Биологические in vivo и in vitro опухолевые платформы для доклинических и персонализированных исследований в онкофармакологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Самышина Елена Александровна

• Самышина Елена Александровна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Самышина Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ

1 ЖИВОТНЫЕ МОДЕЛИ В ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПАТОМОРФОЛОГИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА И СПОСОБОВ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1 Экспериментальная оценка поведенческих факторов лабораторных животных в онкофармакологических исследованиях

1.2 Базы данных мышиных экспериментальных моделей канцерогенеза

1.3 Генетически измененные модели неоплазий

1.4 Методы генерации трансгенных мышей

1.4.1 Модели трансгенных мышей в соответствии с типом генной модификации

1.4.2 Следующие генерации мышиных моделей для онкофармакологических исследований

1.5 Микрохирургическое моделирование опухолевых животных систем

1.5.1 Подкожная инокуляция

1.5.2 Ортотопическая трансплантация опухоли

1.5.3 Внутрибрюшинное введение опухолевых элементов

1.5.4 Внутрисосудистое введение

1.5.5 Ретроорбитальный путь введения опухолевых клеток в экспериментальной онкофармакологии

1.6 Аватарные опухолевые модели для экспериментальных фармакологических исследований

1.6.1 Животные модели опухолей, полученных от человека

1.6.2 Гуманизированные мышиные модели

1.7 Метаболизм опухоли и животные модели

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Соответствие диссертационного исследования принципам биоэтики и гуманного обращения с животными

2.2 Дизайн исследования

2.3 Исследуемые в работе соединения, лекарственные вещества

2.3.1 Синтез молекулы ЛХТ 13-19 (К-(5-метилпиридин-2-ил)пиридин-3-карбоксамида)

2.3.2 Синтез основания молекулы ЛХТ 17-19 (9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он)

2.4 Лабораторные животные - экспериментальные акцепторы опухолевых систем

2.5 Общие принципы и процедуры формирования биологических платформ -акцепторов опухолей

2.6 Методы морфологического исследования

2.6.1 Метод светооптического классического гистологического исследования

2.6.2 Метод иммуногистохимического определения экспрессии молекулярных маркеров

2.6.2.1 Иммуногистохимический метод определения GATA3, CR5/6, р53 и идентификации CD8+-экспрессирующих Т-лимфоцитов

2.6.2.2 Иммуногистохимический метод оценки экспрессии иммунного чекпоинта PD-L1 в ткани опухоли и влияния на него направленного фармакологического воздействия

2.6.2.3 Метод иммуногистохимического определения капсазы 3, Кь67, Вс1-2 в ткани опухоли и влияния исследуемых лекарственных веществ на активность биологических маркеров

2.7 Методы иммуноферментного анализа (ИФА), используемые

в диссертации

2.7.1 Определение концентрации растворимой фракции PD-L1 (sPD-L1) в плазме крови иммуноферментным методом и влияния направленного фармакологического воздействия на концентрацию маркера

2.7.2 Определение концентрации маркеров тирозинкиназы анапластической лимфомы, тубулина-бета 3 и фактора мененхимально-эпителиальной трансформации в ткани опухоли

2.8 Метод определения полимеризации тубулина

2.9 Методы фармакокинетического анализа концентрации соединения АХ-554 в крови и ткани опухоли легких лабораторных животных - носителей ксенографтной карциономы легкого

2.10 Методы проведения докинговых исследований

2.11 Методы изучения мутагенности, канцерогенности и некоторых элементов эмбриотоксичности

2.12 Методы молекулярно-генетических исследований

2.12.1 Методы изоляции нуклеиновых кислот

2.12.2 Метод проведения обратной транскрипции

2.12.3 Метод проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени

2.12.4 Метод определения точечных мутаций гена FGFR3

2.13 Статистический анализ полученных результатов

3 ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ АСПЕКТОВ МЕХАНИЗМА АНТИБЛАСТОМНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ АХ-554 НА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПЛАТФОРМЕ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЛЕГКОГО

3.1 Формирование биологической модели для исследования некоторых особенностей противоопухолевого действия соединения 4-аминохромена АХ-554

3.2 Валидация сформированной биологической платформы - антибластомные эффекты соединения 4-аминохромена АХ-554 на in vivo опухолевой модели

3.3 Влияние соединения 4-аминохромена АХ-554 на экспрессию рецепторной тирозинкиназы анапластической лимфомы (ALK) в ткани опухоли легкого

3.4 Влияние соединения 4-аминохромена АХ-554 на уровень структурного онкогена - тубулина бета-III в ткани опухоли легкого в модельной системе

3.5 Результаты изучения процессов полимеризации тубулина-мономера головного мозга быка под действием соединения 4-аминохромена АХ-554 в средне-подавляющей концентрации

3.6 Тканевая концентрация фактора мехенхимально-эпителиальной трансформации (с-МЕТ) в ткани опухоли легких на фоне курсового введения соединения АХ-554

3.7 Влияние соединения 4-аминохромена АХ-554 на программируемую гибель опухолевых клеток (апоптоз) на биологической платформе аденокарциномы легкого

3.8 Результаты изучения мутагенности, канцерогенности и эмбриотоксичности соединения АХ-554

3.9 Некоторые аспекты изучения эмбриотоксического действия соединения АХ-554 в опытах на беременных крысах

4 ФАРМАКОКИНЕТИКА СОЕДИНЕНИЯ 4-АМИНОХРОМЕНА АХ-554. КОНЦЕНТРАЦИЯ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ

4.1 Кинетика АХ-554 в плазме крови мышей - акцепторов опухоли при внутривенном однократном введении

4.2 Системная кинетика и биодоступность соединения 4-аминохромена АХ-554 при внутрижелудочном введении лабораторным мышам - акцепторам опухоли

4.3 Концентрация действующего вещества АХ-554 в ткани опухолевого узла, определенная после внутрижелудочного однократного введения мышам

5 МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ДОКИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ БИОМИШЕНЕЙ ДЛЯ НЕКОТОРЫХ НОВЫХ АНАЛОГОВ НУКЛЕОЗИДОВ

5.1 Органайзер кристаллографических моделей сокристаллизованных с препаратами сравнения

5.2 Молекулярный докинг молекулы ЛХТ-13-19

5.3 Молекулярный докинг молекулы ЛХТ-17-19

5.4 Сравнительный анализ результатов молекулярного докинга молекул ЛХТ-13-19 и ЛХТ-17-19

6 ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ ЛХТ-13-19 И ЛХТ-17-19 В 2D- и 3D-KynKryPAX ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА

6.1 Исследование противоопухолевой активности ЛХТ-13-19 и ЛХТ-17-19 в культуре опухолевых клеток

6.2 Разработка органоидной модели человеческого рака молочной железы; изучение противоопухолевой активности ЛХТ-17-19 на органоидной

модели

7 ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ СРЕДСТВА ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ IN VIVO ОПУХОЛЕВОЙ ПЛАТФОРМЫ ДВАЖДЫ НЕГАТИВНОГО РЕЦИДИВНОГО МОЛЕКУЛЯРНОГО ТИПА МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

7.1 Формирование и клинико-морфологическая характеристика ксенографтной опухолевой платформы

7.2 Ответ опухоли на экспериментальное лечение препаратом моноклональных антител

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение A. Информированное согласие пациента на использование

биологического материала в научных целях

Приложение Б. Копия патента на изобретение

Приложение В. Первичные результаты фармакокинетики АХ-557 в опытах на мышах - носителях ксенографтной опухоли

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность избранной темы исследования

Разнообразие злокачественных новообразований обусловлено чрезвычайно высоким генетическим разнообразием опухолей, а также сложностью молекулярных сигнальных путей, формируемых опухолевыми клетками в плотной координации с опухолевым микроокружением [1-3]. Исследования биологии неоплазий включают глубокое понимание ключевых закономерностей их возникновения и развития, и обусловливают успех и эффективность терапевтических стратегий для последующего клинического применения. При этом, in vitro исследования позволяют получать важнейшую информацию об особенностях опухолевой клетки, однако их возможности лимитированы неспособностью адекватно отражать всю сложность патологических взаимоотношений опухолевой ткани и живущего организма - хозяина. В то же время, экспериментальные модели с использованием лабораторных животных в их сочетании с культуральными методами, расширяют горизонты научного поиска в онкофармакологии и дают более надежные результаты. Наиболее многообещающими биологическими объектами для подобного рода исследований являются мыши. Мышиные модели в современном научном континууме зачастую рассматриваются как удобные биологические платформы, объединяющие потенциал клеточных исследований и всю гетерогенность живого организма на макро- и микроуровнях, участвующую в формировании и поддержании опухолевого процесса [4, 5].

Экспериментальные мышиные модели широко используются в фундаментальной фармакологии в силу невысокой стоимости, доступности, а также удобства молекулярно-генетической трансформации и возможности формирования отдельных фенотипов с заданными и прогнозируемыми свойствами макро- и микроокружения, в том числе и иммунного [4]. Около 95% всех проводимых в настоящее время исследований в области фундаментальной онкофармакологии используют мышиные модели [6]. Однако выполнение

трансляционных исследований с применением лабораторных животных лимитируется и сдерживается рядом ограничений, главным образом, биологического характера, в частности, поведенческими, видовыми особенностями и др., в совокупности ведущими к неверной интерпретации полученных научных результатов [7]. В настоящее время in vivo биологические системы включают модели индуцированного и спонтанного канцерогенеза у лабораторных грызунов, тогда как крупные животные практически не используются.

Возникновение и развитие опухолевого процесса - результат сложного и многокомпонентного взаимодействия факторов внешней среды, таких как образ жизни и место проживания, и эндогенных обстоятельств, таких как генетические особенности [8-11]. Применение моделей индуцированного канцерогенеза привлекает внимание исследователей благодаря относительной простоте выполнения и доступности применения множества протоколов и лабораторных техник. При этом индукторами опухолевой трансформации, как правило, выступают различные физические и химико-биологические факторы. Широко используется комбинация физических (ионизирующая радиация) и химико-биологических (опухолевые клетки и ткани, генетические конструкты в том числе вирусной природы, гомологические рекомбинации и др.) факторов [12]. Наиболее эффективной стратегией признается генная инженерия, позволяющая создавать генетически программируемые опухолевые системы [4, 7, 13].

С другой стороны, спонтанная индукция неопластического процесса в контексте гетерологичного по отношению к человеку организма может послужить источником дополнительно получаемых данных. Этот феномен можно наблюдать в организмах животных-компаньонов человека, механизмы развития злокачественного процесса и ответ на противоопухолевую интервенцию у которых во многом схожи с таковыми в человеческом организме. Несомненным сходством между патологическими характеристиками болезни между животными и человеком также является гетерогенность самой опухоли и ее микроокружения, формирование химиорезистентности, динамика метастатического процесса [14]. Все изложенное определяет высокую актуальность исследований, направленных на

решение теоретических и практических задач, связанных с пониманием природы и механизмов опухолевой прогрессии и разработкой эффективных и безопасных терапевтических интервенций для борьбы со злокачественными неоплазиями.

Степень разработанности темы исследования

Животные модели - носители опухолей человеческого происхождения -были впервые разработаны на основе дефицитных по Т-клеточному звену иммунитета мышей, лишенных волосяного покрова, путем инокуляции линий клеток человеческих опухолей (CDX - cell-derived xenograft). Они сразу же стали популярными in vivo платформами для изучения человеческого онкогенеза и разработки эффективных противоопухолевых лекарственных средств [15]. Дальнейшая модификация линий животных с более тяжелым иммунодефицитом, таких как NOD/SCID, NOD/SCID IL2rg-/-, позволила использовать таких животных в качестве резервуара человеческих ксенографтных опухолей с целью репопуляции первичной опухоли и выявления особенностей опухолевой трансформации (PDX -patient-derived xenograft) [16]. Внедрение CDX и PDX в исследовательскую практику значительным образом расширило научно-практическую результативность как фундаментальных исследований природы опухолей, так и фармакологических средств борьбы с неоплазиями. Однако, позднейшие исследования установили, что отсутствие компонентов человеческой иммунной системы могут в значительной степени компрометировать ценность получаемых на таких моделях результатов, особенно когда речь идет о разработке средств иммунотерапии опухолей [17]. В настоящее время известно, что иммунная система во многом определяет как опухолевую прогрессию, так и эффективность использования тех или иных средств борьбы с неоплазиями [18]. Прорывные исследования последних лет в области фармакологии иммунобиологических молекул продемонстрировали ключевую роль компонентов иммунной системы -блокады костимуляторных молекул, клеточный трансфер химерного Т-антигена (CAR-T) - в реализации противоопухолевой защиты [19, 20]. Гуманизированные мыши - инновационный подход в онкологических исследованиях - созданы для оптимизации перечисленных ограничений в использовании лабораторных

животных в качестве человекоподобных биологических платформ [21]. Гуманизация может достигаться трансфером в организм животного человеческих генов, клеток и тканей, позволяющих отражать морфофункциональные и патоморфологические характеристики человеческого организма, при этом, гуманизированные мыши с функциональной человеческой иммунной системой (HIS мыши) - наиболее перспективное направление современной онкологии [2226].

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические in vivo и in vitro опухолевые платформы для доклинических и персонализированных исследований в онкофармакологии»

Цель работы:

На основе разработанных гуманизированных биологических опухолевых платформ экспериментально определить противоопухолевый

персонализированный потенциал ряда перспективных антибластомных средств в отношении некоторых злокачественных опухолей эпителиального происхождения.

Задачи исследования:

1. Разработать in vivo ксенографтную модель немелкоклеточной карциномы легкого на основе гуманизированных BALB/c nu/nu атимичных мышей, пригодную для выполнения фармакологических исследований.

2. Изучить противоопухолевую активность, некоторые элементы безопасности и ключевые аспекты механизма действия оригинального соединения из группы кумаринов - производного 4-аминохромена N-ацетиламиноэтаноата 2-аминия-7-(диэтил-амино)-4-(4-метокси-бензо^][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила (соединение АХ-554).

3. Исследовать основные показатели системной кинетики и биодоступности соединения АХ-554 при внутривенном и внутрижелудочном введении в опытах на лабораторных животных - носителях ксенографтной карциномы легкого, а также определить тканевую концентрацию действующего вещества в ткани опухолевого узла при внутрижелудочном введении соединения.

4. Провести эксперименты по молекулярному докингу двух оригинальных веществ - производных нуклеозидов - №(5-метилпиридин-2-ил)-3-пиридинкарбоксамида (соединение ЛХТ-13-19) и 9-амино-3,3-диметил-3,4-

дигидроакридин-1 (2Н)-он 2-гидроксисукцината (соединение ЛХТ-17-19) с определением их ключевых молекулярных мишеней.

5. Определить эффективные опухоле-ингибирующие концентрации ЛХТ-13-19 и ЛХТ-17-19 в культурах человеческих карцином толстого кишечника и мочевого пузыря.

6. Разработать in vitro трехмерную органоидную модель человеческого трижды негативного рака молочной железы, экспрессирующего EGFR, и определить противоопухолевый потенциал 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1 (2Н)-он 2-гидроксисукцината на данной модели.

7. Разработать персонализированную платформу GATA3(-)/CR5/6(-) рецидивной мышечно-неинвазивной карциномы мочевого пузыря, экспрессирующей иммунный чекпоинт PD-L1, для фармакологических доклинических исследований.

8. Изучить противоопухолевую активность препарата моноклональных химерных анти-PD-Ll антител на разработанной модели в зависимости от степени злокачественности ксенографтной опухоли.

9. Определить особенности реализации противоопухолевого действия препарата моноклональных химерных анти-PD-Ll антител в зависимости от уровня экспрессии маркеров опухолевой прогрессии неинвазивного рака мочевого пузыря - протеина р53 и FGFR3, а также частоты мутаций горячих точек FGFR.

Научная новизна

В работе впервые дано комплексное обоснование использования ряда биологических in vivo и in vitro моделей, позволяющих воспроизводить естественные условия развития и прогрессирования человеческих злокачественных опухолей, для доклинических и персонализированных фармакологических исследований потенциальных средств для борьбы с опухолями.

С использованием линии атимичных мышей BALB/c nu/nu разработана гуманизированная модель гетеротопического ксенографтного немелкоклеточного рака легкого. Использование модели позволило впервые установить особенности

реализации противоопухолевого действия оригинального соединения кумарина -производного аминохромена АХ-554 - К-ацетиламиноэтаноата 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метокси-бензо^] [1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила. Впервые получены исчерпывающие данные о том, что в диапазоне доз от 21,2 до 384,0 мг/кг в сутки внутрижелудочное введение вещества подавляет рост человеческой опухоли, повышает выживаемость жизни животных - акцепторов неоплазии, тормозит метастазирование. Соединение не обладает мутагенным, и эмбриотоксическим и канцерогенным действием. Антибластомное действие является комплексным по своей природе и является следствием, во-первых, подавления ALK-сигнального пути и активации аутофагии, во-вторых, активации опухолевой каспазы-3 и индукции апоптоза опухолевых клеток, и, в-третьих, нарушения клеточного деления вследствие снижения синтеза структурного онкогена тубулина-бета III и ингибирования его полимеризации. Впервые были получены данные о системной и тканевой кинетике соединения АХ-554 при его введении внутривенном и внутрижелудочном животным - носителям ксенографтной опухоли. Также впервые установлено, что при однократном внутрижелудочном введении мышам АХ-554 в дозе 134,6 мг/кг, соответствующей средне-терапевтической, в плазме крови и опухолевом узле создаются концентрации, достаточные для реализации противоопухолевого эффекта, причем период полувыведения действующего вещества из опухоли превышает 7 часов.

Впервые проведены докинговые исследования К-(5-метилпиридин-2-ил)-3-пиридинкарбоксамида (соединение ЛХТ-13-19) и 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1 (2Н)-он 2-гидроксисукцината (соединение ЛХТ-17-19). с определением их ключевых молекулярных мишеней. Показано, что молекула ЛХТ-17-19 имеет высокое сродство к рецепторам EGFR, CSF1 и FOLR2, при этом по значению афинности и энергии связывания сродство к указанным мишеням ЛХТ-17-19 превосходит таковые препаратов сравнения - доксорубицина, пеметрекседа, эрлотиниба и иматиниба. Соединение ЛХТ-13-19 по сродству к установленным мишеням уступает соединению ЛХТ-17-19 и препаратм сравнения. В культуре человеческих карциномы толстого кишечника и мочевого пузыря установлен

диапазон эффективных подавляющих концентраций 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1 (2Н)-он 2-гидроксисукцинат. С помощью инновационной методики клеточного трехмерного моделирования создана органоидная культура трижды негативного EGFR-экспрессирующего рака молочной железы. Впервые показано, что при инкубации 3D опухолевых моноклональных конструктов в присутствии IC50 ЛХТ-17-19 противоопухолевый эффект последнего превосходит препараты сравнения доксорубицин, паклитаксел и циклофосфамид.

В опытах на гуманизированных мышах NOG/SCID, акцепторах GATA3(-) /CR5/6(-) рецидивной мышечно-неинвазивной карциномы мочевого пузыря, экспрессирующей лиганд программируемой гибели клеток 1 (PD-L1), впервые установлено, что ответ опухоли на иммунобиологическую фармакологическую блокаду иммунного чекпоинта в виде увеличения времени удвоения размера опухоли, снижения числа отдаленных метастазов, повышения выживаемости мышей - носителей ксенографтной опухоли, - помимо молекулярного класса опухоли определяется степенью ее злокачественности (опухолевым грэйдом), а также уровнем экспрессии протеина р53. В это же время экспрессия FGFR3 и частота мутаций данного гена не влияют на реализацию противоопухолевого эффекта препарата химерных моноклональных антител к PD-L1.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанные в работе фундаментальные и прикладные подходы и методы к формированию in vivo и in vitro биологических моделей человеческих опухолей эпителиального происхождения - ксенографтных платформ немелкоклеточного рака легкого с использованием мышей линии BALB/c nu/nu, GATA3(-)/CR5/6(-) рецидивной мышечно-неинвазивной карциномы мочевого пузыря, экспрессирующей лиганд программируемой гибели клеток 1 (PD-L1) с использованием мышей линии NOG/SCID, органоидной модели трижды негативного рака молочной железы, экспрессирующего рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), могут быть использованы в экспериментальной фармакологии при планировании и проведении доклинических исследований

потенциальных противоопухолевых лекарственных средств и в клинической фармакологии в качестве персонализированных опухолевых моделей.

Полученный комплекс данных об особенностях реализации противоопухолевого эффекта оригинального отечественного кандидата в лекарственное средство из группы полусинтетических кумаринов - производного 4-аминохромена К-ацетиламиноэтаноата 2-аминия-7-(диэтил-амино)-4-(4-метоксибензо^][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила, механизмах

противоопухолевого действия, установленных на основе анализа образцов человеческой опухолевой ткани, а также результатах фармакокинетических исследований, в том числе, данных об особенностях тканевой кинетики действующего вещества в ткани опухолевого узла, - могут найти применение при планировании клинических исследований первой и второй фазы, при определении спектра показаний к применению потенциального лекарственного средства.

Установленные закономерности антибластомной активности оригинальных производных нуклеозидов - К-(5-метилпиридин-2-ил)-3-пиридинкарбоксамида (соединение ЛХТ-13-19) и 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1-(2Н)-он 2-гидроксисукцината (соединение ЛХТ-17-19) могут быть использованы на этапе доклинических исследований наиболее перспективного из указанных веществ -соединений ЛХТ-17-19.

Полученные передовые данные об особенностях ответа дважды негативной рецидивной мышечно-неинвазивной карциномы мочевого пузыря, экспрессирующей PD-L1 на иммунобиологическое воздействие специфическими химерными моноклональными анти-PD-L1-антителами могут использоваться как в клинической фармакологии в онкологии, так и в фундаментальных исследованиях противоопухолевых лекарственных средств.

Методология и методы исследования

В основе методологических подходов к планированию и выполнению настоящей работы лежат принципы фундаментальности, комплексности, междисциплинарности, гуманности и этики.

Для выработки подходов к созданию биологических моделей персонализированного канцерогенеза использовали методы биотехнологии, гуманизации в виде облучения животных и трансплантации иммунных клеток человека, выращивания трехмерных конструктов из единой опухолевой клетки -представительницы одного из опухолевых клонов.

Для разработки технологии синтеза оригинальных молекул применяли методы органического синтеза. Для изучения противоопухолевого действия новых соединений применяли методы оценки роста опухоли, метастазирования, выживаемости животных. При изучении механизмов действия соединений использовали иммуноферментный, иммуногистохимический, молекулярно-генетический методы, в том числе методы амплификации нуклеиновых кислот, полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, секвенирования по Сэнгеру. Для определения потенциальных мишеней для направленного фармакологического воздействия производных нуклеозидов использовали метод молекулярного докинга с определением афинности и энергии связывания молекул и активных цетров биомишеней. При проведении фармакокинетических исследований применяли метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Для анализа результатов исследования использовали либо специальные программные среды анализа показаний приборов и аппаратов, либо пакеты статистических программ BioStat и SPSS.

Связь диссертации с научными темами

Диссертационная работа выполнялась при частичной финансовой поддержке научных программ: раздел работы, посвященный изучению противоопухолевой активности производного 4-аминохромена N-ацетиламиноэтаноата 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо^][1,3] диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила выполнялся в рамках работ по госконтракту от 22.11.2017 г. № 14.N08.11.084 «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на рецепторные тирозинкиназы ALK (киназа анапластической лимфомы) и Met, Бета-тубулин класс 3 (TUBB3), для лечения рака лёгких» (шифр темы «2017-14-N08-0070») Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и

медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации № 91 от 17 февраля 2011 года. Работы по разработке персонализированной модели мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря для фармакологических исследований были выполнены в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых и по государственной научной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации НШ-843.2022.3 «Разработка биологических in vivo платформ для изучения новых подходов к персонализированной терапии рака мочевого пузыря и немелкоклеточного рака легких».

Результаты работы внедрены в учебную работу кафедр фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования, клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева»; в научную работу лаборатории прикладной и фундаментальной фармакологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, отдела химии, технологии синтетических лекарственных средств и аналитического контроля АО «ВНЦ БАВ».

Положения, выносимые на защиту:

1. Производное 4-аминохромена N-ацетиламиноэтаноата 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо^][1,3] диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила - представляет собой перспективное соединение, при внутрижелудочном введении в широком диапазоне концентраций подавляющее рост и метастазирования ALK-экспрессирующей немелкоклеточной карциномы легкого, не обладающее мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксическими свойствами, реализующее свое действие за счет антитирозинкиназного действия, селективной активации гибели опухолевых клеток вследствие индукции их аутофагии, программируемой

гибели и нарушения процессов деления. Соединение оказывает свое действие непосредственно на ткани опухоли, в которых накапливается в эффективных подавляющих концентрациях и сохраняется в течение не менее 7 часов при однократном внутрижелудочном введении.

2. Оригинальное производное акридина в форме соли - 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он 2-гидроксисукцината (соединение ЛХТ-17-19) обладает высокой афинностью и энергией связывания с активными центрами биологических мишеней опухолевых клеток EGFR, CSF1 и FOLR2, превышающей сродство доксорубицина, пеметрекседа, иматиниба и эрлотиниба, и при инкубировании в трехмерной культуре уникальной органоидной модели трижды негативного рака молочной железы, экспрессирующего EGFR, эффективно и направленно ингибирует рост опухоли.

3. В основе формирования фармакологической резистентности PD-L1-экспрессирующих неинвазивных неоплазий мочевого пузыря к иммунобиологическому воздействию на иммунный чекпоинт лежит активация внутриклеточных сигнальных путей, определяющих степень злокачественности опухоли, а также экспрессию гена ТР53 и белка р53.

4. Наиболее перспективным методологическим направлением прогресса в области экспериментальной доклинической и персонализированной онкофармакологии является комплексное применение подходов, основанных на докинге молекулярных мишеней, направленного синтеза активных молекул и разработки уникальных для каждой клинической ситуации in vitro или гуманизированной in vivo биологической исследовательской платформы.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов определяется: общим дизайном и планом исследования, строгим соблюдением этических и лабораторных процедур при выполнением работы, корректной регистрацией полученных данных и документированием всех исследовательских процессов, применением в работе линий животных и клеток в строгом соответствии с требованиями к работе с биологическими объектами и в количествах, позволяющих получать

репрезентативные результаты и проводить статистический анализ, использованием валидированных методов регистрации лабораторных и экспериментальных событий, современной приборно-аппаратной базы экспертного уровня, реактивов и расходных материалов, а также применением корректных методов статистического анализа данных.

Апробация диссертационной работы

Диссертационная работа апробирована на межучрежденческом расширенном совместном заседании лаборатории фармакологии и токсикологии, отдела химии, технологии синтетических лекарственных средств и аналитического контроля АО «ВНЦ БАВ»; кафедр фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования, клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол №1 от 08.02.2022 г.

Результаты выполненной работы представлены на следующих научных мероприятиях: 15th Congress of the European Hematology Association (Barcelona, 2010), XXII Российский онкологический конгресс (Москва, 2018), XXVI и XXVII Российские национальные конгрессы «Человек и лекарство» (Москва, 2019, 2020), 19th International Federation of Associations of Anatomists Congress (London, 2019), XXIV Международный конгресс «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2021), четвертый международный форум онкологии и радиологии (Москва, 2021).

Личный вклад автора

Диссертант самостоятельно выдвинула идею и сформулировала основную концепцию своей работы. Автор разработала план и дизайн исследования, самостоятельно определила методологию и методические приемы для выработанных цели и задач исследования. Автор приняла деятельное участие в разработке химической технологии синтеза производного 4-аминохромена, выполнении экспериментов по разработке ксенографтных моделей опухолей, их перевивке, гуманизации животных, регистрации эффектов изученных в работе лекарственных веществ и фармацевтических субстанций. Автором лично

поставлены опыты в монослойных и органоидных культурах клеток человеческих опухолей. Автор принимала непосредственное и включенное участие в проведении иммуноферменого, иммуногистохимического и молекулярно-генетического разделов работы. Автор лично выполнила эксперименты по изучению системной и тканевой кинетики кандидата в противоопухолевые средства. Диссертант непосредственно участвовала в проведении докинговых исследований. Автор самостоятельно провела анализ полученных данных, приняла непосредственное и активное участие в подготовке и написании научных публикаций по теме диссертационного исследования. Перу автора принадлежат рукописи диссертации и автореферата.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационного исследования опубликовано 25 научных работ, из них 17 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 10 статей опубликованы в изданиях, индексируемых международными наукометрическими системами цитирования Web of Science и Scopus; получен 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация написана по традиционному плану, структурирована и включает следующие разделы: обзор литературы (глава 1), материал и методы исследования (глава 2), собственные результаты исследований (главы 3-7), заключение, выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы и приложения А-В.

Диссетрация изложена на 274 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 73 рисунками и 32 таблицами. Список литературы содержит выходные данные 307 источников, 293 из которых - иностранные.

1 ЖИВОТНЫЕ МОДЕЛИ В ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЯХ ПАТОМОРФОЛОГИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА И СПОСОБОВ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

ПРОБЛЕМЫ

Высокие распространенность злокачественных опухолей и онкологическая смертность вследствие самых разнообразных неопластических процессов обусловливает чрезвычайный масштаб исследований в области фундаментальной и клинической онкологии во всем мире [27].

Несмотря на то, что последние десятилетия ознаменованы прорывными открытиями в понимании сущности ключевых механизмов злокачественной трансформации и созданием эффективных способов борьбы со многими формами злокачественных новообразований, надежная трансляция накопленных знаний и их имплементация в реальную клиническую практику остается весьма ограниченной [28].

Одна из главных причин этого кроется в том, что большинство научных данных получено с использованием организмов животных, имеющих значительные морфологические и физиологические отличия от человеческого организма. Так, в частности, экспериментальные модели неоплазий грызунов не в состоянии симулировать патоморфологию и патофизиологию канцерогенеза человека, что и обусловливает все более и более растущую необходимость в совершенствовании научного инструментария для проведения трансляционных исследований [29].

В рамках настоящего литературного обзора мы изложим основные достижения и актуальные направления в рассматриваемой области, сделаем акцент на гуманизированных мышах как биологических объектах с реконструкцией человеческой иммунной системы, остановимся на достоинствах и недостатках тех или иных опухолевых систем в проведении патоморфологических и фармакологических исследований, сформулируем актуальные векторы развития экспериментального канцерогенеза.

1.1 Экспериментальная оценка поведенческих факторов лабораторных животных в онкофармакологических исследованиях

Родоначальниками изучения поведенческих реакций животных, в том числе и лабораторных, открывших новую эру в исследованиях с участием животных по праву считаются Ч. Дарвин и И.П. Павлов [30].

Изучение поведенческих реакций представляет собою сферу, наделенным огромным потенциалом в идентификации ключевых факторов, влияющих на контроль опухолевого процесса и его профилактику, и, особенно, на качество жизни после установления диагноза [30]. Животные модели, симулирующие эволюцию онкологического заболевания у человека, представляют значительный научный интерес в качестве системы для изучения патологического воздействия стресса на исходы злокачественного процесса, тем более, что крупные эпидемиологические исследования с уверенностью показывают четкую связь между стрессом и депрессией, с одной стороны, и инициацией и исходом опухолевого процесса, с другой.

Мыши, помимо существенного анатомического, генетического, молекулярного и биохимического сходства, обладают также общими с человеком чертами в поведенческом реагировании, особенностях развития стресс-реакции и эмоционального статуса, циркадного ритма. Более того, около 90% человеческих генов синонимичны с мышиными, что позволяет рассматривать мышей как удобный биологический объект для проведения молекулярно-биологических исследований, поскольку генотип определяет в том числе и особенности микроокружения, молекулярного пейзажа и др. В то же время, поведенческое сходство между человеком и мышью приобретает особую значимость в рамках выполнения доклинических исследований с высоким трансляционным потенциалом. Таким образом, даже если исследование включает химиотерапевтическую новеллу, стандартные компоненты среды содержания животных наряду с факторами психоэмоционального реагирования (зависящие от пола и возраста животного и человека) служат ключевыми факторами, обусловливающими возможность

переноса результатов на человеческий организм. Тем более важно учитывать поведенческие особенности животного при межлабораторной экстраполяции результатов исследования и критической оценке ответа на исследуемое воздействие [31]. Однако, понятие контролируемого окружения имеет весьма большие сложности в определении и применимости к человеку и влечет высокую вероятность изменения финальных результатов в данных условиях [32]. Общее состояние здоровья также один из определяющих поведение факторов. Следовательно, животные с анатомическими и физическими нарушениями, сопутствующими заболеваниями, нарушениями движения, ранами должны исключаться из исследования, если указанные факторы не являются определяющими.

В настоящее время предложено довольно большое количество тестов, позволяющих оценить стресс-опосредованное поведение. Среди них - тесты «Открытое поле», «Приподнятный лабиринт», позволяющие изучать уровень тревожности, а также тест подвешивания за хвост для уточнения степени депрессивности животного. При этом, мы не можем говорить о некоем идеальном тесте, поскольку отдельные стороны поведенческих реакций требуют определенных условий постановки экспериментов.

За последние 30-40 лет накопилось достаточно данных, доказывающих прямую связь между уровнем стрессового поведения и опухолевой прогрессией, однако все еще нет достаточно убедительных данных, подтверждающих роль стресса в инициации опухолевой клеточной трансформации. Одними из главных медиаторов этой связи считают факторы, определяющие процесс избегания иммунной реакции организма на опухолевые клетки [33], что послужило проведению дальнейших работ по оптимизации экспериментальных моделей, изучающих влияние хронического стресса на иммунитет. Стрессовые лабораторные модели могут быть также использованы для определения корреляции между воспалением и заживлением при опухолевом процессе [34, 35]. Так, в частности, Moreno-Smith и соавт. провели исследование роли ряда механизмов стресса в опухолевой прогрессии и метастазировании, которые могут быть воспроизведены и на животных моделях также [36]. Напротив, оптимизация

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Самышина Елена Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Whiteside, T.L. The tumor microenvironment and its role in promoting tumor growth / T.L. Whiteside // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - P. 5904-5912.

2. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. / M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao // J Cancer. - 2017. - Vol. 8. - P. 761-773.

3. Berindan-Neagoe, I. Molecular pathways: microRNAs, cancer cells, and microenvironment / I. Berindan-Neagoe, G.A. Calin // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 20. - P. 6247-6253.

4. Tratar, U.L. Transgenic Mouse Models in Cancer Research / U.L. Tratar, S. Horvat, M. Cemazar // Front. Oncol. - 2018. - Vol. 8.

5. Generation of immunodeficient mice bearing human immune systems by the engraftment of hematopoietic stem cells / S. Hasgur, K.E. Aryee, L.D. Shultz, D.L. Greiner, M.A. Brehm // Methods Mol. Biol. - 2016. - Vol. 1438. - P. 67-78.

6. Guidelines for the welfare and use of animals in cancer research / P. Workman, An Ad Hoc Committee of the National Cancer Research Institute; E.O. Aboagye, F. Balkwill, A. Balmain, G. Bruder, D.J. Chaplin, J.A. Double, J. Everitt, D.A.H. Farningham // Br. J. Cancer. - 2010. -Vol. 102. - P. 1555-1577.

7. Cheon, D.-J. Mouse Models of Cancer / D.-J. Cheon, S. Orsulic // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. - 2011. - Vol. 6. - P. 95-119.

8. Rudolph, A. Gene-environment interaction and risk of breast cancer / A. Rudolph, J. Chang-Claude, M.K. Schmidt // Br. J. Cancer. - 2016. - Vol. 114. -P. 125133.

9. Samuel, W. Cancer and the Environment: Gene-Environment Interactions; National Academies Press: Washington, DC, USA. - 2002.

10. The contribution of lifestyle, environment, genetics and chance to cancer risk in individuals and populations / W.D. King, C.M. Friedenreich, D.R. Brenner, P. De, P.A. Demers, P. Hystad, R. Nutall, P.J. Villeneuve, S.D. Walter // Prev. Med. - 2015. - Vol. 76. - P. 132-134.

11. Biological and molecular modifications induced by cadmium and arsenic during breast and prostate cancer development / A.-A. Zimta, V. Schitcu, E. Gurzau, C. Stavaru, G. Manda, S. Szedlacsek, I. Berindan-Neagoe // Environ. Res. - 2019. - Vol. 178. - P. 108700

12. Animal Models of Cancer Biology / N.S. Yee, N. Ignatenko, N. Finnberg, N. Lee, D. Stairs // Cancer Growth Metastasis. - 2015. - Vol. 8. - P. 115-118.

13. Mouse Models for Cancer Immunotherapy Research / B. Olson, Y. Li, Y. Lin, E.T. Liu, A. Patnaik // Cancer Discov. - 2018. - Vol. 8. - P. 1358-1365.

14. Cekanova, M. Animal models and therapeutic molecular targets of cancer: Utility and limitations / M. Cekanova, K. Rathore // Drug Des. Dev. Ther. - 2014. - Vol. 8. - P. 1911-1922.

15. Fogh, J. One hundred and twenty-seven cultured human tumor cell lines producing tumors in nude mice / J. Fogh, J. M. Fogh, T. Orfeo // J Natl Cancer Inst. -1977. - Vol. 59. - P. 221-226.

16. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research / M. Hidalgo, F. Amant, A.V. Biankin, E. Budinska, A.T. Byrne, C. Caldas // Cancer Discov. - 2014. - Vol. 4. - P. 998-1013.

17. Aparicio, S. Examining the utility of patient- derived xenograft mouse models / S. Aparicio, M. Hidalgo, A.L. Kung // Nat Rev Cancer. - 2015. - Vol. 15. - P. 311-316.

18. Chen, D.S. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point / D.S. Chen, I. Mellman // Nature. - 2017. - Vol. 541. - P. 321-330.

19. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma / J.D. Wolchok, H. Kluger, M.K. Callahan, M.A. Postow, N.A. Rizvi, A.M. Lesokhin // N Engl J Med. -2013. - Vol. 369. - P. 122-133.

20. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia / S.A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett, R. Aplenc, D.L. Porter, S.R. Rheingold // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 368. - P.1509-1518.

21. Shultz, L.D. Humanized mice in translational biomedical research / L.D. Shultz, F. Ishikawa, D.L. Greiner // Nat Rev Immunol. - 2007. - Vol. 7. -P.118-130.

22. Shultz, L.D. Humanized mice for immune system investigation: progress, promise and challenges / L.D. Shultz, M.A. Brehm, J.V. Garcia-Martinez, D.L. Greiner // Nat Rev Immunol. - 2012. - Vol. 12. - P.786-798.

23. Hu, Z. Human lymphohematopoietic reconstitution and immune function in immunodeficient mice receiving cotransplantation of human thymic tissue and CD34(+) cells / Z. Hu, Y.G. Yang // Cell Mol Immunol. - 2012. - Vol. 9. - P. 232-236.

24. Siegler, E.L. Preclinical models in chimeric antigen receptor-engineered T-cell therapy / E.L. Siegler, P. Wang // Hum. Gene Ther. - 2018. - Vol. 29. - P. 534-546.

25. UV-induced somatic mutations elicit a functional T cell response in the YUMMER1.7 mouse melanoma model / J. Wang, C.J. Perry, K. Meeth et al. // Pigment Cell Melanoma Res. - 2017. - Vol. 30. - P. 428-435.

26. Humanized mouse models of clinical disease / N.C. Walsh, L.L. Kenney, S. Jangalwe // Annu. Rev. Pathol. - 2017. - Vol. 12. - P. 187-215.

27. Zitvogel, L. Mouse models in oncoimmunology / L. Zitvogel, J.M. Pitt, R. Daillere, M.J. Smyth, G. Kroemer // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 759-773.

28. Landgraf, M. Rational design of mouse models for cancer research / M. Landgraf, J.A. McGovern, P. Friedl, D.W. Hutmacher // Trends Biotechnol. - 2018. -Vol. 36. - P. 242-251.

29. Perrin, S. Preclinical research: make mouse studies work / S. Perrin // Nature. -2014.- Vol. 507. - P. 423-425.

30. Behavioral research in cancer prevention and control: A look to the future / W.M.P. Klein, M. Bloch, B. Hesse, P.G. McDonald, L. Nebeling, M.E. O'Connell, W.T. Riley, S.H. Taplin, G. Tesauro // Am. J. Prev. Med. - 2014. - Vol. 46. - P. 303-311.

31. Van Meer, P. Mouse behavioural analysis in systems biology / P. Van Meer, J. Raber // Biochem. J. - 2005. - Vol. 389. - P. 593-610.

32. Influences of laboratory environment on behavior / E.J. Chesler, S.G. Wilson, W.R. Lariviere, S.L. Rodriguez-Zas, J.S. Mogil // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5. - P. 1101-1102.

33. Moreno-Smith, M. Impact of stress on cancer metastasis / M. Moreno-Smith, S.K. Lutgendorf, A.K. Sood // Future Oncol. - 2010. Vol. 6. - P. 1863-1881.

34. Restraint stress elevates the plasma interleukin-6 levels in germ-free mice / H. Nukina, N. Sudo, Y. Aiba, N. Oyama, Y. Koga, C. Kubo // J. Neuroimmunol. - 2001. - Vol 115. - P. 46-52.

35. Steplewski, Z. Effect of housing stress on the formation and development of tumors in rats / Z. Steplewski, P.R. Goldman, W.H. Vogel // Cancer Lett. - 1987. -Vol. 34. - P. 257-261.

36. A novel orthotopic model of breast cancer metastasis to bone / M. Lelekakis, M.J. Moseley, T.J. Martin, D.J. Hards, E.D. Williams, P. Ho, D. Lowen, J. Javni, F.R. Miller, J. Slavin // Clin. Exp. Metastasis. - 1999. - Vol. 17. - P. 163-170.

37. Antagonistic characteristics are positively associated with inflammatory markers independently of trait negative emotionality / A.L. Marsland, A.A. Prather, K.L. Petersen, S. Cohen, S.B. Manuck // Brain Behav. Immun. - 2008. - Vol. 22. - P. 753761.

38. Nelson, R.J. Biology of Aggression; Oxford University Press: New York, NY, USA. - 2005.

39. Takahashi, A. Neurogenetics of Aggressive Behavior: Studies in Rodents / A. Takahashi, K.A. Miczek // Curr. Top. Behav. Neurosci. - 2013. - Vol. 17. - P. 3-44.

40. Seyfried, T.N. On the origin of cancer metastasis / T.N. Seyfried, L.C. Huysentruyt // Crit. Rev. Oncog. - 2013. - Vol. 18. - P. 43-73.

41. Vascular endothelial growth factor and social support in patients with ovarian carcinoma / S.K. Lutgendorf, E.L. Johnsen, B. Cooper, B. Anderson, J.I. Sorosky, R. E Buller, A.K. Sood // Cancer. - 2002. - Vol. 95. - P. 808-815.

42. Social support and salivary cortisol in women with metastatic breast cancer / J.M.Turner-Cobb, S.E. Sephton, C. Koopman, J. Blake-Mortimer, D. Spiegel // Psychosom. Med. - 2000. - Vol. 62. - P. 337-345.

43. Seeman, T.E. Impact of social environment characteristics on neuroendocrine regulation / T.E. Seeman, M.S. McEwen // Psychosom. Med. - 1996. -Vol. 58. - P. 459-471.

44. Fredriksson, J.M. Norepinephrine Induces Vascular Endothelial Growth Factor Gene Expression in Brown Adipocytes through a P-Adrenoreceptor/cAMP/Protein

/ J.M. Fredriksson, J.M. Lindquist, G.E. Bronnikov, J. Nedergaard // Pathway Involving Src but Independently of Erk1/2 // J. Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 13802-13811.

45. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma / P.H. Thaker, L.Y. Han, A. A Kamat, J.M. Arevalo, R. Takahashi, C. Lu, N.B. Jennings, G.N. Armaiz-Pena, J.A. Bankson, M. Ravoori // Nat. Med. 2006. - Vol. 12. - P. 939-944.

46. Byrne, A.T. Interrogating open issues in cancer precision medicine with patient-derived xenografts / A.T. Byrne, D.G. Alferez, F. Amant // Nat. Rev. Cancer.

- 2017. - Vol. 17. - Vol. 254-268.

47. Peripheral tumors induce depressive-like behaviors and cytokine production and alter hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation / L.M. Pyter, V. Pineros, J.A. Galang, M.K. McClintock, B.J. Prendergast // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. -Vol. 106. - P. 9069-9074.

48. Circadian rhythm disruption and Alzheimer's disease: The dynamics of a vicious cycle / A. Sharma, G. Sethi, M.M.Tambuwala, A.A.A. Aljabali, D.K. Chellappan, K. Dua, R. Goyal // Curr. Neuropharmacol. - 2020. - Vol. 18. - P. 1-19.

49. Sephton, S.E. Circadian disruption in cancer: A neuroendocrine-immune pathway from stress to disease / S.E. Sephton, D. Spiegel // Brain Behav. Immun. -2003. - Vol. 17. - P. 321-328.

50. Liu, S. The Role of Melatonin in Cancer Development / S. Liu, C.O. Madu, Y. Lu // Oncomedicine. - 2018. - Vol. 3. - P. 37-47.

51. Blask, D.E. Putting Cancer to Sleep at Night: The Neuroendocrine/Circadian Melatonin Signal / D.E. Blask, R.T. Dauchy, L.A. Sauer // Endocrine. - 2005. - Vol. 27. - P. 179-188.

52. Blask, D.E. Melatonin, sleep disturbance and cancer risk / D.E. Blask // Sleep Med. Rev. - 2009. - Vol. 13. - P. 257-264.

53. Selective ablation of differentiated cells permits isolation of embryonic stem cell lines from murine embryos with a non-permissive genetic background / J. McWhir, A. Schnieke, R. Ansell, H. Wallace, A. Colman, A.R. Scott, J.A. Kind // Nat. Genet.

- 1996. - Vol. 14. - P. 223-226.

54. Koehl, M. Sleep in female mice: A strain comparison across the estrous cycle / M. Koehl, S.E. Battle, F.W. Turek // Sleep. - 2003. - Vol. 26. - P. 267-272.

55. Progressive photoreceptor degeneration, outer segment dysplasia, and rhodopsin mislocalization in mice with targeted disruption of the retinitis pigmentosa-1 (Rp1) gene / J. Gao, K. Cheon, S. Nusinowitz, Q. Liu, D. Bei, K. Atkins, A. Azimi, S.P. Daiger, D.B. Farber, J.R. Heckenlively // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. -Vol. 99. - P. 5698-5703.

56. The impact of reduced frequency of cage changes on the health of mice housed in ventilated cages / C.K. Reeb-Whitaker, B. Paigen, W.G. Beamer, R.T. Bronson, G.A. Churchill, I.B. Schweitzer, D.D. Myers // Lab. Anim. - 2001. - Vol. 35. - P. 58-73.

57. A new automated and high-throughput system for analysis of the forced swim test in mice based on magnetic field changes / Shimamura, M.; Kuratani, K.; Kinoshita, M. // M. Shimamura, K. Kuratani, M. Kinoshita // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2007. - Vol. 55. - P. 332-336.

58. Electronic access to data from mouse cancer models: The Mouse Tumor Biology database / D.M. Krupke, C.J. Bult, D. Naf, J.P. Sundberg, J.T. Eppig // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27. - P. 65-66.

59. Improvements and additions to caMOD: Cancer Models Database / S. Betty Tarnowski, U. Guruswami, D. Wagner, S. George, M. Pandya, N. Piparo, J. Schroedl, C. Hadfield, M.H. Marks // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 3864.

60. Schofield, P.N. Pathbase and the MPATH Ontology / P.N. Schofield, M. Gruenberger, J. P. Sundberg, M. Gruenberger // Vet. Pathol. - 2010. - Vol. 47. - P. 1016-1020.

61. Grouse, L.H. Cgap Research Team. The cancer genome anatomy project: Web-based analysis tools for deciphering the molecular expression profiles of cancer / L.H. Grouse, S.F. Greenhut, L. Jia, D.S. Gerhard // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. -P. 1110-1111.

62. The International Mouse Strain Resource (IMSR): Cataloging worldwide mouse and ES cell line resources / J.T. Eppig, H. Motenko, J.E. Richardson, B. Richards-Smith, C. Smith // Mamm. Genome. - 2015. - Vol. 26. - P. 448-455.

63. The International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC): A functional catalogue of the mammalian genome that informs conservation / V. Muñoz-Fuentes, The IMPC Consortium; P. Cacheiro, T.F. Meehan, J.A. Aguilar-Pimentel, S.D.M. Brown, A.M. Flenniken, P. Flicek, A. Galli, H.H. Mashhadi // Conserv. Genet. - 2018. - Vol. 19. - P. 995-1005.

64. LAMHDI. The search for animal models. Lab Anim. - 2014. - Vol. 43. - P.

236.

65. Eppig, J.T. Mouse Genome Informatics (MGI) Resource: Genetic, Genomic, and Biological Knowledgebase for the Laboratory Mouse / J.T. Eppig // ILAR J. - 2017. - Vol. 58. - P. 17-41.

66. KraMUGEN mouse database; Animal models of human immunological diseases / V. Aidinis, C. Chandras, M. Manoloukos et al. // Nucleic Acids Res. - 2007.

- Vol. 36. - P. D1048-D1054.

67. Cacheiro, P. The International Mouse Phenotyping Consortium and the Monarch Initiative / P. Cacheiro // Diagnostics. - 2020. - Vol. 10. - P. 660.

68. Haendel, M. New models for human disease from the International Mouse Phenotyping Consortium / M. Haendel, D. Smedley, T. Meehan // Mamm. Genome. -2019. - Vol. 30. - P. 143-150.

69. Kinoshita, J. Alzforum / J. Kinoshita, T. Clark // Breast Cancer. - 2007. -Vol. 401. - P. 365-381.

70. Banerjee-Basu, S. SFARI Gene: An evolving database for the autism research community / S. Banerjee-Basu, A. Packer // Dis. Model. Mech. - 2010. - Vol. 3. - P. 133-135.

71. House, C.D. Recent Technological Advances in Using Mouse Models to Study Ovarian Cancer / C.D. House, L.F. Hernandez, C.M. Annunziata // Front. Oncol.

- 2014. - Vol. 4. - P. 26.

72. Smith, H.W. Transgenic Mouse Models-A Seminal Breakthrough in Oncogene Research / H.W. Smith, W.J. Muller // Cold Spring Harb. Protoc. - 2013. -Vol. 2013. - P. 17-26.

73. Hanahan, D. The origins of oncomice: A history of the first transgenic mice genetically engineered to develop cancer / D. Hanahan, E.F. Wagner, R.D. Palmiter // Genes Dev. - 2007. - Vol. 21. - P. 2258-2270.

74. FELASA guidelines for the production and nomenclature of transgenic rodents / T. Rülicke, X. Montagutelli, B. Pintado, R. Thon, H.J. Hedrich // Lab. Anim. - 2007. - Vol. 41. - P. 301-311.

75. Mouse Models of Hermansky Pudlak Syndrome: A Review / R.T. Swank, E.K. Novak, M.P. McGarry, M.E. Rusiniak, L. Feng // Pigment. Cell Res. - 1998. -Vol. 11. - P. 60-80.

76. Bosma, G.C. A severe combined immunodeficiency mutation in the mouse / G.C. Bosma, R.P. Custer, M.J. Bosma // Nature. - 1983. - Vol. 301. - P. 527-530.

77. Stanford, W.L. Gene-trap mutagenesis: Past, present and beyond / W.L. Stanford, J.B. Cohn, S.P. Cordes // Nat. Rev. Genet. - 2001. - Vol. 2. - P. 756-768.

78. Doyle, A. The construction of transgenic and gene knockout/knockin mouse models of human disease / A. Doyle, M.P. McGarry, N.A. Lee, J. J. Lee // Transgenic Res. - 2011. Vol. 21. - P. 327-349.

79. Specific-locus test shows ethylnitrosourea to be the most potent mutagen in the mouse / W.L. Russell, E.M. Kelly, P.R. Hunsicker, J.W. Bangham, S.C. Maddux, E.L. Phipps // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1979. - Vol. 76. - P. 5818-5819.

80. Soriano, P. Tissue-specific and ectopic expression of genes introduced into transgenic mice by retroviruses / P. Soriano, R. Cone, R. Mulligan, R. Jaenisch // Science. - 1986. - Vol. 234. - P. 1409-1413.

81. Germline Transmission and Tissue-Specific Expression of Transgenes Delivered by Lentiviral Vectors / C. Lois, E.J. Hong, S. Pease, E.J. Brown, D. Baltimore // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 868-872.

82. Costantini, F. Introduction of a rabbit (3-globin gene into the mouse germ line / F. Costantini, E. Lacy // Nature. - 1981. - Vol. 294. - P. 92-94.

83. Gordon, J.W. Integration and stable germ line transmission of genes injected into mouse pronuclei / J.W. Gordon, F.H. Ruddle // Science. - 1981. - Vol. 214. - P. 1244-1246.

84. Harbers, K. Microinjection of cloned retroviral genomes into mouse zygotes: Integration and expression in the animal / K. Harbers, D. Jähner, R. Jaenisch // Nature.

- 1981. - Vol. 293. - P. 540-542.

85. Wagner, E.F. The human beta-globin gene and a functional viral thymidine kinase gene in developing mice / E.F. Wagner, T.A. Stewart, B. Mintz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78. - P. 5016-5020.

86. Microinjection of a rabbit beta-globin gene into zygotes and its subsequent expression in adult mice and their offspring / T.E. Wagner, P.C. Hoppe, J.D. Jollick, D.R. Scholl, R.L. Hodinka, J.B. Gault // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78.

- P. 6376-6380.

87. Genetically Engineered Mice by Pronuclear DNA microinjection / J.L. DeMayo, J. Wang, D. Liang, R. Zhang, F.J. DeMayo // Curr. Protoc. Mouse Biol. - 2012.

- Vol. 2. - P. 245-262.

88. Van Der Weyden, L. Mouse Chromosome Engineering for Modeling Human Disease / L. Van Der Weyden, A. Bradley // Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. - 2006. -Vol. 7. - P. 47-276.

89. Koller, B.H. Altering Genes in Animals by Gene Targeting / B.H. Koller, O. Smithies // Annu. Rev. Immunol. - 1992. - Vol. 10. - P. 705-730.

90. Transgenic Mouse Technology: Principles and Methods / T.R. Kumar, M. Larson, H. Wang, J. McDermott, I. Bronshteyn // Advanced Structural Safety Studies. -2009. - Vol. 590. - P. 335-362.

91. Le, Y. Conditional Gene Knockout Using Cre Recombinase / Y. Le, B. Sauer // Mol. Biotechnol. - 2001. - Vol. 17. - P. 269-276.

92. Loussouarn, G. Tissue-Specific Transgenic and Knockout Mice; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany. - 2006. - P. 185-205.

93. A causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma / A.-K. Perl, P. Wilgenbus, U. Dahl, H. Semb, G. Christofori // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 190-193.

94. Jiang, X.-C. Generation of General and Tissue-Specific Gene Knockout Mouse Models / X.-C. Jiang // Adv. Struct. Saf. Stud. - 2013. - Vol. 1027. - P. 253-271.

95. DRAGO (KIAA0247), a New DNA Damage-Responsive, p53-Inducible Gene That Cooperates With p53 as Oncosuppressor / F. Polato, P. Rusconi, S. Zangrossi, F. Morelli, M. Boeri, A. Musi, S. Marchini, V. Castiglioni, E. Scanziani, V. Torri // J. Natl. Cancer Inst. - 2014. - Vol. 106.

96. Walrath, J.C. Genetically Engineered Mouse Models in Cancer Research / J.C. Walrath, J.J. Hawes, T. Van Dyke, K.M. Reilly // Adv. Cancer Res. - 2010. - Vol. 106. - P. 113-164.

97. Branda, C.S. Talking about a Revolution / C.S. Branda, S.M. Dymecki // Dev. Cell. - 2004. - Vol. 6. - P. 7-28.

98. Metzger, D. Site- and Time-Specific Gene Targeting in the Mouse / D. Metzger, P. Chambon // Methods. - 2001. - Vol. 24. - P. 71-80.

99. Iwakuma, T. Crippling p53 activities via knock-in mutations in mouse models / T. Iwakuma, G. Lozano // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 2177-2184.

100. Casola, S. Mouse Models for miRNA Expression: The ROSA26 Locus / S. Casola // Adv. Struct. Saf. Stud. - 2010. - Vol. 667. - P. 145-163.

101. High-efficiency Rosa26 knock-in vector construction for Cre-regulated overexpression and RNAi / P. Hohenstein, J. Slight, D.D. Ozdemir, S. Burn, R. Berry, N.D. Hastie // Pathogenetics. - 2008. - Vol. 1. - P. 3.

102. The human NPM1 mutation A perturbs megakaryopoiesis in a conditional mouse model / P. Sportoletti, E. Varasano, R. Rossi, O. Bereshchenko, D. Cecchini, I. Gionfriddo, N. Bolli, E. Tiacci, T. Intermesoli, P. Zanghi // Blood. - 2013. - Vol. 121. - P. 3447-3458.

103. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): Association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance / R.G.W. Verhaak, C.S. Goudswaard, W. Van Putten, M.A. Bijl, M.A. Sanders, W. Hugens, A.G. Uitterlinden, C.A.J. Erpelinck, R. Delwel, B. Lowenberg // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 3747-3754.

104. Targeted oncogene activation by site-specific recombination in transgenic mice / M. Lakso, B. Sauer, B. Mosinger, E.J. Lee, R.W. Manning, S.H. Yu, K.L. Mulder, H. Westphal // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 6232-6236.

105. Analysis of lung tumor initiation and progression using conditional expression of oncogenic K-ras / E.L. Jackson, N. Willis, K. Mercer, R.T. Bronson, D. Crowley, R. Montoya, T. Jacks, D.A. Tuveson // Genes Dev. - 2001. - Vol. 15. - P. 3243-3248.

106. Abe, T. Reporter Mouse Lines for Fluorescence Imaging / T. Abe, T. Fujimori // Dev. Growth Differ. - 2013. - Vol. 55. - P. 390-405.

107. Momota, H. Bioluminescence technology for imaging cell proliferation / H. Momota, E.C. Holland // Curr. Opin. Biotechnol. - 2005. - Vol. 16. - P. 681-686.

108. Green to red photoconversion of GFP for protein tracking in vivo / A. Sattarzadeh, R. Saberianfar, W.R. Zipfel, R. Menassa, M.R. Hanson // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 11771.

109. Dynamic Treg interactions with intratumoral APCs promote local CTL dysfunction / C.A. Bauer, E.Y. Kim, F. Marangoni, E. Carrizosa, N.M. Claudio, T.R. Mempel // J. Clin. Investig. - 2014. - Vol. 124. - P. 2425-2440.

110. Kersten, K. Genetically engineered mouse models in oncology research and cancer medicine / K. Kersten, K.E. de Visser, M.H. van Miltenburg, J. Jonkers // EMBO Mol. Med. - 2016. - Vol. 9. - P. 137-153.

111. Mouse models in oncoimmunology / L. Zitvogel, J.M. Pitt, R. Daillere, M.J. Smyth, G. Kroemer // Nat. Rev. Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 759-773.

112. Heyer, J. Non-germline genetically engineered mouse models for translational cancer research / J. Heyer, L.N. Kwong, S.W. Lowe, L. Chin // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 470-480.

113. Comparison of three transposons for the generation of highly productive recombinant CHO cell pools and cell lines / S. Balasubramanian, Y. Rajendra, L. Baldi, D.L. Hacker, F.M. Wurm // Biotechnol. Bioeng. - 2015. - Vol. 113. - P. 1234-1243.

114. Gene Transfer Efficiency and Genome-Wide Integration Profiling of Sleeping Beauty, Tol2, and PiggyBac Transposons in Human Primary T Cells / X. Huang, H. Guo, S. Tammana, Y.-C. Jung, E. Mellgren, P. Bassi, Q. Cao, Z. J. Tu, Y.C. Kim, S.C. Ekker // Mol. Ther. - 2010. - Vol. 18. - P. 1803-1813.

115. Yang, H. Generating genetically modified mice using CRISPR/Cas-mediated genome engineering / H. Yang, R. Wang, Jaenisch // Nat. Protoc. - 2014. -Vol. 9. - P. 1956-1968.

116. Gulei, D. CRISPR/Cas9: A Potential Life-Saving Tool / D. Gulei, I. Berindan-Neagoe // What's next Mol. Ther. Nucleic Acids. - 2017. - Vol. 9. - P. 333-336.

117. Zarei, A. Creating cell and animal models of human disease by genome editing using CRISPR/Cas9 / A. Zarei, V. Razban, S.E. Hosseini, S.M.B. Tabei // J. Gene Med. - 2019. - Vol. 21. - P. e3082.

118. CRISPR-Cas9 knockin mice for genome editing and cancer modeling / R.G. Platt, S. Chen, Y. Zhou, M.J. Yim, L. Swiech, H.R. Kempton, J.E. Dahlman, O. Parnas, T.M. Eisenhaure, M. Jovanovic // Cell. - 2014. - Vol. 159. P. 440-455.

119. Pancreatic cancer modeling using retrograde viral vector delivery and in vivo CRISPR/Cas9-mediated somatic genome editing / S.-H. Chiou, I. Winters, J. Wang, S. Naranjo, C. Dudgeon, F.B. Tamburini, J.J. Brady, D. Yang, B.M. Grüner, C.-H. Chuang // Genes Dev. - 2015. - Vol. 29. - P. 1576-1585.

120. Mapping a functional cancer genome atlas of tumor suppressors in mouse liver using AAV-CRISPR-mediated direct in vivo screening / G. Wang, R.D. Chow, L. Ye, C.D. Guzman, X. Dai, M.B. Dong, F. Zhang, P.A. Sharp, R.J. Platt, S. Chen // Sci. Adv. - 2018. - Vol. 4. - P. 5508.

121. ZFN, TALEN and CRISPR/Cas-based methods for genome engineering / T. Gaj, C.A. Gersbach, I.C.F. Barbas // Trends Biotechnol. - 2013. - Vol. 31. - P. 397-405.

122. Comparison of the lateral tail vein and the retro-orbital venous sinus as routes of intravenous drug delivery in a transgenic mouse model / C.D. Steel, A.L. Stephens, S.M. Hahto, S.J. Singletary, R.P. Ciavarra // Lab Anim. - 2008. - Vol. 37. - P. 26-32.

123. Yardeni, T. Hoogstraten-Miller, S. Retro-orbital injections in mice / T. Yardeni, M. Eckhaus, H.D. Morris, M. Huizing // Lab. Anim. - 2011. - Vol. 40. - P. 155-160.

124. Gómez-Cuadrado, L. Mouse models of metastasis: Progressand prospects / L. Gómez-Cuadrado, N. Tracey, R. Ma, B. Qian, V.G. Brunton // Dis. Model. Mech. - 2017. - Vol. 10. - P. 1061-1074.

125. Lwin, T.M. Advantages of patient-derived orthotopic mouse models and genetic reporters for developing fluorescence-guided surgery / Lwin, T.M.; R.M. Hoffman, M. Bouvet // J. Surg. Oncol. - 2018. - Vol. 118. - P. 253-264.

126. Nude mouse metastatic models of human stomach cancer constructed using orthotopic implantation of histologically intact tissue / T. Furukawa, X. Fu, T. Kubota, M. Watanabe, M. Kitajima, R.M. Hoffman // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - P. 1204-1208.

127. Intrahepatic Tissue Implantation Represents a Favorable Approach for Establishing Orthotopic Transplantation Hepatocellular Carcinoma Mouse Models / Q. Rao, A. You, Z. Guo, B. Zuo, X. Gao, T. Zhang, Z. Du, C. Wu, H. Yin // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11. - P. e0148263.

128. Flexible and Lightweight Devices for Wireless Multi-Color Optogenetic Experiments Controllable via Commercial Cell Phones / P. Mayer, N. Sivakumar, M. Pritz, M. Varga, A. Mehmann, S. Lee, A. Salvatore, M. Magno, M. Pharr, H.C. Johannssen // Front. Mol. Neurosci. - 2019. - Vol. 13.

129. Establishment and Characterization of a Nude Mouse Model of Subcutaneously Implanted Tumors and Abdominal Metastasis in Gastric Cancer / Y. Zhu, Y. Hu, M. Cheng, C.-Y. Zeng, Z. Yang, X.-D. Zhou, J. Chen, N. Lu // Gastroenterol. Res. Pract. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-6.

130. Kyriazis, A.A. Preferential sites of growth of human tumors in nude mice following subcutaneous transplantation / A.A. Kyriazis, A.P. Kyriazis // Cancer Res. -1980. - Vol. 40. - P. 4509-4511.

131. Subcutaneous administration of biotherapeutics: Current experience in animal models / T. A McDonald, M.L. Zepeda, M.J. Tomlinson, W.H. Bee, I.A. Ivens // Curr. Opin. Mol. Ther. - 2010. - Vol. 12. - P. 461-470.

132. Turner, P.V. Administration of Substances to Laboratory Animals: Routes of Administration and Factors to Consider / P.V. Turner, T. Brabb, C. Pekow, M.A. Vasbinder // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. - 2011. - Vol. 50. - P. 600-613.

133. Investigationoftumor-tumor interactions in a double human cervical carcinoma xenograft model in nude mice / B. Mertens, T.C.D.A. Nogueira, D. Topalis, R. Stranska, R. Snoeck, G. Rei // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 21978-22000.

134. Tomayko, M.M. Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice / M.M. Tomayko, C.P. Reynolds // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1989. - Vol. 24. - P. 148-154.

135. Is tail vein injection a relevant breast cancer lung metastasis model / O.M. Rashid, M. Nagahashi, S. Ramachandran, C.I. Dumur, J.C. Schaum, A. Yamada, T. Aoyagi, S. Milstien, S. Spiegel, K. Takabe // J. Thorac. Dis. - 2013. - Vol. 5. - P. 385-392.

136. Smith,L.P. Animal models for the study of squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: A historical perspective with review of their utility and limitations. Part A. Chemically-inducedde novo cancer, syngeneic animal models of HNSCC, animal models of transplanted xenogeneic human tumors / L.P. Smith, G.R. Thomas // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 2111-2122.

137. A Novel Cell Line Based Orthotopic Xenograft Mouse Model That Recapitulates Human Hepatoblastoma / S.E. Woodfield, Y. Shi, R.H. Patel, J. Jin, A. Major, S.F. Sarabia, Z. Starosolski, B. Zorman, S.S. Gupta, Z. Chen // Sci. Rep. -2017. - Vol. 7. - P. 17751.

138. Bibby, M. Orthotopic models of cancer for preclinical drug evaluation / M. Bibby // J. Eur. Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 852-857.

139. Establishment of a murine breast tumor model by subcutaneous or orthotopic implantation / Y. Zhang, G. Zhang, X. Sun, K. Cao, C. Ma, N. Nan, G. Yang, M. Yu, X. Wang // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 15. - P. 6233-6240.

140. Orthotopic Implantation of Intact Tumor Tissue Leads to Metastasis of OCUM-2MD3 Human Gastric Cancer in Nude Mice Visualized in Real Time by Intravital Fluorescence Imaging / T. Murakami, Y. Zhang, X. Wang, Y. Hiroshima, H. Kasashima, M. Yashiro, K. Hirakawa, A. Miwa, T. Kiyuna, R. Matsuyama // Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36. - P. 2125-2130.

141. A preclinical murine model of hepatic metastases / K.C. Soares, K. Foley, K. Olino, A. Leubner, S.C. Mayo, A. Jain, E. Jaffee, R.D. Schulick, K. Yoshimura, B. H. Edil // J. Vis. Exp. - 2014. - Vol. 91. - P. e51677.

142. State of the art in vivo imaging techniques for laboratory animals / D.T. Lauber, A. Fulop, T. Kovacs, K. Szigeti, D. Mathe, A. Szijarto // Lab. Anim. - 2017. - Vol. 51. - P. 465-478.

143. Smith, B.R. NanomaterialsforInVivoImaging / B.R. Smith, S.S. Gambhir // Chem.Rev. - 2017. - Vol.117. - P. 901-986.

144. Busato, A. In vivo imaging techniques: A new era for histochemical analysis /

A. Busato, P.F. Feruglio, P. Parnigotto, P. Marzola // Eur. J. Histochem. - 2016. - Vol. 60.

145. Orthotopic mouse model of gastric cancer invasion and metastasis / R.A. Busuttil, D.S. Liu, N. DiCostanzo, J. Schröder, C. Mitchell, A.A. Boussioutas // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 825.

146. Establishment of two ovarian cancer orthotopic xenograft mouse models for in vivo imaging: A comparative study / J. Guo, J. Cai, Y. Zhang, Y. Zhu, P. Yang, Z. Wang // Int. J. Oncol. - 2017. - Vol. 51. - P. 1199-1208.

147. Noninvasive Bioluminescence Imaging in Small Animalsn/ K.R. Zinn, T.R. Chaudhuri, A.A. Szafran, D. O'Quinn, C. T. Weaver, K. Dugger, D. Lamar, R.A. Kesterson, X. Wang, S.J. Frank // ILAR J. - 2008. - Vol. 49. - P. 103-115.

148. Orthotopic Lung Cancer Murine Model by Nonoperative Transbronchial Approach. / T. Nakajima, T. Anayama, Y. Matsuda, D.M. Hwang, P.Z. McVeigh,

B.C. Wilson, G. Zheng, S. Keshavjee, K. Yasufuku // Ann. Thorac. Surg. - 2014. - Vol. 97. - P. 1771-1775.

149. Orthotopic tumorgrafts in nude mice: A new method to study human prostate cancer / M. Saar, C. Körbel, J. Linxweiler, V. Jung, J. Kamradt, A. Hasenfus, M. Stöckle, G. Unteregger, M.D. Menger // Prostate. - 2015. - Vol. 75. - P. 1526-1537.

150. Improved xenograft efficiency of esophageal adenocarcinoma cell lines through in vivo selection / E. Melsens, E. De Vlieghere, B. Descamps, C. Vanhove, O. De Wever, W. Ceelen, P. Pattyn // Oncol. Rep. - 2017. - Vol. 38. - P. 71-81.

151. Peritoneal carcinomatosis / F. Coccolini, F. Gheza, M. Lotti, S. Virzi, D. Iusco, C. Ghermandi, R.M. Melotti, G.L. Baiocchi, S.M. Giulini, L. Ansaloni // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - P. 6979-6994.

152. Metastatic inefficiency: Intravascular and intraperitoneal implantation of cancer cells / L. Weiss // Infect. Complicat. Cancer Patients. - 1996. - Vol. 82. - P. 1-11.

153. In vivo detection of metastatic ovarian cancer by means of 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence in a rat model / R. Hornung, A.L. Major, M. McHale, L.-

H.L. Liaw, L.A. Sabiniano, B.J. Tromberg, M.W. Berns, Y. Tadir // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. - 1998. - Vol. 5. - P. 141-148.

154. Establishment and characterization of intraperitoneal xenograft models by co-injection of human tumor cells and extracellular matrix gel / Y. Yao, Y. Zhou, X. Su, L. Dai, L. Yu, H. Deng, L.-T. Gou, J. Yang // Oncol. Lett. - 2015. - Vol. 10. - P. 3450-3456.

155. Frisk, T.W.A concept for miniaturized 3-D cell culture using an extracellular matrix gel / T.W. Frisk, S. Rydholm, H. Andersson, Stemme, G. H. Brismar // Electrophoresis. - 2005. - Vol. 26. - P. 4751-4758.

156. Engbring, J. The basement membrane matrix in malignancy / J. Engbring, H.K. Kleinman // J. Pathol. - 2003. - Vol. 200. - P. 465-470.

157. The epithelial-to-mesenchymal transition induced by tumor-associated macrophages confers chemoresistance in peritoneally disseminated pancreatic cancer / K. Kuwada, S. Kagawa, R. Yoshida, S. Sakamoto, A. Ito, M. Watanabe, T. Ieda, S. Kuroda, S. Kikuchi, H. Tazawa // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2018. - Vol. 37. - P. 307.

158. A loop of cancer-stroma-cancer interaction promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer via TNFa-TGFa-EGFR / T.-S. Lau, L.K.-Y.Chan, C.-H. Wong, C.W.-C. Hui, K. Sneddon, T.-H. Cheung, S.-F. Yim, J.H.-S. Lee, C.S.-Y. Yeung, T.K.H. Chung // Oncogene. - 2017. - Vol. 36. - P. 3576-3587.

159. Mohanty, S. Experimental Metastasis Assay / S. Mohanty, L. S Xu // J. Vis. Exp. - 2010. - Vol. 42.

160. Warren, S. The Fate of Intravenously Injected Tumor Cells / S. Warren, O. Gates // Am. J. Cancer. - 1936. -Vol. 27. - P. 485-492.

161. Tumor growth limited to subcutaneous site vs. tumor growth in pulmonary site exhibit differential effects on systemic immunities / J. Masuda, E. Takayama, W. Strober, A. Satoh, Y. Morimoto, Y. Honjo, T. I chinohe, S. Tokuno, T. Ishizuka, T. Nakata // Oncol. Rep. - 2017. - Vol. 38. - P. 449-455.

162. A reliable murine model of bone metastasis by injecting cancer cells through caudal arteries / T. Kuchimaru, N. Kataoka, K. Nakagawa, T. Isozaki, H. Miyabara, M. Minegishi, T. Kadonosono, S. Kizaka-Kondoh // Nat. Commun. - 2018. - Vol. 9. -P. 2981.

163. Kahkónen, T.E. Noveland Conventional Preclinical Modelsto Investigate Bone Metastasis / T.E. Kahkónen, J. Bernoulli, J.M. Halleen, M.I. Suominen // Curr. Mol. Biol. Rep. - 2019. - Vol. 5. - P. 48-54.

164. Zhao, H.-Y. Incidence and prognostic factors of patients with synchronous liver metastases upon initial diagnosis of breast cancer: A population-based study / H.-Y. Zhao, Y. Gong, F.-G. Ye, H. Ling, X. Hu // Cancer Manag. Res. - 2018. - Vol. 10. - P. 5937-5950.

165. Engstrand, J. Colorectal cancer liver metastases—A population-based study on incidence, management and survival / J. Engstrand, H. Nilsson, C. Strómberg, E. Jonas // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18. - P. 78.

166. Puchalapalli, M. NSG mice provide a better spontaneous model of breast cancer metastasis than Athymic (Nude) mice / M. Puchalapalli, X.K. Zeng, L. Mu // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - e0163521.

167. Jespersen, H. Clinical responses to adoptive T-cell transfer can be modeled in an autologous immune-humanized mouse model / H. Jespersen, M.F. Lindberg, M. Donia // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8. - P. 707.

168. Wang, S.C. Isolated Hepatic Metastasis from Prostate Carcinoma / S.C. Wang, L.P. McCarthy, S. Mehdi // Urol. Case Rep. - 2016. - Vol. 10. - P. 51-53.

169. Goddard, E.T. A Portal Vein Injection Model to Study Liver Metastasis of Breast Cancer / E.T. Goddard, J. Fischer, P.J. Schedin // J. Vis. Exp. - 2016. - Vol. 118. - P. e54903.

170. Chen, J.-J. In Vivo Murine Model of Leukemia Cell-Induced Spinal Bone Destruction / J.-J. Chen, W. Zhou, N. Cai, G. Chang // BioMed Res. Int. - 2017. - Vol 2017. - P. 1-6.

171. A robust and rapid xenograft model to assess efficacy of chemotherapeutic agents for human acute myeloid leukemia / E. Saland, H. Boutzen, R. Castellano, L. Pouyet, E. Griessinger, C. Larrue, F. DeToni, S. Scotland, M. David, G. Danet-Desnoyers // Blood Cancer J. - 2015. - Vol. 5. - P. e297.

172. Okuda, H. In vivo Leukemogenesis Model Using Retrovirus Transduction / H. Okuda, A. Yokoyama // BIO-PROTOCOL. - 2017. - Vol. 7. - P. 23-47.

173. Effect of Blueberry Extracts for Acute Myeloid Leukemia / C.M. McGill, T.J. Brown, Y.-Y. Cheng, L.N. Fisher, S.S. Shanmugavelandy, S.J. Gustafson, K.L. Dunlap, M.A. Lila, M. Kester, P.T. Toran // Int. J. Biopharm. Sci. - 2018. - Vol. 1. -P. 102.

174. Somervaille, T.C.P. Identification and characterization of leukemia stem cells in murine MLL-AF9 acute myeloid leukemia / T.C.P. Somervaille, M.L. Cleary // Cancer Cell. - 2006. - Vol. 10. - P. 257-268.

175. Apatinibexhibits anti-leukemia activity in preclinical models of acute lymphoblastic leukemia / M. Deng, J. Zha, Z. Jiang, X. Jia, Y. Shi, P. Li, X. L. Chen, Z.-H. Fang, Z. Du, B. Xu // J. Transl. Med. - 2018. - Vol. 16. - P. 1-10.

176. Impact of immune modulation with in vivo T-cell depletion and myleoablative total body irradiation conditioning on outcomes after unrelated donor transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia / P. Veys, R.F. Wynn, K.W. Ahn, S. Samarasinghe, W. He, D. Bonney, J. Craddock, J. Cornish, S.M. Davies, C.C. Dvorak // Blood. - 2012. - Vol. 119. - P. 6155-6161.

177. In vivo knockdown of CXCR4 using jetPEI/CXCR4 shRNA nanoparticles inhibits the pulmonary metastatic potential of B16-F10 melanoma cells / N.D. Andre, V.A.O. Silva, C.B. Ariza, M.A.E. Watanabe, De F.L. Lucca // Mol. Med. Rep. - 2012. - Vol. 12. - P. 8320-8326.

178. Angiopoietin-like 4 prevents metastasis through inhibition of vascular permeability and tumor cell motility and invasiveness / A. Galaup, A. Cazes, S. Le Jan, J. Philippe, E. Connault, E. Le Coz, H. Mekid, M.L. Mir, P. Opolon, P. Corvol // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. -Vol. 103. - P. 18721-18726.

179. Benjamin, D.C. Intravital imaging of metastasis in adult Zebrafish / R. Maddipati, B.Z. Stanger // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 17. - P. 660.

180. Maddipati, R.m Pancreatic Cancer Metastases Harbor Evidence of Polyclonality / R. Maddipati, B.Z. Stanger // Cancer Discov. - 2015. - Vol. 1086-1097.

181. Comparison of the Intraperitoneal, Retroorbital and per Oral Routes for F-18 FDG Administration as Effective Alternatives to Intravenous Administration in Mouse Tumor Models Using Small Animal PET/CT Studies / C. Kim, I.H. Kim, S.-I. Kim, Y.H.

Kim, S.H. Kang, S.H. Moon, T.-S. Kim, K.-S. Kim // Nucl. Med. Mol. Imaging. -2011. -Vol. 45. - P. 169-176.

182. Participation of xCTin melanoma cell proliferation in vitro and tumorigenesis in vivo / S.-S. Shin, B.-S. Jeong, B.A. Wall, J. Li, N.A. Shan, Y. Wen, J.S. Goydos, S. Chen // Oncogenesis. - 2018. - Vol. 7. - P. 86.

183. Treatment of Advanced Leukemia in Mice with mRNA Engineered T Cells / D.M. Barrett, Y. Zhao, X. Liu, S. Jiang, C. Carpenito, M. Kalos, R.G. Carroll, C.H. June, S. A. Grupp // Hum. Gene Ther. - 2011. - Vol. 22. - P. 1575-1586.

184. In Vivo Invasion of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cells Does Not Require Macrophages / T. Smirnova, A. Adomako, J. Locker, N. VanRooijen, M.J. Prystowsky, J.E. Segall // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. - 178. - P. 2857-2865.

185. Using an in vivo syngeneic spontaneous metastasis model identifies ID2 as a promoter of breast cancer colonisation in the brain / M. Kijewska, C. Viski, F. Turrell, A. Fitzpatrick, A. Van Weverwijk, Q. Gao, M. Iravani, C.M. Isacke // Breast Cancer Res. - 2019. - Vol. 21. - P. 4.

186. Janker, F. non-genetic models of lung adenocarcinoma: A comparative survey / F. Janker, W. Weder, J.-H. Jang, W. Jungraithmayr // Preclinical Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 30527-30538.

187. Investigation into metastatic processes and the therapeutic effects of gemcitabine on human pancreatic cancer using an orthotopic SUIT-2 pancreatic cancer mouse model / T. Higuchi, T. Yokobori, T. Naito, C. Kakinuma, S. Hagiwara, M. Nishiyama, T. Asao // Oncol. Lett. - 2017. - Vol. 15. - P. 3091-3099.

188. An In Vivo Mouse Model for Human Prostate Cancer Metastasis / A.M. Havens, E.A. Pedersen, Y. Shiozawa, C. Ying, Y. Jung, Y. C. Sun, Neeley, J. Wang, R. Mehra, E.R. Keller // Neoplasia. - 2008. - Vol. 10. - P. 371-379.

189. Patient-Derived Xenograft Models of Epithelial Ovarian Cancer for Preclinical Studies / E.J. Heo, Y.J. Cho, W.C. Cho, J.E. Hong, H.-K. Jeon, O.-Y. Oh, Y.-L. Choi, S.Y. Song, J.-J. Choi, D.-S. Bae // Cancer Res. Treat. - 2017. - Vol. 49. - P. 915-926.

190. VuPAR-targeted multimodal tracer for pre- and intraoperative imaging in cancer surgery / M.C. Boonstra, P.B. VanDriel, D.M. VanWilligen, M.A. Stammes,

H.A. Prevoo, Q.R. Tummers, A.P. Mazar, J.K. Beekman, P. Kuppen, C.J. Van De Velde // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 14260-14273.

191. Soto, F. Frontiers of Medical Micro/Nanorobotics: In vivo Applications and Commercialization Perspectives Toward Clinical Uses / F. Soto, R. Chrostowski // Front. Bioeng. Biotechnol. - 2018. - Vol. 6. - P. 746.

192. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo / S. Li, Q. Jiang, S. Liu, Y. Zhang, Y. Tian, C. Song, Y. WangZou, G.J. Anderson, J.-Y. Han // Nat. Biotechnol. - 2018. - Vol. 36. - P. 258-264.

193. Cook, N. Predictive in vivo animal models and translation to clinical trials / N. Cook, D.I. Jodrell, D.A. Tuveson // Drug Discov. Today. - 2012. - Vol. 17. - P. 253-260.

194. Willyard, C. The mice with human tumours: Growing pains for a popular cancer model / C. Willyard // Nature. - 2018. - Vol. 560. - P.156-157.

195. Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development / J.J. Tentler, A.C. Tan, C.D.Weekes, A. Jimeno, S. Leong, T.M. Pitts, J.J. Arcaroli, W.A. Messersmith, S.G. Eckhardt // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 9. - P. 338350.

196. A New Mouse Avatar Model of Non-Small Cell Lung Cancer / M.V. Russo, A. Faversani, S. Gatti, D. Ricca, A. DelGobbo, S. Ferrero, A. Palleschi, A. Vaira, S. Bosari // Front. Oncol. - 2015. - Vol. 5.

197. Patient-derived AVATAR mouse models to predict prognosis in advanced renal cell carcinoma / C. Suarez, M. Martinez, E. Trilla, G. Jimenez-Valerio, I. De Torres // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34. - P. 551.

198. Integrated next-generation sequencing and avatar mouse models for personalized cancer treatment / E. Garralda, K. Paz, P.P. Lopez-Casas, S. Jones, A. Katz, J.M. Kann, F. Lopez-Rios, F. Sarno, F. Al-Shahrour, D. Vasquez // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 20. - P. 2476-2484.

199. Malaney, P. One mouse, one patient paradigm: New avatars of personalized cancer therapy / P. Malaney, S.V. Nicosia, V. Dave // Cancer Lett. - 2014. - Vol. 344. - P. 1-12.

200. Moro, M. Patient-derived xenografts, a multi-faceted in vivo model enlightening research on rare liver cancer biology / M. Moro, M. Casanova, L. Roz // Hepatobiliary Surg. Nutr. - 2017. - Vol. 6. - P. 344-346.

201. Tiao, G. Generation of pediatric liver cancer patient-derived xenograft platforms for pediatric liver cancer: A critical stage in the development of anticancer treatments / G. Tiao, J. Geller, N. Timchenko // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. 1017-1019.

202. Patient-derived xenografts from pediatric liver cancer predict tumor recurrence and advise clinical management / D. Nicolle, M. Fabre, M. Simon-Coma, A. Gorse, R. Kappler, L. Nonell, M. Mallo, H. Haidar, O. Deas, C. Mussini // Hepatology.

- 2016. -Vol. 64. - P. 1121-1135.

203. Molecularly annotation of mouse avatar models derived from patients with colorectal cancer liver metastasis / J. Wang, B. Xing, W. Liu, J. Li, X. Wang, J. Li, J. Yang, C. Ji, Z. Li, B. Dong // Theranostics. - 2019. - Vol. 9. - P. 348-350.

204. Mouse avatar models of esophageal squamous cell carcinoma proved the potential for EGFR-TKI afatinib and uncovered Src family kinases involved in acquired resistance / Z. Liu, Z. Chen, J. Wang, M. Zhang, Z. Li, S. Wang, B. Dong, C. Zhang, J. Gao, L. Shen // J. Hematol. Oncol. - 2018. - Vol. 11. - P. 109.

205. Zayed, A.A. Molecular and clinical implementations of ovarian cancer mouse avatar models / A.A. Zayed, S.J. Mandrekar, P. Haluska // Chin. Clin. Oncol. -2015. - Vol. 4. - P. 30.

206. Valencia, A. Getting personalized cancer genome analysis into the clinic: Thechallengesin bioinformatics / A. Valencia, M. Hidalgo // Genome Med. - 2012. - Vol. 4. - P. 61.

207. Ledford, H. Cancer-genome study challenges mouse 'avatars' / H. Ledford // Nature. - 2017. - Vol. 1098. - P. 1344.

208. Janssen, L.M. The immune system in cancer metastasis: Friend or foe / L.M. Janssen, E.E. Ramsay, C.D. Logsdon, W.W. Overwijk // J. Immunother. Cancer. - 2017.

- Vol. 5. - P. 79.

209. Complete humanization of the mouse immunoglobulin loci enables efficient therapeutic antibody discovery / E.-C. Lee, Q. Liang, H. Ali, L. Bayliss, A. Beasley, T.

Bloomfield-Gerdes, L. Bonoli, R. Brown, J. Campbell, A. Carpenter // Nat. Biotechnol.

- 2014. - Vol. 32. - P. 356-363.

210. Mice with megabase humanization of their immunoglobulin genes generate antibodies as efficiently as normal mice / A. Murphy, L.E. Macdonald, S. Stevens, M. Karow, A.T. Dore, K. Pobursky, T. T. Huang, W.T. Poueymirou, L. Esau, M. Meola // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - P. 5153-5158.

211. Precise and in situ genetic humanization of 6 Mb of mouse immunoglobulin genes / L.E. Macdonald, M. Karow, S. Stevens, W. Auerbach, W. T. Poueymirou, J. Yasenchak, D. Frendewey, D.M. Valenzuela, C.C. Giallourakis, W.F. Alt // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - P. 5147-5152.

212. Development and function of human innate immune cells in a humanized mouse model / A. Rongvaux, T. Willinger, J. Martinek, T. Strowig, S.V. Gearty, L.L. Teichmann, Y. Saito, F. Marches, S. Halene, A.K. Palucka // Nat. Biotechnol. - 2014.

- Vol. 32. - P. 364-372.

213. A Model for Personalized in Vivo Analysis of Human Immune Responsiveness / H. Kalscheuer, N. Danzl, T. Onoe, T. Faust, R. Winchester, R. Goland, E. Greenberg, T.R. Spitzer, D.G. Savage, H. Tahara // Sci. Transl. Med. - 2012. - Vol. 4. - P. 125ra30.

214. Induction of Robust Cellular and Humoral Virus-Specific Adaptive Immune Responses in Human Immunodeficiency Virus-Infected Humanized BLT Mice / D.M. Brainard, E. Seung, N. Frahm, A. Cariappa, C.C. Bailey, W.K. Hart, H.-S. Shin, S.F. Brooks, H.L. Knight, Q. Eichbaum // J. Virol. - 2009. - Vol. 83. - P. 7305-7321.

215. Human Cancer Growth and Therapy in Immunodeficient Mouse Models / L.D. Shultz, N. Goodwin, F. Ishikawa, V. Hosur, B.L. Lyons // Cold Spring Harb. Protoc. - 2014. - Vol. 2014.

216. Shultz, L.D. Humanized mice in translational biomedical research / L.D. Shultz, F. Ishikawa, D.L. Greiner // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7. - P. 118-130.

217. Human Lymphoid and Myeloid Cell Development in NOD/LtSz-scid IL2Rynull Mice Engrafted with Mobilized Human Hemopoietic Stem Cells / L.D. Shultz,

B.L. Lyons, L.M. Burzenski, B. Gott, X. Chen, S. Chaleff, M. Kotb, S.M. Gillies, M. King, J. Mangada // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 6477-6489.

218. Genetic Engineering of Hematopoiesis for Targeted IFN- Delivery Inhibits Breast Cancer Progression / G. Escobar, D. Moi, A. Ranghetti, P. Ozkal-Baydin, M.L. Squadrito, A. Kajaste-Rudnitski, A. Bondanza, B. Gentner, M. De Palma, R. Mazzieri // Sci. Transl. Med. - 2014. - Vol. 6. - P. 217ra3.

219. NSG mice as hosts for oncological precision medicine / C. Maletzki, S. Bock, P. Fruh, K. Macius, A. Witt, F. Prall, M. Linnebacher // Lab. Investig. - 2019. -Vol. 100 - P. 27-37.

220. Comparison of human fetal liver, umbilical cord blood, and adult blood hematopoietic stem cell engraftment in NOD-scid/yc-/-, Balb/c-RagW-yc-/-, and C.B-17-scid/bg immunodeficient mice / C.M. Lepus, T.F. Gibson, S.A. Gerber, I.Kawikova, M. Szczepanik, J. Hossain, V. Ablamunits, N. Kirkiles-Smith, K.C. Herold, R.O. Donis // Hum. Immunol. - 2009. - Vol. 70. - P. 790-802.

221. T Lymphocyte Potential Marks the Emergence of Definitive Hematopoietic Progenitors in Human Pluripotent Stem Cell Differentiation Cultures / M. Kennedy, G. Awong, C.M. Sturgeon, A. Ditadi, R. La Motte-Mohs, J.C. Zuniga-Pflücker, G. Keller // Cell Rep. - 2012. - Vol. 2. - P. 1722-1735.

222. Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13-secreting

CD4+ T cells that facilitate tumor development / C. Aspord, A. Pedroza-Gonzalez, M. Gallegos, S. Tindle, E.C. Burton, D. Su, F. Marches, J. Banchereau, A.K. Palucka // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 1037-1047.

223. Wulf-Goldenberg, A. Intrahepatically transplanted human cord blood cells reduce SW480 tumor growth in the presence of bispecific EpCAM/CD3 antibody / A. Wulf-Goldenberg, K. Eckert, I. Fichtner // Cytotherapy. - 2011. - Vol. 13. - P. 108-113.

224. Guichelaar, T. Bone marrow provides an environment that prevents suppression of therapeutic graft-vs.-tumor immunity by regulatory T cells / T. Guichelaar, T. Mutis // OncoImmunology. - 2013. - Vol. 2. - P. e24659.

225. Development of novel major histocompatibility complex class I and class II-deficient NOD-SCID IL2R gamma chain knockout mice for modeling human xenogeneic

graft-versus-host disease / S. Pino, M.A. Brehm, L. Covassin-Barberis, M. King, B. Gott, T.H. Chase, J. Wagner, L. Burzenski, O. Foreman, D.L. Greiner // Methods Mol. Biol. - 2010. - Vol. 602. - P. 105-117.

226. Sanmamed, M.F. Defining the optimal murine models to investigate immune checkpoint blockers and their combination with other immunotherapies / M.F. Sanmamed, C. Chester, I. Melero, H.E. Kohrt // Ann. Oncol. - 2016. - Vol. 27. - P. 1190-1198.

227. Targeting of 4-1BB by monoclonal antibody PF-05082566 enhances T-cell function and promotes anti-tumor activity / T.S. Fisher, C. Kamperschroer, T. Oliphant, V.A. Love, P.D. Lira, R. Doyonnas, S. Bergqvist, S. Baxi, A. Rohner, A.C. Shen // Cancer Immunol. Immunother. - 2012. - Vol. 61. - P. 1721-1733.

228. Nivolumab and Urelumab Enhance Antitumor Activity of Human T Lymphocytes Engrafted in Rag2-/-IL2R?null Immunodeficient Mice / M.F. Sanmamed, I. Rodriguez, K.A. Schalper, C. Onate, A. Azpilikueta, M.E. Rodriguez-Ruiz, A. Morales-Kastresana, S. Labiano, J.L. Perez-Gracia, S. Martin-Algarra // Cancer Res. -2015. - Vol. 75. - P. 3466-3478.

229. Promising preclinical platform for evaluation of immuno-oncology drugs using Hu-PBL-NSG lung cancer models / K.-H. Pyo, J.H. Kim, J.-M. Lee, S.E. Kim, J.S. Cho, S.M. Lim, B.C. Cho // Lung Cancer. - 2019. - Vol. 127. - P. 112-121.

230. Human peripheral blood leucocyte non-obese diabetic-severe combined immunodeficiency interleukin-2 receptor gamma chain gene mouse model of xenogeneic graft-versus-host-like disease and the role of host major histocompatibility complex / M.A. King, L. Covassin, M.A. Brehm, W. Racki, T. Pearson, J. Leif, J. Laning, W. Fodor, O. Foreman, J. Burzenski // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol. 157. - P. 104-118.

231. Factors affecting human T cell engraftment, trafficking, and associated xenogeneic graft-vs-host disease in NOD/SCID ß2mnull mice / B. Nervi, M.P. Rettig, J.K. Ritchey, H.L. Wang, G. Bauer, J. Walker, M.L. Bonyhadi, R.J. Berenson, J.L. Prior, D. Piwnica-Worms // Exp. Hematol. - 2007. - Vol. 35. - P. 1823-1838.

232. Studying cancer immunotherapy using patient-derived xenografts (PDXs) in humanized mice / Y. Choi, S. Lee, K. Kim, S.-H. Kim, Y.-J. Chung, C. Lee // Exp. Mol. Med. - 2018. - Vol. 50. - P. 99.

233. T Cell Dysfunction in Cancer Immunity and Immunotherapy / A. Xia, Y. Zhang, J. Xu, T. Yin, X.-J. Lu // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1719.

234. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.

235. Molon, B. T Cells and Cancer: How Metabolism Shapes Immunity / B. Molon, B. Cali, A. Viola // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7.

236. Katz, S.G. T Cell Reprogramming Against Cancer / S.G. Katz, P.M. Rabinovich // Methods Mol. Biol. - 2019. - P. 3-44.

237. Type, Density, and Location of Immune Cells Within Human Colorectal Tumors Predict Clinical Outcome / J. Galon, A. Costes, A. Kirilovsky, B. Mlecnik, C. Lagorce-Pages, M. Tosolini, M. Camus, F. Zinzindohoue, P. Bruneval, P.-H. Cugnenc // Science. - 2006. - Vol. 313. - P. 1960-1964.

238. Adoptive T cell therapy using antigen-specific CD8+ T cell clones for the treatment of patients with metastatic melanoma: In vivo persistence, migration, and antitumor effect of transferred T cells / C. Yee, J.A. Thompson, D. Byrd, S.R. Riddell, P. Roche, E. Celis, P.D. Greenberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 16168-16173.

239. Clinical responses to adoptive T-cell transfer can be modeled in an autologous immune-humanized mouse model / H. Jespersen, M.F. Lindberg, M. Donia, E.M.V. Soderberg, R. Andersen, U. Keller, L. Ny, I.M. Svane, L.M. Nilsson, J.A. Nilsson // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8. - P. 707.

240. Evaluating in vivo efficacy - toxicity profile of TEG001 in humanized mice xenografts against primary human AML disease and healthy hematopoietic cells / I. Johanna, T. Straetemans, S. Heijhuurs, T. Aarts-Riemens, H. Norell, L. Bongiovanni, A. De Bruin, Z. Sebestyen, J. Kuball // J. Immunother. Cancer. - 2019. - Vol. 7. - P. 69.

241. Humanized mice for immune checkpoint blockade in human solid tumors / H. Yip, C. Haupt, G. Maresh, X. Zhang, L. Li // Am. J. Clin. Exp. Urol. - 2019. - Vol. 7. - P. 313-320.

242. Chen, Q. Cancer Immunotherapies and Humanized Mouse Drug Testing Platforms. Transl / Q. Chen, J. Wang, W.N. Liu, Y. Zhao // Oncol. - 2019. - Vol. 12. -P. 987-995.

243. Piruat, J.I. Genetically Modeled Mice with Mutations in Mitochondrial Metabolic Enzymes for the Study of Cancer / J.I. Piruat, Á. Millán-Uclés // Front. Oncol.

- 2014. - Vol. 4.

244. Cancer as a metabolic disease: Implications for novel therapeutics / T.N. Seyfried, R.E. Flores, A.M. Poff, M.P. D'Agostino // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 35.

- P. 515-527.

245. Chevrollier, A. Adenine nucleotide translocase 2 is a key mitochondrial protein in cancer metabolism / A. Chevrollier, D. Loiseau, P. Reynier, G. Stepien // Biochim. Biophys. Acta (BBA) Gen. Subj. - 2011. - Vol. 1807. - P. 562-567.

246. Poljsak, B. Cancer Etiology: A Metabolic Disease Originating from Life's Major Evolutionary Transition / B. Poljsak, V. Kovac, R. Dahmane, T. Levec, A. Starc // Oxidative Med. Cell. Longev. - 2019. - Vol. 2019. - P. 1-16.

247. A Conditional Mouse Mutant in the Tumor Suppressor SdhD Gene Unveils a Link between p21WAF1/Cip1 Induction and Mitochondrial Dysfunction / Á. Millán-Uclés, P. García-Flores, A. Báez, Perez-J.A. Simón, J. López-Barneo, J.A. Piruat // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. e85528.

248. Expression Profiling in Progressive Stages of Fumarate-Hydratase Deficiency: The Contribution of Metabolic Changes to Tumorigenesis / H. Ashrafian, L. O'Flaherty, J. Adam, V. Steeples, Y.-L. Chung, P. East, S. Vanharanta, H. Lehtonen, E. Nye, E. Hatipoglu // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 9153-9165.

249. Molecular and cellular mechanisms of acute cytotoxic liver damage as potential biological targets for magnesium-containing cell-protective drug / M. O. Dudina, I. R. Suslova, M. S. Khalzova, J. V. Dergunova, E. A. Kogan, D. A. Roshchin, E. A. Samyshina, M. A. Morozov, S. S. Dydykin // Research Results in Pharmacology. -2018. - Vol. 4(3). - P. 9-15.

250. Суслова, И.Р. Изучение механизмов противоопухолевого действия производного 4-аминохромена (in vivo и in vitro исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Ирина Рудольфовна Суслова. - Москва, 2021. - 128 с.

251. Жданов, П.Н. Значение PD-L1 сигнального пути в прогрессии основных молекулярных типов мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря:

252. Дудина, М.О. Антибластомная активность и безопасность 4-алкил-замещенного производного аминохромена: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Марина Олеговна Дудина. - Москва, 2019. - 132 с.

253. Biniecki, S. Synthesis of N-(methyl-2-pyridyl) amides of nicotinic acid / S. Biniecki, W. Modrzejewska // Acta Poloniae Pharmaceutica. - 1975. - Vol. 32(3). - P. 269-272.

254. Skachilova, S. Ya.; Mitrokhin, N. M RU 2567388 C1 2015-11-10.

255. Responsiveness of human lung cancer/nude mouse to antitumor agents in a model using clinically equivalent doses / T. Tashiro, M. Inaba, T. Kobayashi, Y. Sakurai, K. Maruo, Y. Ohnishi, Y. Ueyama, T. Nomura // Cancer Chemother Pharmacol. - 1989. - Vol. 24(3). - P. 187-92.

256. Establishment of patient-derived cancer xenografts in immunodeficient NOG mice / T. Chijiwa, K. Kawai, A. Noguchi, H. Sato, A. Hayashi, H. Cho, M. Nakamura // International Journal of Oncology. - 2015. - Vol. 47. - P. 61-70.

257. Производные 2-аминохроменов проявляющие противоопухолевую активность. Фармацевтические композиции: пат. №2704262 Рос. Федерация / Скачилова София Яковлевна, Ермакова Галина Александровна, Блинова Екатерина Валериевна, Блинов Дмитрий Сергеевич, Проскурина Оксана Владимировна, Шилова Елена Владимировна, Шилова Александра Михайловна, Алешина Валентина Алексеевна, Самышина Елена Александровна, Суслова Ирина Рудольфовна, Желтухин Николай Константинович, Симакина Екатерина Александровна, Коротоножкин Алексей Викторович, заявитель и патентообладатель — Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ" АО "ВНЦ БАВ", заявл. №2018146830 27.12.2018, опубликовано 25.10.2019. Бюл. №30, 2 с.

258. Patient-Derived Non-Muscular Invasive Bladder Cancer Xenografts of Main Molecular Subtypes of the Tumor for Anti-Pd-l1 Treatment Assessment / E. Blinova, D. Roshchin, E. Kogan, E. Samishina, T. Demura, O. Deryabina, I. Suslova, D. Blinov, P. Zhdanov, U. Osmanov, M. Nelipa, A. Kaprin // Cells. - 2019. - Vol. 8 (6). - Р. 1-17.

259. Prognostic Role of FGFR3 Expression Status and Tumor-Related MicroRNAs Level in Association with PD-L1 Expression in Primary Luminal Non-Muscular Invasive Bladder Carcinoma / E. Blinova, A. Buzdin, D. Enikeev et al. // Life.

- 2020. - Vol. 10. - ID 305.

260. Relapse-Free Survival and PD-L1 Expression in First High- and Low-Grade Relapsed Luminal, Basal and Double-Negative P53-Mutant Non-Muscular Invasive Bladder Cancer Depending on Previous Chemo- and Immunotherapy / E. Blinova, D. Enikeev, D. Roshchin, E. Samyshina, O. Deryabina, A. Tertychnyy, D. Blinov // Cancers.

- 2020. - Vol. 12. - ID 1316.

261. Expression of p53 Protein Associates with Anti-PD-L1 Treatment Response on Human-Derived Xenograft Model of GATA3/CR5/6-Negative Recurrent Nonmuscular Invasive Bladder Urothelial Carcinoma / E. Blinova, E. Samishina, O. Deryabina, D. Blinov, D. Roshchin, E. Shich // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - ID 9856.

262. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: A multicentre, phase 1b study / S. Antonia, S.B. Goldberg, A. Balmanoukian, J.E. Chaft, R.E. Sanborn, A. Gupta // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17. - P. 299-308.

263. Protocols for screening chemical agents and natural products against tumor and other biological systems / R.I. Geran, N.H. Greenberg, M.M. MacDonald, A.M. Schumacher, B.J. Abbott // Cancer Chemother Rep. - 1972. - Vol. 3. - P. 100-103.

264. Carbone, L. Pain in laboratory animals: The ethical and regulatory imperatives / L. Carbone // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - P. e21578.

265. Coding of facial expressions of pain in the laboratory mouse / D.J. Langford, A.L. Bailey, M.L. Chanda, S.E. Clarke, T.E. Drummond, S. Echols // Nat Methods. -2010. - Vol. 7. - P. 447-449.

266. Nefopam and ketoprofen synergy in rodent models of antinociception / P. Girard, D. Verniers, M.C. Coppe, Y. Pansart, J.M. Gillardin // Eur J Pharmacol. - 2008.

- Vol. 584. - P. 263-271.

267. Bladder cancer molecular taxonomy: summary from a consensus meeting / S.P. Lerner, D.J. McConkey, K.A. Hoadley, K.S. Chan, W.Y. Kim, F. Radvanyi // Bladder Cancer. - 2016. - Vol. 2. - P. 37-47.

268. Meta-analysis of the luminal and basal subtypes of bladder cancer and the identification of signature immunohistochemical markers for clinical use / V. Dadhania, M. Zhang, L. Zhang et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 12. - P. 105-117.

269. Defining progression in nonmuscle invasive bladder cancer: it is time for a new, standard definition / D. Lamm, R. Persad, M. Brausi, R. Buckley, J.A. Witjes, J. Palou // J Urol. - 2014. - Vol. 191. - P. 20-27.

270. Cerium-Containing N-Acetyl-6-Aminohexanoic Acid Formulation Accelerates Wound Reparation in Diabetic Animals / E. Blinova, D. Pakhomov, D. Shimanovsky, M. Kilmyashkina, Y. Mazov, T. Demura, V. Drozdov, D. Blinov, O. Deryabina, E. Samishina, A. Butenko, S. Skachilova, A. Sokolov, O. Vasilkina, B.A. Alkhatatneh, O. Vavilova, A. Sukhov, D. Shmatok, I. Sorokvasha, O. Tumutolova, E. Lobanova // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11 (6). - e834.

271. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова и др. / Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 13-51.

272. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. — Москва, 2008. — 196 с.

273. Recent advances in developing small molecules targeting nucleic acid / M. Wang, Y. Yu, C. Liang, A. Lu, G. Zhang // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17(6). - ID 779.

274. Sethi, A. Molecular Docking in Modern Drug Discovery: Principles and Recent Applications / A. Sethi, K. Joshi, K. Sasikala, M. Alvala. - Drug Discovery and Development - New Advances. New York, 2020.

275. Free energy calculations to estimate ligand-binding affinities in structure-based drug design / M.R. Reddy, C.R. Reddy, R.S. Rathore et al. // Curr. Pharm. Des. -2014. - Vol. 20. - No. 20. - P. 3323-3337.

276. Методические рекомендации по оценке мутагенных свойств лекарственных средств / А.Д. Дурнев, Т.А. Гуськова, Ю.А. Ревазова и др. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 94-114.

277. Методические рекомендации по оценке канцерогенности лекарственных средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах / Г.А. Белицкий, А.Д. Дурнев, Ю.А. Ревазова и др. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 20l2. - С. l29-l62.

278. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств / А.Д. Дурнев, Н.М. Смольникова, А.М. Скосырева и др. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 20l2. - С. 80-93.

279. Гланц, С. Медико-биологическая статистика М.: «Практика», l999. -

467 с.

280. Сергиенко В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Е.И. Маевский / Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 20l2. - С. 889-939.

281. 4-алкил-замещенное производное 2-аминохромена подавляет рост и метастазирование ксенографтной аденокарциномы легкого / Е.А. Самышина, М.О. Дудина, Е.В. Блинова, И.Р. Суслова, О.Н. Дерябина, Д.С. Блинов, П.Н. Жданов, В.И. Шаробаро // Сеченовский Вестник. - 20l9. - Т. 2 (2). - С. l5-20.

282. Novel aminochromone derivative inhibits tumor growth on xenograft model of lung cancer in mice/ E. V. Blinova, M. O. Dudina, I. R. Suslova, E. A. Samishina, D. S. Blinov, D. A. Roshchin // Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research. - 20l8. - Vol. 9 (4). - P. l30-l34.

283. К вопросу о безопасности 4-алкил-замещенного соединения с противоопухолевым действием / М.О. Дудина, Е.В. Блинова, И.Я. Моисеева, Е.А. Самышина, И.Р. Суслова, Д.С. Блинов // Кубанский научный медицинский вестник. - 20l9. - Т. 26, №l. - С. l0l-l07.

284. Противоопухолевое действие производного аминохромена на модели ксенографта аденокарциномы легкого у мышей nu/nu BALB / М.О. Дудина, Д.С.

Блинов, И.Р. Суслова, С.Я. Скачилова, Е.А. Самышина, Е.В. Блинова, С.С. Дыдыкин, Д.А. Рощин, М.Ю. Капитонова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84 (6). - С. 35-39.

285. Jain, P. Coumarin: Chemical and pharmacological profile / P. Jain, H. Joshi // JAPS. - 2012. - Vol. 2. - P. 236-240.

286. Debnath, J. Does autophagy contribute to cell death? / J. Debnath, E.H. Baehrecke, G. Kroemer // Autophagy. - 2015. - Vol. 1. - P. 66-74.

287. Kroemer, G. Mitochondrial control of apoptosis: An introduction / G. Kroemer // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 304. - P. 433-435.

288. Oliver, L. The role of caspases in cell death and differentiation / L. Oliver, F.M. Vallette // Drug Resist. Updat. - 2005. - Vol. 8. - P. 163-170.

289. Molecular and cellular mechanisms of acute cytotoxic liver damage as potential biological targets for magnesium-containing cell-protective drug / M.O. Dudina, I.R. Suslova, M.S. Khalzova et al. // Research Results in Pharmacology. - 2018. - Vol. 4 (3). - P. 9-15.

290. Cory, S. The Bcl 2 family: Regulators of the cellular life-or-death switch / S. Cory, J.M. Adams // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P. 647-656.

291. Simpson, G.L. Identification and Optimization of Novel Small c-Abl Kinase Activators Using Fragment and HTS Methodologies / G.L. Simpson, S.M. Bertrand, J.A. Borthwick // J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 62. - P. 2154-2171.

292. Сampobasso, N. C-abl Kinase domain with the activator(cmpd6), 2-cyano-N-(4-(3,4-dichlorophenyl)thiazol-2-yl)acetamide. DOI: 10.2210/pdb6NPE/ pdb.

293. Campobasso, N. C-abl Kinase domain with the activator(cmpd29), N-(1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)acetamide.

294. Campobasso, N. C-abl Kinase domain with the activator(cmpd51), N-(1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) isonico-tinamide. DOI: 10.2210/pdb6NPV/pdb.

295. Saez-Ayala, M. Crystal structure of dCK mutant C3S in complex with imatinib and UDP. DOI: 10.2210/pdb5MQT/pdb.

296. Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology / K. Hammam, M. Saez-Ayala, E. Rebuffet et al. // Nat. Commun. -2017. - Vol. 8. - P. 1420-1420.

297. Zhang, Y. Crystal structure of FMS kinase domain with a small molecular inhibitor, GLEEVEC. DOI: 10.2210/pdb4R7I/pdb.

298. Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor / W.D. Tap, Z.A. Wainberg, S.P. Anthony et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. -Vol. 373. - P. 428-437.

299. Stamos, J. Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4-anilinoquinazoline inhibitor / J. Stamos, M.X. Sliwkowski, C. Eigenbrot // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 46265-46272.

300. Wibowo, A.S. Human folate receptor beta (FOLR2) in complex with antifolate pemetrexed. DOI: 10.2210/pdb4KN2/pdb.

301. Wibowo, A.S. Structures of human folate receptors reveal biological trafficking states and diversity in folate and antifolate recognition / A.S. Wibowo, M. Singh, K.M. Reeder // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110. - P. 15180-15188.

302. Barthwal, R. Structural basis for stabilization of human telomeric G-quadruplex [d-(TTAGGGT)] 4 by anticancer drug Adriamycin / R. Barthwal S. Raje, K. Pandav // J. Biomol. Struct. Dyn. - 2021. - Vol. 39. - P. 795-815.

303. A living biobank of breast cancer organoids captures disease heterogeneity / N. Sachs, J. de Ligt, O. Kopper et al. // Cell. - 2018. - Vol. 172. - P. 373-386.

304. Breast cancer organoid model allowed to reveal potentially beneficial combination of 3,3'-diindolylmethane and chemotherapy drugs / S. Nikulin, B. Alekseev, N. Sergeeva et al. // Biochimie. - 2020. - Vol. 179. - P. 217-227.

305. Liston, D.R. Clinically relevant concentrations of anticancer drugs: a guide for nonclinical studies / D.R. Liston, M. Davis // Clin. Canc. Res. - 2017. - Vol. 23. - P. 3489-3498.

306. Prognostic performance and reproducibility of the 1973 and 2004/2016 World Health Organization grading classification systems in non-muscle-invasive bladder cancer: a European association of urology non-muscle invasive bladder cancer

guidelines panel systematic review / V. Soukup, O. Capoun, D. Cohen, V. Hernandez, M. Babjuk, M. Burger // Eur Urol. - 2017. - VOL. 72. - P. 801-813.

307. Predicting Recurrence and Progression in Individual Patients with Stage Ta T1 Bladder Cancer Using EORTC Risk Tables: A Combined Analysis of 2596 Patients from Seven EORTC Trials / R.J. Sylvester, A.P. van der Meijden, W. Oosterlinck, J.A. Witjes, C. Bouffioux, L. Denis, D.W. Newling, K. Kurth // Eur. Urol. - 2006. - Vol. 49. - P. 466-477.

266

Приложение A

Информированное согласие пациента на использование биологического

материала в научных целях

ФГАОУ ВО ПЕРВЫЙ МГМУ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА МИНЗДРAВА РОССИИ

(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)

Название исследования_

Главный исследователь_

Номер телефона_

E-mail_

Для выполнения научного исследования, посвященного изучению новых противоопухолевых лекарственных средств, необходимо использование образцов тканей, оставшихся после проведения биопсии или хирургического вмешательства. Если Вы даете свое согласие на использование образцов тканей в научных целях, прочтите и ответьте на приведенные ниже вопросы.

Использование образцов тканей, оставшихся после проведения биопсии или хирургического вмешательства, не потребует от Вас дополнительных затрат времени. Исследование, которое будет выполнено с использованием Вашего биологического материала, возможно, не принесет пользы лично Вам, но позволит продвинуться в лечении рака в будущем.

Отчеты о результатах исследований с использованием Вашего биологического материала не будут предоставлены Вам или Вашему лечащему врачу. Однако, результаты лабораторных исследований Ваших тканей будут помещены в историю болезни и будут доступны для медицинских работников той медицинской организации, в которой была проведена биопсия или хирургическое вмешательство.

Решение об использовании Вашего биологического материала в научных целях является исключительно добровольным и никак не связано с объемом и качеством оказания медицинской помощи. В случае Вашего положительного решения сейчас Вы вправе изменить его в любое время. Как только Вы выскажете свое волеизъявление, ткани будут немедленно выведены из исследования.

При будущем анализе результатов исследования членам исследовательской команды может понадобиться информация о Вашем состоянии здоровья, которая будет получена в обезличенном виде (без упоминания имени, сведений об адресе и иной контактной информации).

Ткани будут использованы в том числе в исследованиях на лабораторных животных. Результаты, полученные в этих исследованиях не будут помещены в Вашей медицинской

документации. Результаты исследования позволить получить новые данные о происхождении рака, а также о способе борьбы с ним и его профилактике.

Следствием Вашего согласия сопряжен с минимальными рисками. Самым значительным из них является риск ненадлежащего использования персональных данных. ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России будет защищать Ваши персональные данные в строгом соответствии с действующими в России нормативными правовыми нормами в области защиты персональных данных.

Прошу Вас внимательно прочесть вопросы ниже, подумать и обвести ответ ДА или НЕТ кружком. Если у Вас есть какие-то вопросы, обратитесь к Вашему лечащему врачу.

1. Мои ткани могут быть использованы в научных целях для разработки новых противоопухолевых средств для лечения и профилактики рака.

ДА

НЕТ

2. Представитель ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России может связаться со мной в будущем для решения вопроса о моем участии в продолжении исследования.

ДА

НЕТ

Пожалуйста, поставьте свою подпись, если Вы согласны с использованием Ваших тканей в научных целях настоящего исследования.

_/_

Подпись Расшифровка подписи

Дата

09» Rü (И) 2 704 262й" С1

61> MI1K

C07D4070Í <2006jÜI> Л61К ИДЯ 42006.01) Л61К31Ж7 <2006.01» А61Р XWO <3006 01»

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

<J2¡ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

<52|СПК

C07D 407/04(2Ш9.0ИК A61K31/3S2 <200.08А А61К 31/337i20W.ОН >. А61Р 33/00 <2Ж0И)

РЧ <0 РЯ чГ О г-

CN

О

се.

<21и22>3аавка 2018146830. 27 1 2 2018

<24/ Д л j kj'u и отсчпа срока jcfl^raia патента:

27 122018

Ддта pciHL~ipaUHH

2S 102019

ПркоршгКи):

<22» Дат а подачи 1лш 27 12 2018

<45>OII\6ihkobjho: 2S 10 2019 Еш КЗО

Адрес л» ПерчШИСКИ

142450. Московсхааобп. Нагммсхкй ркг Стары Кушака, уд Кирова. 23. АО 'ВНЦ Ь АН Желт ух ин НК

<54> Прогвадшс 2 амтвюхрамекаа ттроа

<72> Автор<ы>

СшашиСофм Яношмша < RU i Ермакова Га:иска Александровна |RUk Eiutnosi Екатерина Валериевна RLT). Luuto в Дмит рнй С'<р1«ви<1 < RU) Нроскурина Оксана В.идимиравна <RU>. Шилова Елена Виднымровна<RU>. Шилова Александра Михайловна ;RU>, Алешина Валентнна Алексеевна (RU Самышнка Елена Александровна <RU>. Суслов» Ирина Рудольфовна (RUI Жедтухин Николай Констант иповт (RUV. Си »1 к и на Екатерина Ал< ига ндровн a (RU>. Коротопажктш Алексей Викторович ;RU)

<73> lia тектооб IA.Uтс-1Ь4и>:

Ашнамерпое общество 'Всесоюзный клу чный центр по беникносга бкошгкчегки активных веществ* АО 'ВНЦ БАВ* (RU>

< 56) Список документов ia< гированных в отчете о пояске US20Q501M015 Al. 1407 2005 WO ЯИВМДЯ 112002 ЕР 12Э0232 В1. 25022004

: ирчттиаоопухолевую активность Фарыапевтп*кскне

<57> Рефери

Нктраеиж относнтса к области мемимны Представ.тема фармшев гн ческа ■ нош» мнив провв шющл в противоотгухолеву ю активное! ь и содержащаа а качестве активных соединений 2 амино 7 <дкзти1амико» 4 4 мет овенботu>|d| 11,3| диоксол 5 ип) 4Н хромен 3 карбо нитрил Кое.аткение I) или 2 аминиа Л <ди гти.амммо>4 <4. мето к л бен к>| d| |1 .ЗЦиоксо л 5 и л > 411 хромен 3-карбонитрмла N аклтвтножикит

<соегв<меиме 2) и фарасаитатически прмемтемые вспомота тельные веществ» при сле^ютем

соотношоов! компонентов, мае т активное аещество «соединение I или 2( 5JQ30A крахмал КУУручные крежелатиии мровлнный 10,0 50.0; uetiH-vioia микрокриста! жческаа 5.060.0; кремима jiotou к>м юндный I (V 5 Xh кисло и стсармковаа 0 Ш; кат рмв до ,(ei*t-x~y Iьфип 0 3jQ; кол шдон VA 61 (V3ft iio atcopóar Я0<твнн №)№ ЗА ТехмичесшЙ результат - получение ма к>токсичных фармадовти'кских комлоиший с противоопухолевой активностью на основе соедииоиА I и м 2. 1 К табл ., 12 Itp

73 С