Биологические эффекты внутривенного введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Мильто, Иван Васильевич

• Мильто, Иван Васильевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мильто, Иван Васильевич

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Наноматериалы: определение, терминология, классификация

1.2. Особенности физических свойств наноразмерных частиц магнетита

1.3. Сведения о фармакокинетике наноразмерных частиц магнетита

1.3.1. Распределение наноразмерных частиц магнетита в организме экспериментальных животных

1.3.2. Элиминация наноразмерных частиц магнетита из организма экспериментальных животных

1.4. Механизмы повреждения клеток наноразмерными частицами магнетита

1.5. Модификация наноразмерных частиц магнетита для биомедицинского применения

1.6. Использование наноразмерных частиц магнетита в биологии и медицине

1.6.1. Наноразмерные частицы магнетита как средство адресной доставки лекарственных средств

1.6.2. Наноразмерные частицы магнетита как самостоятельные терапевтические агенты

1.6.3. Наноразмерные частицы магнетита как средство диагностики

1.7. Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материал и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика наноструктур, используемых в исследовании

3.2. Прижизненное распределение модифицированных наноразмерных частиц магнетита в организме крыс

3.3. Структура внутренних органов крысы после внутривенного введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита

3.4. Иммуногистохимическое выявление мононуклеарных фагоцитов печени, легких, почек и селезенки крыс после введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита

3.5. Ультраструктура печени, легких, почек и селезенки крыс после введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита

3.6. Содержание железа в печени, легких, селезенке и почках крыс после введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита

3.7. Гистоэнзимологическое исследование печени, сердца и почек крыс после введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита

3.8. Биохимическое исследование плазмы крови крыс после введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита

3.8.1. Влияние модифицированных наноразмерных частиц магнетита на метаболизм железа

3.8.2. Влияние модифицированных наноразмерных частиц магнетита на активность органоспецифичных ферментов плазмы крови крыс

3.8.3. Влияние модифицированных наноразмерных частиц магнетита на концентрацию органоспецифичных метаболитов плазмы крови крыс

3.8.4. Прооксидантные свойства модифицированных наноразмерных частиц магнетита и их влияние на состояние общей антиоксидантной активности плазмы

крови крыс

Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Приложение А. Интенсивность Т2-МРТ изображения печени, легких и почек интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном НЧМ и

магнитолипосом на основе НЧМ в динамике

Приложение Б. Динамика количества Перлс-позитивных клеток печени, легких, почек и семенников крыс после введения суспензий немодифицированных НЧМ,

покрытых хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ

Приложение В. Динамика количества С068+ и СЭ163+ клеток печени, легких и почках интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом,

раствора хитозана, суспензии ^модифицированных НЧМ, покрытых хитозаном

НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ

Приложение Г. Изменение содержания железа в печени, селезенке, легких и почках интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном

НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ

Приложение Д. Динамика активности внутриклеточных ферментов гепатоцитов, кардиомиоцитов и нефроцитов проксимальных извитых канальцев интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном НЧМ и

магнитолипосом на основе НЧМ

Приложение Е. Динамика свободной железосвязывающей способности плазмы, концентрации железа, церулоплазмина, трансферрина и ферритина плазмы крови интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном НЧМ и

магнитолипосом на основе НЧМ в течение эксперимента

Приложение Ж. Динамика активности органоспецифичных ферментов плазмы крови интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном

НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ в течение эксперимента

Приложение 3. Динамика концентрации метаболитов плазмы крови интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном НЧМ и

магнитолипосом на основе НЧМ в течение эксперимента

Приложение И. Содержание свободных радикалов и общая антиоксидантная активность плазмы крови интактных крыс, животных после введения эмульсии полых липосом, раствора хитозана, суспензии немодифицированных НЧМ, покрытых хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ в течение эксперимента

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологические эффекты внутривенного введения модифицированных наноразмерных частиц магнетита в эксперименте»

Введение

Актуальность исследования. Применение наноматериалов в различных областях деятельности человека требует полного понимания потенциальных рисков, сопряженных с их внедрением. Изменение фундаментальных и возникновение новых физико-химических свойств (механических, каталитических, биологических и др.) у традиционных материалов при их переходе в нанодисперсное состояние открывают перспективы для решения ряда задач современной биологии и медицины [15,21, 196, 223,227, 286, 333].

В научной литературе последних лет большое внимание уделяется рассмотрению вопросов, связанных с биомедицинским применением наноразмерных частиц [36, 45,185, 233, 282].

Среди металлических наноразмерных материалов (магнетит, медь, золото, оксид титана и др.) [80, 99, 220, 267, 387] особое место занимают магнитные наночастицы [74, 102, 130, 131, 361]. Небольшое число работ по изучению влияния магнитных наноматериалов на морфо-функциональное состояние внутренних органов в эксперименте определяет исключительную важность подобных исследований [69, 196, 197, 376].

НЧМ (наноразмерные частицы магнетита) выгодно сочетают выраженные магнитные свойства (намагниченность насыщения, магнитный момент, магнитная проницаемость), устойчивость к окислению и умеренную токсичность (ЬБ 50 для магнетита при внутривенном введении превышает 400 мг/кг массы тела) [14, 21, 63, 102,321,358].

НЧМ изучаются как основа для создания высокоэффективных систем очистки биологических жидкостей, магнитоуправляемых носителей для целевой доставки лекарственных средств, терапевтических агентов для локальной гипертермии, а также как контрастные средства при магнитно-резонансных исследованиях [62, 140, 144,284,286].

Следует отметить, что представления о потенциальных угрозах, отдаленных последствиях применения, токсичности НЧМ и др. также полностью не сформированы [263, 267, 324, 339]. Недостаточно изучены фармакокинетика и

фармакодинамика НЧМ, неоднозначно определены органы-мишени и характер вызываемых в них изменений после введения НЧМ в организм [69, 361, 376]. Ситуация осложняется тем, что токсичность наночастиц сильно варьирует в зависимости от качественного состава материала, размера его структурных элементов, способа введения в организм и может быть обусловлена различными механизмами [175, 252, 254, 372].

С целью преодоления токсических эффектов ^модифицированных НЧМ применяется их покрытие биологически инертными веществами или поверхностная модификация [177, 268, 358, 396, 397]. Среди конструкций, которые снижают токсичность наноматериалов и способствуют усилению их положительных свойств, особое внимание уделяется наночастицам, покрытым липидами (липосомы и мицеллы) или полисахаридами (микросферы) [168]. Модификация НЧМ вызывает повышение их стабильности в растворе, снижает реакционную способность, усиливает биосовместимость и эффективность адресной доставки, а также изменяет фармакокинетику и фармакодинамику самих частиц [190, 242, 272, 396, 397]. Понимание последствий внутривенного применения модифицированных НЧМ для организма в эксперименте является исключительно важным элементом при разработке их биомедицинских приложений.

Сведения о влиянии модифицированных магнитных наноматериалов на организм животных и человека плохо систематизированы и зачастую противоречивы [237, 240, 304]. Отсутствуют данные об отдаленных эффектах модифицированных НЧМ (более 40 суток) на организм. Эти обстоятельства послужили поводом для проведения настоящего исследования.

Степень разработанности темы. Несмотря на то, что магнитные наноматериалы изучаются более 30 лет, биологические свойства ни одного из них не изучены в полном объеме. Преобладающее количество работ направлено на изучение эффектов НЧМ in vitro на уровне отдельных молекул (белков, нуклеиновых кислот и др.) [11, 140, 184, 239, 257, 260] и клеточных культур (перитонеальные макрофаги мыши, фибробласты кожи человека, опухолевые

клетки и др.) [103, 130, 190, 241, 295]. Сравнительно мало работ, посвящено исследованию влияния различных видов наноматериалов на организм [144, 286, 318, 349, 376, 380]. Несмотря на широкое экспериментальное изучение НЧМ, все еще нет однозначных представлений о механизмах их преобразования в организме, их элиминации, а также о негативных эффектах, связанных с их введением. Особенно мало изученным аспектом являются отдаленные последствия парентерального введения наноматериала [267,289, 361, 380].

Цель исследования: изучить структурно-функциональное состояние внутренних органов и метаболизм железа у крыс после внутривенного введения суспензий модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение и элиминацию модифицированных НЧМ во внутренних органах крыс после однократного внутривенного введения суспензий покрытых хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ в течение эксперимента.

2. Изучить влияние модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ после однократного внутривенного введения их суспензий на морфо-функциональное состояние печени, легкого, почек, сердца, головного мозга, семенников и селезенки крыс на 1,7, 14, 21, 40, 60, 90 и 120 сутки.

3. Оценить динамику активности органоспецифичных ферментов и концентрацию метаболитов крови, отражающих функциональное состояние печени, сердца и почек крыс после однократного внутривенного введения суспензий модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ в течение эксперимента.

4. Выявить особенности метаболизма железа у крыс после однократного внутривенного введения суспензий модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ на протяжении эксперимента.

5. Определить содержание свободных радикалов и общую антиоксидантную активность плазмы крови после внутривенного введения суспензий

модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ в течение 120 суток.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка динамики биологических эффектов НЧМ, модифицированных хитозаном и липидами после однократного внутривенного введения крысам их суспензий. Выявлен комплекс обратимых морфологических и биохимических изменений во внутренних органах крыс, обусловленных введением магнитолипосом и микросфер на основе НЧМ. Продемонстрировано взаимодействие модифицированных НЧМ с некоторыми гисто-гематическими барьерами: изученные наноконструкции проникают в семенники, но не выявляются в головном мозге. Впервые проведен ультраструктурный анализ функционально ведущих клеточных популяций печени, легких, почек и селезенки крыс после введения суспензии модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом на основе НЧМ. Иммуногистохимическим методом впервые показана динамика количества мононуклеарных фагоцитов печени, легких, почек и селезенки крыс, которые накапливают НЧМ. Впервые определена динамика содержания железа в печени, легких, почках и селезенке крыс после введения суспензий модифицированных РИМ. Установлены конкордантные изменения активности внутриклеточных ферментов гепатоцитов, кардиомиоцитов и нефроцитов проксимальных извитых канальцев после введения суспензий модифицированных РИМ в динамике. Показано влияние магнитолипосом и микросфер на основе НЧМ на активность органоспецифичных ферментов и метаболитов плазмы крови крыс. Установлены прооксидантные свойства модифицированных НЧМ и продемонстрировано их стимулирующее влияние на антиоксидантные системы плазмы крови. Впервые проведено сравнение морфологических и биохимических изменений, вызванных введением крысам магнитных микросфер и магнитолипосом с действием немодифицированных НЧМ; показано снижение выраженности морфо-функциональных изменений во внутренних органах крыс после введения суспензий модифицированных НЧМ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые данные фундаментального характера, раскрывающие морфологические и биохимические аспекты взаимодействия НЧМ с клетками, тканями и органами крыс. Продемонстрировано вовлечение железа, входящего в состав НЧМ, в метаболизм, что сопровождается изменением основных параметров обмена железа и антиоксидантных свойств плазмы крови. Показано, что НЧМ проникают в МНФ внутренних органов крыс механизмом эндоцитоза. Кроме того, установлено, что модификация НЧМ хитозаном и липидами способствует ускорению их выведения из организма животного.

Отсутствие гибели животных, снижение выраженности и продолжительности морфологических и биохимических изменений в изученных органах в ответ на введение модифицированных НЧМ по сравнению с немодифицированными, свидетельствует о снижении токсичности НЧМ и открывает перспективы для создания на их основе новых лекарственных и диагностических средств. На основании результатов исследования возможна разработка биосовместимых магнитоуправляемых носителей для целевой доставки препаратов.

Методология и методы исследования. Междисциплинарный и многоуровневый подход к изучению проблемы, дизайн эксперимента, а также сочетание традиционных и современных методов призваны обеспечить достижение поставленных задач. Набор методов является необходимым и достаточным для получения результатов, отвечающих цели исследования. В работе применены: метод динамического светорассеяния, рентгено-флуоресцентный метод, трансмиссионная электронная микроскопия, магнитно-резонансная томография, атомно-эмиссионная спектрометрия, гистологические, гистохимические, гистоэнзимологические, иммуногистохимические,

колориметрические и иммунотурбидиметрические методы, а также методы статистической обработки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Поверхностная модификация НЧМ, хитозаном и липидами улучшает физико-химические параметры суспензии РИМ.

2. Однократное внутривенное введение суспензии модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом в дозе 50 мг(ре)/кгмассы тела вызывает обратимые изменения морфо-функционального состояния изученных внутренних органов и сопровождается их поглощением МНФ селезенки, печени, легких, почек и семенников крыс.

3. Однократное внутривенное введение суспензий модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом вызывает изменение активности внутриклеточных ферментов, ответственных за энергетический и пластический метаболизм гепатоцитов, кардиомиоцитов и нефроцитов крыс.

4. Внутривенная инъекция модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом вызывает увеличение содержания железа в печени, легких, почках и селезенке крыс, а также сопровождается обратимыми изменениями показателей его метаболизма в плазме крови.

5. Введение модифицированных хитозаном НЧМ и магнитолипосом вызывает кратковременные конкордантные изменения активности ряда органоспецифичных ферментов и концентрации метаболитов в плазме крови, а также обратимое увеличение общей антиоксидантной активности последней.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов обеспечивается большим объемом экспериментального материала (320 животных), набором современных методов, использованием высокотехнологичного оборудования и корректных подходов к статистической обработке.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на X Конгрессе международной ассоциации морфологов (г. Ярославль, 2010); VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010); 2-ой Международной школе «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах. Безопасность и наномедицина» (Москва, 2011); III эмбриологическом симпозиуме Всероссийского научного общества анатомов, гистологов, эмбриологов «ЮГРА-ЭМБРИО-2011» (г.Ханты-Мансийск, 2011); международной конференции «Опто-, наноэлектроника, нанотехнологии и микросистемы» (г. Ульяновск, 2011); XI

Конгрессе международной ассоциации морфологов (г. Самара, 2012); всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы морфологии, адаптогенеза и репаративных гистогенезов», посвященной памяти член-корр. АМН СССР Ф.М. Лазаренко (г. Оренбург, 2013); объединенном XII Конгрессе международной ассоциации морфологов и VII Съезде всероссийского научного общества анатомов, гистологов и эмбриологов России (г. Тюмень, 2014).

Работа поддержана грантом на выполнение прикладных научно-исследовательских работ ГК № 454 от 26.10.2012.

По материалам диссертации опубликовано 20 работ, из них 12 полнотекстовых статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 монография.

Диссертация изложена на 382 страницах машинописного текста, состоит из введения, основной части (глав «Обзор литературы», «Материал и методы», «Результаты собственных исследований» «Обсуждение результатов собственных исследований»), заключения, списка сокращений, списка литературы и приложений. Библиографический указатель работы включает 398 источников, из которых 115 отечественных и 283 зарубежных. Работа иллюстрирована 111 рисунками и 51 таблицей.

Автор принимал непосредственное участие в планировании, выполнении и обработке результатов работы. Результаты получены и проанализированы автором лично.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Наиоматериалы: определение, терминология, классификация

Железосодержащие наночастицы, обладающие магнитными свойствами, представляют значительный интерес для медицины, что связано с возможностью управления ими и конструкциями на их основе при наложении внешнего магнитного поля [15, 104]. В настоящее время синтезирован широкий спектр магнитных наночастиц: на основе металлов (Со, Fe, Ni), оксидов железа и ферритов (MgFe204, CoFe204, MnFe204, LiFe508) [26, 50, 132, 195, 389].

Актуальность применения наноматериалов определяется уникальными физико-химическими свойствами, позволяющими создавать материалы с качественно и количественно новыми механическими, оптическими и электрическими свойствами [55, 66, 207, 216]. Кроме того, постоянно совершенствуются технологии получения наночастиц, которые позволяют создавать материалы с заданными свойствами для решения конкретных задач и на этапе синтеза задавать им необходимые свойства (физические, химические и биологические) [25, 29, 50, 104, 208].

Следует отметить, что наряду с термином «наноматериалы», который в настоящее время получил широкое распространение, используются также равноправные термины «ультрадисперсные материалы», «ультрадисперсные системы», «наноструктурные материалы» и «нанофазные материалы» [66, 77].

К наноматериалам относят материалы, содержащие структурные элементы, размеры которых в одном из измерений не превышают 100 нм, и обладающие качественно новыми свойствами по сравнению с материалами того же качественного состава в массивном состоянии [2, 3, 111, 166, 217]. Выбор такого размерного диапазона определяется существованием ряда физико-химических эффектов. Величина верхнего предела обусловлена изменением физико-механических и биологических свойств материалов (прочности, твердости, коэрцитивной силы и др.) при снижении размеров структурных элементов ниже 100 нм [4, 5, 6, 16,27].

Кроме того, если при уменьшении объема какого-либо вещества по одной, двум или трем координатам до размеров нанометрового масштаба возникает новое качество, то оно относится к наноматериалам [29, 71].

Согласно 7-ой Международной конференции по нанотехнологиям (Висбаден, 2004) выделяют следующие типы наноматериалов [73]:

1. Нанопористые материалы - это поверхности с отверстиями (порами), имеющими наноразмерный диаметр. Использование нанопористых материалов является одним из перспективных направлений применения нанотехнологии в биомедицине и простирается от трансплантации клеток [270] до секвенирования ДНК [140, 171, 172].

2. Наночастицы - наиболее широко используемый вид наноматериалов, размер структурных элементов, которых ни в одном из измерений не превышает 100 нм и обладающий качественно и количественно новыми свойствами по сравнению с материалом такого же состава в макросостоянии. Наночастица представляет собой кластер атомов, объединенных в кристаллическую структуру [68, 83]. К наночастицам относят: фуллерены, металлические наночастицы, липосомы, мицеллы, дендримеры, биогенные частицы и др. [73, 264]. Наночастицы подразделяют на органические (например, фуллерены, дендримеры) и неорганические (металлические и кварцевые наночастицы).

3. Нанотрубки и нановолокна. Нанотрубки представляют собой цилиндрические структуры, образованные замкнутыми графеновыми плоскостями. Существуют две разновидности нанотрубок - однослойные (Б 0,62,4 нм) и многослойные (Б 2,5-100 нм). Углеродные нанотрубки принадлежат к семейству фуллереновых аллотропных модификаций углерода [209]. Нановолокна определяются как цилиндрические структуры с отношением между длиной и шириной не менее 50. В отличие от нанотрубок волокна не имеют внутри полости и могут ветвиться, формируя трехмерные сети [156]. Нановолокна широко используются для изготовления промышленных и бытовых фильтров, а также в качестве компонентов перевязочных средств нового поколения [95, 73].

4. Нанодисперсии (наножидкости) - наночастицы, находящиеся в жидкой дисперсионной среде [341];

5. Нанокластеры (нанокристаллы, квантовые точки) разновидность наночастиц, имеющих аморфную или кристаллическую структуру, размер которых находится в пределах 1-10 нм. Нанокристаллы представляют собой системы от 1000 до 100000 атомов (молекул) [66, 166].

1.2. Особенности физических свойств наноразмерных частиц магнетита

Свойства НЧМ значительно отличаются от свойств магнетита в массивном состоянии. Наличие структурных элементов, размер которых лежит в диапазоне до 100 нм обеспечивает существенное изменение и/или появление качественно новых механических, магнитных, тепло- и электропроводных, оптических, химических и биологических свойств, определяемых проявлением квантово-механических эффектов [6, 16, 104, 389].

Переход вещества в наносостояние вызывает увеличение доли атомов, находящихся на поверхности его частиц, по сравнению с микрочастицами того же состава, что резко увеличивает реакционную способность материала.

Важным аспектом изменения свойств вещества при его переходе в наносостояние является увеличение площади поверхности, которая является местом сосредоточения кристаллических дефектов. При уменьшении размеров частиц содержание дефектов на поверхности заметно возрастает [109].

Вследствие очень малого размера структурных единиц, НЧМ имеют большое количество фазовых границ и развитую удельную поверхность, что играет определяющую роль в формировании их необычных физических свойств (высокая реакционная способность, выраженные сорбционная активность, склонность к агрегации и др.) [2, 3, 29, 150].

Рядом авторов установлено существенное изменение магнитных свойств НЧМ по сравнению с массивным состоянием [21, 32, 55, 56, 63, 102, 216]. Наноструктурные сплавы (Fe304, Fei4Nd2B, SmCo5, FePt и др.) демонстрируют рекордные магнитные свойства и низкую магнитную проницаемость [94,108,278], что позволяет относить их к суперпарамагнитным материалам. Уменьшение магнитных материалов до

наноразмерных величин приводит к формированию высокого магнитного момента, известного под названием суперпарамагнетизма [86].

Нет однозначно сформулированного мнения о причинах изменения намагниченности насыщения НЧМ. Для типичных ферромагнетиков переход в суперпарамагнитное состояние возможен, когда размер частиц становится менее 10 нм. Изменение магнитных свойств НЧМ является проявлением изменения строения их кристаллической решетки [56, 83, 108]. Оксидные частицы железа (магнетит, ферриты) обладают более слабыми магнитными свойствами, чем наночастицы на основе железа, однако, они более устойчивы к окислению [109]. В настоящее время наиболее широкое применение в биологии получили НЧМ, что обусловлено их относительно низкой токсичностью и стабильностью магнитных характеристик [50, 135, 278, 366]. Суперпарамагнитные частицы (Fe20^ и Fe304) сохраняют магнитные свойства и после прекращения действия на них внешнего магнитного поля, что является исключительно важным свойством для их in vivo применения [135].

Обнаружены и изучаются особенности оптических свойств наноструктурных материалов. Наноразмерные материалы (магнетит, кобальтовый феррит) обладают способностью к флуоресценции, что позволяет идентифицировать и детектировать их [79, 207, 208, 339].

НЧМ вследствие высокой дисперсности имеют развитую удельную поверхность. Избыточная свободная энергия определяет их склонность к агрегации, с формированием агломератов и ослаблением или утратой ряда физико-химических свойств. В этой связи при разработке методов получения НЧМ продолжаются поиски мер по повышению их агрегационной устойчивости [31, 79, 150, 366]. Агрегация НЧМ ограничивает область их применения в биомедицине, поэтому необходимо принимать дополнительные меры (введение стабилизаторов, пассивирование поверхности, дезинтегрирование и т.д.) для её предотвращения [26, 112,206,217, 371].

Стабилизация водных растворов НЧМ для биомедицинского применения является необходимым и обязательным этапом их приготовления. При выборе

стабилизатора для суспензий НЧМ в биологических исследованиях, помимо стабилизирующих свойств необходимо учитывать его биосовместимость [39, 54, 71,371].

Переход материала из массивного состояния в ультрадисперсное приводит к изменению его механических свойств (прочности, пластичности и т.д.). Нанодисперсные металлы и сплавы обладают высокой коррозионной стойкостью. Использование этих свойств имеет первостепенное значение при разработке новых высокопрочных и износостойких материалов, которые незаменимы при создании протезов, имплантатов и искусственных органов [16, 56, 79, 216]. Установлено уменьшение параметров решетки для металлов и некоторых соединений при уменьшении размера частиц. Для НЧМ изменение параметров кристаллической решетки происходит при уменьшении размера частиц менее 100 нм и сопровождается её переходом из кубической в октаэдрическую [63, 102].

1.3. Сведения о фармакокинетике наноразмерных частиц магнетита

Несмотря на то, что железосодержащие наноматериалы (магнетит, ферриты, железо) используются для решения различных биомедицинских задач, имеется относительно небольшое количество исследований последствий введения НЧМ в организм животных. Нет однозначных сведений о распределении, накоплении, выведении, метаболизме и эффектах НЧМ как на уровне организма, так и на уровне клеток млекопитающих [135, 289, 304]. На сегодняшний день преобладающее количество работ посвящено изучению свойств НЧМ in vitro на уровне отдельных молекул (селективная адсорбция и стабилизация высокомолекулярных соединений, изменение активности ферментов и т.д.) и клеточных культур (цитотоксичность, выявление механизмов взаимодействия с клеточной мембраной, влияние на экспрессию отдельных генов и т.д.) [11, 38, 130, 140, 184, 239, 257]. Имеется сравнительно мало работ по влиянию различных видов НЧМ на организм [144, 318, 349, 380]. Понимание механизмов распределения наночастиц при различных способах введения, установление параметров выведения и др. имеет первостепенное значение для определения перспектив их биологического и медицинского применения.

Поступление НЧМ в организм возможно ингаляционным, пероральным, перкутанным и парентеральным путями. Контакт человека с наноматериалами может происходить на этапе их разработки, производства, использования и переработки [356].

Наиболее перспективным с точки зрения внедрения НЧМ в медицину является парентеральный путь введения, который может быть использован для целевой доставки лекарственных средств, диагностических МРТ контрастных препаратов, а также для локальной гипертермии [98, 232, 233]. Последний метод подразумевает также локальное введение магнитных жидкостей в регион патологического процесса [135]. Внутривенное введение НЧМ сопровождается их обнаружением в красном костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, печени, опухолях и зонах воспаления [69, 197]. Проникновение НЧМ в эти органы обеспечивается за счёт их предварительной опсонизации белками плазмы.

Опсонизация способствует распознаванию НЧМ клетками ретикулоэндотелиальной системы и её основного звена - МНФ, которые поглощают их рецептор-опосредованным эндоцитозом [18, 157, 397]. Для ряда наноматериалов продемонстрированы иные способы проникновения в клетку [158, 208]. Так, гидрофобные наноматериалы свободно проникают внутрь клетки путем диффузии через билипидный слой плазмолеммы, а липосомы переносят своё содержимое путем слияния своей оболочки с плазматической мембраной клетки [123, 165]. Moore и соавт. показали проникновение в опухолевые клетки и различные виды макрофагов декстран-модифицированных НЧМ, конъюгированных с трансферрином. Интернализация осуществлялась по механизму фагоцитоза с использованием рецепторов к трансферрину [380]. Проникновение НЧМ в клетки может опосредоваться асиалогликопротеиновыми рецепторами [379].

Способ введения наноматериала в организм животного определяется его физико-химическими характеристиками (химический состав, pH раствора, поверхностный заряд, гидрофобность/гидрофильность нанокластера и др.), а также дозой, временем достижения желаемого эффекта и целью эксперимента (для обеспечения преимущественного накопления наноматериала в легких предпочтителен ингаляционный путь; для накопления в печени наиболее приемлемым является внутривенный путь, внутриартериальное введение используется для доставки наноматериала в опухоль и т.д.). Наиболее широко используемыми на сегодняшний день путями введения наноматериалов в организм экспериментальных животных по данным литературы являются: внутривенный, ингаляционный, пероральный, накожный и внутриартериальный [69, 100, 135,304].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мильто, Иван Васильевич, 2015 год

Список литературы

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. - М. : Медицина, 1990. - 384 е., ил.

2. Алымов, М.И. Зеленский В.А. Методы получения и физико-механические свойства объемных нанокристаллических материалов / М.И. Алымов, В.А. Зеленский. - М.: МИФИ, 2005. - 52 с.

3.Алымов, М.И. Механические свойства нанокристаллических материалов / М.И. Алымов. - М.: МИФИ, 2004. - 32 с.

4. Андриевский, P.A. Наноматериалы: концепция и современные проблемы / P.A. Андриевский // Российский химический журнал. - 2002. - Т.46. - №5. - С. 5056.

5. Андриевский, P.A. Наноструктурные материалы - состояние разработок и применение / P.A. Андриевский // Перспективные материалы. - 2001. - №6. - С. 511.

6. Андриевский, P.A. Размерные эффекты в нанокристаллических материалах. I. Особенности структуры. Термодинамика. Фазовые равновесия. Кинетические явления / P.A. Андриевский, A.M. Глезер // Физ. мет. металловед.- 1999. - Т.88. -№1. - С. 50-73.

7. Артемьева, Ю.С. Неспецифическая антирадикальная активность низкомолекулярных и белковых компонентов плазмы крови / Ю.С. Артемьева, Е.П. Рогачёва // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: сб. научных трудов. - Смоленск, 2005. - С.6-8.

8. Аттестация и применение в медицине наночастиц меди и магния / И.П. Арсентьева, Т.А.Байтукалов, Н.Н.Глущенко и др. // Материаловедение. - 2007. -№ 4. - С. 54-56.

9. Аттестация наночастиц металлов, используемых в качестве биологически активных препаратов / Арсентьева И.П., Э.Л. Дзидзигури, E.H. Сидорова и др. // Нанотехника. - 2007. - № 2. - С. 72-77.

10. Барышников, А.Ю. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственых препаратов / А.Ю. Барышников, H.A. Оборотова // Современная

онкология. - 2001. - Т.З. - №2. - С.3-7.

11. Беликов, В.Г. Получение продуктов взаимодействия магнетита с лекарственными веществами / В.Г. Беликов, А.Г. Курегян // Хим.-фарм. журнал. -2004.-Т. 38,-№3.-С. 35-38.

12. Биологическая активность ультрадисперсного порошка железа / H.H. Глущенко, O.A. Богословская, И.П. Ольховская и др. // 10-я Международная Плесская конференция по магнитным жидкостям. - Плес. - 2002. - С. 308-312.

13. Биохимия человека : в 2-х т. : пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес,

B. Родуэлл. - М. : Мир, 2004.

14. Бруснецов, H.A. Физические и химические критерии ферромагнетиков для биомедицинскх целей / H.A. Бруснецов // Хим. Фарм. журнал. - 1996. - №10. - С. 48-53.

15. Бруснецова, Т.Н. Синтез и исследование наночастиц ферритов для магнитной гипертермии / Т.Н. Брусенцова, В.Д. Кузнецов, В.Н. Никифоров // Медицинская физика. - 2005. - № 3. - С. 58-68.

16. Валиев, Р.З. Наноструктурные материалы, полученные интенсивной пластической деформацией / Р.З. Валиев, И.В. Александров. - М. : Логос, 2000. -272 с.

17. Васильев, Р.Ф. Биохемилюминесценция / Р.Ф. Васильев - М. : Наука, 1983. -210с.

18. Взаимодействие белков плазмы крови с наночастицами магнетита / A.B. Бычкова, О.Н. Сорокина, А.Л. Коварский и др. // Коллоидный журнал. - 2010. - Т. 72. - № 5. - С. 694-700.

19. Влияние наноразмерных частиц на морфологию внутренних органов мыши при внутривенном введении раствора нанопорошка Fe304 / И.В. Мильто, Г.А. Михайлов, A.B. Ратькин и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - №1. -

C.32-36.

20. Влияние наночастиц магнетита на гемореологические показатели / А.Г. Гущин, C.B. Полулях, H.A. Мурашова, С.З. Калаева, А.Н. Ершова // Ярославский педагогический вестник. - 2011. - Т. 3. - № 1. - С. 89.

21. Влияние старения на фазовый состав, структуру и магнитные свойства наноразмерных порошков оксидных ферримагнетиков / Е.П. Найден, В.И. Итин, A.A. Магаева, О.Г. Терехова // Физика твердого тела. - 2009. - Т.51. - №8. - С. 1576-1579.

22. Возможности применения наночастиц магнетита для диагностики и лечения онкологических заболеваний / Э.В. Манвелов, А.Г. Акопджанов, В.Ю. Науменко, H.J1. Шимановский // Лекарственные средства: прикладная фармакология и персонализированная фармакотерапия. - 2011. - № 1. - С. 45-50.

23. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства / П.В. Гулак, A.M. Дудченко, В.В. Зайцев и др. - М.: Наука, 1985. - 272 с. - ил.

24. Гепсидин как регулятор железа / A.A. Левина, Т.В. Казюкова, Н.В. Цветаева и др. // Педиатрия. - 2008. - Т. 87. - №1. - С. 67-74.

25. Гервальд, А.Ю. Синтез магнитсодержащих полимерных микросфер / А.Ю. Гервальд, И.А. Грицкова, Н.И. Прокопов // Успехи химии. - 2010. - Т. 79. - № 3. - С. 249-260.

26. Гервальд, А.Ю. Синтез суперпарамагнитных наночастиц магнетита / А.Ю. Гервальд, Н.И. Прокопов, Ю.М. Ширякина // Вестник МИТХТ им. М.В. Ломоносова. - 2010. - Т. 5. - № 3.. с. 45-49.

27. Глезер, A.M. Аморфные и нанокристаллические структуры: сходства, различия, взаимные переходы / A.M. Глезер // Российский химический журналю - 2002. - Т.46. - №5. - С.57-63.

28. Глушенко, H.H. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов / H.H. Глущенко, O.A. Богословская, И.П. Ольховская // Химическая физика. - 2002. - Т. 21. - №4. - С. 79-85.

29. Гусев, А.И. Нанокристаллические материалы: методы получения и свойства / А.И. Гусев. - Екатеринбург. - 1998. - 200 с.

30. Гуцол, A.A. Практическая морфометрия органов и тканей / A.A. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев. - М. : Медицина, 1990. - 384 е., ил.

31. Дзетта-потенциал-критерий устойчивости суспензии ферромагнетиков для магнитных лекарственных форм / Е.Я. Левитин, И.А. Ведерникова, A.B. Александров и др. // Химия и химические технологии. - 1998. - № 5. - С. 27-30.

32. Дзидзигури, Э.Л. Свойства ультрадисперсных Fe-W композиций, полученных методом химического диспергирования / Э.Л. Дзидзигури // Материаловедение. - 2001. - №9. - С. 4-52.

33. Евстратова, К.И. Физическая и коллоидная химия / К.И. Евстратова, Р.З. Валиев, И.В. Александров. - М. : Высшая школа, 1990. - 487 е.: ил.

34. Журавлева, Т.Б. Введение в количественную гистохимию ферментов / Т.Б. Журавлева, P.A. Прочуханов. - М. : Медицина, 1978. - 246 с.

35. Зайцев, С.Ю. Биохимия животных / С.Ю. Зайцев , Ю.В. Конопатов. - М. : Лань, 2005.-384 с.

36. Звездина, Н.Д. Новые инструменты в медицине и биологии: использование магнитных наночастиц / Н.Д. Звездина, Л.Е. Мартынова, К.А. Звездин // Нанотехника. - 2007. - № 10. - С. 33-42.

37. Искусных, И.Ю. Роль магнитосом в нарушении клеточного гомеостаза и развитии патологии / И.Ю. Искусных, Т.Н. Попова // Биомедицинская химия. -2010. - Т. 56. - № 5. - С. 530-539.

38. Исследование механизма адсорбции противоопухолевых лекарств на железокарбидных наночастицах / А.И. Галанов, Т.А. Юрмазова, В.А. Митькина и др. // Известия Томского политехнического университета. - 2010. - Т.317. - № 3. -С. 29-33.

39. К разработке критериев безопасности наночастиц металлов при введении их в организм животных / Е.А. Сизова, Т.Н. Холодилина, С.А. Мирошников, B.C. Полякова // Вестник Российской академии сельскохозяйственных наук. - 2011. - № 1. - С. 40-42.

40. К сравнительной характеристике токсичности и опасности частиц разного размера в нано- и микрометровом диапазонах / Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, Т.Д. Дегтярёва и др. // Здоровье населения и среда обитания. - 2011. - № 5. - С. 3236.

41. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике : в 2 т. / B.C. Камышников. - Мн.: Беларусь. - 2000, - 463 е.: ил.

42. Kapp, Я. Макрофаги: обзор ультраструктуры и функции. Пер. с англ. / Я. Kapp. -М.: Медицина, 1978. - 189 с.

43. Клиническая биохимия / под ред. В.А. Ткачука. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006.-512 с.

44. Клиническая лабораторная аналитика. Основы клинического лабораторного анализа / под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Агат-Мед, 2002. - 860 с.

45. Коваленко, J1.B. Биологически активные нанопорошки железа / JT.B. Коваленко, Г.Э. Фолманис. М.: Наука, 2006. - 124 с.

46. Корнеев, Ю.А. Теоретические и методические основы биохемилюминесценции / Ю.А. Корнеев, А.П. Коршунов, Б.Н. Клименко. - М. : Наука, 1986.-239 с.

47. Криволапов, Ю.А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Криволапов, Е.Е. Леенман. - С-Пб. : Издательско-полиграфическая компания «Коста». - 2006. - 208 с. - ил.

48. Лабораторные животные: содержание, разведение, использование в эксперименте: 3-е изд. / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западшок. - Киев : Вища школа, 1983. - 378 с.

49. Лапин, А. Растворимый рецептор трансферрина: новый параметр для определения статуса железа / А. Лапин // Лабораторная медицина. - 2002. - № 5. -С. 9-12.

50. Левитин, Б.Е. Физико-химические основы получения, свойства и применение ферритов / Левитин Б.Е., Третьяков Ю.Д. - М. : Металлургия, 1979. -472 с.

51. Липосомы в биологических системах : пер. с англ. Под ред. Г. Грегориадиса, А. Аллисона. - М.: Медицина, 1983. -384 с.

52. Ллойда, 3. Гистохимия ферментов (лабораторные методы): пер. с англ. / 3. Ллойда, Р. Госсрау, Т. Шиблер. - М.: Мир, 1982. - 272 с.

53. Логинов, A.C. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени / A.C. Логинов, Б.Н. Матюшин // Вестник РАМН. - 1994. - Т. 5. - С. 3-17.

54. Лякишев, Н.П. Объемные наноматериалы конструкционного назначения / Н.П. Лякишев, М.И. Алымов, C.B. Добаткин //Металлы. - 2003. - №3. - С.3-16.

55. Магнитные наночастицы: методы получения, строение и свойства / С.П. Губин, Ю.А. Кокшаров, Г.Б. Хомутов, Г.Ю. Юрков // Успехи химии. - 2005. - Т. 74. - № 6. - С. 539-574.

56. Магнитные свойства наноразмерных порошков гексаферритов / Е.П. Найден, В.А. Журавлев, В.И. Итин и др. // Журнал структурной химии. - 2004. -Т. 45.-С. 106-111.

57. Марголис, Л.Б. Липосомы и их взаимодействие с клетками / Л.Б. Марголис, Л.Д. Бергельсон. - М. : Наука, 1986. - С. 240.

58. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. - Новосибирск : Наука, 1983. - 254 с.

59. Маянский, Д.Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов / Д.Н. Маянский. - Новосибирск : Наука. - 1981. - 172 с.

60. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: медицинские лабораторные технологии / под ред. А.И. Карпищенко. - С.-Пб. : Интермедика, 2002. - 408 с.

61. Меркулов, Г.А. Патогистологическая техника / Г.А. Меркулов. - М. : Колос, 1972.-293 с.

62. Метод очистки крови от вирусной инфекции путем сорбции на магнитоуправляемых наночастицах / Л.В. Загребин, С.С. Шестов, Ю.Г. Яновский и др. // Технологии живых систем. - 2008. - Т. 5. - № 2/3. С. 111-118.

63. Механохимический синтез наноразмерных порошков ферритов из солевых систем / О.Г. Терехова, В.И. Итин, A.A. Магаева и др. // Известия ВУЗов: порошковая металлургия и функциональные покрытия. 2008. - №1. - С. 45-50.

64. Мильто, И.В. Биохимические показатели плазмы крови крыс при внутривенном введении нанопорошка магнетита / И.В. Мильто, Е.Ф. Калугина // Гигиена и санитария. - 2008. - №6. - С. 42-44.

65. Мильто, И.В. Структура печени, легкого и почек крыс при внутривенном введении магнитолипосом / И.В. Мильто, А.Н. Дзюман // Морфология. - 2009. -№3. - С. 63-66.

66. Мир материалов и технологий. Наноматериалы. Ыанотехнологии. Наносистемная техника / под ред. Мальцева П.П. - М. : Техносфера, 2006. - 176 с.

67. Михайлов, Г.А. Технология будущего: использование магнитных наночастиц в онкологии / Г.А. Михайлов, О.С. Васильева // Бюллетень СО РАМН. -2008.-№3,-С. 18-22.

68. Морохов, И.Д. Физические явления в ультрадисперсных средах / И.Д. Морохов, Л.И. Трусов, В.Н. Лаповок. -М. : Энергоатомиздат, 1984. - 224 с.

69. Морфологическая характеристика органов экспериментальных животных при внутривенном введении магнитных наночастиц / К.Г. Добрецов, А.К. Кириченко, C.B. Столяр и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - Т. 66. - № 6. - С. 34-38.

70. Мэнсфилд, П. Быстрая магнитно-резонансная томография // Успехи физических наук. - 2005. - Т. 175. - № 10. - С. 1044-1052.

71. Наноматериалы и нанотехнологии / Ж.И. Алферов, П.С. Копьев, P.A. Сурис и др. // Нано- и микросистемная техника. 2003. - №8. - С.3-13.

72. Наноразмерные пироуглеродные порошки железа как биоферромагнетики / С.А. Антипов, Г.Ц. Дамбаев, А.Е. Ермаков и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. 16. - № 2. - С. 139-142.

73. Нанотехнологии в биологии и медицине / под ред. Е.В. Шляхто. - СПб. : Любавич, 2009.-319 с.

74. Наночастицы магнетита для визуализации патологических очагов и лечения онкологических заболеваний / А.Г. Акопджанов, В.Ю. Науменко, Э.В. Манвелов, И.Л. Шимановский // Нанотехника. - 2010. - № 23. - С. 22-28.

75. Никифоров, В.Н. Магнитная гипертермия в онкологии / В.Н. Никифоров,

H.A. Брусенцов // Медицинская физика. - 2007. - № 2. - С. 51-59.

76. Никифоров, В.Н. Магнитная индукционная гипертермия / В.Н. Никифоров // Известия высших учебных заведений. Физика. - 2007. - Т. 50. - № 9. - С. 60-72.

77. Новые материалы / под ред. Ю.С. Карабасова. - М. : Миссис, 2002. - 736 с.

78. Панин, JT.E. Роль резидентных макрофагов в механизме клеточной пролиферации и опухолевого роста // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -Т.7. -Прил. 3. - С.5-12.

79. Першина, А.Г. Использование магнитных наночастиц в биомедицине / А.Г. Першина, А.Э. Сазонов, И.В. Мильто // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -№ 2. - С. 70-78.

80. Петрова, О. Магнитные наночастицы у-БегОз для биомедицинских применений / О. Петрова // Альтернативная энергетика и экология. - 2007. - № 1. -С. 119-120.

81. Пирс, Э. Гистохимия / Э. Пирс. - М. : Издательство иностранной литературы, 1962. - 962 с.

82. Плакунов, В.К. Основы энзимологии / В.К. Плакунов. - М.: Логос, 2001. -128 с.

83. Поверхностный магнетизм нанокристаллического монооксида меди / Т.И. Арбузова, С.В. Наумов, В.Л. Арбузов и др. // Физика твердого тела. - 2003. - Т.45. - № 2. - С. 290-295.

84. Применение суперпарамагнитных наночастиц сложного оксида железа для магнитно-резонансного контрастирования биологических сред / П.Л. Шимановский, В.Ю. Науменко, А.Г. Акопджанов и др. // Нанотехника. - 2009. -№20. - С. 64-69.

85. Проблемы белка: химическое строения белка / Е.М. Попов, П.Д. Решетов, В.М. Липкин [и др.]. - М. : Наука, 1995.

86. Проданчук, Н.Г. Нанотоксикология: состояние и перспективы исследования / Н.Г. Проданчук, Г.М. Балан // Современные проблемы токсикологии. - 2009. -Т.З. -№4.-С. 4-20.

87. Противоопухолевые и токсические эффекты липидных композитов

цисплатина и наноферромагнетика в углеродной оболочке / С.А. Антипов, О.В. Кокорев, Т.А. Федущак и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т. 89. -№6.-С. 8-13.

88. Противоопухолевые эффекты in vitro и in vivo липидных композитов цисплатина и наночастиц ферромагнетика в углеродной оболочке / С.А. Антипов, Т.А. Федущак, О.В. Кокорев и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9. - № 1. - С. 9-16.

89. Разработка магнитоуправляемой системы для доставки химиопрепаратов на основе наноразмерных частиц железа / А.И. Галанов, Т.А. Юрмазова, Г.Г. Савельев и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 50-57.

90. Райдер, К. Изоферменты : пер. с англ. / К. Райдер, К. Тейлор. - М. : Мир, 1983,- 106 е., ил.

91. Регламентация экспериментов на животных - этика, законодательства, альтернативы / под ред. Н. А. Горбуновой. - М.: Молодая гвардия, 1998. — 341 с.

92. Регуляция метаболизма железа / Т.В. Казюкова, A.A. Левина, Н.В. Цветаева и др. // Педиатрия. - 2006. - № 6. - С. 94-99.

93. Рогожин, В.В. Биохимия животных / В.В. Рогожин. - М. : Гиорд, 2009. - 552

с.

94. Рууге, Э.К. Направленный транспорт лекарств с помощью магнитного поля / Э.К. Рууге, А.Н. Русецкий // Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. - 1987. - №5. - С. 89-96.

95. Сазонов, А.Э. Развитие медицинских биотехнологий в городе Томске / А.Э. Сазонов, Л.М. Огородова // Инновации. - 2006. - № 8. - С. 66-69.

96. Саркисов, В.М. Гистологическая техника / В.М. Саркисов. - М. : Просвещение, 2002. - 369 с.

97. Северин, Е.С. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии / Северин Е.С., Родина A.B. // Успехи биологической химии. - 2006. - Т. 46. - С. 43-64.

98. Сергеев, П.В. Контрастные средства / П.В. Сергеев, Н.К.Свиридов, Н.Л.Шимановский. - М. : Известия, 2007. - 496 с.

99. Синтез, структура и свойства углеродсодержащих нанокомпозитов на основе никеля, палладия и железа / А.Е. Ермаков, М.А. Уймин, Е.С. Локтева и др. // Журнал физической химии. - 2009. - Т. 83. - № 7. - С. 1338-1345.

100. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А.Фирсов, В.А. Филов. -М.: Мир, 1980.-423 с.

101. Сравнительная оценка реакции альвеолярного фагоцитоза на интратрахеальное введение частиц магнетита (БезС^) нано- и микрометрового диапазона / Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, Т.Д. Дегтярёва и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2010. - № 2. - С. 12-16.

102. Структура и магнитные свойства наноразмерных порошков простых ферритов, полученных методом механохимического синтеза / Е.П. Найден, В.А. Журавлев, В.И. Итин и др. // Известия ВУЗов. Физика . - 2006. - №9. - С. 40-44.

103. Структурно-функциональное состояние костного мозга при его взаимодействии in vitro с наноразмерными ферромагнитными частицами / В.В. Новицкий, И.А. Хлусов, Н.В. Рязанцева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - № 4. - С. 455-458.

104. Суздалев, И.П. Нанотехнология: физико-химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов / Суздалев И.П. - М.: КомКнига, 2006. - 592 с.

105. Суханова, Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров. - Томск : Чародей, 2000.-184 с.

106. Суходоло, И.В. Паракринно-эндокринный регион гастринпродуцирующих клеток желудка при нарушении циркуляции секретов пищеварительных желез : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.16 и 14.00.23 / Суходоло Ирина Владимировна. -Томск, 1990. -319 с.

107. Тазина, Е.В. Создание и биофармацевтическое обоснование термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.01 / Елизавета Владимировна Тазина. -М., 2010.-27 с.

108. Танкович, Н.И. Теоретические и практические аспекты создания магнитовосприимчивых препаратов для направленного транспорта лекарств /

Н.И. Танкович // Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. - 1987. - №5. - С. 76-88.

109. Терентьев, В.Ф. Усталость металлических материалов / В.Ф. Терентьев. -М.: Наука, 2003. - 248 с.

110. Толчева, Е.В. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул / Е.В. Толчева, Н.А. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т.5. - №1. - С. 54-61.

111. Уикли, Б. Электронная микроскопия для начинающих / Б. Уикли. - М. : Мир, 1975.-325 с.

112. Фейнман, Р.Ф. Внизу полным-полно места: приглашение в новый мир физики / Р.Ф. Фейнман // Российский химический журнал. - 2002. - Т.46. - №5. -С.4-6.

113. Хейхоу, Ф.Г.Дж. Гематологическая гистохимия / Ф.Г. Дж. Хейхоу, Д. Кваглино. - М. : Медицина, 1983. - 320 с.

114. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение / под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. - М.: Наука, 2002. - 359 с.

115. Шевлюк, Н.Н. Клетки Лейдига семенников позвоночных (онтогенез, ультраструктура, цитофизиология, факторы и механизмы регуляции / Н.Н. Шевлюк, А.А. Стадников. - Оренбург : изд-во ОрГМА, 2010. - 484 е., ил.

116. A physiological barrier distal to the anatomic bloodbrain barrier in a model of transvascular delivery / Muldoon L.L., Pagel M.A., Kroll R.A. et al. // Am. J. of Neuroradiology. - 1999. - Vol. 20. - P. 217-222.

117. A subpopulation of CD163-positive macrophages is classically activated in psoriasis / J. Fuentes-Duculan, M. Suarez-Farinas, L.C. Zaba et al. // J.of Investigative Dermatology. - 2010. - Vol. 130. - P. 2412-2422.

118. Activity and stability of alkaline phosphatase (ALP) immobilized onto magnetic nanoparticles (Fe304) / Z.M. Saiyed, S. Sharma, R. Godawat et al. // Journal of Biotechnology. - 2007. - Vol. 131. - P. 240-244.

119. Acute pulmonary effects of ultrafme particles in rats and mice / G. Oberdorster J.N. Finkelstein, C. Johnston et al. // Res. Rep. Health. Eff. - 2000. -Vol. 96. - P. 5-74.

120. Advances in magnetofection - magnetically guided nucleic acid delivery / U. Schilling«*, T. Brill, C. Rudolph et al. // J. Magn. Magn. Mater. - 2005. - Vol. 293. -P.501-508.

121. Agnihotri, S.A. Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery / S.A. Agnihotri, N.N. Mallikarjuna, T.M. Aminabhavi // J. Control Release. - 2004. - Vol. 100(1). - P. 5-28.

122. Aiedeh, K. Synthesis of iron-crosslinked chitosan succinate and iron-crosslinked hydroxamated chitosan succinate and their in vitro evaluation as potential matrix materials for oral theophylline sustained-release beads / K. Aiedeh, M.O. Taha // Eur. J. Pharm. Sci.-2001.-Vol. 13.-Is. 2.-P. 159-168.

123. Allen, T.M. Effect of liposome size and drug release properties on pharmacokinetics of encapsulated drug in rats / T.M. Allen, J.M. Everest // J. Pharmacol. Exp. Then - 1983. - Vol. 226(2). - P. 539-544.

124. Allport, J.R. In vivo imaging of gene and cell therapies / J.R. Allport, R. Weissleder // Exp. Hematol. -2001. - Vol. 29. P. 1237-1246.

125. Anderson, G.J. Hepatic iron metabolism / G.J. Anderson, D.M. Frazer // Semin. Liver. Dis. - 2005. - Vol. 25(4). - P. 420-432.

126. Andrews, N.C. Iron homeostasis / N.C. Andrews, P.J. Schmidt // Annu. Rev. Phisiol. - 2007. - Vol. 69. - P. 69-85.

127. Anticancer effect and immune induction by hyperthermia of malignant melanoma using magnetite cationic liposomes / M. Suzuki, M. Shinkai, H. Honda, T. Kobayashi // Melanoma Res. - 2003. - Vol. 13(2). - P. 129-135.

128. Antigrowth effects of chitosan and its derivatives on human hepatocellular carcinoma cell line SMMC7721 / Xie Yong, Zhou Nan-jin, Cao Jun et al. // Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research. - 2008. -Vol. 12. - N 23. - P. 4579-4581.

129. Antitumor efficacy of cisplatin-loaded glycol chitosan nanoparticles in tumor-bearing mice / J.H. Kim,Y.S. Kim, K. Park et al. // J. Control Release. - 2008. - Vol. 127. -Is.l. - P. 41-49.

130. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine / Q.A. Pankhurst, J. Connolly, S.K. Jones, J. Dobson // J. Phys. D: Appl. Phys. - 2003. - Vol. 36(13). - P. R167-R181.

131. Artificially engineered magnetic nanoparticles for ultra-sensitive molecular imaging / J.-H. Lee, Y.-M. Huh, Y.-W. Jun et al. // Nature Medicine - 2007. - Vol. 13. -P. 95-99.

132. Autonomic denervation with magnetic nanoparticles / L. Yu, B.J. Scherlag, K. Dormer et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 122(25). - P. 2653-2659.

133. Bancroft, J.D. Theory and practice of histological techniques / J.D. Bancroft, M. Gamble : 6-th edition. - Churchill Livingstone. - New York, 2007. - 744 p.

134. Benesch, J. Blood protein adsorption onto chitosan / J. Benesch, P.Tengvall // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. - C. 2561-2568.

135. Berry, C. Functionalization of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine / C. Berry, A. Curtis // J. Phys. D: Appl. Phys. - 2003. - Vol. 36. - P. R198-R206.

136. Biocompatibility of chitosan carriers with application in drug delivery / S. Rodrigues, M. Dionisio, L.C. Remunan, A. Grenha // J. Funct. Biomater. - 2012. - Vol. 3.-P. 615-641.

137. Biocompatible superparamagnetic iron oxide nanoparticles used for contrast agents: a structural and magnetic study / L.F. Gamarra , G.E.S. Brito , W.M. Pontuschka et al. // Journal of magnetism and magnetic materials. - 2005. - Vol. 289. - P.439-441.

138. Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres / R. Gref, Y. Minamitake, M.T. Peracchia et al. // Science. - 1994. - Vol. 263(5153). - P. 1600-1603.

139.Biodégradation of magnetite dextran nanoparticles in the rat. A histologic and biophysical study / E. Okon, D. Pouliquen, P. Okon et al. // Lab. Invest. - 1994. - Vol. 71.-P. 895-903.

140. Biofunctional magnetic nanoparticles for DNA protein separation and pathogen detection / H. Gu, K. Xu, C. Xu et.al. // Journal of the American chemical society. -2006.-Vol. 14.-P. 941-949.

141. Biofunctionalization of nanomaterials / Edited by Challa S.S.R. Kumar. - 2005.

-386 p.

142. Biological evaluation of N-octyl-O-sulfate chitosan as a new nano-carrier of intravenous drugs / C. Zhang, G. Qu, Y. Sun et al. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 33.-P. 415-423.

143. Bionanotechnology based on silica nanoparticles / W. Tan, K. Wang, X. He et al. // Medicinal Research Reviews. - 2004. - Vol. 24(5). - P. 621-638.

144. Bonnemain, B. Superparamagnetic agents in magnetic resonance imaging: physiochemical characteristics and clinical applications—a review / B. Bonnemain // J. Drug Target. - 1998. - Vol. 6. - P. 167-174.

145. Borm, P.J. Toxicological hazards of inhaled nanoparticles - potential implications for drug delivery / P.J. Borm, W. Kreyling // J. Nanoscien. Nanotechnol. -

2004. - Vol. 4. - P. 521-531.

146. Bowden, D.H. Cytodynamics of pulmonary alveolar cells in the mouse / D.H. Bowden, E. Davies, J.P. Wyatt // Archiv pathology. - 1968. - Vol. 86. - P. 667-670.

147. Braydich-Stolle, L. In vitro toxicity of nanoparticles in mammalian germline stem cells / L. Braydich-Stolle, S.Hussain // Toxicol. Sci. - 2005. - Vol. 88. - N2. - P. 412-419.

148. Brigger, I. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis / I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2002. - Vol. 54. - P. 631 -651.

149. Brown, J.S. Ultrafine particle deposition and clearance in the healthy and obstructed lung / J.S. Brown, K.L. Zeman, W.D. Bennett // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 1240-1247.

150.Brownian motion of aggregating nanoparticles studied by photon correlation spectroscopy and measurements of dynamic magnetic properties / K. Petersson, D. liver, C. Johansson, A. Krozer // Anal. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 28. - P. 573-574.

151. Bruce, I.J. Surface modification of magnetic nanoparticles with alkoxysilanes and their application in magnetic bioseparations / I.J. Bruce, T. Sen // Langmuir. -

2005. - Vol. 21. - P. 7029-7035.

152. Brunner, T.J. In vitro cytotoxicity of oxide nanoparticles: Comparison to asbestos, silica, and the effect of particle solubility / T. J. Brunner, P.Wick, P. Mauser //

Environ. Sci. And Technol. - 2006.-Vol. 40. -N 14. - P. 4374-4381.

153. C3, C5, and factor B bind to chitosan without complement activation / C. Marchand, J. Bachand, J. Perrinet et al. // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2010. - Vol. 93(4).-P. 1429-1441.

154. Calcium and ROS-mediated activation of transcription factors and TNF-alpha cytokine gene expression in macrophages exposed to ultrafine particles / D.M. Brown, K. Donaldson, P.J. Borm et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. -Vol. 286.-P. 344-353.

155. Carbohydrate biopolymers enhance antibody responses to mucosally delivered vaccine antigens / A. Bacon, J. Makin, P.J. Sizer et al. // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68.-N10.-P. 5764-5770.

156. Carbon nanofibers for composite applications / E. Hammel, X. Tang, M. Trampert et al. // Carbon. - 2004. - Vol. 42. - P. 1153-1158.

157. Cellular uptake mechanism and intracellular fate of hydrophobically modified glycol chitosan nanoparticles / H.Y. Nam, S.M. Kwon, H. Chung et al. // Journal of Controlled Release.-2009. - Vol. 135. - P. 259-267.

158. Cellular uptake of functionalized carbon nanotubes is independent of functional group and cell type / K. Kostarelos, L. Lacerda, G. Pastorin et al. // Nature: nanotechnology. - 2007. - Vol. 2. - P. 108-113.

159. Chan, D.C.F. Synthesis and evaluation of colloidal magnetic iron-oxides for the site-specific radiofrequencyinduced hyperthermia of cancer / D.C.F. Chan, D. Kirpotin , P.A. Bunn // J. Magn. Mater. - 1993. - Vol. 122. - P. 374-378.

160. Chang, Y. Preparation and adsorbtion properties of monodisperse chitosan-bound Fe304 magnetic nanoparticles for removal of Cu(II) ions / Y. Chang, D. Chen // Journal of Colloid and Interface Science. -2005. - Vol. 283. - Is. 2. - P. 446-451.

161. Chen, Z. Acute toxicological affects of copper nanoparticles in vivo / Z. Chen, II. Meng, G. Hing // The J. of physical chemistry. Toxicology Letters. - 2006. - Vol. 163.-P. 109-120.

162. Chitin in nature and technology / K. Nishimura, S. Nishimura, N. Nishi et al. // N.Y.-L.: Plenum press. - 1986. - P. 477-483.

163. Chitosan based systems for tissue engineering. Part 1: Hard Tissues / H. Cigdem Area, S.Senel // FABAD J. Pharm. Sci. - 2008. - Vol. 33. - P. 35-49.

164. Chitosan nanoparticles are compatible with respiratory epithelial cells in vitro / A. Grenha, C.I. Grainger, L.A. Dailey et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2007. - Vol. 31. - P. 73-84.

165. Chronic liposome administration in mice: effects on reticuloendothelial function and tissue distribution / T.M. Allen, L. Murray, S. MacKeigan, M. Shah // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1984. -Vol. 229(1). - P. 267-275.

166. Colvin, V. Potential risks of nanomaterials and how to safely handle materials of uncertain toxicity / V. Colvin // Technology Review. - 2003. - Vol. 4. - P. 119-128.

167. Comparison of the abilities of ambient and manufactured nanoparticles to induce cellular toxicity according to an oxidative stress paradigm / T. Xia, M. Kovochich, J. Brant et al. // Nano Lett. - 2006. - Vol. 6. - P. 1794-1807.

168. Complete regression of mouse mammary carcinoma with a size greater than 15 mm by frequent repeated hyperthermia using magnetite nanoparticles / A. Ito, K. Tanaka, FI. Honda et al. // J. Biosci. Bioeng. - 2003. - Vol. 96. -N 4. - P. 364-369.

169. Crosslinked collagen/chitosan matrices for artificial livers / X.H. Wang, D.P. Li, W.J. Wang et al. // M. Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. - P. 3213-3220.

170. Curtis, A. Biomedical aspects of magnetic nanoparticles / A. Curtis // Europhysics News -2003. - Vol. 34. - N 6. - P. 210-211.

171. Davis, S.S. Biomedical applications of nanotechnology - implications for drug targeting and gene therapy / S.S. Davis // Trends Biotechnol. - 1997. - V. 15. - P. 217— 224.

172. Deamer, D.W. Nanopores and nucleic acids: prospects for ultrarapid sequencing / D.W. Deamer, M. Akeson // Trends of biotechnology. - 2000. - Vol. 18(4). - P. 147151.

173. Decker, K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) / K. Decker // Eur. J. Biochem. - 1990. - Vol. 192. - P. 245-261.

174. Dendrimer-modified magnetic nanoparticles enhance efficiency of gene delivery system / B. Pan, D. Cui, Y. Sheng et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 8156-8163.

175.Development of superparamagnetic nanoparticles for MRI: effect of particle size, charge and surface nature on biodistribution / C. Chouly, D. Pouliquen, I. Lucet et al. // J. Microencapsul. - 1996. - Vol. 13. - P. 245-255.

176. Development of a target-directed magnetic resonance-contrast agent using monoclonal antibody-conjugated magnetic particles / M. Suzuki, H. Honda, T. Kobayashi et al. // Brain Tumor Pathology. - 1996. - Vol. 13(2). - P. 127-132.

177. Development of functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles for interaction with human cancer cells / A. Petri-Fink, M. Chastellain, L. Juillerat-Jeanneret et al. // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P.639-646.

178. Differential conjugation of tat peptide to superparamagnetic nanoparticles and its effect on cellular uptake / M. Zhao, M.F. Kircher, L.Josephson, R. Weissleder / Bioconjugate chem. - 2002. - Vol. 13. - P. 840-844.

179. Direct binding procedure of proteins and enzymes to fine magnetic particles / M. Koneracka, P. Kopcansky, M. Timko et al. // Journal of Molecular Catalysis B: Enzymitic. - 2002. - Vol. 689. - P. 1 -6.

180. Direct evidence for a bone marrow origin of the alveolar macrophage in man /

E.D. Thomas, R.E. Ramberg, G.E. Sale et al. // Science. - 1976. - Vol. 192. - P. 10161018.

181. Distribution and elimination of polymethyl methacrylate nanoparticles after peroral administration to rats / M. Nefzger, J. Kreuter, R. Voges et al. // Journal pharmaceutics sciense. - 1984. - Vol. 73. - P. 1309-1311.

182. Dixon, M. Biochemical research on chemical warfare agents / M. Dixon, D.M. Needham //Nature. - 1946. - Vol. 158. - P. 432-438.

183. DNA/chitosan nanocomplex as a novel drug carrier for doxorubicin / X. Cheng,

F. Zhang, G. Zhou et al.//Drug Deliv. -2009.-Vol. 16.-P. 135-144.

184. Dobson, G. Gene therapy progress and prospects: magnetic nanoparticle-based gene delivery / G. Dobson // Gene Therapy. - 2006. - Vol. 13. - P. 283-287.

185. Donaldson, K. Nanotoxicology / K. Donaldson, V. Stone, C.L. Tran, W. Kreyling, P.J. Borm // Occup. Environ. Med. - 2004. - Vol. 61. - P. 727-728.

186. Droste, A. Shedding of CD 163, a novel regulatory mechanism for a member of

the scavenger receptor cysteine-rich family / A. Droste, C. Sorg, P. Hogger // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 256(1). - P. 110-113.

187. Drug loaded magnetic nanoparticles for cancer therapy / R. Jurgons, C. Seliger, A. Hilpert et al. // J. Phys.: Condens. Matter. - 2006. - Vol. 18. - N 38. - P. S2893-S2902.

188. Dual contrast enhanced magnetic resonance imaging of the liver with superparamagnetic iron oxide followed by gadolinium for lesion detection and characterization / S. Kubaska, D.V. Sahani, S. Saini et al. // Clin. Radiol. - 2001. - Vol. 56(5).-P. 410-415.

189. Effect of nanoparticles on digitoxin uptake and pharmacologic activity in rat glomerular mesangial cell cultures / M. Guzman, M.R. Aberturas, M. Rodriguez-Puyol, J. Molpeceres // Drug delivery. - 2000. - Vol. 46(3). - P. 255-263.

190. Effects of AC magnetic field and carboxymethyldextran-coated magnetite nanoparticles on mice peritoneal cells / M.H.A. Guedes, N. Sadeghiania, D. Lima et al. // J. Magn. Magn. Mater. - 2005. - Vol. 293. - P. 283-286.

191. Effects of alkylated-chitosan-DNA nanoparticles on the function of macrophages / L. Liu, C. Song, L. Song, II. Zhang, X. Dong, X.Leng // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2009. - Vol. 20. - Is. 4. - P. 943-948.

192. Emerging nanopharmaceuticals / W.E.Bawarski, E. Chidlowsky, D.J. Bharali, S.A. // Mousa nanomedicine: nanotechnology, biology, and medicine. - 2008. - Vol. 4. - P. 273-282.

193. Enhanced accumulation of low molecular weight chitosan in kidneys: a study on the influence of N-acetylation of chitosan on the renal targeting / Z.X. Yuan, J.J. Li, D. Zhu et al. // J. Drug Target. - 2011. - Vol. 19(7). - P. 540-551.

194. Enhanced generation of free radicals from phagocytes induced by mineral dusts / V. Vallyathan, J.F. Mega, X. Shi, N.S. Dalai // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1992. - Vol. 6(4). - P. 404-413.

195. Ermakov, A.E. The synthesis, structure, and properties of carbon-containing nanocompositees based on nikel, palladium and iron / A.E. Ermakov // Russian journal of physical chemistry A. -2009. - Vol. 83. -N 7. - P. 1187-1193.

196. Evaluation of iron oxide nanoparticle biocompatibility / A. Hanini, A. Schmitt, K. Kacem et al. // Int. J. Nanomed. - 2011. - Vol. 6. - P. 787-794.

197. Evaluation of iron oxide nanoparticles effects on tissue and enzymes of liver in rats / V.Y. Babadi, L. Najafi, A. Najafi et al. // J. of pharm. and biomed. sciences. -2012.-Vol. 23(23).-P. 4-9.

198. Evaluation of systemic chemotherapy with magnetic liposomal doxorubicin and a dipole external electromagnet / H. Nobuto, T. Sugita, T. Kubo et al. // Int. J. Cancer. -2004. - Vol. 109. - N 4. - P. 627-635.

199. Experimental study on thermal damage to dog normal brain / N. Ikeda, O. Hayashida, H. Kameda et al. // Int. J. Hyperthermia. - 1994. - Vol. 10(4). - P. 553-561.

200. Extra- and intracellular accumulation of ultrasmall superparamagnetic iron oxides (USPIO) in experimentally induced abscesses of the peripheral soft tissues and their effects on magnetic resonance imaging / J. Gellissen, C. Axmann, A. Prescher et al. // Magnetic resonance imaging. - 1999. - Vol. 17(4). - P. 557-67.

201. Extrapulmonary translocation of ultrafine carbon particles following whole-body inhalation exposure of rats / G. Oberdorster, Z. Sharp, V. Atudorei et al. // Journal of Toxicology and Environmental Health. - Part A. - 2002. - Vol. 65(20). - P. 15311543.

202. Fahlvik, A.K. Magnetic starch microspheres: Interactions of a microsphere MR contrast medium with macrophages in vitro / A.K. Fahlvik, P. Artursson, P. Edman // International Journal of Pharmaceutics. 1990. - Vol. 65. - Is. 3. - P. 249-259.

203. Fahmy, T.M. A nanoscopic multivalent antigen-presenting carrier for sensitive detection and drug delivery to T cells / T.M. Fahmy, J.P. Schneck, W.M. Saltzman // Nanomedicine: Nanotech., Biology and Med. - 2000. - Vol. 3(1). - P. 75-85.

204. Fang, C. Multifunctional Magnetic Nanoparticles for Medical Imaging Applications / C. Fang, M. Zhang // Journal of Materials Chemistry. - 2009. - Vol. 19. -P. 6258-6266.

205. Fenske, D.B. Liposomal nanomedicines / D.B. Fenske, P.R. Cullis // Expert. Opin. Drug. Deliv.-2008. - Vol. 5(1). - P. 25-44.

206. Ferri-liposomes as an MRI-visible drug-delivery system for targeting tumours

and their microenviroment / Mikhaylov G., Micas U., Magaeva A.A. et al. // Nature: NanoBiotehnology. - 2011. - Vol. 6. - P. 594-602.

207. Fluorescence modified chitosan-coated magnetic nanoparticles for high-efficient cellular imaging / Y. Ge, Y. Zhang, S. He et al. // Nanoscale Research Letters. - 2009. -Vol. 4.-P. 287-295.

208. Fluorescence-modified superparamagnetic nanoparticles: intracellular uptake and use in cellular imaging / F. Bertorelle, C. Wilhelm, J. Roger et al. // Langmuir -2006. - Vol. 22(12). - P. 5385-5381.

209. Foldvari, M. Carbon nanotubes as functional excipients for nanomedicines. I. Pharmaceutical properties / M. Foldvari, M. Bagonluri //Nanomedicine NBM. - 2008. -Vol. 4.-P. 173-182.

210. Functionalized carbon nanotubes for plasmid DNA gene delivery / D. Pantarotto, R. Singh, D. McCarthy et al. // Angew Chem Int Edn Engl. - 2004. - Vol. 43. - P. 5242-5246.

211. Gadolinium-loaded liposomes allow for real-time magnetic resonance imaging of convection-enhanced delivery in the primate brain / R. Saito, M.T. Krauze, J.R. Bringas et al. // Experimental Neurology. - 2005. - Vol. 196. - P. 381-389.

212. Gao L. Intrinsic peroxidase-like activity of ferromagnetic nanoparticles / L. Gao, J. Zhuang, L. Nie et al. // Nanotechnol. - 2007. - Vol. 2(9). - P. 577-583.

213. Garcon, G. Dunkerque City air pollution particulate matter - induced cytotoxicity, oxidative stress and inflammation in human epithelial lung cells / G. Garcon, Z. Dagher// Toxicol, in vitro. - 2006. - Vol. 20. - №4. - P. 519-528.

214. Gene delivery to respiratory epithelial cells by magnetofection / S.W. Gersting, U. Schillinger, J. Lausier et al. // J. Gene. Med. - 2004. - Vol. 6. - P. 913-922.

215. Generation of superparamagnetic liposomes revealed as highly efficient MRI contrast agents for in vivo imaging / M.S. Martina, J-P. Fortin, C. Menager et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127. - P. 10676-10685.

216. Gleiter, H. Nanocrystalline materials / H. Gleiter// Progress Mater. Sci. - 1989. -Vol. 33.-P. 223-330.

217. Gleiter, H. Nanostructured materials: basic concepts and microstructure / FI.

Gleiter//Acta mater. - 2000. - Vol. 48. - P. 1-29.

218. Glial brain tumor targeting of magnetite nanoparticles in rats / O. Mykhaylyk, A. Cherchenko, A. Ilkin et al. // J. Magn. Magn. Mater. - 2001. - Vol. 225. - P. 241-247.

219. Gordon, R.T. Intracellular hyperthermia. A biophysical approach to cancer treatment via intracellular temperature and biophysical alterations / R.T. Gordon, J.R. I-Iines, D. Gordon // Med. Hypotheses. - 1979. - Vol. 5. - P. 83-102.

220. Gould, P. Nanomagnetism shows in vivo potential // J. Nanotoday. - 2006. -Vol. 1(4).-P. 34-39.

221. Graversen, J.H. CD163: a signal receptor scavenging haptoglobin-hemoglobin complexes from plasma / J.H. Graversen, M. Madsen, S.K. Moestrup // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2002. - Vol. 34(4). - P. 309-314.

222. Guminska, M. In vitro inhibitory effect of chitosan and its degradation products on energy metabolism in Ehrlich ascites tumour cells / M. Guminska, J. Ignacak, E. Wyjcik // Pol. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 48(5). - P. 495-501.

223. Gupta, A.K. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications / A.K. Gupta, M. Gupta // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P. 3995-4021.

224. Hamilton, R.F. Silica binding and toxicity in alveolar macrophages / R.F. Hamilton, S.A. Thakur, A. Holian // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 44. - P. 1246-1258.

225. Handy, R.D. Toxic effects of nanoparticles and nanomaterials: implications for public heals, risk assessment and the public perception of nanotechnology / R.D. Handy, B.J. Shaw // Health, risk and society. - 2007. - Vol. 9(2). - P. 125-144.

226. Hassan, E.E. Targeting anticancer drugs to the brain. I: enhanced brain delivery of oxantrazole following administration in magnetic cationic microspheres / E.E. Hassan, J.M. Gallo // J. Drug Target. - 1993. - Vol. 1. - P. 7-14.

227. Heating potential of iron oxides for therapeutic purposes in interventional radiology / I. Hilger, K. Fruhauf, W. Andra et al. // Acad. Radiol. - 2002. - Vol. 9. -P. 198-202.

228. Hepatic cellular distribution and degradation of iron oxide nanoparticles

following single intravenous injection in rats: Implications for magnetic resonance imaging / K. Briley-Saebo, A. Bjomerud, D. Grant et al. // Cell Tissue Res. - 2004. -Vol. 316.-P. 315-323.

229. Heterogeneity of rat liver and spleen macrofages in gadolinium chloride induced elimination and repopulation / M.J. Hardonk, EW.J. Dijkhuis, C.E. Hulstaert, J. Koudstaal // J. Leukoc. Biol. - 1992. - Vol. 52. - P. 296-302.

230. High efficiency intracellular magnetic labeling is possible with novel superparamagnetic Tat peptide conjugates / L. Josephson, C.H. Tung, A. Moore, R. Weissleder//Bioconjugate Chemistry. - 1999. - Vol. 10.-P. 186-191.

231. Highly efficient system to deliver taxanes into tumor cells: docetaxel-loaded chitosan oligomer colloidal carriers / M.V. Lozano, D. Torrecilla, D. Torres et al. // Biomacromolecules. - 2008. -Vol. 9. - P. 2186-2193.

232. Hilger, I. In vivo applications of magnetic nanoparticle hyperthermia. Review / I. Hilger // International Journal of Hyperthermia. - 2013. - Vol. 29. - N.8. - P. 828-834.

233. Hilger, I. Iron oxide-based nanostructures for MRI and magnetic hyperthermia / I. Hilger, W.A. Kaiser //Nanomedicine. 2012. - Vol. 7. - P. 1443-1459.

234. Holness, C.L. Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomal glycoproteins / C.L. Holness, D.L. Simmons // Blood. - 1993. - Vol. 81(6).-P. 1607-1613.

235. Horisberger, M. Immobilization of protein and polysaccharide on magnetic particles: selective binding of microorganisms by concanavalin A-magnetite / M. Horisberger//Biotechnology. Bioengineering. - 1976. - Vol. 18. - P. 1647-1651.

236. Identification of the haemoglobin scavenger receptor / M. Kristiansen, J.H. Graversen, C. Jacobsen et al. //Nature. - 2001. - Vol. 409(6817). - P. 198-201.

237. Igarashi, E. Factors affecting toxicity and efficacy of polymeric nanomedicines / E. Igarashi //Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2008. - Vol. 229(1). - P. 121-134.

238. Imaging macrophages with nanoparticles / R. Weissleder, M. Nahrendorf, M.J. Pittet //Nature Materials. - 2014. - Vol. 13. - P. 125-138.

239. Immobilization of proteins and enzymes to fine magnetic particles / M. Koneracka, P. Kopcansky, M. Antalik et al. // J. Magn. Magn. Mater. - 1999. - Vol. 201.

-P. 427-430.

240. In vitro and in vivo evaluation of a melamine dendrimer as a vehicle for drug delivery / M.F. Neerman, W. Zhang, A.R. Parrish, E.E. Simanek // Int. J. Pharm. - 2004. -Vol. 281.-P. 129-132.

241. In vitro effects of nanoparticles on renal cells / B. L'Azou, J. Jorly, D. On et al. // Part Fibre Toxicol. - 2008. - Vol. 19. - P. 5-22.

242. In vitro stability and content release properties of phosphatidylglyceroglycerol containing thermosensitive liposomes / M. Hossann, M. Wiggenhorn, A. Schwerdt et al. //Biochem. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1768(10). - P. 2491-2499.

243. Inductive heating of ferrimagnetic particles and magnetic fluids: physical evaluation of their potential for hyperthermia / A. Jordan, P. Wust, H. Fahling et al. // Int. J. Hyerthermia. - 1997. - Vol. 9. - P. 51-68.

244. Intracellular enzymatic formation of nanofibers results in hydrogelation and regulated cell death / Z.M.Yang, K.M. Xu, Z.F. Guo et al. // Advanced Materials. -2007.-Vol. 17.-P. 3152-3156.

245. Intracellular labeling of T-cells with superparamagnetic contrast agents / T.C. Yeh, W. Zhang, S.T. Ildstad, C. Ho // Magn. Reson. Med. - 1993. - Vol. 30. - P. 617 -625.

246. Intracellular magnetic labeling of lymphocytes for in vivo trafficking studies / U. Schoepf, E.M. Marecos, R.J. Melder et al. // BioTechniques. - 1998. - Vol. 24. - P. 642-651.

247. Intraperitoneal injection of magnetic Fe304-nanoparticle induces hepatic and renal tissue injury via oxidative stress in mice / Ma P., Luo Q., Chen J. et al. // International Journal of Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 4809-4818.

248. Investigations on the inflammatory and genotoxic lung effects of two types of titanium dioxide: untreated and surface treated / B. Rehn, F. Seiler, S. Rehn et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2003.-Vol. 189.-P. 84-95.

249. Iron oxide nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents / T.K. Jain, M.A. Morales, S.K. Sahoo et al. // Mol. Pharm. -2005. - Vol. 2(3). - P. 194-205.

250. Isolation of circulating cancer cells from whole blood by immunomagnetic cell

enrichment and unenriched immunocytochemistry in vitro / R.E. Zigeuner, R. Riesenberg, H. Pohla et al. // J. Urol. - 2003. - Vol. 169. - P.701-705.

251. Jani, P.U. Titanium dioxide (rutile) particles uptake from the rat GI tract and translocation to systemic organs after oral administration / P.U. Jani, D.E. McCarthy, A.T. Florence//Int. J. Pharm. - 1994. - Vol. 105. - P. 157-168.

252. Jiang, W. Nanoparticles - mediated cellular response in size - dependent / W. Jiang, B.Y.S Kim, J.T. Rutka, W.C.W. Chan // Nature. Nanotechnol. - 2008. - Vol. 3. -P.145-150.

253. Jin, H. Application of novel metal nanoparticles as optical/thermal agents in optical mammography and hyperthermic treatment for breast cancer / H. Jin, K.A. Kang // Adv. Exp. Med. Biol. - 2007. - Vol. 599. - P. 45-52.

254. Jones, C.F. In vitro assesements of nanomaterial toxicity / C.F. Jones, D.W. Grainger // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2009. - Vol. 61 (6). - P. 438-456.

255. Kagan, V.E. Nanomedicine and nanotoxicology: two sides of the same coin / V.E. Kagan, FI. Bayir, A.A. Shvedova // Nanomedicine: nanotechnology, biology and medicine. - 2005. - Vol. 1. - P. 313-316.

256. Kale, A.A. Enhanced transfection of tumor cells in vivo using "Smart" pH-sensitive TAT-modified pegylated liposomes / A.A. Kale, V.P. Torchilin // J. Drug Target. - 2007. - Vol. 15. - P. 538-545.

257. Kouassi, G.K. Activity of glucoseoxidase functionalized onto magnetic nanoparticles / G.K. Kouassi, J. Irudayaraj, G. McCarty // BioMagnetic Research and Technology. - 2005. - Vol. 3(1). - P. 1-10.

258. Kreuter, J. Influence of the surface properties on nanoparticle mediated transport of drugs to the brain / J. Kreuter // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2004. - Vol. 4. _P. 484-488.

259. Krisna Sailaja, A. Preparation of chitosan coated nanoparticles by emulsion polymerization technique / A. Krishna Sailaja, P. Amareshwar // Asian J. Pharm. Clin. Res. - 2011. - Vol. 4(1). - P. 73-74.

260. Krofitz, F. Magnetofection-a highly efficient tool for antisense oligonucleotide delivery in vitro and in vivo / F. Krofitz // Molec. Therapy. - 2003. - Vol. 7. - P. 700710.

261.Kupffer cells and not liver sinusoidal endothelial cells prevent lentiviral transduction of hepatocytes / N.P. van Til, D.M. Markusic , R. van der Rijt et al. // Mol. Ther. - 2005. - Vol. 11. - P. 26-34.

262. Kzhyshkowska, J. Human hitinasees and hitinase-like proteins as indicators for inflammation and cancer / J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, S. Goerdt // Biomarker Insights. - 2007. - Vol. 2. - P. 128-146.

263. Lam, C.-W. Pulmonary toxicity of single-wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation / C.-W. Lam, J.T., James, R. McCluskey // Toxicol. Science. - 2006. - Vol. 77. - P. 126-134.

264. Lang, C. Biogenic nanoparticles: production, characterization, and application of bacterial magnetosomes / C. Lang, D. Schtiler // J. Phys.: Condens. Matter. - 2006. -Vol. 18.-P. 2815-2828.

265. Lanthanide-loaded liposomes for multimodality imaging and therapy / S.W. Zielhuis, J.H. Seppenwoolde, V.A. Mateus et al. // Cancer Biother. Radiopharm. - 2006. -Vol. 5.-P. 520-527.

266. Lau, S.K. CD 163 a specific marker of macrophages in paraffin-embedded tissue samples / S.K. Lau, P.G. Chu, L.M. Weiss // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 122. -P. 794-801.

267. Lee, K.P. Pulmonary response of rats exposed to titanium dioxide (Ti02) by inhalation for two years / K.P. Lee, H.J. Trochimowicz, C.F. Reinhardt // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1985.-Vol. 79.-P. 179-192.

268. Lemarchand, C. Polysaccharide-decorated nanoparticles / C. Lemarchand, R. Gref, P. Couvreur// European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2004. - Vol. 58.-P. 327-341.

269. Lennart Persson, H. Iron-dependent lysosomal destabilization initiates silica-induced apoptosis in murine macrophages / H. Lennart Persson // Toxicol Lett. - 2005. -Vol. 159.-N.2.-P. 124-133.

270. Leoni, L. Nanoporouse biocapsules for the encapsulation of insulinoma cells: biotransport and biocompatibility considerations / L. Leoni, T.A. Desai // IEEE Transactions on Bio-medical Engineering. - 2001. - Vol. 48(11). - P. 1335-1341.

271. Li, N. Ultrafine particulate pollutants induce oxidative stress and mitochondrial damage / N. Li, C. Sioutas, A. Cho, D. Schmitz // Environ. Health Perspec. - 2003. -Vol. 111.-P. 455^159.

272. Liao, M.-H. Immobilization of yeast alcohol dehydrogenase on magnetic nanoparticles for improving its stability / M.-H. Liao, D.-H. Chen // Biotechnology Letters. -2001. - Vol. 23. - P. 1723-1727.

273. Liu, W.-T. Nanoparticlces and their biological environmental applications / W.-T. Liu // Journal of bioscience and bioengineering. - 2006. - Vol. 102. - P. 213-219.

274. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting / C. Alexiou, W. Arnold, R.J. Klein et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 6641-6648.

275. Long circulating iron oxides for MR imaging / Weissleder R., Bogdanov A., Neuwelt E.A. et al. //Adv. Drug. Delivery Rev. - 1995. - Vol. 16. - P. 321-334.

276. Long-term clearance kinetics of inhaled ultrafine insoluble iridium particles from the rat lung, including transient translocation into secondaiy organs / M. Semmler, J. Seitz , F. Erbe et al. // Inhal. Toxicol. - 2004. - Vol. 16. - P. 453-459.

277. Low, R.N. MR imaging of the liver using gadolinium chelates / R.N. Low // Magn. Reson. Imaging. Clin. N. Am. - 2001. - Vol. 9. - P. 717-743.

278. Lu, A.-FI. Magnetic nanoparticles: synthesis, protection, functionalization, and application / A.-H. Lu, E.L. Salabas, F. Schuth // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46.-P. 1222- 1244.

279. Lubbe, A.S. Clinical applications of magnetic drug targeting / A.S. Lubbe, C. Alexiou, C. Bergemann // J. Surg. Res. - 2001. - Vol. 95. - P. 200-206.

280. Ma, Z. Uptake of chitosan and associated insulin in caco-2 cell monolayers: a comparison between chitosan molecules and chitosan nanoparticles / Z. Ma, L.-Y. Lim // Pharmaceutical Research. - 2003. - Vol. 20. - Is. 11. - P. 1812-1819.

281. Madsen, M. Plaptoglobin and CD163: captor and receptor gating hemoglobin to macrophage lysosomes / M. Madsen, J.H. Graversen, S.K. Moestrup // Redox Rep. -

2002. - Vol. 6(6). - P. 386-388.

282. Magnetic drug targeting - biodistribution of the magnetic carrier and the chemotherapeutic agent mitoxantrone after locoregional cancer treatment / C. Alexiou, R. Jurgons, R.J. Schmid et al. // Journal of drug targeting. - 2003. - Vol. 11(3). - P. 139-149.

283. Magnetic nanoparticles and their applications in medicine / E. Duguet, S. Vasseur, S. Mornet, J.-M. Devoisselle // Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1(2). - P. 157168.

284. Magnetic relaxation switches capable of sensing molecular interactions / J.M. Perez, L. Josephson, T. O'Loughlin et al. // Nat. Biotechnol. - 2002. - Vol. 20. - P. 816820.

285. Magnetic resonance of a dextran-coated magnetic fluid intravenously administered in mice / L.M. Lacava, Z.G. Lacava, M.F. Da Silva et al. // Biophys J. -2001. - Vol. 80(5). - P. 2483-2486.

286. Magnetic resonance tracking of transplanted bone marrow and embryonic stem cells labeled by iron oxide nanoparticles in rat brain and spinal cord / P. Jendelova, V. Herynek, L. Urdzikova et al. // J. Neurosci. Res. - 2004. -Vol. 76. - P. 232-243.

287. Magnetic targeting of magnetoliposomes to solid tumors with MR imaging monitoring in mice: feasibility / J.P. Fortin-Ripoche, M.S. Martina, F. Gazeau et al. // Radiology. - 2006. - Vol. 2. - P. 415-424.

288. Mechanisms of chemical and enzymatic chitosan biodegradability and its application on drug delivery. In Biodegradable Polymers: Processing, Degradation and Applications / L. Braz, S. Rodrigues, P. Fonte et al. : ed.by G. Felton. - Nova Science Publisher. - New York, USA, 2011.

289. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles / A. Ito, M. Shinkai, PI. Honda, T. Kobayashi // J. of bioscience and bioengineering. - 2005. - Vol. 1(100).-P. 1-11.

290. Mercy, H.P. Chitosan-derivatives as hemostatic agents: their role in tissue regeneration / H.P. Mercy, A.S. Halim, A.R. Hussein // Regenerative Research. - 2012. -Vol. 1.-P. 38-46.

291. Method of laser activated nano-thermolysis for elimination of tumor cells / D. Lapotko, E. Lukianova, M. Potapnev et al. // Cancer Lett. - 2006. - V. 239. - P. 36-45.

292. Meyer, M. Nanotechnology: generalizations in an interdisciplinary field of science and technology / M. Meyer, O. Kuusi // International journal for philosophy of chemistry. - 2002. - Vol. 10.-P. 153-168.

293. Moghimi, S.M. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice / S.M. Moghimi, A.C. Hunter, J.C. Murray // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53.-N 2-P. 283-318.

294. Mohanraj, V.J. Nanoparticles - A Review / V.J. Mohanraj, Y. Chen // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2006. - Vol. 5(1). - P. 561-573.

295. Molday, R.S. Immunospecific ferromagnetic iron-dextran reagents for the labeling and separation of cells / R.S. Molday, D. Mackenzie // Journal of Immunological Methods. - 1982. - Vol. 52. - P. 353-367.

296. Morisada, S. Immunomagnetic separation of scum-forming bacteria using polyclonal antibody that recognizes mycolic acids / S. Morisada, N. Miyata, K. Iwahori // J. Microbiol. Methods. - 2002. - Vol.51. - P. 141-148.

297. Nabeel Rashin, M. Hemalatha J. Magnetic and ultrasonic investigations on magnetite nanofluids / M. Nabeel Rashin, J. Hemalatha // Ultrasonics. - 2012. - Vol. 52.-P. 1024-1029.

298. Nanocapsule technology: a review / P. Couvreur, G. Barratt, E. Fattal et al. // Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. - 2002. - Vol. 19. - P. 99-134.

299. Nanoparticle surface charges alter blood-brain barrier integrity and permeability / P.R. Lockman, J.M. Koziara, R.J. Mumper, D.D. Allen // J. Drug. Target. - 2004. -Vol. 12(9-10).-P. 635-641.

300. Nanotechnological approaches for the delivery of macromolecules / D.J. Crommelin, G. Storm, W. Jiskoot et al. // J. Control Release. - 2003. - Vol. 87. - P. 8188.

301. Nanotechnology for antiangiogenic cancer therapy / H. Kobayashi // Nanomed. -2006.-Vol. l.-P. 17-22.

302. Nanotube molecular transporters: internalization of carbon nanotube—protein

conjugates into mammalian cells / N.W. Kam, T.C. Jessop, P.A. Wender, H. Dai // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. - P. 6850-6851.

303. Neilsen, O.S. Future hyperthermia in cancer treatment? / O.S. Neilsen, M. Horsman, J.A. Overgaard // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. - P. 1587-1589.

304. Nel, A. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel / A. Nel, T. Xia, L. Madler // Science. - 2006. - Vol. 311. - P. 622-627.

305. Nemmar, A. Ultrafine particles affect experimental thrombosis in an in vivo hamster model / A. Nemmar, M.F. Hoylaerts, P.H. Hoet // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 166. - P. 998-1004.

306. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer / M.G. Flarisinghani, J. Barentsz, P.F. Halin et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 348. -P.2491-2499.

307. Nonpolymeric coatings of iron oxide colloids for biological use as magnetic resonance imaging contrast agents / D. Portet, B. Denoit, E. Rump et al. // J. Coll. Inter. Sci. - 2001. - Vol. 238. - P. 37-42.

308. Non-transferrin-bound iron in plasma following administration of oral iron drugs / Dresow B., Petersen D., Fischer R., Nielsen P. // Biometals. - 2008. - Vol. 21(3).-P. 273-276.

309. Novel method for immobilization of enzymes to magnetic nanoparticles / A.K. Johnson, A.M. Zawadzka, L.A. Deobald et al. // J. Nanopart. Res. - 2008. - V. 10. - P. 1009-1025.

310. Oberdorster, G. Nanotoxicology: am emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles / G. Oberdorster, E. Oberdorster, J. Oberdorster // Environmental Health Perspectives. - 2005. - Vol. 7(13). - P. 823-839.

311. Oberdorster, G. Pulmonary effects of inhaled ultrafine particles / G. Oberdorster // Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 2001. - Vol. 74. - P. 1-8.

312. Oberdorster, G. Toxicokinetics and effects of fibrous and nonfibrous particles / G. Oberdorster// Inhal. Toxicol. -2002. - Vol. 14(1). - P. 29-56.

313. Observations on the use of ferromagnetic implants for inducing hyperthermia / P.R. Stauffer, A.M. Fletcher, D.W. DeYoung et al. // IEEE Trans. Biomed. Eng. - 1984. -

Vol. 31(1).-P. 76-90.

314. Optical tracking and detection of immunomagnetically selected and aligned cells / A. Tibbe, B. de Grooth, J. Greve et al. // Nature Biotechnol. - 1999. - Vol. 17. -P.1210-1213.

315. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors / D.C. Drummong, O. Meyer, K. Hong et al. // Pharmacological Rev. - 1999. - Vol. 51(4).-P. 691-743.

316. Oxidant-induced DNA damage by quartz in alveolar epithelial cells / R.P. Schins, A.M. Knaapen, G.D. Cakmak et al. // Mutat. Res. - 2002. - Vol. 517(1-2). - P. 77-86.

317. Oxidative stress and NFkB activation in the lungs of rats: a synergistic interaction between soot and iron particles / Y.-M. Zhou, C.-Y. Zhong, I.M. Kennedy et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2003. - Vol. 190. - P. 157-169.

318. Park, J.W. Liposome-based drug delivery in breast cancer treatment / J.W. Park // Breast Cancer Res. - 2002. - Vol. 4. - P. 95-99.

319. Passage of intratracheally instilled ultrafine particles from the lung into the systemic circulation in hamster / A. Nemmar, H. Vanbilloen, M.F. Hoylaerts et al. // American journal respiratory society. -2001.-Vol. 164(9). - P. 1665-1668.

320. Patel, M.P. Chitosan mediated targeted drug delivery system: a review / Manish P. Patel, Ravi R. Patel, Jayvadan K. Patel // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2010. - Vol. 13(3).-P. 536-557.

321. PEO coated magnetic nanoparticles for biomedical application / A. Aqil, S.Vasseur, E. Duguet // European Polymer Journal. - 2008. - Vol. 44(10). - P. 31913199.

322. Physiological aspects in magnetic drug-targeting / Lubbe A.S., C. Bergemann, J. Brock, D.G. McClure // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 1999. - Vol. 194(1).-P. 149-155.

323. Pisanic, T.R. Nanotoxicity of iron oxide nanoparticle internalization in growing neurons / T.R. Pisanic, Well J.D. Black // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28(16). - P. 2572-2581.

324. Preclinical experiences with magnetic drug targeting: tolerance and efficacy /

A.S. Lubbe, C. Bergemann, W. Huhnt et al. // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56(20). - P. 4694-4701.

325. Preclinical safety and pharmacokinetic profile of ferumoxtran-10, an ultrasmall superparamagnetic iron oxide magnetic resonance contrast agent / P. Bourrinet, H.H. Bengele, B. Bonnemain, A. Dencausse // J. M. Invest. Radiol. - 2006. - Vol. 41. - P. 313-324.

326. Preparation and assessment of chitosan-coated superparamagnetic Fe3C>4 nanoparticles for controlled delivery of methotrexate / S. Mohammadi-Samani, R. Miri, M. Salmanpour, N. Khalighian et al. // Research in Pharmaceutical Sciences. - 2013. -Vol. 8(1).-P. 25-33.

327. Preparation of tumor specific magnetoliposomes and their application for hyprthermia / B. Le, M. Shinkai, T. Kitade et al. // J. Chem. Eng. Jpn. - 2001. - Vol. 34(1).-P. 66-72.

328. Presence of osteoclast-like multinucleated giant cells in the bone and nonostotic lesions of Langerhans cell histocytosis / C.E.T. da Costa, N.E. Annels, C.M.J.M. Faaij et al. // The J. of experimental medicine. - 2005. - Vol. 201(5). - P. 687-693.

329. Qualmann, B. Molecular links between endocytosis and the actin cytoskeleton /

B. Qualmann, M.M. Kessels, R.B. Kelly // J. Cell Biol. - 2000. - Vol. 150. - P. F111-F116.

330. Rapoport, N. Multifunctional Nanoparticles for Combining Ultrasonic Tumor Imaging and Targeted Chemotherapy / N. Rapoport, Z. Gao, A. Kennedy // J. Nat. Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99. - P. 1095 - 1106.

331. Ray, S.D. Potential aspects of chitosan as pharmaceutical excipient / S.D. Ray // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2011. - Vol. 68. - № 5. - P. 619-622.

332. Recent advances in the understanding of uptake of microparticulates across the gastrointestinal lymphatics / N. Hussain, V. Jaitley, A.T. Florence // Adv. Drug Deliv. Rev.-2001.-Vol. 50. - P. 107-142.

333. Recent advances on surface engineering of magnetic iron oxide nanoparticles and their biomedical applications / A.K. Gupta, R.R. Naregalkar, V.D. Vaidya. M.

Gupta // Nanomed. - 2007. - Vol. 2(1). - P. 23-39.

334. Regulation of scavenger receptor CD163 expression in human monocytes and macrophages by pro- and antiinflammatory stimuli / C. Buechler, M. Ritter, E.Orso et al. // J. Leukoc. Biol. - 2000. - Vol. 67(1). - P. 97-103.

335. Relationship between physicochemical characteristics and functional properties of chitosan / K. Kofiij, C. Qian, M. Nishimura et al. // Eur. Polym. J. - 2005. - Vol. 41. -Is. 11.-P. 2784-2791.

336. Respiratory effects are associated with the number of ultrafine particles / A. Peters, S. von Klot, M. Heier et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1997. - Vol. 155. - 1376-1383.

337. Reynolds, A.R. Nanoparticle mediated gene delivery to tumour neovasculature / A.R. Reynolds, S. Moein Moghimi, K.Hodivala-Dilke // Trends Mol. Med. - 2003. -Vol. 9. - P. 2-4.

338. Rinaudo M. Chitin and chitosan: properties and applications / M. Rinaudo // -Prog. Polym. Sci. - 2006. - Vol. 31. - P. 603-632.

339. Rosi, N.L. Nanostructures in biodiagnostics / N.L. Rosi, C.A. Mirkin // Chemistry review.-2005.-Vol. 105(4).-P. 1547-1562.

340. Ruoslahti, E. Anti-tumor Effect of nanoparticles that target blood clotting in tumor vasculature / E. Ruoslahti // Cancer Biology & Therapy. - 2007. - Vol. 6. - Is.2. -P. 133-134.

341. Rusetski, A.N., Ruuge E.K. Magnetic fluid as a possible drug carrier for thrombosis treatment / A.N. Rusetski, E.K. Ruuge // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 1990. - Vol. 85. - P. 299- 302.

342. Salata, O.V. Applications of nanoparticles in biology and medicine / O.V. Salata // J. of Nanobiotechnology. - 2004. - Vol. 2. - P. 120-127.

343. Schafer, D.A. Coupling actin dynamics and membrane dynamics during endocytosis / D.A. Schafer // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 14(1). - P. 76-81.

344. Scientific and clinical applications of magnetic carriers / A. Jordan, R. Scholz, P. Wust et al. //New York: Plenum Press. - 1997. - P. 569-573.

345. Selective heat sensivity of cancer cells / R. Cavalier, E.C. Ciocatto, B.C.

Giovanella et al. // Biochemical and clinical studies. Cancer. - 1967. - Vol. 20. - P. 1351-1381.

346. Selective treatment of neoplastic cells using ferritin-mediated electromagnetic hyperthermia / M. Babincova, D. Leszczynska, P. Sourivong, P. Babinec // Med. Hypotheses. -2000. - Vol. 54(2).-P. 177-179.

347. Sharifi, I. Ferrite-based magnetic nanofluids used in hyperthermia applications / I. Sharifi, H. Shokrollahi, S. Amiri // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. -2012. - Vol. 324. - Is.6. - P. 903-915.

348. Shorter R.G., Titus J.L. - Proc. Staff Meet. Mayo Clinic. - 1962. - Vol. 37. - P. 669-679.

349. Silica nanoparticles as hepatotoxicants / H. Nishimori, M. Kondoh, K. Isoda et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2009. - Vol. 72(3). -P. 496-501.

350. Size-dependency of nanoparticle-mediated gene transfection: studies with fractionated nanoparticles / S. Prabha, W.-Z. Zhou, J. Panyam, V. Labhasetwar // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - Vol. 244. - P. 105-115.

351. Skjak-Braek, G. Chitin and chitosan. Sources, chemistry, biochemistry, physical properties and applications / G. Skjak-Braek, T. Anthonsen, P.A. Sandford. - Springer. - L.-N.Y. - 1989. - 835 p.

352. Solin, O.J. Immobilization of glucose oxidase and lactate dehydrogenase onto magnetic nanoparticles for bioprocess monitoring system / O.J. Sohn, C.K. Kim, G.I. Rliee // Biotechnology and Bioprocess Engineering. - 2008. - Vol. 13. - P. 716-723.

353. Specific renal uptake of randomly 50% N-acetylated low molecular weight chitosan / Yuan Z.X., Zhang Z.R., Zhu D. et al. // Mol. Pharm. - 2009. - Vol. 6(1) - P. 305-314.

354. Spleen capture of nanoparticles: influence of animal species and surface characteristics / M. Demoy, J.P. Andreux, C.Weingarten C. et al. // Pharm. Res. - 1999. -Vol. 16(1).-P. 37-41.

355. Stabilization of chymotrypsin by covalent immobilization on amine-functionalized superparamagnetic nanogel / Hong J. et al. // J. of Biotechnology. - 2007. -Vol. 128.-P. 597-605.

356. Stern, S.T. Nanotechnology safety concerns revisited / S.T. Stem, S.E. McNeil // Toxicol. Sci. - 2008. -Vol. 101(1).-P. 4-21.

357. Stimulation of cytokine production in mice using deacetylated chitin / Nishimura K., Ishihara C, Ukei S. et al. // Vaccine. - 1986. - Vol. 4. - P. 151-156.

358. Structural and magnetic properties of nanoscale iron oxide particles synthesized in the presence of dextran or polyvinyl alcohol / H. Pardoe, W. Chua-anusorn, T.G. St. Pierre, J. Dobson // J. Magn. Magn. Mater. - 2001. - Vol. 225(1). - P.41^16.

359. Studies on chitosan: Lysozymic hydrolysis of partially N-acetylated chitosans / S. Aiba // Int. J. Biol. Macromol. - 1992. - Vol. 14. - Is. 4. - P. 225-228.

360. Sudimack J., Lee R. J. Targeted drug delivery via the folate receptor// Adv. Drug Del. Rev. - 2000. - Vol. 41. - P.147-162.

361. Superparamagnetic iron oxide: pharmacokinetics and toxicity / Weissleder R., Stark D.D., Engelstad B. L., Bacon B.R., Compton C.C. // J. Am. J. Roentgenol. - 1989. -Vol. 152.-P.167-173.

362. Synthesis and cellular up-take of porphyrin decorated iron oxide nanoparticles-a potential candidate for bimodal anticancer therapy / H.W. Gu, K.M. Xu, Z.M. Yang et al. // Chemical Communications. - 2005. - Vol. 34. - P. 4270-4272.

363. Targeting and retention of magnetic targeted carriers (MTCs) enhancing intraarterial chemotherapy / S. Goodwin, C. Peterson, C. Hob, C. Bittner // J. Magn. Magn. Mater. - 1999. - Vol. 194. - P. 132-139.

364. Targeting hyperthermia for renal cell carcinoma using human MN antigen-specific magnetoliposomes / Shinkai M., B. Le, H. Honda et al. // Jpn. J. Cancer Res. -2001. - Vol. 92(10). - P. 1138-1145.

365. Targeting to carcinoma cells with chitosan- and starch-coated magnetic nanoparticles for magnetic hyperthermia / D.H. Kim, K.N. Kim, K.M. Kim, Y.K. Lee // Journal of Biomedical Materials Research A. -2009. - Vol. 88 A. - Is. 1. - P. 1-11.

366. Tartaj, P. Synthesis of Monodisperse Superparamagnetic Fe/Silica Nanospherical Composites / P. Tartaj, C.J. Serna // J. Am. Chem. Soc. - 2003. -Vol. 125(51).-P. 15754-15755.

367. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors / V.E. Orel, N.N. Dzyatkovskaya, A.V. Romanov et al. // Exp. Oncol. - 2007. - Vol. 29. - P. 156-158.

368. The importance of surface area and specific reactivity in the acute pulmonary inflammatory response to particles / R. Duffin, C.L. Tran, A. Clouter et al. // Ann. Occup. Hyg. - 2002. - Vol. 46. - P. 242-245.

369. The laboratory rat / Ed. by G.J. Knike / Academic Press. - 2000. - 756 p.

370. The potential risks of nanomaterials / P. Borm, D.Robbins, S. Haubold et al. // Particle and fibre toxicology. - 2006. - Vol. 3(11). - P. 1-36.

371. The preparation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine / P. Tartaj, M.P. Morales, S. Veintemillas-Verdaguer et al. // J. Phys. D. Appl. Phys.k) -2003 - Vol. 36(13).-P. R182-R197.

372. The role of free radicals in the toxic and inflammatory effects of four different ultrafine particle types / C.A. Dick, D.M. Brown, K. Donaldson, V. Stone // Inhal. Toxicol. - 2003. - Vol. 15. - P. 39-52.

373. Thomas K. Research strategies for safety evaluation of nanomaterials / K. Thomas, P. Sayre // Toxicological Sciences. - 2005. - Vol. 87. - P. 316-321.