Биологически активные метаболиты факультативных морских грибов, выделенных из грунтов дальневосточных морей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Юрченко, Антон Николаевич

• Юрченко, Антон Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Юрченко, Антон Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Биологически активные соединения морских грибов

2.2. Жирные кислоты и их производные

2.3. Терпеноиды

2.4. Поликетиды и производные шикимовой кислоты

2.5. Меротерпеноиды

2.6. Алкалоиды

2.7. Пептиды

2.8. Некоторые заключения

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Скрининг

3.2. Установление строения индивидуальных соединений из гриба Isaria felina КММ4639

3.3. Установление строения индивидуальных соединений из триба Aspergillus carneus

3.4. Установление строения индивидуальных соединений из гриба Myceliophthora lutea

3.5. Установление строения индивидуальных соединений из гриба Aspergillus versicolor КММ 4647

3.6. Установление строения индивидуальных соединений из гриба Curvularia

inaequalis

3.7 Установление строения индивидуальных соединений из гриба Wardomyces inflatus

3.8. Установление строения индивидуальных соединений из гриба Pénicillium citrinum

3.9. Установление строения индивидуальных соединений из гриба Acremonium

roseum

3.10 Биологическая активность выделенных соединений

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Приборы и оборудование

4.2. Хроматография

4.3. Биологический материал

4.4. Выделение соединений из гриба Isaria felina КММ 4639

4.5. Выделение соединений из гриба Aspergillus carneus

4.6. Выделение соединений из гриба Myceliophthora lutea

4.7. Выделение соединений из гриба Aspergillus versicolor КММ 4647

4.В. Выделение соединений из гриба Curvularia inaequalis

4.9. Выделение соединений из гриба Wardomyces inflatus

4.10. Выделение соединений из гриба Pénicillium citrinum

4.11. Выделение соединений из гриба Acremonium roseum

4.12. Определение биологической активности выделенных соединений

4.12.1. Определение цитотоксической активности и действия на формирование и рост колоний опухолевых клеток T-47D, SK-Mel-5, SK-Mel-28, ТНР-1 и HL-60

4.12.2. Определение цитотоксической активности и способности усиливать экспрессию белка Hsp70 в клетках асцитной карциномы Эрлиха

4.12.3. Определение цитотоксической активности в отношении спленоцитов мышей

4.12.4. Определение гемолитической активности в отношении эритроцитов мышей

4.12.5. Определение антимикробной активности

4.12.6. Определение токсичности в отношении сперматозоидов морских

ежей

4.12.7. Определение токсичности в отношении оплодотворенных яйцеклеток морских ежей

5. ВЫВ ОДЫ

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологически активные метаболиты факультативных морских грибов, выделенных из грунтов дальневосточных морей»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Исследование метаболитов микроскопических грибов оказало существенное влияние на развитие химии и медицины. После открытия пенициллина в 1929 году началось интенсивное изучение наземных микроскопических грибов, которые оказались богатыми источниками биологически активных соединений. За 70 с лишним лет было исследовано более 100 тысяч метаболитов из этих микроорганизмов. Более 10 тысяч из них были биологически активными и более восьми тысяч проявляли антибиотические и антиопухолевые свойства. Хотя исследования наземных грибов интенсивно продолжаются и в настоящее время, число новых метаболитов, выделяемых из них, снижается, так как около 90% культур синтезируют уже известные соединения. Поэтому закономерен интерес к изучению метаболитов грибов из других мест обитания, в том числе и из морских. Несмотря на то, что изучение морских грибов как источников биологически активных соединений было начато еще в 50-х годах прошлого столетия, они остаются еще мало изученными объектами по сравнению с наземными экоформа-ми.

Физические факторы, воздействующие на морские грибы - высокое содержание ионов натрия, низкие температуры, олиготрофный тип питания, высокое гидростатическое давление - обуславливают способность морских грибов к синтезу необычных по структуре метаболитов с разнообразной биологической активностью. Так, из морских грибов были выделены уникальные по структуре биологически активные соединения, которые не были обнаружены у наземных экоформ, несмотря на более чем 70-летнюю историю таких исследований. К таким соединениям относятся большое количество хлорсодержащих метаболитов, макролиды и пептиды с высокой антивирусной активностью. Среди морских грибов были найдены продуценты соединений с фермент-ингибирующей, противовоспалительной, антифунгальной и антибактериальной активностью, в том числе в отношении лекарственно-устойчивых штаммов бактерий. Целый ряд метаболитов морских грибов находятся в настоящее время на различных стадиях клинических испытаний как потенциальные противоопухолевые препараты.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось выделение и установление строения вторичных метаболитов факультативных морских грибов,

изолированных из образцов грунта, собранных в Охотском и Южно-Китайском морях.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) провести отбор новых перспективных грибов-продуцентов, выделенных из образцов грунта, собранных в Охотском и Южно-Китайском морях;

2) выделить индивидуальные природные соединения из экстрактов изолятов отобранных грибов;

3) установить строение новых метаболитов и идентифицировать ранее известные соединения;

4) исследовать биологическую активность выделенных соединений.

Научная новизна и практическая ценность работы. Из экстрактов восьми штаммов морских грибов, выделенных из образцов грунта, собранных в Охотском и Южно-Китайском морях (Isaria felina, Aspergillus carneus, Myceliophthora lutea, A. versicolor, Curvularia inaequalis, Wardomyces inflatus, Pénicillium citrinum и Acremonium roseum) в результате хроматографического разделения были выделены 40 индивидуальных соединений различной химической природы. При помощи спектральных методов анализа и химических превращений установлено строение 18 новых соединений: десяти хроменов, двух бензопиранов, двух пирановых поли-кетидов, одного фенольного поликетида, одного дифенилового эфира, одного ме-ротерпеноида, одного изопреноида. Идентифицированы структуры 22 ранее описанных соединений. Установлено строение двух спироциклических артефактных продуктов хроматографического разделения экстракта Myceliophthora lutea.

Впервые исследована цитотоксическая активность и влияние на рост колоний опухолевых клеток ряда метаболитов морских грибов. Впервые изучена способность некоторых грибных метаболитов индуцировать экспрессию белка теплового шока Hsp70.

Практическое значение данного исследования состоит в развитии методов выделения и установления строения новых природных низкомолекулярных метаболитов из морских грибов.

Положения, выносимые на защиту.

1) Морские грибы Isaria felina КММ 4639, Aspergillus carneus, Myceliophthora lutea, A. versicolor и Curvularia inaequalis являются богатыми источниками хроменов, бензофурановых и пирановых поликетидов и меротерпеноидов.

2) В морском грибе Isaria felina найдены новые высокоокисленные хромены ок-сирапентины B-J с редкой для природных соединений метилбутенинильной боковой цепью, а также новые пирановые поликетиды исарикетиды А и В.

3) Предложена возможная схема биосинтеза всех новых метаболитов гриба I. felina из общего пренилфенольного предшественника.

4) В экстракте гриба A. carneus обнаружены новые поликетиды варатерпол В и глицерилдиорциновая кислота, а также новое декалиновое производное де-кумбенон D. Глицерилдиорциновая кислота является первым описанным глицериновым производным орциновых эфиров.

5) В морском грибе Myceliophthora lutea найдено новое бензофурановое производное изоакремин D.

6) В морском грибе A. versicolor обнаружен новый меротерпеноид аспердемин.

Апробация работы. Материалы работы были представлены на XIV Всероссийской молодежной школе-конференции по актуальным проблемам химии и биологии (Владивосток, 2012), IV Annual Russian-Korean Conference «Current Issues of Natural Products Chemistry and Biotechnology» (Новосибирск, 2012), 2nd International workshop on marine bioresources of Vietnam (Ханой, 2013), 2nd International Symposium on Life Sciences (Владивосток, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Личный вклад автора в проведение исследования. Автором был выполнен анализ литературных данных по теме исследования, планирование экспериментов, получена основная часть результатов, написаны статьи и сделаны доклады на конференциях. На защиту выненсены только те положения и результаты, в получении которых роль автора была определяющей.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного некоторым классам вторичных метаболитов морских грибов, выделенных из донных осадков, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 228 цитируемых работ. Работа изложена на 177 страницах, содержит 21 таблицу и 33 рисунка.

Автор выражает глубокую признательность своим научным руководителям к.х.н. Афиятуллову Ш.Ш. и д.х.н. Калиновскому А.И. Также автор благодарит Сметанину О.Ф. за бесценную помощь в работе, д.б.н. Пивкина М.В., к.б.н. Худякову Ю.В., к.б.н. Киричук Н.Н. за наращивание исследованных штаммов грибов и определение антибактериальной активности выделенных соединений, к.х.н. Дмит-ренка П.С. и Моисеенко О.П. за получение масс-спектров, к.ф.-м.н. Глазунова В.П. и Ким Н.Ю. за получение ИК и УФ-спектров, к.х.н. Ермакову С.П., к.б.н. Юрченко Е.А., к.х.н. Дышлового С.А. за проведение испытаний биологической активности выделенных нами веществ.

Используемые сокращения:

Хроматография:

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ - тонкослойная хроматография.

Масс-спектрометрия:

HRMALDIMS - High Resolution Matrix-Assisted Lazer-Disorbtion/Tonization Mass Spectrometry - масс-спектрометрия с лазерной десорбцией/ионизацией высокого разрешения;

HREIMS - High Resolution Electron Ionization Mass Spectrometry - масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом высокого разрешения; EIMS - Electron Ionization Mass Spectrometry - масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом;

HRESIMS - High Resolution Electrospray Ionization Mass Spectrometry - масс-спектрометрия высокого разрешения с электро-распылительной ионизацией;

ESIMS - Electrospray Ionization Mass Spectrometry распылительной ионизацией.

- масс-спектрометрия с электро-

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса:

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

с - синглет, д - дублет, дд - дублет дублетов, ддд - дублет дублет дублетов, т -триплет, дт - дублет триплетов, тд - триплет дублетов, к - квартет, кв - квинтет, м - мультиплет, уш. - уширенный;

COSY — Correlated Spectroscopy — корреляционная спектроскопия; DEPT - Distortionless Enchancement by Polarization Transfer - неискаженное улучшение переносом поляризации;

НМВС - Heteronuclear Multiple Bond Correlation - гетероядерная корреляция через несколько связей;

HSQC - Heteronuclear Single Quantum Coherence - гетероядерная одноквантовая когерентность;

NOE - Nuclear Overhauser Effect - ядерный эффект Оверхаузера; NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy - двумерная спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера;

ROESY - Rotation-frame Overhauser Effect Spectroscopy - двумерная спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера во вращающейся системе координат; flMCO-d6 - дейтерированный диметилсульфоксид; ТМС - тетраметилсилан.

Другие сокращения:

УФ-спектроскопия - спектроскопия в ультрафиолетовой (УФ) области электромагнитного спектра;

ИК-спектроскопия - спектроскопия в инфракрасных лучах; РСА - рентгеноструктурный анализ;

(i?)-MTPA-Cl - (2?)-a-methoxy-a-(triflouromethyl) phenyl acetyl chloride - хлорангид-рид (Я)-а-метокси-а-(трифторметил)фенилуксусной кислоты

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Биологически активные соединения морских грибов

Несмотря на то, что первый антибиотик из морских грибов, цефалоспорин С, был выделен еще в 1949 году, исследования грибов из морских сред обитания до 90-х годов прошлого века практически не велись - к 1990 году было выделено всего 12 новых метаболитов. Многократное увеличение интенсивности исследований морских грибных метаболитов произошло в начале 2000-х годов (рис. 1).

1970- 1990- 2000- 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 1989 1999 2004

Годы

Рисунок 1 - Количество новых метаболитов морских грибов, описываемых ежегодно (на основании данных [1-10]).

На ранних этапах исследования морских грибов более 50% новых соединений было выделено из грибов, ассоциированных с губками и водорослями (рис. 2А). В последние годы все большую роль в качестве продуцентов новых биоактивных метаболитов начинают играть грибы морских грунтов. За последние 10 лет доля новых метаболитов из грибов этой экологической группы выросла в пять раз, достигнув 20% от общего количества выделенных новых метаболитов (рис. 2Б).

Донные осадки 4%

Высшие

6%

Кораллы

2%

растения, включая мангровые

3%

А

Прочие 13%

Донные осадки 20%

.ораллы 9%

Водоросли 13% /

Мангровые

25%

Моллюски 4%

Б

Рисунок 2 - Распределение новых метаболитов, выделенных из грибов различных

морских экологических групп. А - метаболиты, выделенные в период 1970-2002 гг. [1 ], Б — метаболиты, выделенные в период 2005-2013 гг. (на основании данных [4-11]).

Особенности среды обитания морских грибов-микромицетов делают их весьма перспективными источниками биоактивных веществ. Хотя к настоящему моменту цефалоспорин С остается единственным соединением из морского гриба, производные которого используются в медицинской практике, современные интен-

сивные исследования метаболитов морских грибов выявляют все большее количество потенциальных лидерных молекул для разработки новых лекарственных препаратов [12]. Так, дикетопиперазин фенилахистин (1) (более известный как хали-мид), выделенный около 20 лет назад из Aspergillus ustus, ассоциированного с морской водорослью, стал предшественником для синтетического производного пли-набулина [13]. Плинабулин успешно прошел 1 и 2 фазы клинических испытаний в качестве ингибитора образования микротрубочек в опухолевых клетках при терапии немелкоклеточного рака легких человека [14-15]. Синтетические производные пентадепсипептида сансальвамида А (2) из Fusarium sp. (морская трава Halodule wrightii) эффективно взаимодействуют с белком теплового шока Hsp90 и имеют потенциал противоопухолевых агентов [16-17]. Сорбициллактон А (3) {Pénicillium chrisogenum, губка Ircinia fasculata) проявляет высокоселективные противолейке-мические свойства, а также противовирусный эффект в отношении ВИЧ, что открывает перспективы использования его в противолейкемической и анти-ВИЧ терапии [18-19].

О

1

3

2

В настоящем обзоре описаны новые метаболиты грибов, изолированных из морских грунтов, впервые описанные в период с 2005 по 2013 гг. Все метаболиты разделены на шесть классов: жирные кислоты и их производные, терпеноиды, по-

ликетиды и производные шикиматного пути биосинтеза, меротерпеноиды, алкалоиды и пептиды.

2.2. Жирные кислоты и их производные

Новые метаболиты данной группы из морских грибов в последние годы практически не выделялись. Для грибов морских грунтов единственным примером является галотолерантный штамм Alternaría raphani, изолированный из образца грунта в районе Гондао (Желтое море, Китай). Гриб продуцировал три новых церебро-зида 4-6, для которых была показана слабая антимикробная активность [20].

ОН

НО^

4 R =

5 R

6 R

2.3. Терпеноиды

Соединения, являющиеся продуктами исключительно изопреноидного пути биосинтеза, также не слишком распространены среди грибов морских аквапочв. За последние девять лет было выделено менее двух десятков подобных соединений.

Два сесквитерпеноида эремофиланового типа (7-8) продуцировались грибом Pénicillium sp., выделенным из морского ила в Беринговом море [21]. Соединение 8 является ацетатом известного грибного метаболита спорогена АО-1 и ранее было получено синтетически для установления его структуры [22]. Цитотоксичность соединения 8 в отношении опухолевых клеток линий Р388, А-549, HL-60 и BEL-7402 оказалась на три и более порядков выше, чем у неэпоксидированного аналога 7. На

основании этого факта авторы работы предположили важную роль эпоксидного кольца в проявлении биологической активности эремофиланов [21].

АсО°

АсО4"

7 8 9

Еще один эремофилановый сесквитерпеноид изофоменон (9) был выделен из штамма Pénicillium commune, изолированного из образца донных осадков, собранных в Южно-Китайском море [23].

Аскотриховая кислота (10), новый представитель циклонеродиоловых сескви-терпенов, была выделена из гриба Ascotricha sp., изолированного у побережья Восточно-Китайского моря у города Феньхуа (Китай) [24].

но

Новое декалиновое производное декумбенон С (11) было выделено из охото-морского гриба Aspergillus sulfur eus [25]. Авторами показано сильное цитотоксиче-ское действие соединения 11 в отношении клеток меланомы человека SK-Mel-5, а также ингибирование пролиферации и образования колоний этой же клеточной линии на 62 и 76%, соответственно.

Декумбенон С под названием кратереллон С был параллельно выделен китайской группой из съедобного базидиомицета Craterellus odoratus [26].

Изолят Pénicillium sp., выделенный из образца океанического глубоководного (5080 м) грунта, продуцировал дитерпены конидиогеноны B-G (12-17) [27]. Соединения 12-17 структурно родственны метаболитам наземного штамма Pénicillium cyclopium конидиогенолу и конидиогенону, обладающих конидиогенез-индуцирующей активностью [28]. Конидиогенон С (13) показал сильное цитоток-сическое действие на клетки HL-60 и BEL-7402 (ИК50 0.038 мкМ и 0.970 мкМ, со-

ответственно) при отсутствии какого-либо эффекта на клеточные линии А-549 и МОЬТ-4 до концентрации 50 мкМ.

ООО

15 К-! = ОН, Я2= И3 = Н

16 = Я3 = Н, 1^2 = ОН

17 ^ = И2 = Н, Я3 = ОН

Окисленные пимарановые дитерпеноиды скопарараны С-в (18—22) были выделены из гриба Еи1уре11а зсорапа, изолированного из донных осадков ЮжноКитайского моря [29]. Интересно отметить, что несмотря на большое структурное сходство с соединениями 18 и 20, только скопараран Б (19) проявил цитотоксич-ность в отношении клеток МСР-7, 8Р-268 и ЫС1-Н460 в концентрациях от 25 до 46 мкМ. Остальные соединения были практически не токсичны. Скопараран С (18) также параллельно был выделен другой китайской группой из гриба Ергсоссит эр., ассоциированного с трепангом Арозйскорт ]аротст [30]. Повторное исследование Eutypella всорапа привело к выделению моноциклофарнезанового сесквитер-пеноида 23 и акоранового сесквитерпена 24 [31].

18 Я! = К2 = Н 21 22

19 Ь^ = ОН, 1^2 = Н

20 И.! = = ОН

ОН

НО1

>

\

ОН

23

24

ОН

Из баротолерантного гриба Pénicillium sp., изолированного из грунта отобранного на глубине около 5 км в восточной части Тихого океана, выделен высоко-окисленный стероид стероловая кислота (25), структура которой была определена при помощи рентгеноструктурного анализа [32].

Ацетатный (поликетидный) и шикиматный пути биосинтеза являются главными способами образования ароматических соединений, как в грибах, так и в других организмах. Такие соединения и неароматические вещества поликетидной природы составляют около половины всех грибных метаболитов.

Одними из самых часто встречающихся грибных поликетидов являются производные простейшего тетракетида орселлиновой кислоты (26), а также ее декар-боксилированного аналога орцина (в западной литературе - орцинола). Так, новое пренилированное производное димерного орцина авадзаноран (27) продуцировалось грибом Acremonium sp., выделенным из образца морского ила, собранного у японского острова Авадзисима [33]. Соединение 27 проявило слабую цитотоксич-ность в отношении клеток А-549 (аденокарцинома легких человека), а также антимикробную активность в отношении целого ряда грамположительных бактерий и дрожжей Candida albicans. Авадзаноран является одним из многих примеров обра-

ОН

О

25

2.4. Поликетиды и производные шикимовой кислоты

зования бензофуранового скелета путем циклизации пренилированных ароматических предшественников [34].

ОН

Четыре новых димерных тетракетида акулеатусхиноны A—D (28-31) были выделены из Aspergillus aculeatus (грунт, Тайваньский пролив, Китай) [35]. Соединения 28 и 30 проявили умеренную цитотоксичность в отношении клеток лейкемии человека HL-60, но при этом были практически не активны в отношении клеток А-549 и К562.

ОН

Гриб А. Candidus, выделенный из донных осадков бухты Гокасио (Япония), продуцировал ряд новых ароматических соединений 32—34. Все выделенные метаболиты оказались токсичны в отношении клеток КВЗ-1 эпидермальной карциномы человека (ИК50 8.5, 3.0 и 2.5 мкг/мл, соответственно). Вещества 32-34 - аналоги терфениллина и терпенина, известных метаболитов наземных изолятов А. Candidus [36].

МеО ОН

R-

^ /ГЛ /ГЛ //

МеО OH

^ /ГЛ //

OMe

32 R = ОН

33 R = H

OMe 34

Новый 4-эпи-изомер известного производного гентизилового спирта KD16-U1 (35) был выделен из охотоморского изолята A. varions (залив Анива, о. Сахалин). Соединение 35 проявило эмбриотоксичность и спермотоксичность в отношении морского ежа Strongyîocentrotus intermedius [37].

МеО.

-О

ОМе

Диметил-2,3'-диметилозоат (36), простейший димер производных п-орселлиновой и 2,3,5-тригидроксибензойной кислот, был выделен из неидентифи-цированного гриба рода Aspergillus, изолированного из донных осадков, собранных в бухте Бехай (Китай) [38]. На примере соединения 36 впервые для дифениловых эфиров было показано ингибирование S-фазы клеточного цикла клеток К462.

Гриб A. versicilor, выделенный из ила в районе Циндао (Желтое море, Китай), продуцировал четыре новых производных монопренилированного диорцина — ди-орцинолы В-Е (37-40) [39]. Диорцинол D (39) проявил цитотоксичность в отношении клеток HeLa и К562 в концентрации ИК50 31.5 и 48.9 мкМ, соответственно, а соединение 40 оказалось токсичным для клеток HeLa при ИК50 36.5 мкМ. Диорци-нолы В и С, а также сам диорцин не проявили цитотоксичности в отношении исследованных клеточных линий.

ОН ОН

37 R = Н

38 R = Me

ОН

ОН

ОН

ОН

39

40

Новый террелактон А (41) был выделен из A. terreus, изолированного из образца грунта с повышенной соленостью (20 %), собранного в бухте Путянь (Тайваньский пролив) [40]. Соединение не показало ингибирования роста как бактерий (Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus), так и дрожжей Candida albicans в концентрации до 100 мкМ.

Новые поликетиды протулактоны А (42) и В (43) были выделены из гриба Aspergillus sp., изолированного из литорального образца грунта, собранного в Корейском проливе в районе Пусана (Южная Корея). Соединения с подобным скелетом ранее не были описаны для грибов рода Aspergillus [41].

Гриб Aspergillus sp., выделенный из образца грунта, собранного у города Ся-мынь (Тайваньский пролив, Китай), продуцировал три новых ароматических метаболита - барселоновый лактон В (44), барселоновую кислоту С (45) и 5'-гидроксихлофлавонин (46) [42]. Дальнейшие исследования позволили выделить из него два ароматических метаболита - терфиловую кислоту (47) и терфиловую ди-кислоту (48) [43].

МеО

МеО

45

ОН ОМе

ОН О

46

МеО ОН

НО

'_К >

47

,СООН

НООС СООН

ОМе

Из гриба A. versicolor, изолированного из глубоководного образца грунта (Тихий океан, место не указано), были выделены оксистеригматоцистины А-С (4951), новые метоксилированные производные микотоксина стеригматоцистина [44]. Ни одно из новых соединений не проявило цитотоксичности в отношении клеток аденокарциномы легких и лейкемии человека в отличие от известного производного 52, имеющего неизмененное в сравнении со стеригматоцистином дигидрофура-новое кольцо. Эти данные, согласуясь с ранее опубликованной работой [45], позволяют утверждать о ключевой роли дигидрофуранового цикла в проявлении активности стеригматоцистином и его производными.

20 MeO

H

49 R = OMe

50 R = H

ОН О 51

ОН О 52

Культивирование гриба Aspergillus sp. (донные осадки, Южно-Китайское море) на питательной среде с добавлением 3% морской соли привело к выделению семи хлорированных производных аверантина 53-59 [46]. Замена морской соли на NaBr позволила выделить два бромированных антрахинона 60 и 61, а также один негалогенированный метаболит 62. Соединение 54 проявило умеренную цитоток-сичность в отношении клеток SF-268, MCF-7 и NCI-H460.

ОН О он

С1-

ОН О ОН OR3

RoO

О

58 R = Н

59 R = Me

53 Rj = CI, R2 = R3 = H

54 Rj = CI, R2 = Me, R3 = H

55 R! = CI, R2 = H, R3 = Me

56 Rt = CI, R2 = R3 = Me

57 Rj = CI, R2 = H, R3 = n-Bu

60 Rl = Br, R2 = R3 = Me

61 Ri = Br, R2 = Me, R3 = H

62 Rj = H, R2 = R3 = Me

Два новых димерных нафто-у-пирона 8'-0-диметилнигерон (63) и 8'-0-диметилизонигерон (64) были выделены наряду с девятью известными нафто-у-пиронами из культуральной жидкости гриба A. carbonarius, полученного из донных осадков, собранных в заливе Бакбо у о. Вэйчжоу (Южно-Китайское море) [47]. Оба новых соединения проявили слабую антимикробную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis.

ОМе ОН О ОМе ОН О

Гриб Hypocrea vinosa, выделенный из песка, собранного в супралиторальной зоне у побережья о. Окинава (Япония), продуцировал бис-нафто-у-пироны гипо-хромины А (65) и В (66), а также соединение SC2051 (67), известный ингибитор фосфодиэстеразы, которое ранее было описано лишь в патенте [48]. Все выделенные соединения ингибировали активность тирозинкиназы, пролиферацию, миграцию и формирование микротрубочек в клетках HUVEC (эндотелиальные клетки пупочной вены человека). На основании полученных данных авторы предполагают, что выделенные метаболиты блокируют сайты фосфорилирования KDR тирозинкиназы, которая индуцирует митогенез и дифференциацию опухолевых тканей.

Из гриба Emericella variecolor, изолированного из донных осадков бухты Го-касио (Япония) были выделены стереоизомерные поликетиды шималактоны А (68) и В (69). Углеродный скелет шималактонов необычен содержанием двух бицикли-ческих систем — бицикло[4.2.0]октадиеновой и оксабицикло[2.2.1]гептановой. Абсолютная конфигурация шималактонов установлена комбинацией рентгенострук-турного анализа и спектроскопии КД их производных. Оба соединения индуцировали нейритогенез клеток нейробластомы Neuro 2А в концентрации в два раза ниже цитотоксической [49-50].

Два тетракетидных метаболита с изохроменовым (70) и хроменовым (71) скелетом были выделены при дополнительном исследовании штамма Eutypella

scoparia, ранее продуцировавшего дитерпеноиды 18-22 [51].

70 71 72 73

Гриб Massarina sp., выделенный из образца морского ила, собранного у побережья островов Палау, продуцировал спиромассаритон (72) и массарифенон (73) [52]. Спиромассаритон является стереоизомером соединения V214w, выделенного ранее из неидентифицированного почвенного гриба [53]. Биосинтез подобных соединений был исследован в 1992 году на примере артропсолида А, для которого предположено образование из пентакетидного предшественника и яблочной кислоты [54].

Новый пироновый поликетид ацетат веррукозидинола (74) был выделен из гриба Pénicillium aurantiogriseum, изолированного из образца ила, собранного в Бо-

хайском заливе Желтого моря (Китай) [55]. Авторами также был описан в качестве нового соединения веррукозидинол (75), который ранее был синтезирован японскими исследователями в рамках работы по синтезу широко распространенных пе-ницилловых микотоксинов веррукозидина и цитреовиридина [56].

ОМе

74 R=Ac

75 R=H

Новое ацилбензольное производное 76 продуцировал гриб Pénicillium sp., выделенный из образца морских донных осадков (место сбора авторами не указано). Соединение проявило цитотоксичность в отношении клеток HeLa (ИК5о 11.2 мкМ), а также на 74% ингибировало рост клеток SW620 в концентрации 10 мкг/мл [57].

Гриб Pénicillium sp. (залив Цзяочжоу, Желтое море, Китай) продуцировал два новых пренилированных поликетида - производное пенициллида пренпенициллид (77) и ксантон пренксантон (78) [58]. Соединение 77 оказалось умеренно токсичным (ИК50 9.9 мкМ) в отношении клеток гепатомы человека HepG2.

Фталидный тетракетид 6,7-дигидрокси-З-метил-З-метоксифталид (79) был выделен из гриба Р. pinophilum, изолированного из донных осадков, собранных в эстуарии реки Чжуцзян (Южно-Китайское море, Китай) [59]. Соединение проявило токсичность в отношении креветок Artemia salina в концентрации ИК5011.2 мкМ.

Южнокорейский штамм Pénicillium sp., продуцировал необычный высоко-окисленный нафтохиноновый поликетид херквеидикеталь (80) [60]. Соединение проявило умеренную цитотоксичность в отношении карциномы легких человека (ИК50 17.0 мкМ), а также в пять раз более высокую фермент-ингибирующую активность в отношении сортазы А из Staphylococcus aureus по сравнению с известным ингибитором этого фермента я-гидроксимеркурибензойной кислотой (ИК50 23.6 и 116.2 мкМ, соответственно).

Производные микофеноловой кислоты пеникациды А-С (81-83) были выделены из триба Pénicillium sp. (грунт, Южно-Китайское море, Китай) [61]. Соединение 81 умеренно ингибировало пролиферацию мышиных спленоцитов, тогда как пеникацид В (82) в концентрации ИК50 6.43 мкМ ингибировал инозинмонофосфат дегидрогеназу - фармакологическую мишень для иммуносупрессоров - производных микофеноловой кислоты.

82 Я! = Н, Я2 = СЮ1и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юрченко, Антон Николаевич, 2014 год

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bugni T.S., Ireland С.М. Marine-derived fungi: a chemically and biologically diverse group of microorganisms // Nat. Prod. Rep. 2004. V. 21, No. 1. P. 143163.

2. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2005. V. 22, No. 1. P. 15-61.

3. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2006. V. 23, No. 1. P. 26-78.

4. Blunt J.W., Copp B.R., Hu W.P., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2007. V. 24, No. 1. P. 31-86.

5. Blunt J.W., Copp B.R., Hu W.P., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2008. V. 25, No. 1. P. 35-94.

6. Blunt J.W., Copp B.R., Hu W.P., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2009. V. 26, No. 2. P. 170-244.

7. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2010. V. 27, No. 2. P. 165-237.

8. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2011. V. 28, No. 2. P. 196-268.

9. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H.G., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2012. V. 29, No. 2. P. 144-222.

10. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H.G., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2013. V. 30, No. 2. P. 237-323.

11. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2014. V. 31, No. 2. P. 160-258.

12. Bhatnagar I., Kim S.K. Marine antitumor drugs: status, shortfalls and strategies // Mar. Drugs. 2010. V. 8, No. 10. P. 2702-2720.

13. Kanoh K., Kohno S., Asari Т., Harada Т., Katada J., Muramatsu M., Kawashima H., Sekiya H., Uno I. (-)-Phenylahistin: A new mammalian cell cycle inhibitor produced by Aspergillus ustus II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. V. 7, No. 22. P. 2847-2852.

14. Nicholson В., Lloyd G.K., Miller B.R., Palladino M.A., Kiso Y., Hayashi Y., Neuteboom S.T.C. NPI-2358 is a tubulin-depolymerizing agent: in-vitro evidence

for activity as a tumor vascular-disrupting agent // Anti-Cancer Drug. 2006. V. 17, No. l.P. 25-31.

15. Millward M., Mainwaring P., Mita A., Federico K., Lloyd G.K., Reddinger N., Nawrocki S., Mita M., Spear M.A. Phase 1 study of the novel vascular disrupting agent plinabulin (NPI-2358) and docetaxel // Invest. New Drugs. 2012. V. 30, No. 3. P. 1065-1073.

16. Belofsky G.N., Jensen P.R., Fenical W. Sansalvamide: A new cytotoxic cyclic depsipeptide produced by a marine fungus of the genus Fusarium II Tetrahedron Lett. 1999. V. 40, No. 15. P. 2913-2916.

17. Sidera K., Patsavoudi E. HSP90 inhibitors: current development and potential in cancer therapy // Recent Patents Anti-Canc. Drug Discov. 2014. V. 9, No. l.P. 120.

18. Thakur N.L., Thakur A.N. Marine biotechnology: an overview // Indian J. Biotechnol. 2006. V. 5, No. 3. P. 263-268.

19. Bringmann G., Lang G., Muhlbacher J., Schaumann K., Steffens S., Rytik P.G., Hentschel U., Morschhauser J., Muller W.E., Sorbicillactone A: a structurally unprecedented bioactive novel-type alkaloid from a sponge-derived fungus. In Sponges (Porifera), 2005/04/14 ed.; W.E. Muller, Ed. Springer Berlin Heidelberg: Berlin, 2003; Vol. 37, pp 231-253.

20. Wang W., Wang Y., Tao H., Peng X., Liu P., Zhu W. Cerebrosides of the halotolerant fungus Alternaria raphani isolated from a sea salt field // J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 9. P. 1695-1698.

21. Huang Y.F., Qiao L., Lv A.L., Pei Y.H., Tian L. Eremophilane sesquiterenes from the marine fungus Penicillium sp. BL27-2 II Chin. Chem. Lett. 2008. V. 19, No. 5. P. 562-564.

22. Schneider G., Anke H., Sterner O. New Secondary Metabolites from a Mycophilic Hansfordia Species //Nat. Prod. Lett. 1997. V. 10, No. 2. P. 133-138.

23. Gao S.-S., Shang Z., Li X.-M., Li C.-S., Cui C.-M., Wang B.-G. Secondary Metabolites Produced by Solid Fermentation of the Marine-Derived Fungus Penicillium commune QSD-17 11 Biosci. Biotechnol. Biochem. 2012. V. 76, No. 2. P. 358-360.

24. Xie L.R., Li D.Y., Li Z.L., Hua H.M., Wang P.L., Wu X. A new cyclonerol derivative from a marine-derived fungus Ascotricha sp. ZJ-M-5 // Nat. Prod. Res. 2013. V. 27, No. 9. P. 847-850.

25. Zhuravleva O.I., Afiyatullov S.S., Vishchuk O.S., Denisenko V.A., Slinkina N.N., Smetanina O.F. Decumbenone C, a new cytotoxic decaline derivative from the marine fungus Aspergillus sulphureus KMM 4640 // Arch. Pharm. Res. 2012. V. 35, No. 10. P. 1757-1762.

26. Guo H., Feng T., Li Z.-H., Liu J.-K. Five new polyketides from the basidiomycete Craterellus odoratus II Nat. Prod. Bioprospect. 2012. V. 2, No. 4. P. 170-173.

27. Du L., Li D., Zhu T., Cai S., Wang F., Xiao X., Gu Q. New alkaloids and diterpenes from a deep ocean sediment derived fungus Penicillium sp. // Tetrahedron. 2009. V. 65, No. 5. P. 1033-1039.

28. Roncal T., Cordobés S., Ugalde U., He Y., Sterner O. Novel diterpenes with potent conidiation inducing activity // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43, No. 38. P. 6799-6802.

29. Sun L., Li D., Tao M., Chen Y., Dan F., Zhang W. Scopararanes C-G: new oxygenated pimarane diterpenes from the marine sediment-derived fungus Eutypella scoparia FS26 // Mar. Drugs. 2012. V. 10, No. 3. P. 539-550.

30. Xia X., Zhang J., Zhang Y„ Wei F., Liu X., Jia A., Liu C., Li W., She Z., Lin Y. Pimarane diterpenes from the fungus Epicoccum sp. HS-1 associated with Apostichopus japonicus II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. V. 22, No. 8. P. 30173019.

31. Sun L., Li D.-L., Tao M.-H., Dan F.-J., Zhang W.-M. Two new sesquiterpenes from the marine fungus Eutypella scoparia FS26 from the South China Sea // Helv. Chim. Acta. 2012. V. 95, No. 1. P. 157-162.

32. Li Y., Ye D., Shao Z., Cui C., Che Y. A sterol and spiroditerpenoids from a Penicillium sp. isolated from a deep sea sediment sample // Mar. Drugs. 2012. V. 10, No. 2. P. 497-508.

33. Jang J.H., Kanoh K., Adachi K., Shizuri Y. New dihydrobenzofuran derivative, awajanoran, from marine-derived Acremonium sp. AWA16-1 // J. Antibiot. 2006. V. 59, No. 7. P. 428-431.

34. Семенов A.A., Карцев В.Г. Основы химии природных соединений. Т.1. Москва: МБФНП. 2009, 624 с.

35. Zhang Q.-Q., Chen L., Zhang W.-W., Liu Q.-Y., Zheng Q.-H., Zhong P., Hu X., Fang Z.-X. Aculeatusquinones A-D, Novel Metabolites from the Marine-Derived Fungus Aspergillus aculeatus // Heterocycles. 2013. V. 87, No. 4. P. 861-867.

36. Wei H., Inada H., Hayashi A., Higashimoto K., Pruksakorn P., Kamada S., Arai M., Ishida S., Kobayashi M. Prenylterphenyllin and its dehydroxyl analogs, new cytotoxic substances from a marine-derived Fungus Aspergillus Candidus IF 10 // J. Antibiot. 2007. V. 60, No. 9. P. 586-590.

37. Сметанина О.Ф., Калиновский А.И., Худякова Ю.В., Моисеенко О.П., Пивкин М.В., Мензорова Н.И., Сибирцев Ю.Т., Кузнецова Т.А. Метаболиты морского гриба Asperigillus varians КММ 4630 // Химия природ, соединений. 2005. №2. С. 193-194.

38. Liu R., Zhu W., Zhang Y., Zhu Т., Liu H., Fang Y., Gu Q. A new diphenyl ether from marine-derived fungus Aspergillus sp. B-F-2 // J. Antibiot. 2006. V. 59, No. 6. P. 362-365.

39. Gao H., Zhou L., Cai S., Zhang G., Zhu Т., Gu Q., Li D. Diorcinols B-E, new prenylated diphenyl ethers from the marine-derived fungus Aspergillus versicolor ZLN-60 // J. Antibiot. 2013. V. 66, No. 9. P. 539-542.

40. Wang Y., Zheng J., Liu P., Wang W., Zhu W. Three new compounds from Aspergillus terreus PT06-2 grown in a high salt medium // Mar. Drugs. 2011. V. 9, No. 8. P. 1368-1378.

41. Sohn J.-H., Oh H.-C. Protulactones A and B: Two New Polyketides from the Marine-derived Fungus Aspergillus sp. SF-5044 // Bull. Korean Chem. Soc. 2010. V. 31, No. 6. P. 1695-1698.

42. Liu S.S., Lu C.H., Huang J.J., Shen Y.M. Three New Compounds from the Marine Fungal Strain Aspergillus sp. AFI 19 // Ree. Nat. Prod. 2012. V. 6, No. 4. P. 334338.

43. Liu S.S., Zhao B.B., Lu C.H., Huang J.J., Shen Y.M. Two new p-terphenyl derivatives from the marine fungal strain Aspergillus sp. AFI 19 // Nat. Prod. Commun. 2012. V. 7, No. 8. P. 1057-1062.

44. Cai S., Zhu T., Du L., Zhao B., Li D., Gu Q. Sterigmatocystins from the deep-sea-derived fungus Aspergillus versicolor // J. Antibiot. 2011. V. 64, No. 2. P. 193196.

45. Lee Y.M., Li H., Hong J., Cho H.Y., Bae K.S., Kim M.A., Kim D.K., Jung J.H. Bioactive metabolites from the sponge-derived fungus Aspergillus versicolor II Arch. Pharm. Res. 2010. V. 33, No. 2. P. 231-235.

46. Huang H., Wang F., Luo M., Chen Y., Song Y., Zhang W., Zhang S., Ju J. Halogenated anthraquinones from the marine-derived fungus Aspergillus sp. SCSIO F063 // J. Nat. Prod. 2012. V. 75, No. 7. P. 1346-1352.

47. Zhang Y., Ling S., Fang Y., Zhu T., Gu Q., Zhu W.M. Isolation, Structure elucidation, and antimycobacterial properties of dimeric naphtho-gamma-pyrones from the marine-derived fungus Aspergillus carbonarius II Chem. Biodivers. 2008. V. 5, No. 1. P. 93-100.

48. Ohkawa Y., Miki K., Suzuki T., Nishio K., Sugita T., Kinoshita K., Takahashi K., Koyama K. Antiangiogenic metabolites from a marine-derived fungus, Hypocrea vinosa 11 J. Nat. Prod. 2010. V. 73, No. 4. P. 579-582.

49. Wei H., Itoh T., Kinoshita M., Kotoku N., Aoki S., Kobayashi M. Shimalactone A, a novel polyketide, from marine-derived fungus Emericella variecolor GF10 // Tetrahedron. 2005. V. 61, No. 33. P. 8054-8058.

50. Kobayashi M., Wei H., Itoh T., Kotoku N. Shimalactones, Neuritogenic Polyketides from a Marine-derived Fungus Emericella variecolor GF10 11 Heterocycles. 2006. V. 68, No. 1. P. 111.

51. Sun L., Li D., Tao M., Chen Y., Zhang Q., Dan F., Zhang W. Two new polyketides from a marine sediment-derived fungus Eutypella scoparia FS26 // Nat. Prod. Res. 2013. V. 27, No. 14. P. 1298-1304.

52. Abdel-Wahab M.A., Asolkar R.N., Inderbitzin P., Fenical W. Secondary metabolite chemistry of the marine-derived fungus Massarina sp., strain CNT-016 //Phytochemistry. 2007. V. 68, No. 8. P. 1212-1218.

53. Roll D.M., Tischler M., Williamson R.T., Carter G.T. The structure of V214w from an unidentified fungus // J. Antibiot. 2002. V. 55, No. 5. P. 520-523.

54. Ayer W.A., Craw P.A. Biosynthesis and biogenetic interrelationships of metabolites of the fungus Arthropsis truncata // Can. J. Chem. 1992. V. 70, No. 5. P. 1348-1355.

55. Yu K., Ren B., Wei J., Chen C., Sun J., Song F., Dai H., Zhang L. Verrucisidinol and verrucosidinol acetate, two pyrone-type polyketides isolated from a marine derived fungus, Pénicillium aurantiogriseum II Mar. Drugs. 2010. V. 8, No. 11. P. 2744-2754.

56. Hatakeyama S., Sakurai K., Numata H., Ochi N., Takano S. A Novel Chiral Route to Substituted Tetrahydrofurans. Total Synthesis of (+)-Verrucosidin and Formal Synthesis of (-)-Citreoviridin // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110, No. P. 52015203.

57. Liu S.S., Yan X.F., Yu M.A., Chen J.J., Zhang L.R. A novel compound from Pénicillium sp. (M207142) // Chem. Nat. Compd. 2010. V. 46, No. 1. P. 116-118.

58. Gao H., Zhou L., Li D., Gu Q., Zhu T.-J. New cytotoxic metabolites from the marine-derived fungus Pénicillium sp. ZLN29 // Helv. Chim. Acta. 2013. V. 96, No.3.P. 514-519.

59. Wang M.H., Li X.M., Li C.S., Ji N.Y., Wang B.G. Secondary metabolites from Pénicillium pinophilum SD-272, a marine sediment-derived fungus // Mar. Drugs. 2013. V. 11, No. 6. P. 2230-2238.

60. Julianti E., Lee J.H., Liao L., Park W., Park S., Oh D.C., Oh K.B., Shin J. New polyaromatic metabolites from a marine-derived fungus Pénicillium sp. // Org. Lett. 2013. V. 15, No. 6. P. 1286-1289.

61. Chen Z., Zheng Z„ Huang H., Song Y., Zhang X., Ma J., Wang B., Zhang C., Ju J. Penicacids A-C, three new mycophenolic acid derivatives and immunosuppressive activities from the marine-derived fungus Pénicillium sp. SOF07 // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. V. 22, No. 9. P. 3332-3335.

62. Chen L., Liu W., Hu X., Huang K., Wu J.L., Zhang Q.Q. Citrinin derivatives from the marine-derived fungus Pénicillium citrinum II Chem. Pharm. Bull. 2011. V. 59, No. 4. P. 515-517.

63. Zhang Q.-Q., Chen L., Liu W., Huang K., Hu X., Fang Z.-X., Wu J.-l. Penicitrinols F—I, New Citrinin Derivatives from the Marine-Derived Fungus Pénicillium citrinum //Heterocycles. 2011. V. 83, No. 8. P. 1853-1858.

64. Ni M., Zhou X.Y., He X., Gu Q.Q. A novel hemiacetal from the marine-derived fungus Pénicillium citrinum II Acta Pharm. Sin. 2011. V. 46, No. 9. P. 1098-1100.

65. Du L., Liu H.C., Fu W., Li D.H., Pan Q.M., Zhu T.J., Geng M.Y., Gu Q.Q. Unprecedented citrinin trimer tricitinol B functions as a novel topoisomerase lia inhibitor II J. Med. Chem. 2011. V. 54, No. 16. P. 5796-5810.

66. Lu Z.Y., Lin Z.J., Wang W.L., Du L., Zhu T.J., Fang Y.C., Gu Q.Q., Zhu W.M. Citrinin dimers from the halotolerant fungus Pénicillium citrinum B-57 // J. Nat. Prod. 2008. V. 71, No. 4. P. 543-546.

67. Wakana D., Hosoe T., Itabashi T., Okada K., Campos Takaki G.M., Yaguchi T., Fukushima K., Kawai K.-i. New citrinin derivatives isolated from Pénicillium citrinum II J. Nat. Med. 2006. V. 60, No. 4. P. 279-284.

68. Wang M.L., Lu C.H., Xu Q.Y., Song S.Y., Hu Z.Y., Zheng Z.H. Four new citrinin derivatives from a marine-derived Pénicillium sp. fungal strain // Molecules. 2013. V. 18, No. 5. P. 5723-5735.

69. Gao S.S., Li X.M., Zhang Y., Li C.S., Cui C.M., Wang B.G. Comazaphilones A-F, azaphilone derivatives from the marine sediment-derived fungus Pénicillium commune QSD-17 // J. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. 2. P. 256-261.

70. Wu G.W., Ma H.Y., Zhu T.J., Li J., Gu Q.Q., Li D.H. Penilactones A and B, two novel polyketides from Antarctic deep-sea derived fungus Pénicillium crustosum PRB-2 // Tetrahedron. 2012. V. 68, No. 47. P. 9745-9749.

71. Ma L.-Y., Liu W.-Z., Shen L., Huang Y.-L., Rong X.-G., Xu Y.-Y., Gao X.-D. Spiroketals, isocoumarin, and indoleformic acid derivatives from saline soil derived fungus Pénicillium raistrickii II Tetrahedron. 2012. V. 68, No. 10. P. 2276-2282.

72. Ma L.-Y., Liu W.-Z., Shen L., Huang Y.-L., Rong X.-G., Xu Y.-Y., Gao X.-D. Corrigendum to "Spiroketals, isocoumarin and indoleformic acid derivatives from saline soil derived fungus Pénicillium raistrickiV [Tetrahedron 68 (2012) 22762282] // Tetrahedron. 2013. V. 69, No. 38. P. 8316.

73. Liu W., Gu Q., Zhu W., Cui C., Fan G., Zhu T., Liu H., Fang Y. Penicillones A and B, two novel polyketides with tricyclo [5.3.1.03,8] undecane skeleton, from a marine-derived fungus Pénicillium terrestre II Tetrahedron Lett. 2005. V. 46, No. 30. P. 4993-4996.

74. Liu W., Gu Q., Zhu W., Cui C., Fan G. Two new benzoquinone derivatives and two new bisorbicillinoids were isolated from a marine-derived fungus Pénicillium terrestre II J. Antibiot. 2005. V. 58, No. 7. P. 441-446.

75. Liu W., Gu Q., Zhu W., Cui C., Fan G. Dihydrotrichodimerol and tetrahydrotrichodimerol, two new bisorbicillinoids, from a marine-derived Pénicillium terrestre II J. Antibiot. 2005. V. 58, No. 10. P. 621-624.

76. Chen L., Fang Y., Zhu T., Gu Q., Zhu W. Gentisyl alcohol derivatives from the marine-derived fungus Pénicillium terrestre II J. Nat. Prod. 2008. V. 71, No. 1. P. 66-70.

77. Li D., Chen L., Zhu T., Kurtân T., Mândi A., Zhao Z., Li J., Gu Q. Chloctanspirones A and B, novel chlorinated polyketides with an unprecedented skeleton, from marine sediment derived fungus Pénicillium terrestre II Tetrahedron. 2011. V. 67, No. 41. P. 7913-7918.

78. Chen L., Zhu T., Ding Y., Khan I.A., Gu Q., Li D. Sorbiterrin A, a novel sorbicillin derivative with cholinesterase inhibition activity from the marine-derived fungus Pénicillium terrestre II Tetrahedron Lett. 2012. V. 53, No. 3. P. 325-328.

79. Zhang G.F., Han W.B., Cui J.T., Ng S.W., Guo Z.K., Tan R.X., Ge H.M. Neuraminidase inhibitory polyketides from the marine-derived fungus Phoma herbarum II Planta Med. 2012. V. 78, No. 1. P. 76-78.

80. Li D., Wang F., Cai S., Zeng X., Xiao X., Gu Q., Zhu W. Two new bisorbicillinoids isolated from a deep-sea fungus, Phialocephala sp. FL30r // J. Antibiot. 2007. V. 60, No. 5. P. 317-320.

81. Andrade R., Ayer W.A., Trifonov L.S. The metabolites of Trichoderma longibrachiatum. Part II. The structures of trichodermolide and sorbiquinol // Can. J. Chem. 1996. V. 74, No. 3. P. 371-379.

82. Li D., Wang F., Xiao X., Fang Y., Zhu T., Gu Q., Zhu W. Trisorbicillinone A, a novel sorbicillin trimer, from a deep sea fungus, Phialocephala sp. FL30r // Tetrahedron Lett. 2007. V. 48, No. 30. P. 5235-5238.

83. Li D., Cai S., Zhu T., Wang F., Xiao X., Gu Q. Three new sorbicillin trimers, trisorbicillinones B, C, and D, from a deep ocean sediment derived fungus, Phialocephala sp. FL30r // Tetrahedron. 2010. V. 66, No. 27-28. P. 5101-5106.

84. Li D.H., Cai S.X., Zhu T.J., Wang F.P., Xiao X., Gu Q.Q. New cytotoxic metabolites from a deep-sea-derived fungus, Phialocephala sp., strain FL30r // Chem. Biodivers. 2011. V. 8, No. 5. P. 895-901.

85. Du L., Zhu T., Li L., Cai S., Zhao B., Gu Q. Cytotoxic Sorbicillinoids and Bisorbicillinoids from a Marine-Derived Fungus Trichoderma sp. // Chem. Pharm. Bull. 2009. V. 57, No. 2. P. 220-223.

86. Sun Y., Tian L., Huang J., Ma H.Y., Zheng Z., Lv A.L., Yasukawa K., Pei Y.H. Trichodermatides A-D, novel polyketides from the marine-derived fungus Trichoderma reesei II Org. Lett. 2008. V. 10, No. 3. P. 393-396.

87. Almassi F., Ghisalberti E.L., Narbey M.J., Sivasithamparam K. New Antibiotics from Strains of Trichoderma harzianum II J. Nat. Prod. 1991. V. 54, No. 2. P. 396402.

88. Ghisalberti E.L., Rowland C.Y. Antifungal Metabolites from Trichoderma harzianum II J. Nat. Prod. 1993. V. 56, No. 10. P. 1799-1804.

89. Song F., Dai H., Tong Y., Ren B., Chen C., Sun N., Liu X., Bian J., Liu M., Gao H., Liu H., Chen X., Zhang L. Trichodermaketones A-D and 7-0-methylkoninginin D from the marine fungus Trichoderma koningii II J. Nat. Prod. 2010. V. 73, No. 5. P. 806-810.

90. You J., Dai H., Chen Z., Liu G., He Z., Song F., Yang X., Fu H., Zhang L., Chen X. Trichoderone, a novel cytotoxic cyclopentenone and cholesta-7, 22-diene-3 beta, 5 alpha, 6 beta-triol, with new activities from the marine-derived fungus Trichoderma sp. // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2010. V. 37, No. 3. P. 245-252.

91. Geris R., Simpson T.J. Meroterpenoids produced by fungi // Nat. Prod. Rep. 2009. V. 26, No. 8. P. 1063-1094.

92. Li Y., Ye D., Chen X., Lu X., Shao Z., Zhang H., Che Y. Breviane spiroditerpenoids from an extreme-tolerant Penicillium sp. isolated from a deep sea sediment sample II J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 5. P. 912-916.

93. Macias F.A., Varela R.M., Simonet A.M., Cutler H.G., Cutler S J., Dugan F.M., Hill R.A. Novel Bioactive Breviane Spiroditerpenoids from Penicillium brevicompactum Dierckx 11 J. Org. Chem. 2000. V. 65, No. 26. P. 9039-9046.

94. Macias F.A., Varela R.M., Simonet A.M., Cutler H.G., Cutler S.J., Ross S.A., Dunbar D.C., Dugan F.M., Hill R.A. (+)-Brevione A. The first member of a novel

family of bioactive spiroditerpenoids isolated from Penicillium brevicompactum Dierckx // Tetrahedron Lett. 2000. V. 41, No. 15. P. 2683-2686.

95. Fang S.M., Cui C.B., Li C.W., Wu C.J., Zhang Z.J., Li L., Huang X.J., Ye W.C. Purpurogemutantin and purpurogemutantidin, new drimenyl cyclohexenone derivatives produced by a mutant obtained by diethyl sulfate mutagenesis of a marine-derived Penicillium purpurogenum G59 // Mar. Drugs. 2012. V. 10, No. 6. P. 1266-1287.

96. Lin X., Zhou X., Wang F., Liu K., Yang B., Yang X., Peng Y., Liu J., Ren Z., Liu Y. A new cytotoxic sesquiterpene quinone produced by Penicillium sp. F00120 isolated from a deep sea sediment sample // Mar. Drugs. 2012. V. 10, No. 1. P. 106-115.

97. Mullbacher A., Eichner R.D. Immunosuppression in vitro by a metabolite of a human pathogenic fungus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1984. V. 81, No. 12. P. 3835-3837.

98. Kosalec I., Pepeljnjak S. Chemistry and biological effects of gliotoxin // Arh. Hig. Rada Toksikol. 2004. V. 55, No. 4. P. 313-320.

99. Zhao W.Y., Zhu T.J., Han X.X., Fan G.T., Liu H.B., Zhu W.M., Qun Gu Q. A new gliotoxin analogue from a marine-derived fungus Aspergillus fumigatus Fres //Nat. Prod. Res. 2009. V. 23, No. 3. P. 203-207.

100. Zhao W.Y., Zhu T.J., Fan G.T., Liu H.B., Fang Y.C., Gu Q.Q., Zhu W.M. Three new dioxopiperazine metabolites from a marine-derived fungus Aspergillus fumigatus Fres // Nat. Prod. Res. 2010. V. 24, No. 10. P. 953-957.

101. Yao Y., Tian L., Cao J.Q., Pei Y.H. A new piperazine-2,5-dione from the marine fungus Gliocladium sp. // Pharmazie. 2007. V. 62, No. 6. P. 478-479.

102. Huang Y.F., Tian L., Hua H.M., Pei Y.H. Two diketopiperazines from marine fungus Gliocladium sp. YUP08 // J. Asian Nat. Prod. Res. 2007. V. 9, No. 3-5. P. 197-201.

103. Yao Y., Tian L., Li J., Cao J., Pei Y. Cytotoxic piperazine-2,5-dione derivatives from marine fungus Gliocladium sp. // Pharmazie. 2009. V. 64, No. 9. P. 616-618.

104. Park Y.C., Gunasekera S.P., Lopez J.V., McCarthy P.J., Wright A.E. Metabolites from the marine-derived fungus Chromocleista sp. isolated from a deep-water

sediment sample collected in the Gulf of Mexico // J. Nat. Prod. 2006. V. 69, No. 4. P. 580-584.

105. Sun Y., Takada K., Takemoto Y., Yoshida M., Nogi Y., Okada S., Matsunaga S. Gliotoxin analogues from a marine-derived fungus, Pénicillium sp., and their cytotoxic and histone methyltransferase inhibitory activities // J. Nat. Prod. 2012. V. 75, No. l.P. 111-114.

106. Choi E.J., Park J.S., Kim Y.J., Jung J.H., Lee J.K., Kwon H.C., Yang H.O. Apoptosis-inducing effect of diketopiperazine disulfides produced by Aspergillus sp. KMD 901 isolated from marine sediment on HCT116 colon cancer cell lines // J. Appl. Microbiol. 201 l.V. 110, No. l.P. 304-313.

107. Nagarajan R., Huckstep L.L., Lively D.H., DeLong D.C., Marsh M.M., Neuss N. Aranotin and related metabolites from Arachniotus aureus. I. Determination of structure // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90, No. 11. P. 2980-2982.

108. Gardiner D.M., Waring P., Howlett B.J. The epipolythiodioxopiperazine (ETP) class of fungal toxins: distribution, mode of action, functions and biosynthesis // Microbiology. 2005. V. 151, No. 4. P. 1021-1032.

109. Wang Y., Li Z.L., Bai J., Zhang L.M., Wu X., Zhang L„ Pei Y.H., Jing Y.K., Hua H.M. 2,5-diketopiperazines from the marine-derived fungus Aspergillus fumigatus YK-7 // Chem. Biodivers. 2012. V. 9, No. 2. P. 385-393.

110. He F., Sun Y.L., Liu K.S., Zhang X.Y., Qian P.Y., Wang Y.F., Qi S.H. Indole alkaloids from marine-derived fungus Aspergillus sydowii SCSIO 00305 // J. Antibiot. 2012. V. 65, No. 2. P. 109-111.

111. Li X.J., Zhang Q., Zhang A.L., Gao J.M. Metabolites from Aspergillus fumigatus, an endophytic fungus associated with Melia azedarach, and their antifungal, antifeedant, and toxic activities // J. Agric. Food Chem. 2012. V. 60, No. 13. P. 3424-3431.

112. Song F., Liu X., Guo H., Ren B., Chen C., Piggott A.M., Yu K„ Gao H., Wang Q., Liu M., Liu X., Dai H., Zhang L., Capon R.J. Brevianamides with antitubercular potential from a marine-derived isolate of Aspergillus versicolor II Org. Lett. 2012. V. 14, No. 18. P. 4770-4773.

113. Li G.Y., Yang T., Luo Y.G., Chen X.Z., Fang D.M., Zhang G.L. Brevianamide J, a new indole alkaloid dimer from fungus Aspergillus versicolor II Org. Lett. 2009. V. 11, No. 16. P. 3714-3717.

114. Nozawa K., Nakajima S. Isolation of Radicicol from Pénicillium luteo-aurantium, and Meleagrin, A New Metabolite from Pénicillium meleagrinum II J. Nat. Prod. 1979. V. 42, No. 4. P. 374-377.

115. Steyn P.S., Vleggaar R. Roquefortine, an intermediate in the biosynthesis of oxaline in cultures of Pénicillium oxalicum II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. V. No. 10. P. 560.

116. Frisvad J.C., Smedsgaard J., Larsen T.O., Samson R.A. Mycotoxins, drugs and other extrolites produced by species in Pénicillium subgenus Pénicillium II Stud. Mycol. 2004. V. No. 49. P. 201-241.

117. Aninat C., Hayashi Y., André F., Delaforge M. Molecular Requirements for Inhibition of Cytochrome P450 Activities by Roquefortine // Chem. Res. Toxicol. 2001. V. 14, No. 9. P. 1259-1265.

118. Kitahara T., Matsumura K. Synthesis of Brevicompanines, Plant Growth Regulators //Heterocycles. 2001. V. 54, No. 2. P. 727.

119. Du L., Yang X., Zhu T., Wang F., Xiao X., Park H., Gu Q. Diketopiperazine alkaloids from a deep ocean sediment derived fungus Pénicillium sp. // Chem. Pharm. Bull. 2009. V. 57, No. 8. P. 873-876.

120. Kusano M., Sotoma G., Koshino H., Uzawa J., Chijimatsu M., Fujioka S., Kawano T., Kimura Y. Brevicompanines A and B: new plant growth regulators produced by the fungus, Pénicillium brevicompactum II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. V. No. 17. P. 2823-2826.

121. Kimura Y., Sawada A., Kuramata M., Kusano M., Fujioka S., Kawano T., Shimada A. Brevicompanine C, cyclo-(D-Ile-L-Trp), and cyclo-(D-Leu-L-Trp), plant growth regulators from Pénicillium brevi-compactum II J. Nat. Prod. 2005. V. 68, No. 2. P. 237-239.

122. Carr G., Tay W., Bottriell H., Andersen S.K., Mauk A.G., Andersen R.J. Plectosphaeroic acids A, B, and C, indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors produced in culture by a marine isolate of the fungus Plectosphaerella cucumerina H Org. Lett. 2009. V. 11, No. 14. P. 2996-2999.

123. Minato H., Matsumoto M., Katayama T. Studies on the metabolites of Verticillium sp. Structures of verticillins A, B, and C // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1973. V. No. P. 1819-1825.

124. Takahashi C., Numata A., Ito Y., Matsumura E., Araki H., Iwaki H., Kushida K. Leptosins, antitumour metabolites of a fungus isolated from a marine alga // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1994. V. No. 13. P. 1859-1864.

125. Bruyneel F., Enaud E., Billottet L., Vanhulle S., Marchand-Brynaert J. Regioselective Synthesis of 3-Hydroxyorthanilic Acid and Its Biotransformation into a Novel Phenoxazinone Dye by Use of Laccase // Eur. J. Org. Chem. 2008. V. 2008, No. l.P. 72-79.

126. Lima W.C., Varani A.M., Menck C.F. NAD biosynthesis evolution in bacteria: lateral gene transfer of kynurenine pathway in Xanthomonadales and Flavobacteriales // Mol. Biol. Evol. 2009. V. 26, No. 2. P. 399-406.

127. Prendergast G.C. Immune escape as a fundamental trait of cancer: focus on IDO // Oncogene. 2008. V. 27, No. 28. P. 3889-3900.

128. Wang F.Z., Huang Z., Shi X.F., Chen Y.C., Zhang W.M., Tian X.P., Li J., Zhang S. Cytotoxic indole diketopiperazines from the deep sea-derived fungus Acrostalagmus luteoalbus SCSIO F457 // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. V. 22, No. 23. P. 7265-7267.

129. Smetanina O.F., Kalinovsky A.I., Khudyakova Y.V., Pivkin M.V., Dmitrenok P.S., Fedorov S.N., Ji H., Kwak J.Y., Kuznetsova T.A. Indole alkaloids produced by a marine fungus isolate of Pénicillium janthinellum Biourge // J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 6. P. 906-909.

130. Smetanina O.F., Kalinovsky A.I., Khudyakova Y.V., Dmitrenok P.S., Fedorov S.N., Ji H., Kwak J.Y., Kuznetsova T.A. Indole Alkaloids Produced by a Marine Fungus Isolate of Pénicillium janthinellum Biourge // J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 12. P. 2054.

131. Belofsky G.N., Gloer J.B., Wicklow D.T., Dowd P.F. Antiinsectan alkaloids: Shearinines A-C and a new paxilline derivative from the ascostromata of Eupenicillium shearii II Tetrahedron. 1995. V. 51, No. 14. P. 3959-3968.

132. de Jesus A.E., Steyn P.S., van Heerden F.R., Vleggaar R. Structure elucidation of the janthitrems, novel tremorgenic mycotoxins from Penicillium janthinellum // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. V. No. P. 697-701.

133. Xu M., Gessner G., Groth I., Lange C., Christner A., Bruhn T., Deng Z., Li X., Heinemann S.H., Grabley S., Bringmann G., Sattler I., Lin W. Shearinines D-K, new indole triterpenoids from an endophytic Penicillium sp. (strain HKI0459) with blocking activity on large-conductance calcium-activated potassium channels // Tetrahedron. 2007. V. 63, No. 2. P. 435-444.

134. Liu R., Gu Q., Zhu W., Cui C., Fan G., Fang Y., Zhu T., Liu H. 10-Phenyl-[12]-cytochalasins Z7, Z8, and Z9 from the marine-derived fungus Spicaria elegans II J. Nat. Prod. 2006. V. 69, No. 6. P. 871-875.

135. Liu R., Lin Z., Zhu T., Fang Y., Gu Q., Zhu W. Novel open-chain cytochalsins from the marine-derived fungus Spicaria elegans II J. Nat. Prod. 2008. V. 71, No. 7. P. 1127-1132.

136. Lin Z., Zhu T., Wei H., Zhang G., Wang H., Gu Q. Spicochalasin A and New Aspochalasins from the Marine-Derived Fungus Spicaria elegans II Eur. J. Org. Chem. 2009. V. 2009, No. 18. P. 3045-3051.

137. Lin Z.-J., Zhu T.-J., Zhang G.-J., Wei H.-J., Gu Q.-Q. Deoxy-cytochalasins from a marine-derived fungus Spicaria elegans II Can. J. Chem. 2009. V. 87, No. 3. P. 486-489.

138. Oikawa H., Murakami Y., Ichihara A. Useful approach to find the plausible biosynthetic precursors of secondary metabolites using P-450 inhibitors: postulated intermediates of chaetoglobosin A // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1992. V. No. 21. P. 2949.

139. Kakeya H., Morishita M., Onozawa C., Usami R., Horikoshi K., Kimura K., Yoshihama M., Osada H. RKS-1778, a new mammalian cell-cycle inhibitor and a key intermediate of the [ll]cytochalasin group // J. Nat. Prod. 1997. V. 60, No. 7. P. 669-672.

140. Binder M., Tamm C. Desoxaphomin, the first (13)cytochalasan, a possible biogenetic precursor of the 24-oxa(14)cytochalasans // Helv. Chim. Acta. 1973. V. 56, No. 3. P. 966-976.

141. Nomura Т., Kushiro Т., Yokota Т., Kamiya Y., Bishop G.J., Yamaguchi S. The last reaction producing brassinolide is catalyzed by cytochrome P-450s, CYP85A3 in tomato and CYP85A2 in Arabidopsis И J. Biol. Chem. 2005. V. 280, No. 18. P. 17873-17879.

142. Lin Z.J., Zhu T.J., Chen L., Gu Q.Q. Three new aspochalasin derivatives from the marine-derived fungus Spicaria elegans II Chin. Chem. Lett. 2010. V. 21, No. 7. P. 824-826.

143. Wang F.Z., Wei H.J., Zhu T.J., Li D.H., Lin Z.J., Gu Q.Q. Three new cytochalasins from the marine-derived fungus Spicaria elegans KLA03 by supplementing the cultures with L- and D-tryptophan 11 Chem. Biodivers. 2011. V. 8, No. 5. P. 887-894.

144. Chen Z.M., Huang H.B., Chen Y.C., Wang Z.W., Ma J.Y., Wang В., Zhang W.M., Zhang C.S., Ju J.H. New Cytochalasins from the Marine-Derived Fungus Xylaria sp. SCSIO 156 // Helv. Chim. Acta. 2011. V. 94, No. 9. P. 1671-1676.

145. Lee S.U., Asami Y., Lee D., Jang J.H., Ahn J.S., Oh H. Protuboxepins A and В and protubonines A and В from the marine-derived fungus Aspergillus sp. SF-50441П. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. 5. P. 1284-1287.

146. Пат. CN101456863, МПК C07D491/14. Novel LXR agonist as well as preparation method and application thereof / Lu X., Zheng Z., Li Y., Ke A., Ma Y., Cui X., Shi Y., Zhu J., Ren X., Lin J., Ding Y., Mu D., Xu Y., Cao L., Zhang X., Dan Y., Cai C., Fan Y., Zhang H., He J.; assignee: NCPC New Drug Res. & Dev. Co. LTD. Appl. No. CN20071185397 20071214, Priority data 14.12.2007, 21 p.

147. Neff S.A., Lee S.U., Asami Y., Ahn J.S., Oh H., Baltrusaitis J., Gloer J.B., Wicklow D.T. Aflaquinolones A-G: secondary metabolites from marine and fungicolous isolates of Aspergillus spp. // J. Nat. Prod. 2012. V. 75, No. 3. P. 464472.

148. Zhang Y., Zhu Т., Fang Y., Liu H., Gu Q., Zhu W. Carbonarones A and B, new bioactive gamma-Pyrone and alpha-Pyridone derivatives from the marine-derived fungus Aspergillus carbonarius II J. Antibiot. 2007. V. 60, No. 2. P. 153-157.

149. Gao H., Zhang L., Zhu T., Gu Q., Li D. Unusual pyrrolyl 4-quinolinone alkaloids from the marine-derived fungus Pénicillium sp. ghq208 // Chem. Pharm. Bull. 2012. V. 60, No. 11. P. 1458-1460.

150. Zhang Q.-Q., Chen L., Huang K., Zhong P., Hu X., Fang Z.-X., Wu J.-l. Tumonoic acids K and L, novel metabolites from the marine-derived fungus Pénicillium citrinum II Heterocycles. 2012. V. 85, No. 2. P. 413-419.

151. Jang J.H., Kanoh K., Adachi K., Shizuri Y. Awajanomycin, a Cytotoxic gamma-lactone-delta-lactam metabolite from marine-derived Acremonium sp. AWA16-1 // J. Nat. Prod. 2006. V. 69, No. 9. P. 1358-1360.

152. Cabrera G.M., Butler M., Rodriguez M.A., Godeas A., Haddad R., Eberlin M.N. A sorbicillinoid urea from an intertidal Paecilomyces marquandii // J. Nat Prod. 2006. V. 69, No. 12. P. 1806-1808.

153. Maskey R.P., Grun-Wollny I., Laatsch H. Sorbicillin analogues and related dim eric compounds from Pénicillium notatum II J. Nat. Prod. 2005. V. 68, No. 6. P. 865-870.

154. Song F., Ren B., Yu K., Chen C., Guo H., Yang N., Gao H., Liu X., Liu M., Tong Y., Dai H., Bai H., Wang J., Zhang L. Quinazolin-4-one coupled with pyrrolidin-2-iminium alkaloids from marine-derived fungus Pénicillium aurantiogriseum II Mar. Drugs. 2012. V. 10, No. 6. P. 1297-1306.

155. Li C.S., An C.Y., Li X.M., Gao S.S., Cui C.M., Sun H.F., Wang B.G. Triazole and dihydroimidazole alkaloids from the marine sediment-derived fungus Pénicillium paneum SD-44 // J. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. 5. P. 1331-1334.

156. Ma C., Li Y., Niu S., Zhang H., Liu X., Che Y. N-hydroxypyridones, phenylhydrazones, and a quinazolinone from Isaria farinosa II J. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. l.P. 32-37.

157. Li C.S., Li X.M., Gao S.S., Lu Y.H., Wang B.G. Cytotoxic anthranilic acid derivatives from deep sea sediment-derived fungus Pénicillium paneum SD-44 // Mar. Drugs. 2013. V. 11, No. 8. P. 3068-3076.

158. Sun F.Y., Chen G., Bai J., Li W., Pei Y.H. Two new alkaloids from a marine-derived fungus Neosartorya sp. HN-M-3 // J. Asian Nat. Prod. Res. 2012. V. 14, No. 12. P. 1109-1115.

159. Xu N., Cao Y., Wang L., Chen G., Pei Y.H. New alkaloids from a marine-derived fungus Neosartorya sp. HN-M-3 // J. Asian Nat. Prod. Res. 2013. V. 15, No. 7. P. 731-736.

160. Fremlin L.J., Piggott A.M., Lacey E., Capon R.J. Cottoquinazoline A and Cotteslosins A and B, Metabolites from an Australian Marine-Derived Strain of Aspergillus versicolor II J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 4. P. 666-670.

161. Takahashi C., Matsushita Т., Doi M., Minoura K., Shingu Т., Kumeda Y., Numata A. Fumiquinazolines A-G, novel metabolites of a fungus separated from a Pseudolabrus marine fish // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1995. V. No. 18. P. 2345-2353.

162. Boot C.M., Gassner N.C., Compton J.E., Tenney K., Tamble C.M., Lokey R.S., Holman T.R., Crews P. Pinpointing pseurotins from a marine-derived Aspergillus as tools for chemical genetics using a synthetic lethality yeast screen // J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 10. P. 1672-1675.

163. Bloch P., Tamm C., Bollinger P., Petcher T.J., Weber H.P. Pseurotin, a new metabolite of Pseudeurotium ovalis Stolk having an unusual hetero-spirocyclic system // Helv. Chim. Acta. 1976. V. 59, No. 1. P. 133-137.

164. Ren H., Liu R., Chen L., Zhu Т., Zhu W.M., Gu Q.Q. Two new hetero-spirocyclic gamma-lactam derivatives from marine sediment-derived fungus Aspergillus sydowi D2-6 // Arch. Pharm. Res. 2010. V. 33, No. 4. P. 499-502.

165. Пат. ЕР 0216607, МПК A61K35/74. Physiologically active substance FD-838 and process for preparing the same / Mizoue K., Okazaki Т., Hanada K., Amamoto Т., Yamagishi M., Omura S.; assignee: Taisho Pharmaceutical Co. LTD. Appl. No. EP19860307209 19860919, Priority data 19.09.1986, 3 p.

166. Hayashi Y., Sankar K., Ishikawa H., Nozawa Y., Mizoue K., Kakeya H. Total synthesis and determination of the absolute configuration of FD-838, a naturally occurring azaspirobicyclic product // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. V. 19, No. 14. P. 3863-3865.

167. Ratnayake R., Fremlin L.J., Lacey E., Gill J.H., Capon RJ. Acremolides A-D, lipodepsipeptides from an Australian marine-derived fungus, Acremonium sp. // J. Nat. Prod. 2008. V. 71, No. 3. P. 403-408.

168. Chen Z., Song Y., Chen Y., Huang H., Zhang W., Ju J. Cyclic heptapeptides, cordyheptapeptides C-E, from the marine-derived fungus Acremonium persicinum SCSIO 115 and their cytotoxic activities // J. Nat. Prod. 2012. V. 75, No. 6. P. 1215-1219.

169. Kim M.-Y., Sohn J.H., Ahn J.S., Oh H. Alternaramide, a Cyclic Depsipeptide from the Marine-Derived Fungus Alternaria sp. SF-5016 // J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 11. P. 2065-2068.

170. Wu Q.X., Crews M.S., Draskovic M., Sohn J., Johnson T.A., Tenney K., Valeriote F.A., Yao X.J., Bjeldanes L.F., Crews P. Azonazine, a novel dipeptide from a Hawaiian marine sediment-derived fungus, Aspergillus insulicola II Org. Lett. 2010. V. 12, No. 20. P. 4458-4461.

171. Liu S.S., Shen Y.M. A New Cyclic Peptide from the Marine Fungal Strain Aspergillus sp. Afl 19 // Chem. Nat. Compd. 2011. V. 47, No. 5. P. 786-788.

172. Malmstrom J. Unguisins A and B: new cyclic peptides from the marine-derived fungus Emericella unguis II J. Nat. Prod. 1999. V. 62, No. 5. P. 787-789.

173. Zhou L.N., Gao H.Q., Cai S.X., Zhu T.J., Gu Q.Q., Li D.H. Two New Cyclic Pentapeptides from the Marine-Derived Fungus Aspergillus versicolor II Helv. Chim. Acta. 2011. V. 94, No. 6. P. 1065-1070.

174. Zheng J., Zhu H., Hong K., Wang Y., Liu P., Wang X., Peng X., Zhu W. Novel cyclic hexapeptides from marine-derived fungus, Aspergillus sclerotiorum PT06-1 // Org. Lett. 2009. V. 11, No. 22. P. 5262-5265.

175. Zheng J., Xu Z., Wang Y., Hong K., Liu P., Zhu W. Cyclic tripeptides from the halotolerant fungus Aspergillus sclerotiorum PT06-1 // J. Nat. Prod. 2010. V. 73, No. 6. P. 1133-1137.

176. Wu Q.X., Jin X.J., Draskovic M., Crews M.S., Tenney K., Valeriote F.A., Yao X.J., Crews P. Unraveling the Numerous Biosynthetic Products of the Marine Sediment-Derived Fungus, Aspergillus insulicola I I Phytochem. Lett. 2012. V. 5, No. l.P. 114-117.

177. Sun Y., Tian L., Huang Y.-F., Sha Y., Pei Y.-H. A new cyclotetrapeptide from marine fungus Trichoderma reesei II Pharmazie. 2006. V. 61, No. 9. P. 809-810.

178. Ren J., Xue C., Tian L., Xu M., Chen J., Deng Z., Proksch P., Lin W. Asperelines A-F, Peptaibols from the Marine-Derived Fungus Trichoderma asperellum // J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 6. P. 1036-1044.

179. Zhang Q.-Q., Chen L., Zhong P., Pan J.-R., Zhou K.-J., Huang K., Fang Z.-X. Asperelines G and H, Two New Peptaibols from the Marine-Derived Fungus Trichoderma asperellum II Heterocycles. 2013. V. 87, No. 3. P. 645-655.

180. Hayakawa Y., Hattori Y., Kawasaki Т., Kanoh K., Adachi K., Shizuri Y., Shin-ya K. Efrapeptin J, a new down-regulator of the molecular chaperone GRP78 from a marine Tolypocladium sp. // J. Antibiot. 2008. V. 61, No. 6. P. 365-371.

181. Gupta S., Krasnoff S.B., Roberts D.W., Renwick J.A.A., Brinen L.S., Clardy J. Structure of efrapeptins from the fungus Tolypocladium niveum: peptide inhibitors of mitochondrial ATPase //J. Org. Chem. 1992. V. 57, No. 8. P. 2306-2313.

182. Smetanina O.F., Yurchenko A.N., Afiyatullov S.S., Kalinovsky A.I., Pushilin M.A., Khudyakova Y.V., Slinkina N.N., Ermakova S.P., Yurchenko E.A. Oxirapentyns B-D produced by a marine sediment-derived fungus Isaria felina (DC.) Fr //Phytochem. Lett. 2012. V. 5, No. 1. P. 165-169.

183. Юрченко A.H., Сметанина О.Ф., Худякова Ю.В., Киричук Н.Н., Чайкина E.JL, Анисимов М.М., Афиятуллов Ш.Ш. Новый оксирапентин Е из морского изолята гриба Isaria felina II Химия природ, соединений. 2013. № 5. С. 738-740.

184. Yurchenko A.N., Smetanina O.F., Kalinovsky A.I., Pushilin M.A., Glazunov V.P., Khudyakova Y.V., Kirichuk N.N., Ermakova S.P., Dyshlovoy S.A., Yurchenko E.A., Afiyatullov S.S. Oxirapentyns F-K from the Marine-Sediment-Derived Fungus Isaria felina KMM 4639 // J. Nat. Prod. 2014. V. 77, No. 6. P. 1321-1328.

185. Takahashi S., Itoh Y., Takeuchi M., Furuya K., Kodama K., Naito A., Haneishi Т., Sato S., Tamura C. Isolation and structure of oxirapentyn // J. Antibiot. 1983. V. 36, No. 10. P. 1418-1420.

186. Seto H., Furihata K., Otake N. Application of Long Range J C-H Resolved 2D Spectroscopy (LRJR) in Structural Elucidation of Natural Products. The Structure of Oxirapentyn // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25, No. 3. P. 337-340.

187. Kusumi Т., Ooi Т., Ohkubo Y., Yabuuchi T. The Modified Mosher's Method and the Sulfoximine Method // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2006. V. 79, No. 7. P. 965-980.

188. Uhrin D., Batta G., Hruby V.J., Barlow P.N., Kover K.E. Sensitivity- and Gradient-Enhanced Hetero (col) Half-Filtered TOCSY Experiment for Measuring Long-Range Heteronuclear Coupling Constants // J. Magn. Reson. 1998. V. 130, No. 2. P. 155-161.

189. Marshall J.L. Carbon-carbon and Carbon-proton NMR Coupling: Applications to Organic Stereochemistry and Conformational Analysis. Verlag Chemie International: Deerfield Beach. 1983, 543 p.

190. Muhlenfeld A., Achenbach H. Asperpentyn, a Novel Acetylenic Cyclohexene Epoxide from Aspergillus duricaulis II Phytochemistry. 1988. V. 27, No. 12. P. 3853-3855.

191. Ishibashi K., Nose K., Shindo T., Arai M., Mishima H. Siccayne: acetylenic metabolite of Helminthosporium siccans II Sankyo Kenkyusho Nenpo. 1968. V. 20, No. P. 76-79.

192. Ichihara A., Kimura R., Sakamura S. Synthesis of 7-Desoxypanepoxydol // Agr. Biol. Chem. 1975. V. 39, No. 2. P. 555-556.

193. Langenfeld A., Blond A., Gueye S., Herson P., Nay B., Dupont J., Prado S. Insecticidal cyclodepsipeptides from Beauveria felina II J. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. 4. P. 825-830.

194. Jimenez-Teja D., Hernandez-Galan R., Collado I.G. Metabolites from Eutypa species that are pathogens on grapes // Nat. Prod. Rep. 2006. V. 23, No. 1. P. 108116.

195. Nabeta K., Ichihara A., Sakamura S. Biosynthesis of Epoxydon and Related Compounds by Phyllosticta sp. // Agr. Biol. Chem. 1975. V. 39, No. 2. P. 409413.

196. Demyttenaere J.C., Willemen H.M. Biotransformation of Linalool to Furanoid and Pyranoid Linalool Oxides by Aspergillus niger II Phytochemistry. 1998. V. 47, No. 6. P. 1029-1036.

197. Henne P., Thiericke R., Grabley S., Hütter K., Wink J., Jurkiewicz E., Zeeck A. Secondary Metabolites by Chemical Screening, 23. Waraterpols, New Penicillium Metabolites and Their Derivatives // Liebigs Annalen der Chemie. 1993. V. 1993, No. 5. P. 565-571.

198. Fujii Y., Asahara M., Ichinoe M., Nakajima H. Fungal melanin inhibitor and related compounds from Penicillium decumbens II Phytochemistry. 2002. V. 60, No. 7. P. 703-708.

199. Соболевская М.П., Афиятуллов Ш.Ш., Дышловой С.А., Киричук H.H., Денисенко В.А., Ким Н.Ю., Бочарова A.A. Метаболиты из морского изолята гриба Aspergillus versicolor КММ 4644 // Химия природ, соединений. 2013. № 1.С. 158-160.

200. Hu Н., Zhu В., Gong В. Studies on new bioactive compounds from Aspergillus versicolor SIPI-17-SIPI-1-2, 3 and 4 // Zhongguo Yaoxue Zazhi (Beijing). 1999. V. 34, No. 5. P. 337-339.

201. Олейникова Г.К., Денисенко В.А., Слинкина H.H., Афиятуллов Ш.Ш. Вторичные метаболиты морского гриба Aspergillus ustus КММ 4640 // Химия природ, соединений. 2012. № 3. С. 421^122.

202. Shao С., She Z., Guo Z., Peng H., Cai X., Zhou S., Gu Y., Lin Y. *H and 13C NMR assignments for two anthraquinones and two xanthones from the mangrove fungus (ZSUH-36) // Magn. Reson. Chem. 2007. V. 45, No. 5. P. 434-438.

203. Sassa Т., Tomizuka K., Ikeda M., Miura Y. Isolation of a New Root Growthstimulating Substance from a Fungus // Agr. Biol. Chem. 1973. V. 37, No. 5. P. 1221-1222.

204. Сметанина О.Ф., Юрченко A.H., Калиновский А.И., Бердышев Д.В., Герасименко A.B., Пивкин М.В., Слинкина H.H., Дмитренок П.С., Мензорова Н.И., Кузнецова Т.А. Биологически активные метаболиты морского изолята гриба Myceliophthora lutea II Химия природ, соединений. 2011. № 3. С. 345-349.

205. Assante G., Dallavalle S., Malpezzi L., Nasini G., Burruano S., Torta L. Acremines A-F, novel secondary metabolites produced by a strain of an endophytic Acremonium, isolated from sporangiophores of Plasmopara viticola in grapevine leaves // Tetrahedron. 2005. V. 61, No. 32. P. 7686-7692.

206. Bhacca N.S., Williams D.H. Application of NMR Spectroscopy in Organic Chemistry. 1 ed. Helden-Day, Inc.: San Francisco-London-Amsterdam. 1964, 198 p.

207. Юрченко А.Н., Сметанина О.Ф., Калиновский А.И., Пивкин М.В., Дмитренок П.С., Кузнецова Т.А. Новый меротерпеноид из морского гриба Aspergillus versicolor (Vuill.) Tirab. // Изв. АН. Сер. хим. 2010. № 4. С. 834838.

208. Stothers J.B. Carbon - 13 NMR Spectroscopy. Academic Press: New York. 1972, 559 p.

209. Cueto M., MacMillan J.B., Jensen P.R., Fenical W. Tropolactones A-D, four meroterpenoids from a marine-derived fungus of the genus Aspergillus // Phytochemistry. 2006. V. 67, No. 16. P. 1826-1831.

210. Itabashi Т., Nozawa K., Nakajima S., Kawai K. A New Azaphilone, Falconensin H, from Emericella falconensis II Chem. Pharm. Bull. 1993. V. 41, No. 11. P. 2040-2041.

211. Юрченко A.H., Сметанина О.Ф., Худякова Ю.В., Киричук Н.Н., Юрченко Е.А., Афиятуллов Ш.Ш. Метаболиты морского изолята гриба Curvularia inaequalis //Химия природ, соединений. 2013. № 1. С. 163-164.

212. Fukushima Т., Tanaka М., Gohbara М., Fujimori Т. Phytotoxicity of three lactones from Nigrospora sacchari И Phytochemistry. 1998. V. 48, No. 4. P. 625630.

213. Trisuwan K., Rukachaisirikul V., Phongpaichit S., Preedanon S., Sakayaroj J. Modiolide and Pyrone Derivatives from the Sea Fan-derived Fungus Curvularia sp. PSU-F22 // Arch. Pharm. Res. 2011. V. 34, No. 5. P. 709-714.

214. Nakajima H., Ishida Т., Otsuka Y., Hamasaki Т., Ichinoe M. Phytotoxins and related metabolites produced by Bipolaris coicis, the pathogen of Job's tears // Phytochemistry. 1997. V. 45, No. 1. P. 41-45.

215. Engstrom K., Brishammar S., Svensson C., Bengtsson M., Andersson R. Anthraquinones from some Drechslera species and Bipolaris sorokiniana H Mycol.l Res. 1993. V. 97, No. P. 381-384.

216. Сметанина О.Ф., Калиновский А.И., Кича А.А., Юрченко A.H., Пивкин M.B., Кузнецова Т.А. Производное дегидродекалина из морского изолята гриба Wardomyces inflatus II Химия природ, соединений. 2009. № 5. С. 621-631.

217. Nakadate S., Nozawa К., Horie H., Fujii Y., Nagai M., Hosoe T., Kawai К., Yaguchi T., Fukushima К. Eujavanicols A-C, decalin derivatives from Eupenicillium javanicum И J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 9. P. 1510-1512.

218. Сметанина О.Ф., Юрченко A.H., Пивкин M.B., Юрченко Е.А., Афиятуллов Ш.Ш. Изохроменовый метаболит факультативного морского гриба Pénicillium citrinum //Химия природ, соединений. 2011. № 1. С. 106.

219. Не G.C., Matsuura H., Takushi T., Kawano S., Yoshihara T. A new antifungal metabolite from Pénicillium expansum II J. Nat. Prod. 2004. V. 67, No. 7. P. 10841087.

220. Lai S., Shizuri Y., Yamamura S., Kawai K., Terada Y., Furukawa H. New metabolites of 2 hybrid strain ME-0004 and ME-0005 derived from Pénicillium citreo-viride В IFO 6200 and 4692 // Chem. Lett. 1990. V. No. 4. P. 589-592.

221. Юрченко A.H., Сметанина О.Ф., Худякова Ю.В., Киричук Н.Н., Афиятуллов Ш.Ш. Тритерпеноидные метаболиты морского изолята гриба Acremonium roseum // Химия природ, соединений. 2013. № 6. С. 982-983.

222. Gunatilaka A.A.L., Gopichand Y., Schmitz F.J., Djerassi С. Minor and Trace Sterols in Marine-Invertebrates .26. Isolation and Structure Elucidation of 9 New 5-Alpha,8-Alpha-Epidioxy Sterols from 4 Marine Organisms // J. Org. Chem. 1981. V. 46, No. 19. P. 3860-3866.

223. Rivera A., Benavides O.L., Rios-Motta J. (22E)-Ergosta-6,22-diene-3beta,5alpha,8alpha-triol: a new polyhydroxysterol isolated from Lentinus edodes (Shiitake) //Nat. Prod. Res. 2009. V. 23, No. 3. P. 293-300.

224. Colburn N.H., Wendel E.J., Abruzzo G. Dissociation of Mitogenesis and Late-Stage Promotion of Tumor-Cell Phenotype by Phorbol Esters - Mitogen-Resistant Variants Are Sensitive to Promotion // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - Biol. Sci. 1981. V. 78, No. 11. P. 6912-6916.

225. Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing // Cancer Res. 1987. V. 47, No. 4. P. 936-942.

226. Freshney R.I. Culture of animal cells: a manual of basic technique. Wiley-Liss: New York. 1994, 486 p.

227. Kalinovskaya N.I., Kalinovsky A.I., Romanenko L.A., Dmitrenok P.S., Kuznetsova T.A. New angucyclines and antimicrobial diketopiperazines from the marine mollusk-derived actinomycete Saccharothrix espanaensis An 113 // Nat. Prod. Commun. 2010. V. 5, No. 4. P. 597-602.

228. Shim W.J., Hong S.H., Agafonova I.G., Aminin D.L. Comparative toxicities of organic compounds on fertilization and development of sea urchin (Anthocidaris crassipina) II Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2006. V. 77, No. P. 755-762.