Биологическая активность регуляторных пептидов, выделенных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Доржаева, Дыжитма Доржиевна

• Доржаева, Дыжитма Доржиевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Доржаева, Дыжитма Доржиевна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Патофизиологические изменения, происходящие при острой кровопотере.

1.2. Изменения системы гемостаза при острой кровопотере.

1.3. Система иммунного гомеостаза.

1.4. Пептидная регуляция физиологических функций.

1.5. Цитомедины.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Получение регуляторных пептидов.

2.2. Методы изучения иммунного статуса.

2.3. Методы исследования системы гемостаза.

2.4. Изучение агрегационной активности тромбоцитов.

2.5. Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной, эритроцитарно-тромбоцитарной и лейкоцитарно-эритроцитарной адгезии.

2.6. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) в исследовании структуры пептидов.

2.7. Статистическая обработка материала.:.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние регуляторных пептидов, выделенных из легких и плазмы крови, на экспрессию СБ-маркеров лимфоцитов крови.

3.2. Влияние регуляторных пептидов, полученных из легких и плазмы крови, на коагуляционный гемостаз, фибринолиз.

3.3. Влияние регуляторных пептидов, выделенных из легких и плазмы крови, на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

3.4. Влияние регуляторных пептидов, выделенных из легких и плазмы крови, на лимфоцитарно-тромбодитарную, эритроцитарно-тромбоцитарную и лейкоцитарно-эритроцитарную адгезию.

3.5. Определение структуры пептидов методом ВЭЖХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологическая активность регуляторных пептидов, выделенных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю»

Конец двадцатого и начало двадцать первого столетия ознаменовались многочисленными техногенными катастрофами и локальными военными конфликтами. Острая массивная кровопотеря стала одной из актуальных проблем современной медицины [47].

Значение крово-плазмопотери при ранениях и травмах чрезвычайно велико, успешная борьба с ней во многих случаях определяет исход лечебных мероприятий. Поэтому основное внимание исследователей традиционно сконцентрировано на двух патогенетических механизмах -снижении объема циркулирующего кислородоносителя и уменьшении объема крови. Именно на этих двух положениях и строится вся тактика терапии острой массивной кровопотери [16, 23].

Активацию свертывающей системы крови и процесса тромбообразования, реакции сердечно-сосудистой системы, восстановление белкового состава крови, устранение дефицита форменных элементов относят к адаптивным механизмам компенсации кровопотери [23, 63]. При подобном подходе изучение данных разделов патогенеза острой кровопотери отодвигается на второй план, а механизмы коррекции остаются малоизученными.

В последние годы появилось немало сообщений, свидетельствующих о том, что при гнойной хирургической инфекции, а также при термической и механической травме возникают выраженные сдвиги в состоянии основных защитных систем организма - врожденного и адаптивного иммунитета [1, 15, 20, 21, 31, 52, 58, 65, 66, 67, 73, 90, 114, 120, 135, 140, 164, 169]. Изучение изменений иммунной системы при острой кровопотере остается темой менее исследованной.

Одним из перспективных направлений исследования адаптационных реакций организма в ответ на острую кровопотерю является изучение свойств эндогенных регуляторных пептидов (цитомединов). Эти соединения способны переносить от клетки к клетке специфическую информацию, закодированную в последовательном расположении аминокислот. Цитомедины влияют на течение репаративных процессов, являются модуляторами клеточного и гуморального иммунитета, обладают антиоксидантным действием и нормализуют свертываемость крови и фибринолиз [4, 57, 62, 78, 79, 88, 96, 114, 135, 140].

В связи с вышесказанным представляется интересным изучить биологические эффекты пептидов, выделенных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю, оценить меру их влияния на основные защитные системы организма: иммунитет и гемостаз.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение биологических свойств цитомединов, выделенных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю. В связи с этим решались следующие задачи:

1. Изучить влияние цитомединов на экспрессию СБ-маркеров лимфоцитов крови здоровых людей и больных с вторичными иммунодефицитными состояниями.

2. Исследовать коагулирующие, фибринолитические свойства регуляторных пептидов.

3. Оценить действие цитомединов на агрегацию тромбоцитов.

4. Определить влияние цитомединов на лимфоцитарно-тромбоцитарную, эритроцитарно-тромбоцитарную и лейкоцитарно-эритроцитарную адгезию.

Научная новизна. Показано, что биологическая активность цитомединов, полученных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю, отлична от свойств регуляторных пептидов, полученных от интактных животных.

Показано, что пептиды, полученные из легких животных, перенесших кровопотерю, увеличивают экспрессию СБ8+, С016+-маркеров лимфоцитов, взятых от больных с вторичными иммунодефицитными состояниями, а пептиды из плазмы крови - СБ4+. Пептиды из легких и плазмы крови интактных животных в аналогичных опытах увеличивают экспрессию СБ4+, СБ8+, СБ 16+, а также СБЗ+-маркеров лимфоцитов. Пептиды, выделенные из легких и плазмы крови интактных и перенесших кровопотерю животных, не влияют на экспрессию СБ-маркеров лимфоцитов крови доноров.

Установлено, что цитомедины, выделенные из легких и плазмы крови интактных и перенесших кровопотерю животных, проявляют антикоагулянтный эффект. Этим свойством в большей степени обладают пептиды, выделенные из легких животных, перенесших кровопотерю. Цитомедины плазмы крови активируют эуглобулиновый и ингибируют каолиновый фибринолиз, что в большей степени характерно для пептидов интактных животных. Цитомедины, выделенные из легких интактных и перенесших кровопотерю животных, не меняют эуглобулиновый и каолиновый фибринолиз.

Доказано, что «постгеморрагические» пептиды увеличивают скорость и степень агрегации кровяных пластинок, а также лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию в большей степени по сравнению с «интактными». Пептиды из легких животных, подвергшихся кровоизвлечению, увеличивают число лейкоцитарно-эритроцитарных агрегатов.

Теоретическая и практическая значимость. В работе получены новые сведения о биологических свойствах цитомединов, полученных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю. Показано, что опытные пептиды изменяют экспрессию СБ-маркеров лимфоцитов, обладают антикоагулянтным и фибринолитическим ; потенциалом, способны увеличивать скорость и степень агрегации у Г тромбоцитов, а также усиливать адгезивные свойства форменных элементов. Результаты проведенного исследования показывают, что больные, перенесшие острую кровопотерю, вне зависимости от причины, могут нуждаться в реабилитационных мероприятиях, заключающихся в назначении препаратов обладающих иммуномодулирующим и антиагрегантным действием.

Внедрение. Материалы работы внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», медицинской реабилитации ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Положения, выносимые на защиту:

1. Цитомедины, выделенные из легких и плазмы крови интактных животных, обладают свойством стимулировать экспрессию СБ-маркеров на лимфоцитах крови больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. Пептиды, выделенные из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю, в значительной степени теряют эту способность. Все исследуемые пептиды не влияют на экспрессию СО-маркеров лимфоцитов крови доноров.

2. Пептиды, выделенные из легких и плазмы крови интактных и перенесших кровопотерю животных, изменяют фибринолитический потенциал- крови, проявляют антикоагулянтный эффект, который в большей степени выражен у «постгеморрагических» пептидов.

3. Под действием «интактных» и, в большей степени, пептидов, выделенных из животных перенесших острую кровопотерю, усиливаются адгезивные свойства клеток крови, увеличивается агрегабельность тромбоцитов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 в ведущем рецензируемом журнале, определенном ВАК Министерства образования и науки РФ, методическая рекомендация, монография.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 80-летию Г.Е. Мункоевой (г. Улан-Удэ, 2007г.); на Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова» (г. Улан-Удэ, 2008г.); на III Международной конференции «Традиционная медицина: состояние и перспективы дальнейшего развития» (г. Улан-Удэ, 2008г.); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры терапии №2 ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» (г. Иркутск, 2008г.); на конференции, посвященной 90-летию со дня рождения академика K.P. Седова (г. Иркутск, 2008г.); на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» (г. Чита, 2008г.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 101 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 171 источник, из которых 23 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Доржаева, Дыжитма Доржиевна

ВЫВОДЫ

1. Цитомедины, полученные из легких интактных животных, увеличивают экспрессию С04+-маркеров лимфоцитов крови здоровых людей и повышают экспрессию СОЗ+, СБ4+, СБ8+ и С016+-маркеров лимфоцитов полученных от больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. Пептиды, выделенные из легких животных, перенесших кровопотерю, увеличивают экспрессию СБ8+ и СБ16+-маркеров лимфоцитов крови больных.

2. Цитомедины из плазмы крови интактных и перенесших кровопотерю животных не изменяют экспрессию СО-маркеров отдельных клонов лимфоцитов здоровых людей. «Интактные» регуляторные пептиды увеличивают экспрессию СОЗ+, СБ4+, СБ8+ и СБ 16+-маркеров лимфоцитов больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. Пептиды животных, перенесших кровопотерю, увеличивают экспрессию СБ4+-маркеров лимфоцитов больных.

3. Пептиды, выделенные из легких и плазмы крови интактных и перенесших кровопотерю животных, проявляют антикоагулянтный эффект. Этим свойством в большей степени обладают пептиды, выделенные из легких животных, перенесших кровопотерю. Цитомедины, выделенные из легких интактных и перенесших кровопотерю животных, не меняют время эуглобулинового и каолинового фибринолиза. Цитомедины, выделенные из плазмы крови, активируют эуглобулиновый и ингибируют каолиновый фибринолиз, данные свойства проявлены меньше у пептидов, выделенных из плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю.

4. Исследуемые пептиды увеличивают скорость и степень агрегации кровяных пластинок. Этот эффект в большей степени выражен у пептидов из плазмы крови животных, перенесших кровопотерю.

5. Цитомедины, полученные из легких и плазмы крови интактных и, в большей степени, перенесших кровопотерю животных, увеличивают лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию. Пептиды из легких животных, подвергшихся кровоизвлечению, увеличивают число лейкоцитарно-эритроцитарных агрегатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хорошо известно, что все цитомедины обладают выраженной иммуномодулирующей активностью, что проявляется в усилении иммунного ответа в иммунодефицитных организмах и ослаблением иммунной агрессии при аутоиммунных заболеваниях. Кроме того, практически все цитомедины влияют на течение репаративных процессов, ускоряют заживление ран, нормализуют свертываемость крови и фибринолиз [54, 62, 79, 96, 108, 138].

Есть мнение, что синтез регуляторных пептидов не является жестко генодетерминированным. Это, скорее всего, следствие случайного процесса, где с одной стороны выступает в качестве субстрата любой белок цитоплазмы, а с другой - лизосомальные ферменты - катепсины. Последние имеют оптимум активности в кислых значениях рН. Поэтому о генной детерминации этого процесса можно говорить только в отношении синтеза белка (субстрата) и катепсинов (ферментов). Об этом свидетельствует и необычайно широкий диапазон цитомединов по молекулярной массе: от 1000 до 20000 Д. [62, 140].

В физиологических условиях цитомедины являются медиаторами межклеточной регуляции, позволяющим клеткам «переговаривать друг с другом» и входят, наряду с нервной и гуморальной системами, в основные механизмы регуляции гомеостаза. Однако при развитии патологических процессов меняется как количественный, так и качественный состав, в результате чего начинают проявляться их новые биологические свойства. Количество цитомединов в патологии увеличивается вследствие возрастания активности катепсинов. Последняя реакция является следствием относительной или абсолютной гипоксии и закисления внутренней среды организма, а, следовательно, перевода катепсинов в оптимальный режим функционирования. Более того, в результате описанного процесса меняется качество цитомединов - появляются пептиды с более низкой молекулярной массой. Последнее находит отражение в изменении хроматографического профиля пептидов при гель-фильтрации (Цыбиков H.H., 1981; Калашников С.Г., 1989), ионообменной хроматографии (Ложкина А.Н., 1992), высокоэффективной жидкостной хроматографии (Цепелев B.JL, 2003). Последующий секвенс и аминокислотный анализ создал реальные предпосылки для синтеза пептидов. Все это удачно продемонстрировано B.JI. Цепелевым и H.H. Цыбиковым в 1999 году в Институте биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (г. Москва). Полученные ими синтетические пептиды (бурсопептиды-1, -2, -3, -4) проявляли высокую биологическую активность и создали основу для производства новых лекарственных препаратов.

Нами в целой серии опытов было показано, что цитомедины, полученные из легких и плазмы крови животных, обладают выраженной биологической активностью. Последнее проявляется в усилении экспрессии CD-маркеров лимфоцитов крови, особенно у больных с иммунодефицитным состоянием, коагулогической и фибринолитической активностью, а также способностью усиливать адгезию клеток крови. Все эти свойства в нашей работе мы увидели у «интактных» цитомединов, то есть пептидов, выделенных из легких и плазмы крови животных без предварительного кровопускания. :

В следующей серии экспериментов мы постарались проследить изменения свойств регуляторных пептидов, полученных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю. Известно, что при развитии различных заболеваний, остром и хроническом стрессе содержание и активность цитомединов в разных органах и тканях резко изменяется. Проводились детальные исследования состояния врожденного и адаптивного иммунитета, свертывания крови, фибринолиза у больных с ожогами и отморожениями, механической травмой органов грудной и брюшной полости, гнойной хирургической инфекции, деструктивных заболеваниях легких, переломах длинных трубчатых костей [1, 13, 15, 20, 21, 29, 31, 52, 66, 69, 73, 93, 103, 107, 108]. В наших экспериментах объем потерянной крови у животных составлял 20% ОЦК. Мы воспроизводили острую кровопотерю II класса (согласно классификации Американской коллегии хирургов, 1998 г), при которой выход крови из сосудистого русла не приводил к летальному исходу или возникновению гиповолемического шока. При этом, исходя из существующих способов оценки адаптационных возможностей организма, происходили значительные сдвиги адаптационно-дезадаптационных механизмов. При потере 20% ОЦК даже на седьмые сутки постгеморрагического периода показатели, характеризующие интенсивность процессов перекисного окисления липидов, неспецифической стрессовой реакции не достигают нормальных величин [50].

Но любая кровопотеря сопровождается развитием гипоксии. Здесь, на наш взгляд, включаются многочисленные механизмы компенсации кровопотери, усиливающие степень гипоксии. Активируются симпатоадреналовая система, что не может не сопровождаться вазоконстрикцией. Однако катехоламиновое влияние носит кратковременный характер, несколько позже включаются долговременные механизмы. Так, в результате изменения напряжения сдвига усиливается синтез эндотелинов — мощных вазоконстрикторов. Эндотелиновая вазоконстрикция касается и ренальных сосудов. Гипоксия почки сопровождается выбросом ренина и неминуемой генерацией ангиотензина-Н - мощнейшего из известных вазоконстрикторов. Такая реакция сопровождается обязательным выбросом альдостерона и последующей реабсорбцией натрия из первичной мочи в канальцах почки. Гипернатриемия приводит к ряду параллельных реакций, например, гиперсекреции АДГ (антидиуретического гормона) и, следовательно, увеличению ОЦК. Более того, натрий проникает в эндотелиальные клетки, привлекает за собой воду, что приводит к их отеку и пассивной» вазоконстрикции. Также, натрий проникает в гладкомышечные клетки сосудов, вызывает их деполяризацию, а, следовательно, способствует увеличению базального тонуса сосудов. В конечном итоге описанная реакция приводит к длительной вазоконстрикции, усугубляющей гипоксию.

Однако дело не ограничивается только этим. В процесс формирования гипоксии включаются мощные гемические механизмы. С одной стороны, безусловно, происходит активация тромбоцитов и формирование агрегатов кровяных пластинок. Более того, кровяные пластинки, как показано нами, активно формируют конгломераты с лимфоцитами. Параллельно идет процесс формирования «розеток» между эритроцитами и лейкоцитами, между лейкоцитами, эритроцитами и тромбоцитами, что также сопровождается нарушением микроциркуляции и углублением гипоксии. Образование агрегатов между лейкоцитами и тромбоцитами, сопровождается высвобождением из кровяных пластинок факторов агрегации, вазоконстрикции и свертывания крови (РЗ, Р4, серотонина, норадреналина, ТхА2, у1^, фибриназы и др.), что еще сильнее усугубляет создавшееся положение. Между тем, при блокаде микроциркуляторного русла агрегатами, образуемыми лейкоцитами и эритроцитами, а также тромбоцитами и эритроцитами, происходит лизис эритроцитов с выделением факторов свертывания крови и появления активной (анионной) фосфолипидной поверхности, что усиливает внутрисосудистую коагуляцию. Вряд ли при этом остаются безучастными и лейкоциты. Известно, что моноциты способны синтезировать и экспрессировать тканевой фактор, а нейтрофилам он доставляется тромбоцитами. По всей видимости, тканевой фактор белых кровяных телец также принимает участие в процессе свертывания крови и блокаде микроциркуляторного русла.

На мембране эндотелия начинают экспрессироваться молекулы адгезии класса УСАМ и 1САМ, что не может не сопровождаться адгезией клеток крови к эндотелию. Уже это обстоятельство сопровождается уменьшением % просвета микрососудов и дополнительным блоком микроциркуляции. Однако, в этот момент, на наш взгляд, включаются самые мощные патофизиологические механизмы гипоксии. Контакт лейкоцитов и эндотелиоцитов сопровождается взаимной активацией и продукцией из эндотелиальных клеток и моноцитов тканевого фактора. Последний инициирует внешний путь свертывания крови, что сопровождается фибринообразованием и последующим фибрин-эмболизмом. Возникают участки деэндотелизации, обнажается коллаген, что приводит к активации фактора Хагемана и запуску внутреннего пути активации протромбиназы. Последняя усиливает фибринообразование.

Названные механизмы усугубляют гипоксию, казалось бы, на небольшой объем теряемой :крови. Развитие гипоксии незамедлительно сопровождается сдвигом рН в кислую сторону и развитием ацидоза. Особенно ожидаем сдвиг в кислую сторону в цитоплазме клеток, что не может не сопровождаться физио-химическими изменениями белков, в том числе ферментов. Вероятно, в результате конформационных сдвигов у части ферментов ингибируются активные центры, а у катепсинов последние экспрессируются. Результатом этого процесса является усиление неспецифического протеолиза белков цитоплазмы с образованием большого количества пептидов, то есть цитомединов. Последние экспортируются из клеток, попадают в жидкие среды организма и достигают иммунокомпетентных клеток.

И в нашем случае ткань легкого ответила на стрессовую ситуацию выбросом цитомединов, которые экспортировались из органа в жидкие среды организма (в том числе кровь) и направились на коррекцию нарушений гомеостаза. К моменту начала экспериментов (через 5 дней) восстановление пула цитомединов, влияющих на адаптивный иммунитет, до первоначального уровня не произошло. Вот почему в опытах по изучению биологических свойств пептиды, выделенные из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю, давали менее выраженный эффект по сравнению с «интактными», что проявлялось в значительном снижении их влияния на экспрессию СО-маркеров лимфоцитов крови.

В нашей работе было замечено, что лимфоциты крови здоровых людей в значительно меньшей степени экспрессировали СБ-маркеры при контакте с пептидами, нежели чем лимфоциты крови больных. Этот факт не должен вызывать удивление и ранее многократно описывался [6, 78, 79, 80, 122, 125]. Дело в том, что на лимфоцитах здоровых людей экспрессия СО-маркеров всегда достигает оптимальных, максимальных значений. Последующая стимуляция таких лимфоцитов, конечно, не может приводить к росту числа СО-маркеров. Вместе с тем лимфоциты больных дефектны и на поверхности мембраны таких клеток имеется дефицит СО-маркеров. Поэтому иммуностимуляция таких лимфоцитов, в том числе и регуляторными пептидами, ожидаемо сопровождается ростом числа СО-молекул, что и было нами зарегистрировано.

В наших исследованиях не было замечено никакой ответной реакции со стороны гуморального звена адаптивного иммунитета. Динамика экспрессии маркеров С022+ не изменялась при введении ни «интактных», ни «постгеморрагических» цитомединов, ни на лимфоцитах здоровых, ни больных. Этот показатель характеризует избирательное влияние цитомединов, полученных из легких и плазмы крови животных, на отдельные звенья адаптивного иммунитета.

В то же время популяция «натуральных киллеров», несущая маркер СО 16+, очень активно реагирует на введение регуляторных пептидов. В опытах с цитомединами, выделенными из легких и плазмы крови интактных животных, а также с цитомединами из легких животных, перенесших острую кровопотерю, количество клеток несущих маркер СО 16+ возрастало в несколько раз.

Одним из грозных осложнений многих заболеваний является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Следует отметить, что ДВС-синдром на начальных этапах носит защитный характер, так как ограничивает очаг деструкции или воспаления и препятствует распространению патогенной флоры, бактериальных токсинов и продуктов деструкции тканей по организму. Механизм его развития в патологии представлен многими звеньями. Происходит усиление агрегации тромбоцитов, образование сладжей из форменных элементов крови (главным образом эритроцитов), стимуляция процесса свертывания крови, в результате чего появляются сгустки фибрина в сосудистом русле [8, 77, 95, 120]. Не подлежит сомнению, что одним из основных факторов, способствующих развитию и генерализации ДВС-синдрома, являются везикуляция и появление осколков клеточных мембран, несущих тканевой фактор, а также повреждение сосудистого эндотелия с закономерной активацией циркулирующих тромбоцитов. Данные процессы носят избыточный характер, что приводит к чрезвычайно массивной и распространенной блокаде микроциркуляторного русла, расходу основных естественных антикоагулянтов, что усиливает внутрисосудистое свертывание крови и приводит в конечном итоге к «коагулопатии потребления». Нами показано, что цитомедины, выделенные из легких и плазмы животных, обладают антикоагулянтной активностью и в то же время способны усиливать эуглобулиновый фибринолиз и ингибировать каолиновый. Указанные свойства пептидов имеют важное саногенетическое значение при развитии патологического процесса в: организме, так как при этом состоянии обязательно усиливается постоянное внутрисосудистое свертывание крови, иногда вплоть до ДВС-синдрома, и ингибируется фибринолиз. В наших исследованиях установлено, что показатели системы коагуляционного гемостаза, а также лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия больше изменялась при введении пептидов, выделенных из легких и плазмы крови животных, перенесших острую кровопотерю. Исходя из этого, мы можем полагать о возникновении не только количественного, но и качественного изменения пула регуляторных пептидов после острой кровопотери. Следствием этого является изменение их свойств, что и было нами зафиксировано.

Нами установлено, что пептиды интактных и перенесших кровопотерю животных усиливают агрегабельность тромбоцитов. В принципе этот факт не нов и неоднократно отмечался в литературе [24, 27, 60, 62, 115, 117]. Однако, до настоящего времени не существует достаточно полного понимания механизма повышения агрегирующих свойств тромбоцитов под действием пептидов. Для ответа на поставленный вопрос напрашивается несколько версий. Во-первых, в случае спонтанной агрегации in vitro может происходить агглютинация тромбоцитов. В отличие от агрегации, агглютинация является пассивным процессом, протекающим независимо от метаболических реакций в кровяных пластинках. Агглютинация связана с нерецепторным механизмом действия пептидов на мембрану тромбоцитов в силу либо электростатического, либо ваандерваальсовского или ковалентного взаимодействия с гликопротеидами мембран. В последующем, тромбоциты «нагруженные» пептидами склеиваются (агглютинируют) между собой [53, 62]. Не исключен и другой вариант. Пептиды, возможно, активируют примембранную фосфолипазу А2, которая взаимодействует с фосфолипидами мембраны. Результатом такого взаимодействия являются, с одной стороны, образование фактора активации тромбоцитов (PAF), а с другой - появление арахидоновой кислоты и, как следствие, образование тромбоксана А2. То и другое соединение являются мощнейшими агрегантами тромбоцитов. Наконец, не исключен и третий вариант. Цитомедины либо рецепторным путем [57], либо неспецифически усиливают экспрессию гликопротеиновых рецепторов агрегации GpIIb/IIIa, Gplb. 79

Нами установлено, что изучаемые регуляторные пептиды наиболее заметно усиливают лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию. Почему? Следует сразу указать, что приоритет в открытии данного феномена целиком принадлежит читинским ученым: Ю.А. Витковскому и A.B. Солпову (1999 -2005). По мнению Rinder М. (1991) лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимодействия вообще реализуются посредством молекулы GMP140 (Р-селектин). Позже на мембране тромбоцитов Diacovo T.G. (1994) обнаружил молекулу ICAM-2, выполняющую ту же функцию. Как установлено А.В.Солповым (2005), лигандом лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии выступают молекулы ICAM-1. Им же показано, что механизм ЛТА включает в себя образование интегриновых и неинтегриновых мостов, таких как allb/ß3- и ßl-связанные интегрины, Р-селектин- PSGL и CD40-CD40L. Вероятно, регуляторные пептиды либо рецепторным, либо нерецепторным путем способны усиливать экспрессию названных адгезивных молекул и тем самым усиливать ЛТА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Доржаева, Дыжитма Доржиевна, 2010 год

1. Абакумов М.М. Клиническая оценка параметров иммунитета у хирургических больных с синдромом системного воспалительного ответа / М.М. Абакумов, Г.В. Булава, Н.В. Боровкова // Хирургия. -2007. №8. - С. 24-28:

2. Агапов B.C. Пути совершенствования методов лечения больных с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области /

3. B.C. Агапов, И.А. Пиминова // Образование, наука и практика в стоматологии: материалы 2-й Всероссийской науч. конф. СПб., 2005.-С.16- 17.

4. Алексеев H.A. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов / H.A. Алексеев. — СПб.: Фолиант, 2002. 414 с.

5. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторые фундаментальные исследования малых регуляторных пептидов / И.П. Ашмарин // Вопр. мед. химии. 1984. - №3. - С. 2-7.

6. Ашмарин И.П. Биоинформационный подход к исследованию функционального континуума / И.П. Ашмарин, C.B. Королева // Успехи функциональной нейрохимии: сб. статей / ред.

7. C.А. Дамбинова, A.B. Арутюнян. СПб, 2003, - С. 83-93.

8. Аюшиев О.Д. Влияние полипептидов из тромбоцитов на состояние систем гемостаза и иммуногенеза в опытах in vitro / О.Д. Аюшиев, Б.И. Кузник, В.Х. Хавинсон // Гематология и трансфузиология -1989. -№6.-С. 41-45.

9. Баркаган З.С. Очерки'антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. М.: Ньюдиамед-АО, 2000. - 145 с.

10. Баркаган З.С. Уроки ДВС-синдрома / З.С Баркаган // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. — Барнаул, 2000. С. 143-148.

11. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед-АО, 2001. — 296 с.

12. Баркаган З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестн. гематологии. 2005. - №2. - С. 3-15.

13. П.Бельченко Д.И. Активация межклеточных взаимодействий в циркулирующей крови и микроциркуляции / Д.И. Бельченко, A.B. Есипов, Е.Л. Кривошеина // Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - №4. - С. 53-57.

14. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: Стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. 2007. - №2. - С. 26-34.

15. Боль. Молекулярная нейроиммуноэндокринология и клиническая патофизиология / К.И. Произаев и др.. СПб: ДЕАН, 2006. - 304 с.

16. Булава Г.В. Иммунопрофилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при ранениях груди и живота / Г.В. Булава, М.М. Абакумов, Ш.Н. Даниелян // Хирургия. 2002. -№7.-С. 4-10.

17. Валетова В.В. Эффективность инфузионной терапии у больных с острой кровопотерей травматического генеза / В.В Валетова // Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии: материалы VI науч.-практической конф. М., 2008. - С. 10.

18. Вельков В.В. С-реактивный белок — «золотой маркер», многозначительный и незаменимый /В.В. Вельков // Кардиолог. -2006. №2. - С. 28-34.

19. Влияние панкрагена на уровень глюкозы крови, проницаемость и адгезивность микрососудов крыс при экспериментальном сахарном диабете / В.Х. Хавинсон и др. // Бюл. экспериментальной биологии и мед. 2007. - №10. - С.441-444.

20. Влияние различных активаторов кровяных пластинок на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Аветисян М.А. и др. // Материалы 63-й Всероссийской итоговой науч. студенческой конф. им. Н.И. Пирогова. Томск, 2004. - С. 22.

21. Влияние тималина на иммунитет и гемостаз у больных с абсцессами легких / Б.И. Кузник и др. // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. -№3. - С. 55-61.

22. Влияние тималина на иммунитет и содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при переломах длинных трубчатых костей, осложненных остеомиелитом / В.Х. Хавинсон и др. // Иммунология. 2001. - №1. - С. 22-25.

23. Влияние эпиталамина на иммунитет и гемостаз у старых кур / Б.И. Кузник и др. // Успехи геронтологии. 2004. - Вып.2. - С.92-93.

24. Воробьев А.И. Острая массивная кровопотеря / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, С.А. Васильев. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001.- 176 с.

25. Витковский Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Иммунология. 1999. - №4. - С. 35-37.

26. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкина-1 ß и -8 на секрецию Т- и В-лимфоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Иммунология. 2001. - №6. - С. 24-27.

27. Витковский Ю.А. , Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №2. - С. 135-136.

28. Витковский Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдром / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. - №1. - С. 1528.

29. Головкин В.И. Геронтологические аспекты биорегулирующей терапии заболеваний центральной нервной системы / В.И. Головкин, В .В. Малинин, Г.А. Рцжак. СПб: Фолиант, 2000. - 40 с.

30. Гомазков O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга / O.A. Гомазков. М.: Икар, 2006. - 332 с.

31. Гординская H.A. Особенности иммунологических показателей у больных с тяжелой термической травмой / H.A. Гординская // Иммунология. 2007. - Т.28, №3. - С. 155-157.

32. Долгов Г.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии / Г.В. Долгов, Ю.В. Цвелев, В.В. Малинин. СПб.: Фолиант, 2004. -142 с.

33. Дриан С.К. Регуляция тромбином клеточных функций через рецепторы, расщепляемые протеиназами / С.К. Дриан, Б.П. Демано, М.Р. Д' Андре // Биохимия. 2002. - №1. - С. 66-76.

34. Дугина Т.Н. Рецепторы семейства PAR-связующее звено процессов свертывания крови и воспаления / Т.Н. Дугина, Е.В. Киселева, И.В. Чистов // Биохимия. 2002. - №1. - С. 77-87.

35. Дьяконов М.М. Цитамины годы и результаты / М.М. Дьяконов. -М.: Terra Medica nova, 2005. - №1. С. 52-64.

36. Зорин H.A. Белки семейства макроглобулинов при сепсисе / H.A. Зорин, С.В. Архипова, В.Н. Зорина // Клиническая мед. 2006. - №1. - С. 17-21.

37. Иммунофизиология / В.А. Черешнев и др.. Екатеринбург: УрО РАН, 2002.-258 с.

38. Калашников С.Г. Изучение роли тимуса в регуляции синтеза цитомединов / С.Г. Калашников, Б.И. Кузник // Вопросы мед. химии. 1989. - №2. - С. 33-36.

39. Калашников С.Г. Участие тимуса в контроле активности цитомединов / С.Г. Калашников, Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1989. -№1. - С. 57-60.

40. Калашников С.Г. Влияние тимуса на активность иммунореактивных пептидов / С.Г. Калашников, Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Бюл. экспериментальной биологии и мед. 1989. - №2. - С. 234-236.

41. Карабанов Г.Н. Использование лейкоцитарной формулы крови для определения тяжести интоксикации / Г.Н. Карабанов // Вестн. хирургии. 1989. - №4. - С. 146-149.

42. Клигуненко E.H. Интенсивная терапия ожоговой болезни / E.H. Клигуненко. -М.: МЕДпресс-информ, 2005. 144 с.

43. Клигуненко E.H. Интенсивная терапия кровопотери / E.H. Клигуненко, О.В. Кравец. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 112 с.

44. Ключерева H.H. Коагуляционный гемостаз при сахарном диабете первого типа / H.H. Ключерева, JI.P. Колесниченко, Ц.Б. Хамаева // Забайкальский мед. вестн. 2004. - №4. - С. 44-48.

45. Ковальчук JI.B. Врожденные компоненты иммунитета: TOLL-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии / JI.B. Ковальчук, М.В. Хорева, A.C. Варивода // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2006. - №4. -С. 96-104.

46. Козиев М.П. Значение адаптивных реакций при острой кровопотере для определения тактики инфузионной терапии на догоспитальномэтапе: автореф. дис. канд. мед. наук / М.П. Козиев — Новосибирск, 2009. 22 с.

47. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - №1. - С. 5-8.

48. Козлов В.К. Цитокинотерапия в комплексном лечении тяжелой хирургической и инфекционной патологии / В.К. Козлов // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. — 2002. №5. - С. 242262.

49. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цыбиков. М.: Медицина, 1989. - 320 с.

50. Кузник Б.И. Адгезивные молекулы и лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимодействия / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, A.B. Солпов // Вестн. гематологии 2006. - №2. - С. 42-55.

51. Кузник Б.И. Влияние тималина и вилона на уровень про- и противовоспалительных цитокинов при отморожениях / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, В.Х. Хавинсон // Иммунология.2001.-№6.-С. 42-45.

52. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. СПб: Наука, 1998.-310 с.

53. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в стоматологии / Б.И. Кузник, И.С. Пинелис, В.Х. Хавинсон. СПб: Эскулап, 1999. -142 с.

54. Кузник Б.И. Влияние иммуномодулирующей терапии на течение сахарного диабета первого типа / Б.И. Кузник, H.H. Ключерева, JI.P. Колесниченко // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, №2.-С. 119.

55. Кузник Б.И. Общая гематология. Гематология детского возраста / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. Ростов н\Д.: Феникс, 2007. - 573 с.

56. Кузник Б.И. Взаимосвязь между иммуногенезом и системой гемостаза: единая защитная система организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Успехи современной биологии. 1981. - №2. - С. 243-260.

57. Куликов В.П. Общая патология. Барнаул: ДНЦ ФИД СО РАМН, 2006.-412 с.

58. Левин Г.Я. О возможности развития ДВС при ожогах / Г.Я. Левин // Забайкальский мед. вестн. 2004. - №4. - С. 50-54.

59. Лиханов И. Д. Патофизиологические механизмы иммунорегулирующей терапии при остром абсцессе легкого: автореф. дис. канд. мед. наук / И.Д. Лиханов. Чита, 2002. - 22 с.

60. Лиханов И.Д. Влияние биорегулирующих препаратов на состояние иммунитета и гемостаза у больных с гнойной инфекцией / И.Д. Лиханов, Х.Р. Абдуллаев, Ю.И. Пинелис // Аллергология и иммунология 2006. - №3. - С. 372.

61. Лиханов И.Д. Влияние биорегулирующей терапии на состояние иммунитета и гемостаза при заболеваниях, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами / И.Д. Лиханов, Ю.А. Витковский,

62. Б.И. Кузник // XX съезд физиологического о-ва им. И.П. Павлова. -М., 2007.-С. 179-180:

63. Лиханов И.Д. Результаты применения иммуномодуляторов нового поколения в лечении больных с перитонитом / И.Д. Лиханов, С.Л. Цепелев, В.Л. Цепелев // Дальневосточный мед. журн. — 2007. -№3.-С. 71-73.

64. Лиханов И.Д. Влияние биорегулирующей терапии на иммунитет и гемостаз при гнойной хирургической инфекции / И.Д. Лиханов, М.Н. Цыбиков, Б.И. Кузник // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2007. - №5. -С. 128.

65. Лишенко A.A. К вопросу о систематизации цитокинов /

66. A.A. Лишенко, В.Ю. Уваров // Успехи современной биологии -2001.-№6.-С. 589- 603.

67. Лысенко A.B. Пептидная регуляция адаптации к стрессорным воздействиям / A.B. Лысенко, A.B. Арутюнян, Л.С. Козина. — СПб.: BMA, 2005.-208 с.

68. Марченко В.И. Использование цитокинов в лечении травм /

69. B.И. Марченко, Л.А. Денисов, С.Ю. Пчелинцев // Хирургия. 2007. - №3. - С. 65-68.

70. Меджитов Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов, Ч. Джаневей // Казанский мед. журн. 2004. - №3. - С. 161-167.

71. Механизмы биорегуляции / Г.М. Яковлев и др.. СПб.: Наука, 1992.-40 с.

72. Мищенко В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Мищенко, И.В. Мищенко. Полтава: АСМИ, 2003. - 124 с.

73. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб.: Форма Т, 2006. — 208 с.

74. Морозов В.Г. Цитамины. Биорегуляторы клеточного метаболизма / В.Г. Морозов, Г.А. Рыжак, В.В. Малинин. СПб.: Фолиант, 2000. -120 с.

75. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

76. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин. СПб.: Наука, 2000. - 157 с.

77. Мюльберг A.A. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий / A.A. Мюльберг, Т.В. Гришина // Успехи физиологических наук. 2006. - №1. - С. 18-27.

78. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. -СПб.: Наука, 2001. 423 с.

79. Намсараева Г.Т. Рефлексотерапия в народной медицине Бурятии / Г.Т. Намсараева, В.А. Тарнуев, Д.Б. Дашиев // Материалы конгресса «Традиционная медицина 2000». - М., 2000. - Т. 1. - С. 44-47.

80. Наточин Ю.В. Архитектура физиологических функций: тот же фундамент, новые грани / Ю.В. Наточин // Российский физиологический журн. им. И.М. Сеченова. 2002. - №8(2) - С. 129143.

81. Орлова Е.Г. Молекулярные механизмы адренергического контроля функций фагоцитирующих клеток / Е.Г. Орлова, C.B. Ширшев // Успехи современной биологии. 2004. - №4. - С. 343 -353.

82. Пальцев М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: Медицина, 2006. - 384 с.

83. Папаян Л.П. Современные представления о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.-№2.-С. 11-17.

84. Патеюк A.B. Гипофиз, иммунитет и гемостаз / A.B. Патеюк, Б.И. Кузник, М.А. Джулай. Чита: Поиск, 2003. - 26 с.

85. Патеюк A.B. Влияние Lys-Glu-Asp-Gly и Gly-Glu-Asp-Ala на иммунитет у неонатально гипофизэктомированных цыплят и старых кур / A.B. Патеюк, Б.И.Кузник, Л.М. Баранчугова // Иммунология. -2006. №6.-С. 68 -72.

86. Пептидные биорегуляторы в травматологии, хирургии, стоматологии и онкологии / Б.И. Кузник и др.. М.: Вузовская книга, 2004. - 402 с.

87. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения / О.В. Коркушко и др.. СПб.: Наука, 2003. -211 с.

88. Петров Р.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1997. - №6. - С. 4-7.

89. Подойницына В.И. Патофизиологические аспекты влияния эпиталамина на течение ожоговой болезни: автореф. дис. канд. мед. наук / В.И. Подойницына. Чита, 2000.- 22 с.

90. Полевщиков A.B. Вопросы иммунотерапии / A.B. Полевщиков. -СПб.: Диалог, 2002. 478 с.

91. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда и др. Москва-Амстердам, 1999. - 298 с.

92. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии / Б.И. Кузник и др.. Чита: Полиграфсервис, 2001. - 352 с.

93. Пшеничникова М.Г. Синтез белков теплового шока (HSP) в лейкоцитах крови, как показатель устойчивости к стрессорным повреждениям / М.Г. Пшеничникова, О.М. Зеленина, C.B. Круглов // Бюл. экспериментальной биологии и мед. — 2006. №12. - С. 614617.

94. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: Мир, 2001.-581 с.

95. Рязанцева Н.В. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь // Успехи физиологических наук. 2006. - №4. - С. 34-44.

96. Салтыков А.Б. Природа системообразующего фактора в теории функциональных систем П.К. Анохина / А.Б. Салтыков, Н.К. Хитров // Успехи современной биологии 2002. - №122. - С. 148-155.

97. Самосюк И.З. Акупунктура / И.З. Самосюк, В.П. Лысенюк. М.: АСТ-ПРЕСС КНИГА, 2004. - 528 с.

98. Свободнорадикальное окисление и старение / В.Х. Хавинсон и др.. СПб.: Наука, 2003. - 334 с.

99. Сенникова Ю.А. Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов в лечении больных хроническим бронхитом / Ю.А. Сенникова, B.C. Ширинский // Иммунология. 1996. - №4. - С. 44-47.

100. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И. Сепиашвили //Аллергология и иммунология. -2003.-Т. 4.-№2.-С. 5-14.

101. Сепиашвили Р.И. Физиология естественных киллеров / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова. М: Медицина-Здоровье, 2005. -456 с.

102. Сидорова E.B. Субпопуляции B-лимфоцитов и их функциональная роль / Е.В. Сидорова // Успехи современной биологии 2002. - №5. - С. 467-469.

103. Сизоненко В.А. Влияние эпиталамина на течение ожоговой болезни и подготовление ран к аутодермопластике / В.А. Сизоненко, В.И. Подойницына, Ю.А. Витковский // Тез. международного конгресса по термической травме. М., 2000. - С. 84-85.

104. Сизоненко О.В. Пептиды мозгового эпифиза и тимуса в лечении термической травмы / О.В. Сизоненко, В.А. Сизоненко, В.Л.Цепелев // VI съезд травматологов и ортопедов России. Нижний Новгород, 1997.-С. 119.

105. Симбирцев A.C. TOLL-белки: специфические белки неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. — 2005.-№6.-С. 22.

106. Симбирцев A.C. Цитокины новая система защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - №2. -С. 16-22.

107. Симбирцев A.C. Клиническое применение препаратов цитокинов / A.C. Симбирцев // Иммунология. 2006. - №4. - С. 247-251.

108. Солпов A.B. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / A.B. Солпов // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. - №1. - С. 34-36.

109. Солпов A.B. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии: дис. канд. мед. наук / A.B. Солпов. Чита, 2005. - 146 с.

110. Степанов A.B. Пептидные регуляторы гуморального иммунитета / A.B. Степанов, В.Л. Цепелев, С.Л. Цепелев. Чита: Поиск, 2002. -160 с.

111. Струкова С.М. Современные представления о механизмах свертывания крови / С.М. Струкова // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. - №2. - С. 21-27.

112. Струкова С.М. Протеиназы системы свертывания крови и фибринолиза как клеточные регуляторы / С.М. Струкова, В.А. Ткачук // Биохимия. 2002. - №1. - С. 3-4.

113. Струкова С.М. Тромбин регулятор воспаления и репарации тканей / С.М. Струкова // Биохимия. - 2001. - Т. 66. - С. 14-27.

114. Судаков К.В. Нормальная физиология: Курс физиологии функциональных систем / К.В. Судаков. М.: Медицинское информационное агентство, 1999. — 718 с.

115. Тарнуев В.А. Рефлексотерапия в тибетской медицине: традиционные и современные аспекты / В.А. Тарнуев, Г.Т. Намсараева. — Улан-Удэ: Республиканская типография, 2001. — 248 с.

116. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии / Б.И. Кузник и др. -Новосибирск: Наука, 2008. 311 с.

117. Хавинсон В.Х. Влияние вилона на показатели биологического возраста и продолжительность жизни мышей / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов, Н.Ю. Заварзина // Бюл. экспериментальной биологии и мед. 2000. - №7. - С. 88-91.

118. Хавинсон В.Х. Пептидергическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, И.П. Ашмарин // Успехи современной биологии. 2002. - №122 (8). - С. 190-203.

119. Хавинсон В.Х. Пептидергическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, В.В. Южаков. СПб.: Наука, 2003. -194 с.

120. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии /

121. B.Х. Хавинсон, C.B. Трофимова. СПб.: Фолиант, 2000. - 46 с.

122. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии / В.Х. Хавинсон, В.М. Хокканен,

123. C.В.Трофимова. СПб.: Фолиант, 1999. - 118 с.

124. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. — М.: ВИНИТИ РАН, 2001. 220 с.

125. Хаитов P.M. Физиология врожденного иммунитета / P.M. Хаитов // Российский физиологический журн. им. И.М. Сеченова. 2006. -№6.-С. 646-661.

126. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-312 с.

127. Хаитов P.M. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Аллергология, астма и клиническая иммунология. 2002. - №8. - С. 7-16.

128. Хаитов P.M. Проблемы психонейроиммунологии / P.M. Хаитов, Е.В. Безносок, Л.В. Булгакова // Российский мед. журн. 1997. - №3. - С. 42-47.

129. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М.::Медицина, 2002. 534 с.

130. Хаитов P.M. Физиологические особенности активации и торможения функции клеток иммунной системы / P.M. Хаитов, В.М. Манько // Российский физиологический журн. им. И.М. Сеченова. 2006. - №6. - С. 662-676.

131. Хаитов P.M. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы / P.M. Хаитов, В.М. Манько, A.A. Ярилин // Успехи современной биологии 2005. - №4. - С. 348-360.

132. Цепелев B.JI. Биорегулирующая терапия в комплексном лечении больных с тяжелыми ожогами / B.JI. Цепелев, В.А. Сизоненко // Сибирский мед. журн. 2003. - Т. 36, №1. - С. 55-58.

133. Цепелев B.JI. Результаты доклинического исследования эффективности синтетического иммуностимулятора -бурсопептида-2 / B.JI. Цепелев, C.JI. Цепелев // Бюл. СО РАМН. -2003.-№1.-С. 80-83.

134. Цепелев В.Л. Иммуностимулирующая активность синтетических бурсопептидов / В. Л. Цепелев, С. Л. Цепелев // Бюл. экспериментальной биологии и мед. — 2003. Т. 136, №7. - С. 80-83.

135. Цепелев В.Л. Изучение иммуностимулирующей активности пептидов, выделенных из бурсы Фабрициуса / В.Л. Цепелев, С.Л. Цепелев, Р.Х. Зиганшин // Иммунология. 2003. - Т.24, №2. -С. 89-92.

136. Цепелев В.Л. Изучение активности синтетических бурсопептидов при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом / В.Л. Цепелев, С.Л. Цепелев, С.И. Курупанов // Бюл. СО РАМН. 2003. - №1. -С.84-86.

137. Цыбиков H.H. Изменение свойств цитомединов при термической травме / H.H. Цыбиков, В.Л. Цепелев, Ю.П. Резников // Экологическая патология и ее фармакокоррекция. Чита, 1991. - С. 268.

138. Цыбуляк Г.Н. Общая хирургия повреждений / Г.Н. Цыбуляк. -СПб.: Гиппократ, 2005. 648 с.

139. Чиркин В.В. Иммунореабилитация / В.В. Чиркин, В.И. Карандашов, Ф.Н. Палиев. -М.: Медицина, 2003. 400 с.

140. Чиркунов А.В. Влияние тималина, тимогена и вилона на некоторые показатели иммунитета и гемостаза: автореф. дис. канд. мед. наук / А.В. Чиркунов. Чита, 2000.- 20 с.

141. Шатаева JI.K. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы) / Л.К. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова. СПб.: Наука, 2003.-222 с.

142. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. — СПб.: СПбГМУ, 2000. 225 с.

143. Шойбонов Б.Б. Цитомединовая регуляция системы комплемента / Б.Б. Шойбонов // Цитомедины. 1996. - Вып. 2. - С. 29-31.

144. Яковлев Г.М. Резистентность, стресс, регуляция / Г.М. Яковлев, B.C. Новиков, В.Х. Хавинсон. Л.: Наука, 1990. - 238 с.

145. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - №1. - С. 7-14.

146. Abbas А.К. Cellular and molecular immunology / A.K. Abbas, A.H. Lichtman, J.S. Pober. Harcout Brase & Сотр. - 2001.- P. 2324.

147. Adewoye A.H. Sickle cell vasoocclusive crisis induces the release of circulating serum heat shock protein-70 / A.H. Adewoye, E.S.Kings, H.W. Farber // Amer. J. Hematol. 2005. - N 3. - P. 240242.

148. Bahou W.F. Thrombin's faces revealed: cellular effects include induction of neoangiogenesis / W.F. Bahou // J. Thromb. Haemost. -2003. № 10. - P. 2078-2080.

149. Khavinson V. Kh. Peptides and ageing / V. Kh. Khavinson // Neuroendocrynology Letters. 2002. - Vol. 23. Suppl. 3. - P. 144.

150. Khavinson V. Kh. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster / V. Kh. Khavinson, D.M. Izmaylov, L.K.Obukhova // Mech. Ageing Dev. 2000. - Vol. 120. - P. 141-149.

151. Khavinson V. Kh. Gerontological aspects of genome peptide regulation / V.Kh. Khavinson, V.V. Malinin. Karger, 2005. - 104 p.

152. Khavinson V. Kh. Experimental studies of the pineal preparation Epithalamin / V.Kh. Khavinson, V.G. Morozov, V.N. Anisimov. -Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2001. — 306 p.

153. Kuznik B.I. Disseminated intravascular coagulation in surgary / B.I. Kuznik, I. Lichanov, W. Sisonenco // Thrombosis and Haemostasis. 2003. - Suppl. - P. 1740.

154. Li T. Induction of interleukin-6 release from monocytes by serine proteinases and its potential mechanisms / T. Li, H. Wang:, S. He // Scand. J. Immunol. 2006. - N. 1. - P. 10-16.

155. Lugassi G. Thrombosis and cancer / G. Lugassi, A. Falanga,

156. A.K.Kakkar. London; New-York: Taylor & Fraricis, 2004. - 230 p.

157. Osterud B. The role of platelets in decrypting monocyte tissue factor / B. Osterud // Semin Hematol. 2001. - N. 38. - P. 2 - 5.

158. Kuznik B.I. Immune Mehanisms Regulating the hemostasis System / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol. Rev. 1992. - V. 3, Part 2. - P. 3-20.

159. Kuznik B.I. Cytokines, Immunoglobulins and Hemostasis /

160. B.I.Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol. Rev. 1996. - V. 7, Part 2. - P. 43-70.

161. Procedure dependence and Tissue factor-independence of Hypercoagulability during Orthopoedic Surgery / S. Fedi et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 1999/ - V.81. - №3. - P/ 874 - 878.

162. Results of a randomised studi of IM862 nasal solution in the treatment of AIDS related Kaposi's sarkoma / A. Tulpule et al. // J. Clin, Oncol. -2000. V.18, №4. - P. 716-723.

163. Hambek M. Tumor necrosis factor alpha sensitizes low epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing carcinomas for anti-EGFR therapy / M. Hambek et al. // Cancer Res. 2001. - № 1. V. 61(3). -P. 1045-1049.

164. Vitkovsky Yu. Interleukins modulate procoagulant, anticoagulant and fibrinolytic properties of lymphocytes / Yu. Vitkovsky // Thrombosis and Haemostasis. Suppl. 1997. - P. 111.

165. Vitkovsky Yu. Haemostasis and inflammatori cytocines in chronic placental failure / Yu. Vitkovsky, T. Belokrinitskaya, B Kuznik // Thrombosis and Haemostasis. 2000. - P. 7.

166. Vitkovsky Yu. Immune response end disseminated intravascular coagulation / Yu Vitkovsky, B Kuznik // Haemostasis. 2000. - P. 8.

167. Walsh P.N. Roles of factor XI, platelets and tissue factor-initiated blood coagulation / P.N. Walsh // J. Thromb. Haemost. 2003. -Vol.1. - P. 2081-2086.