Биохимические параметры синовиальной жидкости в клинико-лабораторной оценке эффективности хондромодулирующей терапии при остеоартрозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Рябков, Андрей Борисович

• Рябков, Андрей Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябков, Андрей Борисович

Введение.

Глава 1. Современные взгляды на проблему остеоартроза.

1.1. Патоморфологические аспекты остеоартроза.

1.2. Особенности обменных процессов в хрящевой ткани.

1.3. Цитокиновое звено патогенеза остеоартроза.

1.4. Ферментативное звено патогенеза остеоартроза.

1.5. Роль апоптоза в патогенезе остеоартроза.

1.6. Роль растворенного кислорода в патогенезе остеоартроза.

1.7. Синовиальная жидкость как интегральный показатель обменных процессов в суставных тканях.

1.8. Влияние структурно-модифицирующих препаратов на основные звенья патогенеза OA.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Контингент испытуемых.

2.1.2. Синовиальная жидкость.

2.2. Методики определения биохимических параметров синовиальной жидкости.

2.2.1. Определение активности креатинфосфокиназы.

2.2.2. Определение активности сукцинатдегидрогеназы.

2.2.3. Определение активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

2.2.4. Определение активности Р-гиалуронидазы.

2.2.5. Определение количественного содержания гиалуроновой кислоты.

2.2.6. Определение количественного содержания глюкуроновой кислоты.

2.2.7. Определение содержания белка по методу Горналла.

2.2.8. Определение содержания белка по методу Лоури.

2.2.9. Определение количественного содержания простагландинов.

2.2.10. Полярографическое определение скорости поглощения кислорода клетками синовиальной жидкости.

2.3. Статистическая обработка экспериментальных материалов.

Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Динамика активности (3-гиалуронидазы, содержание гиалуроновой и глюкуроновой кислот в СЖ коленного сустава человека при OA и на фоне хондромодулирующей терапии препаратом хондроитинсульфата «Структум».

3.2. Содержание простагландинов в СЖ коленного сустава человека при OA и на фоне хондромодулирующей терапии препаратом хондроитинсульфата «Структум».

3.3. Скорость поглощения кислорода клетками СЖ коленного сустава человека при OA и влияние на этот процесс хондромодулирующей терапии препаратом хондроитинсульфата «Структум».

3.4. Активность ферментов энергетического метаболизма в СЖ коленного сустава человека при OA и на фоне хондромодулирующей терапии препаратом хондроитинсульфата «Структум».

3.4.1. Динамика активности креатинфосфокиназы.

3.4.2. Динамика активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

3.4.3. Динамика активности сукцинатдегидрогеназы.

3.5. Динамика рН синовиальной жидкости коленного сустава человека при OA на фоне хондромодулирующей терапии препаратом ХС «Структум».

3.6. Корреляционные взаимосвязи между биохимическими параметрами СЖ и степенью активности клинических проявлений при OA на примере индексов Лекена и KOOS.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические параметры синовиальной жидкости в клинико-лабораторной оценке эффективности хондромодулирующей терапии при остеоартрозе»

Остеоартроз (OA) — хроническое прогрессирующее дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризующееся первичной дегенерацией суставного хряща с последующими изменениями субхондральной кости и развитием краевых остеофитов, что приводит к деформации суставов, сопровождается явным или скрыто протекающим синовитом [2].

OA становится одной из самых распространенных хронических болезней в высокоиндустриальных странах. Ввиду преобладания этого недуга у пожилых людей тенденция к росту заболеваемости принимает мировой масштаб как следствие увеличения продолжительности жизни. В то же время, изучение OA все еще финансово ограничивается в рамках биомедицинского исследования, а молекулярно-биологические механизмы развития болезни и ее прогрессирования во многом остаются невыясненными [21].

Характеризующийся длительным и прогрессирующим характером течения, OA редко угрожает жизни, но ассоциирован с высокой частотой формирования инвалидности у взрослых по суставному синдрому.

Актуальность изучения этиологии и патогенеза OA, а также поиска эффективных методов лечения этой патологии на основе сопоставления клинических, иммунологических и биохимических данных определяют следующие факторы:

1. Социально-экономические:

- увеличение заболеваемости остеоартрозом;

- увеличение средней продолжительности жизни в индустриально развитых странах;

- увеличение заболеваемости ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом с нарушением микроциркуляции и трофики различных органов и тканей, в том числе тканей сустава;

- высокие экономические затраты при лечении побочных эффектов и осложнений от терапии НПВП, рост заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, тубулоинтерстициальным НПВП-нефритом [25,203];

- появление новой группы препаратов — хондропротекторов в виде хондроитинсульфата с возможностью промышленного производства достаточного количества чистого вещества;

- клинически доказанная эффективность хондроитинсульфата в лечении больных OA.

2. Методологические:

- недостаточное количество данных о биохимических механизмах патогенеза OA у человека;

- необходимость изучения молекулярных механизмов действия хондромодуляторов на основе хондроитинсульфата при OA у человека для направленного поиска более эффективных препаратов.

В последние годы медицинская и социально-экономическая значимость OA заметно возросла. OA является наиболее распространенной формой суставной патологии. На долю этого заболевания приходится 60-70% всех ревматических болезней.

Необходимость проведения длительной терапии для получения стойкого эффекта и снижения инвалидизации больных OA представляет серьезную проблему, причем не только в России, но и в экономически развитых странах. OA болеют 10-12% населения США и Европы. Проблема OA чрезвычайно актуальна и для России. Так, из 11 млн. обращений пациентов в связи с ревматическими заболеваниями, зарегистрированными в 1996 г., по меньшей мере, 16% были связаны с OA [32]. По данным ежегодных Государственных отчетов МЗ РФ за период с 1994 по 1998 годы б России установлен рост показателей болезненности и заболеваемости при OA на 44,3% и 25,0% соответственно [31].

OA представлен во всех возрастных группах. Отдельные случаи заболевания отмечены уже у молодых лиц 16-25 лет. С возрастом частота заболевания увеличивается - у лиц старше 50 лет она составляет 27%, старше 60 лет - 97% [31]. До 45-летнего возраста OA чаще встречается среди мужчин, после 54 лет — среди женщин [34]. При этом до 80% больных OA имеют ограничения подвижности разной степени, а 25% - не могут выполнять домашнюю повседневную работу [11].

Костно-суставные синдромы сопровождаются тяжкими болевыми ощущениями, нарушением функциональной активности костно-мышечного аппарата и приводят к ранней и тяжелой инвалидизации и смертности.

Все выше изложенное свидетельствует о своевременности и актуальности изучения вопросов ранней диагностики, профилактики, лечения и прогнозирования OA.

Сегодня для объективизации получаемых данных во времч клинических испытаний препаратов при OA все чаще применяются альгофункциональные индексы [116]. Их эффективность и достоверная корреляция с клиническими фазами OA доказана в ряде крупных многоцентровых исследований [28, 30]. Тем не менее, подобные методики оценки все же достаточно субъективны по своей сути и не могут в полней мере свидетельствовать о реальных процессах на уровне суставных тканей при OA.

В то же время в качестве объективных методов контроля до сих пор предлагается использовать различные методы лучевой визуализации суставов и артроскопию [63, 94]. В первом случае вероятность ошибки повышается из-за отсутствия стандартизации такой оценки: нет единой концепции, касающейся углов съемки, выбора сустава и проч. [185]. С другой стороны, изменения структуры сустава, как правило, происходят на значительном временном промежутке, достигающем нескольких месяцев или даже лет постоянного лечения. На ранних этапах терапии получить этими методами достоверные данные о существенных изменениях макроструктур сустава практически невозможно. Относительно атроскопических методов следует отметить, что их использование в клинических испытаниях ограничивается этическими нормами в связи с инвазивностыо процедур и высоким риском осложнений [94].

Кровь и тем более моча несут лишь опосредованную информацию о состоянии сустава, которая в достаточной степени искажается информационным шумом из других источников-органов и тканей всего организма. Это не позволяет судить о функциональном состоянии конкретного сустава, особенно при изолированных поражениях, которые нередко встречаются при OA.

СЖ можно рассматривать как интегральный показатель состояния суставных структур. Выполняя не только защитную, но и обменную функцию, непосредственно соприкасаясь со всеми микро- и макроструктурами сустава, СЖ может дать более точную информацию об их текущем состоянии. Поэтому именно изучение особенностей СЖ при OA, по нашему мнению, будет способствовать расшифровке тонких механизмов этиопатогенеза этого заболевания.

Согласно данным английских исследователей [46], для дифференциальной диагностики при суставной патологии чаще всего используются результаты поляризационной световой микроскопии (70%) СЖ; несколько реже специалисты обращаются к микробиологическим методам исследования СЖ (66%). Клеточный состав СЖ помогает определиться с диагнозом в 26% случаев.

Что же касается биохимических методов исследования СЖ, то на сегодняшний день их популярность среди практикующих врачей не превышает 10%, что связано с отсутствием стандартизации СЖ, с трудоемкостью биохимических методик и с определенными трудностями в интерпретации полученных данных. В то же время насущная необходимость в более точной диагностике суставной патологии с применением биохимических методов исследования высказывается многими авторами [46,151]. Это связано как с ростом нозологических форм заболеваний суставов, так и с необходимостью объективизации данных клинических испытаний лекарственных препаратов, которые в последнее время находят широкое применение в терапии артритов и артрозов [151]. Особенно это актуально для группы слабовоспалительных артропатий, к которым относится OA.

Анализ традиционных параметров СЖ, таких как содержание общего белка, общее число клеток и процентное содержание лейкоцитов и лимфоцитов в СЖ показывает, что на ранних стадиях OA эти параметры меняются незначительно, несмотря на существенные различия в клинической картине заболевания в разных фазах течения OA [184]. Многие исследователи отмечают относительно слабую корреляцию между указанными параметрами и клинической картиной OA [159].

Следовательно, содержание общего белка и синовиоцитограмма не могут служить адекватными критериями клинической активности OA. Кроме того, они мало пригодны и в оценке эффективности противовоспалительной и структурно-модифицирующей терапии при OA, в частности, при клинических испытаниях новых препаратов.

Все изложенное выше свидетельствует о своевременности и актуальности изучения вопросов ранней диагностики, профилактики, лечения и прогнозирования OA на основе углубленного биохимического анализа СЖ.

Цель настоящего исследования заключалась в выявлении и клиническом анализе взаимосвязей между особенностями динамики биохимических параметров СЖ коленного сустава человека и клинической активностью OA под влиянием хондромодулирующей терапии препаратом ХС «Структум». Цель исследования достигалась последовательным решением ниже перечисленных основных задач:

1. Изучить динамику скорости поглощения кислорода клетками СЖ коленного сустава человека при OA, а также степень влияния на этот процесс препарата «Структум».

2. Дать клинико-биохимическое истолкование изменениям углеводно-фосфорного метаболизма СЖ при OA и оценить влияние на этот процесс препарата «Структум» путем анализа активности ферментов в СЖ коленного сустава человека при OA.

3. Охарактеризовать количественно содержание простагландинов (ПГ) в СЖ колсешого сустава человека при OA и выявить их динамику на фоне лечения препаратом «Структум». Дать клиническую интерпретацию полученным экспериментальным материалам.

4. Оценить в целом клинико-биохимическое значение обмена ГАГ в СЖ коленного сустава человека при OA и на фоне хондромодулирующей терапии препаратом ХС.

5. Определить степень корреляции между изменением биохимических параметров СЖ и клинической активностью OA.

Научная новизна настоящего исследования заключается в следующем:

1. Впервые применен новый подход к изучению патогенеза OA с позиций анализа биоэнергетики СЖ.

2. Выявлены биохимические особенности энергетического метаболизма клеток СЖ коленного сустава человека в зависимости от клинической активности OA.

3. Определена степень корреляции между количественными изменениями биохимических параметров СЖ (активностью (З-гиалуронидазы, содержанием гиалуроновой и глюкуроновой кислот, простагландинов, скоростью поглощения кислорода клетками СЖ, активностью креатинфосфокиназы, сукцинатдегидрогеназы и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы) и клинической активностью OA коленного сустава человека под влиянием хондромодулирующей терапии препаратом ХС «Структум».

Практическая значимость работы:

Основные теоретические положения диссертации могут быть использованы в лекционных курсах «Клиника и патогенез ревматологических заболеваний», «Молекулярные механизмы иммунитета и иммунопатология», рекомендуемых для слушателей Институтов усовершенствования врачей, студентов медицинских ВУЗов и медико-биологических факультетов университетов. Определение активности ферментов углеводно-фосфорного метаболизма, скорости поглощения кислорода клетками СЖ, уровня простагландинов и активности кислых гидролаз в СЖ может быть рекомендовано к применению в клинической лабораторной диагностике OA и для оценки эффективности структурно-модифицирующей терапии при OA.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1. I и II стадии OA хараюеризуются усилением процессов энергетического метаболизма в клетках СЖ, выражающемся в повышении активности ферментов углеводно-фосфорного обмена (креатинфосфокиназы, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы) и скорости поглощения кислорода, что может служить ранними биохимическими критериями патологических изменений в суставе.

2. Одним из основных патогенетических механизмов разрушения суставного хряща при OA является активизация процессов распада кислых мукополисахаридов вследствие снижения рН СЖ.

3. Хондромодулирующая терапия препаратом ХС сопровождается нормализацией основных биохимических параметров гомеостаза СЖ

4. Наличие корреляции между биохимическими параметрами СЖ (скоростью поглощения кислорода, активностью ферментов энергетического метаболизма, обмена ГАГ и содержанием ПГ) и клинической активностью OA позволяет использовать эти биохимические параметры как объективные критерии эффективности хондромодулирующей терапии ХС на ранних стадиях OA.

Апробация работы и внедрение в практику. Результаты исследования доложены и обсуждены на Третьей северо-западной конференции по ревматологии (Псков, 2003 г.); на Ежегодном Конгрессе европейской ревматологической ассоциации (Швеция, Стокгольм, 2002 г.); на Третьем съезде ревматологов России (Рязань, 2001 г.); на Четвертой конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа РФ (Великий Новгород, 2004), на Четвертом съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.). По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 123 листах. Диссертация состоит из трех глав, указателя использованной литературы (207 источников). Текст иллюстрирован 19 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Рябков, Андрей Борисович

Выводы:

1. Клиническая активность OA коленного сустава на I—11 стадиях заболевания взаимосвязана с патологическими изменениями биохимических параметров СЖ: а) во внеклеточной фракции СЖ:

- возникают нарушения метаболизма кислых мукополисахаридов: в результате повышения в 3,7 раза ферментативной активности р-гиалуронидазы происходит снижение концентрации гиалуроновой кислоты в 3,7 раза, и в 2,3 раза повышается содержание глюкуроновой кислоты;

- возрастает активность ферментов энергетического метаболизма: в 2,7 раза увеличивается общая активность КФК, и на 81% повышается общая активность ГА-З-ФДГ;

- повышается содержание провоспалительных фракций простагландинов: ПГА в 1,9 раза, ПГЕ в 1,7 раза.

- снижается рН СЖ на 8 % б) в клетках СЖ возрастает интенсивность окислительных процессов, что выражается в повышении скорости поглощения кислорода клетками СЖ в 2,1 раза и повышении ферментативной активности СДГ в 3,3 раза.

2. Через три месяца терапии препаратом хондроитинсульфата «Структум» происходит нормализация гомеостатических параметров СЖ, что выражается:

- в снижении активности Р-гиалуронидазы (на 53%) и повышении содержания гиалуроновой кислоты (в 2,6 раза);

- в снижении активности ферментов энергетического метаболизма - КФК (на

31,5%) и ГА-З-ФДГ (на 24%);

- в снижении скорости поглощения кислорода клетками СЖ (на 31%) и активности СДГ (на 35%);

- в снижении содержания провоспалительных фракций ПГ - ПГА и ПГЕ;

- в повышении рН СЖ до нижней границы нормы, причем показатель силы влияния препарата «Структум» на этот параметр СЖ достигает 85%. Через один месяц после прекращения терапии ХС указанные параметры СЖ остаются в пределах нормальных значений.

3. Исследуемые биохимические параметры СЖ (активность Р-гиалуронидазы, скорость поглощения кислорода клетками СЖ, ферментативная активностью СДГ, концентрация простагландинов и содержание гиалуроновой кислоты) обнаруживают высокую степень корреляции с клинической активностью OA.

4. Определение активности Р-гиалуронидазы, скорости поглощения кислорода клетками СЖ, ферментативной активности СДГ, концентрации простагландинов, содержания гиалуроновой кислоты и рН СЖ может быть рекомендовано для клинико-лабораторной оценки эффективности хондромодулирующей терапии при OA.

Заключение

На основании представленных нами в настоящей работе экспериментальных материалов можно заключить, что на I-II стадиях OA синовиальная жидкость коленного сустава характеризуются целым рядом патологических изменений, происходящих на молекулярном уровне.

Одним из основных патологических процессов, развивающихся при OA, является нарушение метаболизма ГАГ. Разрушение суставного хряща сопровождается при этом высвобождением гиалуроновой кислоты и кислых мукополисахаридов, что приводит к закономерному снижению рН СЖ и возрастанию, на этом фоне, активности кислых гидролаз (см. табл. 3.8, рис. 3.11).

Нами обнаружено, что вследствие повышения ферментативной активности p-гиалуронидазы значительно снижается содержание гиалуроновой кислоты в СЖ (см. табл. 3.2, рис. 3.2). Разрушение этого мукополисахарида сопровождается нарушением основных физиологических свойств СЖ, что способствует, в свою очередь, усугублению процесса разрушения суставного хряща. Таким образом замыкается один из порочных кругов патогенеза OA.

На фоне лечения ХС нами обнаружено резкое снижение активности лизосомальных гидролаз в СЖ, происходящее параллельно с нормализацией содержания гиалуроновой кислоты. По сути, ХС структурирует измененную при OA СЖ, нормализуя в ней обменные процессы и опосредованно подавляя активность (3-гиалуронидазы. Использованные биохимические подходы позволяют, таким образом, судить не только об активности |3-гиалуронидазы, но и суммарно об активности лизосомальных гидролаз (см. табл. 3.1, рис. 3.1).

В ходе данного исследования нами обнаружено, что воспалительный процесс при OA находит свое выражение в активизации процессов энергетического метаболизма СЖ. Во внеклеточной фракции СЖ заметно повышается активность ферментов углеводно-фосфорного метаболизма, в частности, КФК и ГА-З-ФДГ (см. табл. 3.5,3.6). В то же время в клетках СЖ интенсифицируются окислительные процессы с участием кислорода, о чем свидетельствует зарегистрированное нами повышение скорости потребления кислорода клетками СЖ и повышение активности СДГ (см. табл. 3.7, рис. 3.10). Выявленное в ходе настоящего исследования повышение концентрации провоспалительных фракций ПГ (ПГА и ПГЕ), может являться одним из прямых следствий повышения синтетической активности клеток СЖ (см. табл. 3.3, рис. 3.5).

В ходе настоящего исследования установлено, что применение ХС в форме препарата «Структум» сопровождается не только нормализацией обмена ГАГ в СЖ (как было указано выше), но и снижением интенсивности метаболических процессов в клетках СЖ. С учетом полученных нами, а также литературных данных, можно предполагать, что эти эффекты ХС связаны с его воздействием на цитокиновое и ферментативные звенья патогенеза OA (рис. 3.14).

По современным представлениям, процессы, происходящие при OA, характеризуются активацией иммунной системы с соответствующим повышением концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-l-p, ФНО-а и др.). Цитокины запускают каскад реакций в иммунокомпетентных клетках, клетках синовиальной оболочки и хондроцитах. Это приводит к локальному повышению концентрации ряда ферментов-ЦОГ-2, индуцированной NO-синтазы, металлопротеаз, эластазы, гексозаминидазы, кислых гидролаз с соответствующим увеличением концентрации продуктов биохимических реакций, катализируемых этими ферментами, в первую очередь оксида азота (NO), простагландина Е2, продуктов деградации макромолекул хрящевого матрикса и синовиальной жидкости.

В хондроцитах цитокины вызывают изменение митотической активности и всего клеточного цикла, сдвиг фенотипа клеток хряща в сторону более примитивной формы и синтез неполноценных по своим физико-химическим свойствам компонентов матрикса, в частности проколлагена типов ПА и III. Под действием провоспалительных цитокинов происходит активация процесса апоптоза хондроцитов с последующей гибелью клеток.

Изменение, а затем и прекращение синтеза хондроцитами вещества хрящевого матрикса неизбежно приводит к снижению механической устойчивости хряща к физическим нагрузкам и его ускоренному разрушению. Повышенное потребление кислорода клетками СЖ в зоне воспаления, связанное с усиленным синтезом активных форм кислорода и перекисным окислением липидов, способствует усилению гипоксии суставного хряща и нарушению синтетической активности хондроцитов.

Рис. 3.14. Возможные точки приложения действия препарата ХС «Структум» на патогенетический механизм OA

Некоторые биохимические параметры СЖ (активность (З-гиалуронидазы, скорость поглощения кислорода клетками СЖ, ферментативная активность СДГ, концентрация ПГ, содержание гиалуроновой кислоты) обнаруживают высокую степень корреляции с клинической активностью OA. Следовательно, определение этих параметров СЖ может быть рекомендовано для клинико-лабораторной оценки эффективности хондромодулирующей терапии при OA.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябков, Андрей Борисович, 2005 год

1. Авдеев В.Г. Методы определения концентрации белка // Вопр. мед. химии. -1977. Т. 23, №4. - С.562-571

2. Алексеева H.JT. Современные представления о диагностике, лечении и профилактике остеоартроза // Рус. мед. журнал. 2000. - Т.8, № 9. - С.377-382.

3. Алексеева JI.И. Медикаментозное лечение остеоартроза// Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 22. - С.996-1002.

4. Алексеева Л.И. Факторы риска при остеоартрозе // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 2. - С.36-45.

5. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л. Структум — новый эффективный препарат для лечения остеоартроза // Рос. ревматология. 1999. -№ 1. - С.28-32.

6. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В,, Карякин А.Н. Структум (хондроитин-сульфат) новое средство для лечения остеоартроза // Тер. архив. - 1999. - № 5. - С.51-53.

7. Алексеева Л.И., Медников В.Л., Насонова В.А., Солдатов Д.Г. Фармакоэкономические аспекты применения препарата "Структум" при остеоартрозе // Терапевт, арх. 2001. - Т.73, № 11.'- С.90-92.

8. Бычков С.М., Кузьмин С.А. Особенности протеогликанового состава хрящевой ткани // Вопр. мед. химии. 1986. -№1. - С. 22.

9. Виха И.В., Приваленко М.Н., Хорлин А.Я. Определение активности гиалуронидазы в сыворотке крови при совместном присутствии гиалуронидазы, $-глюкуронидазы и N-ацетил-Р-О-глюкозаминидазы // Вопр. медицинской химии. 1973.-Т. 19, №3.-С. 90-96

10. Зыкова В.П., Бочкарева Е.В., Владимиров С.С., Беляева Т.Е. Экстракция, разделение и количественное определение простагландинов в плазме крови, тромбоцитах и некоторых тканях // Вопр. медицинской химии. 1978. - Т. 24, № 4.-С. 514-519

11. Клиническая ревматология (руководство для практических врачей) / Под ред. Члена-корреспондента РАМН профессора В.И. Мазурова. СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2001. - 416 с.

12. Косягин Д.В. и соавт. Концентрация гликозаминогликанов в неизмененном и дегенеративно измененном суставном хряще людей разного возраста // Вопр. мед. химии. 1986, №3.-С. 73-75

13. Кудрявцева Г.В. Простагландины в регуляции активности ферментов// Успехи соврем, биологии. 1979. - Т. 88, №1. - С. 50-66.

14. Кудрявцева Г.В., Шишкин В.И. Динамика ферментативных функциональных систем. СПб: изд-во СПбГУ, 2000. - 35 с.

15. Кудрявцева Г.В., Шишкин В.И. Надежность и качество ферментативных функциональных систем. СПб.: изд-во СПбГУ, 1996. - 68 с.

16. Мазуров В.И., Онущенко И. А. Современные возможности терапии остеоартроза // Сб: Диагностика и лечение ревматологических заболеваний. СПб., - 2000. -С.23-28.

17. Меркурьева Р.В., Бухтоярова Ф.Г. Гликозаминогликаны сыворотки крови больных ревматоидным артритом // Вопр. мед. химии. 1976. - Т. 22, №3. — С. 291-295

18. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. - 423 с.

19. Насонов Е. Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности // Cosilium-medicum. 2001, - Т.З, № 5. -С. 18-25.

20. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: перспективы применения в медицине. М.: Анко, 2000. - 143 с.

21. Насонов Е.Л. Общие представления о системе иммунитета и воспалении // Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. - Гл. 2. - С.43-78.

22. Насонов E.J1. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие заболевания // Consilium Medicum. 2000. - Т.2, № 6. - С.248 -250.

23. Насонов E.JT. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса)// Научно-практич. ревматология. -2001.-№ 1. С.58-62.

24. Насонов E.J1. Современные направления фармакотерапии остеоартроза // Consilium-medicum. 2001. - Т.З, № 9. - С.27-32.

25. Насонов E.J1. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ -2), решенные и нерешенные проблемы И Клинич. фармакология и терапия. 2000. -№ 1. С.57-64.

26. Насонов E.JL, Каратеев А.Е. Поражение желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов// Клинич. медицина. 2000. -№ 3. - С.4-9.

27. Насонова В.А. Проблема остеоартроза в начале XXI века // Consilium-medicum.2000. Т.2, № 6. - С. 10-13.

28. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С., Мазуров В.И. и др. Результаты многоцентрового клинического исследования препарата "Структум" в России // Терапевт, арх. 2001. - Т.73, №11.- С.84-87.

29. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Шемеровская Т.Г. и др. Клиническая эффективность препарата структум при лечении остеоартроза // Ревматология.2001. № 2. - С.46-51.

30. Насонова В.А., Муравьев Ю.В., Цветкова Е.С., Алексеева JI.И. Многоцентровая оценка эффективности и переносимости артротека при остеоартрозе: 8-недельное исследование // Росс, ревматология. 1998. - № 4, С. 18-19.

31. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. и др. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет (1994-1998 гг.) // Научно-практическая ревматология. 2000. -№ 2. - С.4-12.

32. Насонова В.А., Эрдес Ш.О. Всемирной декаде костно-суставных заболеваний 2000-2010 // Научно-практическая ревматология. 2000. - № 4. - С.14-16.

33. Помойнецкий В.Д., Некрасова А.А., Косых В.А., Газарян Г.А. Новые аспекты в развитии и стандартизации метода определения простагландинов в биологических жидкостях и тканях // Вопр. мед. химии. 1979. - Т. 25, №5. - С. 636-641.

34. Ревматические болезни / Руководство для врачей / Под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. М.: Медицина. 1997. - 520 с.

35. Цветкова Е.С. Остеоартроз // Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997. -С.385-396.

36. Цветкова Е.С., Насонов Е.Л., Бадокин В.В. Дона перспективный препарат для лечения остеоартроза // Рос. ревматология. 1999. - № 5. - С.34-38.

37. Шишкин В.И., Кудрявцева Г.В. Простагландины в патогенезе некоторых системных заболеваний соединительной ткани // Терапевт, архив. 1987. - № 4, С.67-70.

38. Шишкин В.И., Кудрявцева Г.В., Рябков А. Б. Активность кислых гидролаз в синовиальной жидкости больных остеоартрозом при лечении хондроитинсульфатом (структум) // Тезисы докл. 3 съезд ревмат. России. Рязань, 2001.-С.137.

39. Юсипова Н.А., Костюк В.П., Балесная А.Н., Мамонтова В.А. Гликозаминогликаны нормального и патологически измененного суставного хряща//Вопр. мед. химии. 1976.-Т. 22, №4.-С. 507-513.

40. Agala W., Moor L., Hess E.J. Uronic acid assay // Clin. Invest. 1991. - Vol.30. -P.781.

41. Aigner Т., McKenna L. Molecular pathology and pathobiology of osteoarthritic cartilage // Cell. Mol. Life Sci. 2002. - Vol.59, № 1. - P.5-18.

42. Alstergren P., Kopp S. Prostaglandin E2 in temporomandibular joint synovial fluid and its relation to pain and inflammatory disorders // J. Oral Maxillofac. Surg. 2000. -Vol.58,№2.-P. 180-186.

43. Altman R. Classification of diseases: osteoarthritis // Semin. Arthr. Rheum. 1991. -№ 20. - P.40-46.

44. Amer H., Swan A., Dieppe P. The utilization of synovial fluid analysis in the UK // Rheumatology (Oxford). 2001. - Vol.40, № 9. - P.l060-1063.

45. Amin A.R., Dave M., Attur M., Abramson S.B. COX-2, NO, and cartilage damage and repair // Curr. Rheumatol. Rep. 2000. - Vol.2, № 6. - P.447-453.

46. Appleyard R.C., Ghosh P., Swain V. Biochemical, histological and immunological studies of patellar cartilage in an ovine model of osteoatrhritis induced by lateral meniscectomy // Osteoarthrit. and Cartilage. 1999. - Vol.7, № 3. - P. 281-294.

47. Arner E.C., Pratta M.A. Independent effects of interleukin-1 on proteoglycan breakdown, proteoglycan synthesis, and prostaglandin E2 release from cartilage in organ culture //Arthritis Rheum. 1989. - Vol.32, № 3. - P.288-297.

48. Ashworth Jane L., Murphy C., Rock Matthew J. et al. Fibrillin degradation fy matrix metalloproteinases: Implications for connective tissue remodelling // Biochem J. -1999.-Vol.340, № 1. P.171-181.

49. Bannwarth В., Treves R., Euller-Ziegler L., Rolland D., Ravaud P., Dougados M. Adverse events associated with rofecoxib therapy: results of a large study in community-derived osteoarthritic patients // Drug Saf. 2003. - Vol.26, № 1. - P.49-54.

50. Bassleer C.T., Combal J.P., Bougaret S., Malaise M. Effects of chondroitin sulfate and interleukin-1 beta on human articular chondrocytes cultivated in clusters // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - Vol.6, № 3. - p. 196-204.

51. Bertone A.L., Palmer J.L., Jones J. Synovial fluid cytokines and eicosanoids as markers of joint disease in horses. Vet Surg. - 2001. -Vol.30,№ 6. - P. 528-38.

52. Bodo M., Carinci P., Venti G., Giammarioli M. Glycosaminoglycan metabolism and cytokine release in normal and otosclerotic human bone cells interleukin-1 treated // Connect. Tissue. Res. 1997. - Vol.36, № 3. - P.23\-240.

53. Busci L., Poor D. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - № 6. - P. 37-38.

54. Bush P.G., Hall A.C. The volume and morphology of chondrocytes within non-degenerate and degenerate human articular cartilage // Osteoarthritis Cartilage. 2003. -Vol.11, №4. -P.242-251.

55. Cernanec J., Guilak F., Weinberg J.B., Pisetsky D.S., Fermor B. Influence of hypoxia and reoxygenation on cytokine-induced production of proinflammatory mediators in articular cartilage //Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46, № 4. - P.968-975.

56. Cicuttini F.M., Wluka A., Bailey M., O'Sullivan R., Poon C., Yeung S., Ebeling P.R. Factors affecting knee cartilage volume in healthy men // Rheumatology (Oxford). -2003. Vol.42, № 2. - P.258-262.

57. Cicuttini F.M., Wluka A.E., Forbes A., Wolfe R. Comparison of tibial cartilage volume and radiologic grade of the tibiofemoral joint // Arthritis Rheum. 2003. -Vol.48, №3.-P.682-688.

58. Cofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of cyclooxygenase-2 //Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43, № 5 - P.4-13.

59. Conrozier T. Chondroitin sulfates (CS 4&6): practical applications and economic impact // Presse. Med. 1998. - Vol.27, № 36. - P. 1866-1868.

60. Creamer P. Intra-articular corticosteroid treatment in osteoarthritis // Curr Opin Rheumatol. 1999. - Vol.417, №5.-P. 417-421.

61. Crubezy E., Goulet J., Bruzek J., Jelinek J., Rouge D., Ludes B. Epidemiology of osteoarthritis and enthesopathies in a European population dating back 7700 years // Joint Bone Spine. 2002. - Vol.69, № 6. - P.580-588.

62. Dimock A.N., Siciliano P.D., Mcllwraith C.W. Evidence supporting an increased presence of reactive oxygen species in the diseased equine joint // Equine Vet. J. -2000. Vol.32, № 5. - P.439-443.

63. D'Lima D.D., Hashimoto S., Chen P.C. Human chondrocyte apoptosis in response to mechanical injury // Osteoarthritis Cartilage. 2001. - Vol.9, № 8. - P.712-719.

64. Dodge G.R., Hawkins D.F., Jimenez S. A. Glucosamin sulfat modulation of aggrecan, MMP1 and MMP2 production by cultured human osteoarthritis atricular chondrocytes // Fourht World Congress of Osteoarthritis. Vienna, Austria, 1999. - P.513.

65. Dougados M. Synovial fluid cell analysis // Baillieres Clin. Rheumatol. 1996. -Vol.10, №3.-P.519-534.

66. Duffy Т., Belton O., Bresnihan В., FitzGerald O., FitzGerald D. Inhibition of PGE2 production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed joint of patients with arthritis // Drugs. 2003. - № 63. - P. 31-36.

67. Echard B.W., Talpur N.A., Funk K.A., Bagchi D., Preuss H.G. Effects of oral glucosamine and chondroitin sulfate alone and in combination on the metabolism of SHR and SD rats//Mol. Cell Biochem. 2001. - Vol.225, № 1. - P.85-91.

68. Ennor A.H., Rosenberg I I. Some progerties of creatine phosphokinase // Biochem. J. 1954. - № 57. - P.203-212.

69. Eugenio-Sarmiento R.M., Manapat B.H., Salido E.O. The efficacy of chondroitin-sulfate in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis // Osteoarthritis Cartilage. 1999; № 7. - P.39-47.

70. Feldman M., McMahon A.T. Do cycloozygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal drugs, with less gastrointestinal toxicity // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol.132, №11.- P. 134-143.

71. Fernandes J.C., Martel-Pelletier J., Pelletier J.P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology// Biorheology. 2002. - Vol.39, № 1-2. - P. 237-246.

72. Folin O., Ciocalteu V. Ibid. - 1927. - Vol. 73. - P. 627.

73. Forster K.K., Schmid K., Giacovelli G., Rovati L.C. Efficacy and safety glucosamine sulfate in osteoarthritis of the spine // Osteoarthritis Cartilage. 1999. - № 7. - P.2531.

74. Fukui N., Purple C.R., Sandell L.J. Cell biology of osteoarthritis: the chondrocyte's response to injury// Curr. Rheumatol. Rep. 2001. - Vol.3, № 6. - P.496-505.

75. Funanage V.L., Carango P., Shapiro I.M., Tokuoka Т., Tuan R.S. Creatine kinase activity is required for mineral deposition and matrix synthesis in endochondral growth cartilage // Bone Miner. 1992. - Vol. 17, № 2. - P. 228-236.

76. Futani H., Okayama A., Matsui K., Kashiwamura S. Relation between interleukin-18 and PGE2 in synovial fluid of osteoarthritis: a potential therapeutic target of cartilage degradation // J. Immunother. 2002. - № 25. - P.61-64.

77. Galleron S., Borderie D., Ponteziere C. Reactive oxygen species induce apoptosis of synoviocytes in vitro. Alpha-tocopherol provides no protection // Cell Biol. Int. -1999. Vol.23, № 9. - P.637-642.

78. Gilman S.C., Chang J. Characterization ofinterleukin 1 induced rabbit chondrocyte phospholipase A2 // J. Rheumatol. 1990. - Vol. 17, № 10. - P. 1392-1396.

79. Goldring M.B., Berenbaum F. Human chondrocyte culture models for studying cyclooxygenase expression and prostaglandin regulation of collagen gene expression // Osteoarthritis Cartilage. 1999. - Vol.7, № 4. - P.386-388.

80. Gomero J.C., Strong C.G. Prostaglandin synthesis and determination //Circulat. Res. 1977. - Vol. 40. - P. 35-40.

81. Gornall A.G., Bardowill C.J., David M.M. Determination of serum proteins by means of the biuret reaction//J. Biol. Chem. 1948. - Vol.177, № 2. - P.751-757.

82. Gouze J.N., Bianchi A., Becuwe P. Glucosamine modulates IL-1 -induced activation of rat chondrocytes at a receptor level, and by inhibiting the NF-kappa В pathway // FEBS Lett. 2002. - Vol.510, № 3. - P.166-170.

83. Green D.E., Baum H. Energy and the mitochondrion. NY, London, 1970.

84. Grimshaw M.J., Mason R.M. Bovine articular chondrocyte function in vitro depends upon oxygen tension // Osteoarthritis Cartilage. 2000. -Vol.8, № 5. - P.386-392.

85. Hardy M.M., Seibert K., Manning P.T., Currie M.G. Cyclooxygenase 2-dependent prostaglandin E2 modulates cartilage proteoglycan degradation in human osteoarthritis explants //Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46, № 7. - P.l 789-1803.

86. Hedbom E., Hauselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation // Cell. Mol. Life Sci. 2002. - Vol.59, № 1. - P.45-53.

87. Heilmann H.H., Lindenhayn K., Walther H.U. Synovial fluid of healthy and arthrotic human knee joints // Z. Orthop. Ihre. Grenzgeb. 1996. - Vol.134, № 2. - P. 144-148.

88. Hobson G.M., Funanage V.L., Elsemore J., Yagami M. Developmental expression of creatine kinase isoenzymes in growth cartilage // J. Bone Miner. Res. 1999. -Vol.14, №5.-P. 747-756.

89. Hogue J.H., Mersfelder T.L. Pathophysiology and first-line treatment of osteoarthritis //Ann. Pharmacother. 2002. - Vol.36. - № 4. - P.679-686.

90. Hori Y., Hoshino J., Yamazaki C., Sekiguchi Т., Miyauchi S., Horie K. Effects of chondroitin sulfate on colitis induced by dextran sulfate sodium in rats // Jpn. J. Pharmacol. 2001. - Vol.85, № 3. - P.l55-160.

91. Iannone F., LapadulaG. The pathophysiology of osteoarthritis//Aging Clin. Exp. Res. 2003. - Vol.l5,№ 5. - P. 364-372.

92. Jahn M., Baynes J. W., Spiteller G. The reaction of hyaluronic acid and its monomers, glucuronic acid and N-acetylglucosamine, with reactive oxygen species // Carbohydr. Res. 1999. - Vol.321, № 3. - P.228-234.

93. Jarvinen T.A., Moilanen Т., Jarvinen T.L., Moilanen E. Endogenous nitric oxide and prostaglandin E2 do not regulate the synthesis of each other in interleukin-1 beta-stimulated rat articular cartilage // Inflammation. 1996. - Vol.20, № 6. - P.683-692.

94. Johnson J.S., Freemont A.J. A 10 year retrospective comparison of the diagnostic usefulness of synovial fluid and synovial biopsy examination //J. Clin. Pathol. 2001. -Vol.54, № 8. - 605-607.

95. Johnson K., Farley D., Hu S.I., Terkeltaub R. One of two chondrocyte-expressed isoforms of cartilage intermediate-layer protein functions as an insulin-like growth factor 1 antagonist //Arthritis Rheum. 2003. - Vol.48, № 5. - P.1302-1314.

96. Johnson K.A., Hay C.W., Chu Q., Roe S.C., Caterson B. Cartilage-derived biomarkers of osteoarthritis in synovial fluid of dogs with naturally acquired rupture of the cranial cruciate ligament//Am. J. Vet. Res. 2002. - Vol.63. - № 6. - P.775-781.

97. Kaneko S., Satoh Т., Chiba J., Ju C., Inoue K., Kagawa J. Interleukin-6 and interleukin-8 levels in serum and synovial fluid of patients with osteoarthritis // Cytokines Cell. Mol. Ther. 2000. - Vol.6, № 2. - P.71-79.

98. Kaneyama K., Segami N., Nishimura M., Suzuki Т., Sato J. Importance of proinflammatory cytokines in synovial fluid from 121 joints with temporomandibular disorders // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2002. - Vol.40, № 5. - P.418-423.

99. Katoh R., Iyoda K., Oohira A., Kato K., Nogami H. Zonal and age-related difference in the amounts of creatine kinase subunits in cartilage // Clin Orthop. -1991. Vol. 271.-P. 283-287.

100. Kouri J.B., Rojas L., Perez E., Abbud-Lozoya K. A. Modifications of Golgi complex in chondrocytes from osteoarthrotic (OA) rat cartilage // J. Histochem. Cytochem. -2002. Vol.50, № 10. - P.l333-1340.

101. Krebs. E. Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase from Yeast // Methods in Enzymology // Ed. by S. Colowick and N. Kaplan. NY, Academic Press, 1955. - P. 407.

102. Lequesne M.G. The algofunctional indices for hip and knee osteoarthritis // J. Rheumatol. 1997. - № 24. - P.779-781.

103. Li T.F., Mandelin J., Hukkanen M.V., Liljestrom M. Expression of caspase-1 in synovial membrane-like interface tissue around loosened hip prostheses // Rheumatol. Int. 2002. - Vol.22, № 3. - P.97-102.

104. Lippiello L., Woodward J., Karpman R., Hammad T.A. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate // Clin. Orthop. 2000. -№381.- P.229-240.

105. Lipsky P.E., Abramson S.B., Croiford L. et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors //J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, № 9 - P.2298-2303.

106. Liu J., Shikhman A.R., Lotz M.K., Wong C.H. Hexosaminidase inhibitors as new drug candidates for the therapy of osteoarthritis // Chem. Biol. 2001. - Vol.8, № 7. -P.701-711.

107. Lohmander L.S. What is the current status of biochemical markers in the diagnosis, prognosis and monitoring of osteoarthritis? // Baillieres Clin. Rheumatol. 1997. -Vol.11, № 4.-P.711-726.

108. Lotz M., Hashimoto S., Kuhn K. Mechanisms of chondrocyte apoptosis // Osteoarthritis Cartilage. 1999. - Vol.7, № 4. - R389-391.

109. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.S. // J. Biol. Chem. 1951. -Vol.193. -P.265-275.

110. Madea В., Kreuser C., Banaschak S. Postmortem biochemical examination of synovial fluid—a preliminary study // Forensic. Sci. Int. 2001. - Vol. ' 18, № 1. - P.29-35.

111. Martel-Pelletier J., Alaaeddine N., Pelletier J.P. Cytokines and their role in the pathophysiology of osteoarthritis // Front. Biosci. 1999. - Vol. 15, № 4. - P.694-703.

112. Martin J.A., Buckwalter J.A. Aging, articular cartilage chondrocyte senescence and osteoarthritis // Biogerontology. 2002. - Vol.3, № 5. - P.257-264.

113. Martin J. A., Buckwalter J. A. The role of chondrocyte senescence in the pathogenesis of osteoarthritis and in limiting cartilage repair// J. Bone. Joint. Surg. Am. -2003. -.№ 85. P. 106-110.

114. Mathy-Hartert M., Deby-Dupont G.P., Reginster J.L. Regulation by reactive oxygen species ofinterleukin-lbeta, nitric oxide and prostaglandin E(2) production by human chondrocytes // Osteoarthritis Cartilage. 2002. - Vol.10, № 7. - P.547-555.

115. Mazieres В., Combe В., Phan Van A., Tondut J., Grynfeltt M. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study//J. Rheumatol. -2001. -Vol.28, № 1. P.173-181.

116. Mazzetti I., Grigolo В., Pulsatelli L. Differential roles of nitric oxide and oxygen radicals in chondrocytes affected by osteoarthritis and rheumatoid arthritis // Clin. Sci. 2001. - Vol.101, № 6. - P.593-599.

117. McKenna F. COX-2: separating myth from reality // Scand. J. Rheumatol. Suppl. -1999. -№ 109.-P. 19-29.

118. Mobasheri A. Role of chondrocyte death and hypocellularity in ageing human articular cartilage and the pathogenesis of osteoarthritis // Med Hypotheses. 2002. -Vol.58, №3.- 193-197.

119. Mokondjimobe E., Vignon E., Hecquet C., Bourbouze R. Hexosaminidase and alkaline phosphatase in cartilage and chondrocyte cultures obtained from normal and arthritic rabbit joints // Pathol. Biol. (Paris). 1991. - Vol.39, № 8. - P.759-762.

120. Mollenhauer J.A., Erdmann S. Introduction: molecular and biomechanical basis of osteoarthritis // Cell Mol. Life Sci. •■ 2002. Vol.59, № 1. - P.3-4.

121. Morgunova E., Tuuttila A., Bergman U., Isupov M. et al. Structure of human pro-matrix metalloproteinase-2: Activation mechanism revealed // Science. 1999. - Vol. 284, № 5420. - P.l667-1670.

122. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin-sulfate and diclofenac sodium in patients with khee osteoarthritis // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 23, № 21 - P.1385-1391.

123. Mukheijee P., RachitaC., Aisen P.S., Pasinetti G.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. -№ 19.-P.7-11.

124. Murata M., Trahan C., Hirahashi J., Mankin H.J., Towle C.A. Intracellular interleukin-1 receptor antagonist in osteoarthritis chondrocytes// Clin. Orthop. 2003. -№ 409. - P.285-295.

125. Nagaya H., Ymagata Т., Ymagata S., Iyoda K. Examination of synovial fluid and serum hyaluronidase activity as a joint marker in rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients //Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol.58, № 3. - P. 186-188.

126. Nakayama Y., Shirai Y., Yoshihara K., Uesaka S. Evaluation of glycosaminoglycans levels in normal joint fluid of the knee // J. Nippon Med. Sch. 2000. - Vol.67, № 2. -P. 92-95.

127. Nedelec E., Abid A., Cipolletta C., Presle N. Stimulation of cyclooxygenase-2-activity by nitric oxide-derived species in rat chondrocyte: lack of contribution to loss of cartilage anabolism // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol.61, № 8. - P.965-978.

128. Nio J., Yokoyama A., Okumura M., IwanagaT. Three-dimensional ultrastructure of synoviocytes in the knee joint of rabbits and morphological changes in osteoarthritis model //Arch. Histol. Cytol. 2002. - Vol.65, № 2. - P.l89-200.

129. Osborne D., Woodhouse S., Meacock R. Early changes in the sulfation of chondroitin in articular cartilage, a possible predictor of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. -1994. Vol.2, № з. - P.215-223.

130. Pal В., Nash J., Oppenheim В., Dean N., McFarlane L., Maxwell S. Is routine synovial fluid analysis necessary? Lessons and recommendations from an audit // Rheumatol. Int. 1999. - Vol. 18, № 5-6. - P. 181 -182.

131. Perlman I I., Georganas C., Pagliari L.J. Bcl-2 expression in synovial fibroblasts is essential for maintaining mitochondrial homeostasis and cell viability // J. Immunol. -2000. Vol.164, № 10. - P.5227-5235.

132. Pettersen I., Figenschau Y., Olsen E., Bakkelund W. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand induces apoptosis in human articular chondrocytes in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol.23, № 296. - P.671-676.

133. Phillips A. C., Simon L. S. NSAIDs and the elderly: toxicity and economic implications // Drugs Aging. 1997. - № 10. - P.l 19-130

134. Praest B.M., Greiling H., Kock R. Assay of synovial fluid parameters: hyaluronan concentration as a potential marker for joint diseases // Clin. Chim. Acta. 1997. -Vol.266, №2.-P.l 17-128.

135. Pruzanski W., Bogoch E., Katz A., Wloch M. Induction of release of secretory nonpancreatic phospholipasc A2 from human articular chondrocytes//J. Rheumatol. -1995. Vol.22, №11. - P.2114-2119.

136. Punzi L., Oliviero F., Ramonda R., Valvason C., Sfriso P., Todesco S. Laboratory investigations in osteoarthritis //Aging Clin. Exp. Res. 2003. - Vol. 15, № 5. - P. 373379.

137. Punzi L., Schiavon F., Cavasin F., Ramonda R., Gambari P.F., Todesco S. The influence of intra-articular hyaluronic acid on PGE2 and cAMP of synovial fluid // Clin. Exp. Rheumatol. 1989. - Vol.7, № 3. - P. 247-250.

138. Raudenbush D., Sumner D.R., Panchal P.M., Muehleman C. Subchondral thickness does not vary with cartilage degeneration on the metatarsal // J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 2003. - Vol.93, № 2. - P. 104-110.

139. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - № 6. - P.14-21.

140. Roos E.M., Roos H.P., Lohmander L.S. et al. Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS): Development fo a self-administered outcome measure // J. Orthopaedic and Sports Physical Therapy. 1998. - Vol.78, № 2. - P. 88-96.

141. Rovetta G., Monteforte P., Molfetta G., Balestra V. Chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hands // Int. J. Tissue React. 2002. - Vol.24. - № 1. - P.29-32.

142. Saari H, Konttinen YT, Friman C, Sorsa T.Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate // Inflammation. 1993. - Vol. 17, № 4. - P. 403-415.

143. Saari H., Sorsa Т., Konttinen Y.T. Reactive oxygen species and hyaluronate in serum and synovial fluid in arthritis // Int. J. Tissue React. 1990. - Vol.12, № 2. -P.81-89.

144. Sabaratnam S., Coleman P.J., Badrick E., Mason R.M., Levick J.R. Interactive effect of chondroitin sulphate С and hyaluronan on fluid movement across rabbit synovium // J. Physiol. 2002. - № 540. - P.271-284.

145. Sadowski Т., Steinmeyer J, Effects of polysulfated glycosaminoglycan and triamcinolone acetonid on the production of proteinases and their inhibitors by IL-1 alpha treated articular chondrocytes // Biochem Pharmacol. 2002. - Vol.64, № 2. -P.217-227.

146. Salter D.M., Millward-Sadler S.J., Nuki G., Wright M.O. Differential responses of chondrocytes from normal and osteoarthritic human articular cartilage to mechanical stimulation // Biorheology. 2002. - Vol.39, № 1. - P. 97-108.

147. Sandell L.J., Aigner T. Articular cartilage and changes in arthritis. An introduction: cell biology of osteoarthritis//Arthritis Res. 2001. - Vol.3, №2. - P. 107-113.

148. Saudek D.M., Kay J. Advanced glycation endproducts and osteoarthritis // Curr. Rheumatol. Rep. 2003. - Vol.5, № 1. - P.33-40.

149. Schmidt-Rohlfing В., Thomsen M., Niedhart C., Wirtz D.C., Schneider U. Correlation of bone and cartilage markers in the synovial fluid with the degree of osteoarthritis // Rheumatol. Int. 2002. - Vol.21, № 5. - P. 193-199.

150. Shapiro I. M., Debolt K., Funanage V.L., Smith S.M., Tuan R.S. Developmental regulation of creatine kinase activity in cells of the epiphyseal growth cartilage // J. Bone Miner. Res. 1992. - Vol.7, № 5. - P. 493-500.

151. Shikhman A.R., Brinson D.C., Lotz M. Profile of glycosaminoglycan-degrading glycosidases and glycoside sulfatases secreted by human articular chondrocytes in homeostasis and inflammation //Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, № 6. - P. 13071314.

152. ShmerlingR.H.,DelbancoT.L.,TostesonA.N.,Trentham D.E. Synovial fluid tests. What should be ordered? JAMA. 1990. - Vol.264, № 8. - 1009-1014.

153. Silver F.H., Bradiea G., Tria A. Relationship among biomeehanieal, biochemical, and cellular changes associated with osteoarthritis // Crit. Rev. Biomed. Eng. 2001. -Vol.29, № 4. -R373-391.

154. Singer T.R, Keerney E.B. Determination of succinicdehydrogenase activity // Methods of Biochem. Analysis. 1957. - Vol.4. - R307-333.

155. Smith R.L. Degradative enzymes in osteoarthritis // Front. Biosci. 1999. - Vol. 15, № 4. - P.704-712.

156. Stavaru C., Dolganiuc A., Baltaru D., Olinescu A. The levels of neutrophils oxidative burst in rheumatic disorders // Roum Arch. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol.58, № 3.-R241-248.

157. Stove J., Gerlach C., Huch K., Gunther K.P. Effects of hyaluronan on proteoglycan content of osteoarthritic chondrocytes in vitro // J. Orthop. Res. 2002. - Vol.20, № 3.-P.551-555.

158. Swan A., Amer H., Dieppe P. The value of synovial fluid assays in the diagnosis of joint disease: a literature survey // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol.61, № 6. - P.493-498.

159. Tercic D., Bozic B. The basis of the synovial fluid analysis // Clin. Chem. Lab. Med. 2001. - Vol.39, № 12. - P.1221-1226.

160. Theiler R., Ghosh P., Brooks P. Clinical, biochemical and imaging methods of assessing osteoarthritis and clinical trials with agents claiming 'chondromodulating' activity// Osteoarthritis Cartilage. 1994. - Vol 2., № 1. - P. 1-23.

161. Tiku M.L., Gupta S., Deshmukh D.R. Aggrecan degradation in chondrocytes is mediated by reactive oxygen species and protected by antioxidants // Free Radic. Res. -1999. Vol.30, № 5. - P.395-405.

162. Tiku M.L., Shah R., Allison G.T. Evidence linking chondrocyte lipid peroxidation to cartilage matrix protein degradation. Possible role in cartilage aging and the pathogenesis of osteoarthritis //J. Biol. Chem. 2000. - Vol.274, № 30. -P.269-276.

163. Tolksdorf B. et al. Purification and partial charachterization of hyaluronidase // Methods of Biochem. Analysis. 1957. - Vol.6. - P.247-268.

164. Trickey T.R., Lee M., GuilakT. Viscoelastic properties of chondrocytes from normal and osteoarthritic human cartilage // J. Orthop. Res. 2000. - Vol. 18, № 6. - P.891-898.

165. Ubellhart D., Thonar E., Delmas P. et al. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - № 6.-P.31-36.

166. Uebelhart D., Thonar E.J., Zhang J., Williams J.M. Protective effect of exogenous chondroitin 4,6-sulfate in the acute degradation of articular cartilage // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - № 6. - P.6-13.

167. Uesaka S., Nakayama Y., Yoshihara K., Ito H. Significance of chondroitin sulfate isomers in the synovial fluid of osteoarthritis patients // J. Orthop. Sci, 2002. - Vol.7, № 2. - P.232-237.

168. Van Hecken A., Schwartz T. J., Depre M., etal. Comparative inhibitory activity fo rofocoxib, Meloxicam, Diclofenac, Ibuprofen and naproxen on COX-1 versus COX-2 in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000. - № 40. - P.l 109-1120.

169. Verbruggen G., Goemaere S., Veys E. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure disease modifying anti-osteoarthritic drugs) in the treatment of finger joint OA // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - № 6. - P. 17-88.

170. Veys E.M., Gabriel P., Decrans L., Verbruggen G. N-acetyl-beta-d-glucosaminidase activity in synovial fluid // Rheumatol. Rehabil. 1975. - Vol.14, № 1. - P.50-56.

171. Vidinov N., Djerov A. Ultrastructural changes in the transitional zone between articular cartilage and synovial membrane during the development of experimental osteoarthrosis // Int. Orthop. 2002. - Vol.26, № 3. - P. 137-140.

172. Volpi N. Inhibition of human leukocyte elastase activity by chondroitin sulfates // Chem. Biol. Interact. 1997. - Vol.105, JVb 3. - P.l57-167.

173. Vuolteenaho K., Moilanen Т., Hamalainen M., Moilanen E. Regulation of nitric oxide production in osteoarthritic and rheumatoid cartilage: Role of endogenous IL-1 inhibitors // Scand. J. Rheumatol. 2003. - Vol.32, № 1. - P. 19-24.

174. Webb G.R., Westacott C.I., Elson C.J. Osteoarthritic synovial fluid and synovium supernatants up-regulate tumor necrosis factor receptors on human articular chondrocytes // Osteoarthritis Cartilage. 1998. - Vol.6, № 3. - P. 167-176.

175. Wiltberger H., Lust G. Ultrastructure of canine articular cartilage: comparison of normal and degenerative (osteoarthritic) hip joints //Am. J. Vet. Res. 1975. - Vol.36, № 6. - P.727-740.

176. WolfM.M., LIchtensteinD.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of the nonsteroidal antiinflammatory drugs // N. Enegl. J. Med. 1999. - Vol. 340, JV» 12. - P. 1888-1899.

177. Yamada H., Miyauchi S., Hotta H., Morita M., Yoshihara Y., Kikuchi Т., Fujikawa K. Levels of chondroitin sulfate isomers in synovial fluid of patients with knee osteoarthritis // J. Orthop. Sci. 1999. - Vol.4, Кч 4. - P.250-254.

178. Плохинский H.A. Дисперсионный анализ силы влияний // Новое в биометрии. М.: Изд. МГУ. - 1970. - С. 31-67.