Биохимические особенности секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных шизофренией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Лорикян, Ани Гагиковна

• Лорикян, Ани Гагиковна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лорикян, Ани Гагиковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. Особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-

адреналовой оси в норме и у больных с психическими

расстройствами

1.1. Актуальность изучения состояния ГГА-оси в патофизиологии психических расстройств

1.2. Исследование нейроактивных стероидов в психиатрии

1.3. Патогенез шизофрении с точки зрения концепции стресса Г.Селье

1.4. Стероидные гормоны коры надпочечников. Общие сведения

1.4.1. Глюкокортикоидный гормон - кортизол. Строение, биосинтез, функции

1.4.2. Дегидроэпиандростерон - сульфат: антиглюкокортикоидное действие. Строение, биосинтез, функции

1.5. Антипсихотическая терапия: клинические, эндокринологические и нейромедиаторные аспекты

Глава 2. Характеристика материалов и методов исследования

Глава 3. Сравнительный анализ фоновых гормональных показателей (кортизол и дегидроэпиандростерон -сульфат) у больных с первым психотическим эпизодом

Выводы по Главе

69-71

Глава 4. Сравнительный анализ динамики гормональных показателей у первично больных и длительно страдающих шизофренией при проведении антипсихотической терапии

4.1. Динамика уровней кортизола и дегидроэпиандростерон— сульфата у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от эффективности терапии

4.2. Динамика средних показателей данных гормонов у первично заболевших и хронически больных пациентов в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики

Выводы по Главе 4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические особенности секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных шизофренией»

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения представляет собой наиболее распространенное и тяжелое психическое заболевание, распространенность которой в мире оценивается в пределах 0,8-1,0%, а этим заболеванием страдает 45 млн. человек (Сагрег^ег W.T. .Гг. е1 а1., (1994)). У большинства больных заболевание характеризуется ранним проявлением (18-30 лет), хроническим течением с частыми обострениями, социальной изоляцией, а также низким качеством жизни. В связи с этим значимым представляется исследование первого психотического приступа (ППЭ), эффективность терапевтических мероприятий которого может повлиять на долгосрочный результат (Гурович И.Я. и др., (2004)).

Актуальность темы диссертации, прежде всего, определяется возможностью изучения нейробиологической природы заболевания, и пациенты с ППЭ в этом отношении представляют уникальную модель для исследования, так как они интактны в отношение терапии. На сегодняшний день исследование гормональных параметров для изучения проблемы терапии больных с ППЭ выдвигается на необходимое рассмотрение. Изучение этого аспекта проблемы будет способствовать определению гормональных предикторов (биологических маркеров) эффективности терапии и даст возможность минимизировать развитие нейроэндокринных побочных эффектов (НЭД) у больных с ППЭ при проведении антипсихотической терапии. К настоящему времени в научной литературе имеется крайне мало исследований, касающихся изучению уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных с ППЭ, к тому же данные об изучении этих показателей малочисленны и противоречивы (ВгорЬу М.Н. & а1., (1983); ОгеШгеюЬ N. & а1., (1984); Яуап М.С. & а1., (2003); Варйз1а Т. е1 а1., (2004); З^оыб Я.Б. & а1., (2004)). Наиболее изученной нейрогормональной системой, дизрегуляторные процессы которой принимают непосредственной участие в проявлении • психических

расстройств, а также шизофрении является гипоталамо-гипофизарно-адреналовая (ГГА ось) (Gold P.W. et al., (1986a).; Mondelli V. (2013); Nordholm D., et al. (2013); Reniers R. (2013)). Как известно центральное место в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников занимают стероидные гормоны коркового слоя коры надпочечников, которые, обладают широким спектром биологического действия. В ряде последних исследований находило подтверждение о наличии у пациентов с ППЭ гиперактивности ГГА-оси, однако механизм, связывающий стресс с началом психоза по -прежнему остается открытым (Mondelli V. et al., (2010); Mondelli V. (2013); Nordholm D. et al., (2013); Reniers R. (2013)). В 1930 году Г. Селье в своей концепции описал реакцию ГГА-оси на действие факторов среды как внешней, так и внутренней, а также роль гипофиза в регуляции секреции стероидов корой надпочечников. Таким образом, тропные гормоны гипофиза участвуют в синтезе стероидных гормонов из коры надпочечников (главным образом глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды могут подавлять выделение кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе по обратно связанному механизму. В результате многочисленных исследований получены данные о наличии взаимодействия стероидов с клеточными мембранами, которые найдены также в нейронах (Baulieu Е.Е. (1981); Harrison N.L. et al., (1987); Harrison N.L. et al., (1988); Schumacher M. (1990)). Тем самым, стероиды способны оказывать воздействие на нейрональную динамичность, а преобразования в системе мозга, чувствительной к глюкокортикоидам, являться базой в основе модификаций системы ГГА-оси, сопряженных с развитием расстройств психики. В отечественной литературе данные о изучении гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА-оси) у вышеуказанного контингента больных отсутствуют. В этой связи представляется актуальным проведение комплексного исследования по изучению особенностей гормонального дисбаланса ГГА-оси у больных шизофренией с. учетом длительности заболевания, тендерного и

фармакогенного факторов. Актуальность уточнения патофизиологических основ шизофрении сводится к активному изучению биомаркеров (в частности, стероидных гормонов), которые связаны с патофизиологическими процессами и представляют собой индикаторы болезненного состояния.

Научная новизна исследования заключается в том, что в нем впервые осуществлено изучение гормональных показателей, выявляющих состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси у группы пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ) при сравнении с группой здоровых лиц. Выполнена оценка динамических показателей нейроактивных стероидов (уровень кортизола и ДГЭА-С) в процессе терапии оланзапином у исследуемых групп - больные с ППЭ по сравнению с пациентами в остром периоде хронической шизофрении. Впервые выявлены гормональные (кортизол и ДГЭА-С) биомаркеры терапевтического эффекта у больных с ППЭ и хронической шизофренией.

Цель исследования: Уточнение особенностей гормональных показателей (кортизол и дегидроэпиандростерон-сульфат) у пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ) в течение медикаментозной терапии с учетом половой принадлежности больного, тяжести психопатологического процесса и эффективности антипсихотической терапии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить на начальном этапе психопатологического процесса гормональные показатели (кортизол и ДГЭА-С) в группе больных с ППЭ.

2. Уточнить роль фактора полового диморфизма и тяжести психопатологического процесса на гормональный уровень больных с ППЭ до начала терапевтического вмешательства.

3. Проследить динамическую кривую средних значений исследуемых показателей в течение медикаментозной терапии у больных с ППЭ и в

остром периоде хронической шизофрении в зависимости от эффективности терапии.

4. Исследовать биомаркеры как индикаторы болезненного состояния и показателей эффективности антипсихотической терапии у больных с ППЭ.

Практическая значимость данной работы обусловлена тем, что результаты исследования позволили оценить особенности состояния ГГА системы у больных с ППЭ, а также определить влияние психофармакотерапии на динамику кортизола и ДГЭА-С в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией. Были выявлены особенности динамики гормональных сдвигов у больных с ППЭ в сравнении с пациентами с хроническим течением шизофрении в процессе терапии оланзапином. Полученные данные имеют важное диагностическое значение в исследовании гормонального фона, для оценки нарушений в системе составляющей ГГА-ось до, в процессе и после ПФТ, которые могут быть использованы врачами-психиатрами и психоэндокринологами в практической работе.

На защиту выносятся следующие положения диссертационного исследования:

1. Фоновые гормональные показатели (кортизол и ДГЭА-С) у пациентов с ППЭ имеют определенные особенности в зависимости от тендерного фактора и тяжести психопатологической симптоматики.

2. Биомаркерами эффективности антипсихотической терапии являются повышение показателей кортизола и ДГЭА-С у женщин и их снижение у мужчин с ППЭ.

3. Участие в дизрегуляции гормонального статуса в группах больных с ППЭ и хроническим течением шизофренического процесса факторов половой принадлежности, выраженности психопатологической симптоматики, продолжительности болезни и эффективности антипсихотической терапии.

Апробация работы. Основные положения и выводы данного диссертационного исследования были доложены на XXV Международной зимней молодёжной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, февраль 2013 г), на Общероссийской конференции с международным участием совместно с Совещанием главных специалистов и Пленумом Правления Российского общества психиатров «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, сентябрь 2013 г.), а также на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт-Петербург, май 2014). Сделаны доклады на конференциях отдела психиатрической эндокринологии и на кафедре биохимии, молекулярной биологии и генетики ФГБОУ ВПО «МПГУ».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе в 3-х изданиях, включенных в список, рекомендованный ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает введение, четыре главы, состоящих из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, а также заключение, практические рекомендации и список цитируемой литературы (189 источников, из которых 37 отечественных и 152 иностранных). Работа изложена на 124 страницах текста, иллюстрирована Г7 рисунками, включает 8 таблиц.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. Особенности функционирования гипоталамо-гипофнзарно-адреналовой оси в норме и у больных с психическими расстройствами

1.1. Актуальность изучения состояния ГГА-оси в патофизиологии

психических расстройств

В настоящее время изучение состояния эндокринной системы при психических заболеваниях является одним из перспективных направлений биологической психиатрии и психонейроэндокринологии. Психиатрическая эндокринология, как один из разделов психиатрии, получила свое развитие в XX столетии (Пенде Н. (1930); Серейский М.Я. (1937); Белкин А.И. (1960); Bleuler М. (1954) и др.). Накопление большого количества фактического материала, полученного в результате использования эндокринологической тактики исследования в психиатрии, а также выявление ряда психических расстройств при различной эндокринной патологии явилось предпосылкой для формирования этой дисциплины (Белкин А.И. и др. (1983)). Исследования роли нейроэндокринных механизмов в патофизиологии психических расстройств ведутся с конца XIX века. Последнее десятилетие отмечается активным изучением эндокринной системы при психических заболеваниях и поиск средств модулирующих гормональную систему, необходимых для нормализации функциональной нервной деятельности мозга. При этом исследуются корреляции гормональных изменений и психопатологических симптомов (Горобец J1.H. и др.,(2013); Brophy М.Н. et al., (1983); Oades R.D. et al., (1994); Jakovljevic M. et al., (2007)). Известно, что эндокринная система включает в себя центральный отдел (гипофиз и гипоталамус) и периферические железы внутренней секреции. Она координирует деятельность всех систем организма, обеспечивает состояние

гомеостаза, принимает участие в обеспечении психической деятельности человека.

Понимание нейрохимических изменений, лежащих в основе активации нейрогуморальных систем, имеет существенное значение для идентификации физиологических механизмов защиты при психических заболеваниях, а также для развития фармакотерапии. Выбор оптимально- правильного медикаментозного подхода даст возможность минимизировать возникновение побочных эффектов в единой нейрогормональной системе при лечении психических расстройств.

Особый интерес на сегодняшний день вызывает изучение нарушений различных звеньев важнейшей стрессовой системы- гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА-система) необходимых для понимания биологических путей, лежащих в основе патофизиологии шизофрении. Имеющиеся литературные данные служат основанием для понимания взаимосвязи между поведением индивидов и особенностями функционирования ГГА-оси (Arborelius L. et al.,(1999); Morgan С.A. et al.,(2004); McDermontt R. (2007)). По данным ряда авторов изменения в функционировании данной системы способны повреждать адаптационные способности организма а также формировать стресс- зависимую патологию (Seeman Т.Е. et al.,(1994); Goncharova N.D. et al.,(2002) ; Smith R.G.et al., (2005)).

Центральное место в ГГА- системе отводится стероидным гормонам коркового слоя коры надпочечников (кортикостероиды). Исследования показывают, что многие пациенты, страдающие психическими заболеваниями имеют те или иные нарушения, связанные с ГГА-системой, а именно: гиперкортизолемия, увеличение надпочечников, отсутствие реакции на дексаметазоновый тест и т.д. Последствия нарушений, связанных с ГГА-системой, проявляются в снижении психомоторной активности, изменении в структуре сна, снижение иммунитета и т.д. Как известно, шизофрения

представляет собой гетерогенное заболевание с точки зрения этиологии, патофизиологии, симптоматики, течения и прогноза (Arango С. et al., (2000); Roy M. A. et al., (2001)). Именно на начальном этапе - первичный психотический эпизод (ППЭ), наиболее четко можно установить взаимосвязь между психопатологической симптоматикой и первичным повреждением звеньев нейрохимической системы. Необходимо отметить «биологическую токсичность» инициального (начального) психотического состояния, с которым связывают исход болезни и дальнейшую фармакотерапию. В начальном периоде и при обострении шизофренического процесса формируются специфические нейрохимические изменения в пораженном мозге характерные для «острого психотического эпизода», а затем, после купирования обострения, происходят изменения противоположной направленности, приводящие к ремиссии болезни.

Помощи больным с ППЭ в настоящее время уделяется повышенное внимание. У больных шизофренией следует отметить наличие явлений дизонтогенеза (запаздывание развития моторики: моторная неловкость, трудности в приобретении навыков самообслуживания; диссоциация между моторным и психическим развитием, недостаточность развития инстинкта самосохранения). Как отмечают авторы (Sheitman В.В. et al., (1997); Fitzgerald P. et al., (2009)) раннее выявление и лечение больных с первым психотическим приступом способствует ускорению наступления ремиссии и дает возможность прогнозировать благоприятный исход болезни. Однако, несмотря на глубокий, иногда психотический, уровень ряда отмеченных расстройств, наблюдается достаточно позднее обращение за помощью (Larsen Т.К. et al., (1998); Linszen D. et al.,(1998)).

Следует подчеркнуть, что большое значение (в плане биохимических нарушений) принадлежит взаимосвязи гормональных изменений и психопатологических симптомов. Известно, что нейроэндокринные системы демонстрируют, участие, в контроле психических функций. Дальнейшие

исследования смогут обеспечить понимание механизмов формирования психических нарушений с точки зрения патофизиологии и перспектив фармакологических вмешательства в их коррекцию.

1.2. Исследование нейроактивных стероидов в психиатрии

Одним из важнейших достижений нейрофизиологии явилось осмысление роли стероидных гормонов при изучении нарушений различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА-оси). Значительное количество исследований посвящено этому вопросу при изучении депрессии как одного из самых распространённых психических заболеваний как за рубежом (Holsboer F. et al., (1996); Bondy B.(2002); McEwen B.S. (2004); McEwen B.S. et al., (2005) и т.д.), так и в России (Белкин А.И. (1983); Краснов В.Щ1987); Нуллер Ю.Л. (1988)).

Объяснение повышенной динамичности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при психических заболеваниях основывается на лимбических и гипоталамических механизмах регуляции. Несмотря на прогресс исследований, касающихся биохимии и биологии гормонов ГГА -оси, остается много неясных вопросов о механизмах их действия, нейробиологических свойствах, потенциальной вовлеченности в развитие нервно-психических болезней. Известно, что АКТГ, кортизол, ДГЭА и ДГЭА-С играют важную роль в функционировании и развитии мозга. Таким образом, тропные гормоны гипофиза участвуют в синтезе стероидных гормонов из коры надпочечников (главным образом глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды могут подавлять выделение кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе по обратно связанному механизму. В результате многочисленных исследований получены данные о наличии взаимодействия стероидов с клеточными мембранами, которые найдены также в нейронах (Baulieu Е.Е. (1981); Harrison N.L. et al., (1987); Harrison

N.L. et al., (1988); Schumacher M. (1990)).Тем самым, стероиды способны оказывать воздействие на нейрональную динамичность, а преобразования в системе мозга, чувствительной к глюкокортикоидам, являться базой в основе модификаций системы ГГА-оси, сопряженных с развитием расстройств психики.

Известно, что ГК влияют на эмоции, запоминание, обучение через два типа ядерных рецепторов в мозге - минералокортикоидный рецептор (MP) и глюкокортикоидный рецептор (ГкР). MP располагаются в гиппокампе, также в мендалине, префронтальной коре, в отличие от ГкР, которые могут встречаться в различных областях головного мозга, но наибольшее их количество содержится в гиппокампе. Весьма важен баланс данных типов рецепторов во влиянии на когнитивные функции при психических расстройствах (Brinks V. et al.,(2007)). При помощи морфологических исследований выявлено, что атрофия нейронов гиппокампа происходит вследствие увеличения концентрации ГК, причем отмечена выраженная корреляционная связь между степенью атрофии и уровнем ГК (Wooley V.S. et al., (1990)).

Важное место в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе принадлежит стероидным гормонам, синтез которых осуществляется в корковом слое коры надпочечников, под влиянием АКТГ. На сегодняшний день большой интерес представляют исследования в области биохимии и патофизиологии шизофрении. При этом исследуются состояния стероидных гормонов таких как кортизол и дегидроэпиандростерон- сульфат, а также ГГА-системы. Исследования состояния ГГА-оси на сегодняшний день осуществляют с использованием самых различных методов, к которым относятся: определение уровней кортизола, АКТГ, ДГЭА, ДГЭА-С, проведение функциональных нагрузочных тестов (дексаметазоновый тест), а также определение объемов гипофиза с применением MPT (Holsboer F.et al.,(1984),Burnett F.E.et al., (1999)).

Невысокое диагностическое значение имеют однократные определения уровней гормонов в биологически активных жидкостях (крови, моче, спинномозговой жидкости). Следует отметить, что в формировании депрессивного и тревожного аффектов особое значение играет повышенный уровень кортиколиберина (Holsboer F. (1995)). В настоящее время все больше внимания уделяется комбинированному кортиколиберин-дексаметазоновому тесту (Heuser I. et al., (1994)).

Кортиколиберин-дексаметазоновый тест имеет большую индивидуальную особенность по отношению к депрессивным больным, чем дексаметазоновый тест.Результаты зарубежных исследований демонстрируют наличие специфичной характеристики кортиколиберин-дексаметазонового теста в соотношении 80-90%, в то время как специфичность дексаметазонового теста не превышает 50% (Heuser I. et al., (1994)). Процедура кортиколиберин-дексаметазонового теста состоит в следующем - пациент вечером получает синтетический глюкокортикоид- дексаметазон, который затормаживает динамичность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси по принципу обратной связи. На второй день в дневное время (в 15.00) пациенту внутривенно вводят кортиколиберин, который в свою очередь стимулирует секрецию АКТГ. В норме уровень кортизола и АКТГ сохраняется очень низким, т.к. ГГН-ось на некоторое время не реагирует на стимуляцию после подавления ее дексаметазоном. Одноко у пациентов с депрессией отмечается резкий подъем уровней кортизола и АКТГ через час после введения кортиколиберина - затормаживание дексаметазоном оказывается недостаточным. Явление отмечается в 90% случаев, что делает этот тест достаточно убедительным (Modell S. et al.,(1998); Rybakowski J.K. et al.,(1999)).

Выяснилось, больным с депрессией необходимо более высокие дозы дексаметазона для подавления реакции АКТГ и кортизола на введение кортиколиберина, при. сравнении с контрольной группой (Modell S. et al.,

(1998)). Таким образом, гиппоками после дексаметазона тормозит секрецию кортизола у здоровых людей, у больных же депрессией - нет. Полученные данные соответствуют гипотезе об уменьшении функции и/или объема центральных глюкокортикоидных рецепторов при депрессии. Известно, что депрессия является обычным явлением при шизофрении, которое встречается примерно у трети больных ( Roy А.(1981)).Ряд исследователей предполагают, что сопутствующая депрессия - главный детерминирующий фактор неподавления дексаметазонового теста при шизофрении (Addington D. et al.,(1990)).

Особый интерес в функционировании системы ГГА-оси представляет динамика кортизола и ДГЭА-С. У больных шизофренией обнаруживается гиперкортизолемия и снижение уровней ДГЭА и ДГЭА-С, что приводит к развитию метаболического синдрома, включающего снижение мышечной массы, инсулинорезистентность, гипергликемию, гиперинсулинемию, ожирение, нарушения толерантности к глюкозе, т.д. (Сапронов Н.С. (1998)). Особенно данное явление проявляется при фармакотерапии АВП. Оправданно предположить, что эти процессы не в последнюю очередь, связаны как с изменениями секреции кортизола, так и с низкими уровнями гормонов, обладающих анаболическим эффектом (гормон роста, андрогены, ДГЭА, ДГЭА-С и др.). Необходимо также отметить, что нормализация гиперактивного состояния ГГА- оси происходит в течение успешной антидепрессивной терапии депрессивных заболеваний (Barden N. et al., (1995)).

Исследования показывают, что у большинства пациентов страдающих депрессией имеются нарушения, связанные с ГГА-осыо. Гиперактивация ГГАсистемы отмечается у лиц с повышенной тревожностью, либо страдающих депрессией (Шаляпина В.Г. (2005); Arborelius L. et al., (1999)).

Состояние ГГ A-оси при депрессии характеризуется следующими проявлениями:

1 .Гиперкортизолемия (Carpenter W. et al., (1971); Starkman N.M. et al., (1981) и т.д.)

2. Отсутствие реакции на дексаметазоновый тест (Краснов В.Н. (1987); Dinan T.G. (1994) и др.)

3.Уменьшение функции глюкокортикоидных рецептов (Modell S. et al., (1997))

4.Увеличение объема надпочечников (Nemeroff C.B. et al., (1992); Rubin R.T. et al., (1995) и т.д.))

5. Снижение секреции дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА-С (Parker C.R.(1999); Micheal A. et al.,(2000)).

Исследования показывают, что при депрессивных заболеваниях наблюдается повышенная, расстроенная активность ГГА-оси (Young Е.А. et al.,(1994); Gold P.W. et al., (1996)), однако причины активности пока не ясны. Рядом авторов (Шаляпина В.Г. (2005); Gispen-de Wied С.С. et al., (2000)) также было выдвинуто предположение, согласно которому такие симптомы как сердечно-сосудистые изменения, изменения в структуре сна, когнитивный дефицит, встречающиеся при депрессии могут могут быть частично определены воздействием повышенных уровней кортизола, АКТГ и кортиколиберина. Исследователи указывают значение повышенного уровня кортиколиберина в ответ на стресс в различных областях мозга (Merlo Pich Е. et al., (1993); Hand G.A. et al.,(2002); Cook C.J.(2004)). Известно, что риск развития большой депрессии возрастает у больных с повышенными уровнями кортизола и АКТГ. Гиперкортизолемия делает ЦНС более уязвимой к эффектам повышенного АКТГ, тем самым дестабилизируя важные психонейрофизиологические системы.

У большинства больных с депрессией отмечается высокий уровень кортикостероидов (Roy-Byrne P.P. et al.,( 1986b); Kling M.A. et al.,(1991)).

Согласно исследованиям (Carpenter W. et al., (1971)) гиперсекреция кортизола при депрессии проявляется повышенной концентрацией кортикостероидов в плазме. Повышение уровней метаболитов кортизола при гиперсекреции кортизола описал также в своей работе Sachar E.J. et al. в 1970 году.

Однако Drake D.R. (1968) и Starkman M.N. (1986) отмечают, что при депрессии не обязателен высокий уровень кортизола. Тем не менее, известно, что повышенный показатель кортизола оказывает нейротоксическое действие (ИзнакА.Ф. (2003), Wooley V.S. et al., (1990). По мнению рядом авторов (Sapolsky R.M. (1992); Uno Н. et al., (1994)) главной мишенью нейростероидной активности является гиппокамп.

В настоящее время показано, что нарушения структуры гиппокампа, гибель нервных клеток так же связаны с длительным воздействием высокого показателя кортизола (Морозов П.В. (2005)). Выявлено, что необратимые нейродегенеративные процессы в гиппокампе вызывает длительное воздействие высоких доз кортизола. Так же было показано, что у больных депрессией объём гиппокампа в процессе заболевания существенно уменьшается (ИзнакА.Ф. (2003)). В работе Howell М.Р., Muglia L.J.(2006) отмечена взаимосвязь дизрегуляции ГГА-оси с предрасположенностью к ряду психических заболеваний, включая большую депрессию, тревожные состояния и шизофрению. McEwen B.S. (2000) связывал повышенную активность ГГА-оси с наличием психических расстройств у лиц с хронической депрессией. Gold P.W. et.al, (1986а) выявили наличие гиперактивности ГГА-оси у больных с меланхолической депрессией, связывая это с гиперпродукцией кортиколиберина.

Соответственно биологическим маркером при депрессии может служить гиперкортикозолемия с сопровождающимся растормаживанием ГГА-оси (Stokes P.E. et al.,(1988); Kunugi H. et al.,(2006); Carroll B.J. et al., (2007)).

При длительной секреции кортизола может развиваться так называемый метаболический синдром X, который включает в себя соответствующие симптомы как артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, гипоталамическое ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (Сапронов Н.С. (1998); McEwen B.S. (2000)). У больных депрессией возникновение этого синдрома объясняется преобладанием индуцируемых кортизолом катаболических процессов над анаболическими. Соотношение уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) представляет собой значимый показатель соотношения катаболических и анаболических процессов (Ritsner М. et al.,(2004)). В значительной степени исследователей привлекает гипокортизолемия (пониженный уровень кортизола) у пациентов с депрессией. Однако следует отметить, что данное явление встречается гораздо реже, чем повышенный уровень кортизола. Известно, что психические расстройства, проявляющиеся на фоне стресса, характеризуются наличием повышенных показателей кортизола, однако после отмечается истощение функциональной секреции ГГА-оси, и наступает следующая фаза, характеризующаяся пониженной секрецией (гипокортизолемия). Ряд авторов предложили концепцию «гипокортизолемической триады» — симптомов, которые характерны для пациентов со сниженной функциональной активностью ГГА - оси. Она характеризуется наличием повышенной чувствительности к стрессогенному фактору, что приводит к истощению, проявлению усталости, мышечной боли в конечностях, которые не связанны с соматическими заболеваниями. В своих работах они отмечают, что мышечные боли, проявляющиеся у пациентов с пониженной секрецией кортизола, объясняются повышенным показателем уровня простагландинов вследствие отсутствия ингибирующего влияния кортизола. Однако следует отметить, что явление гипокортизолемии может рассматриваться в двух аспектах: как результат истощения ГГА-оси, и как ответ на гиперкортизолемию, тем самым сдвиг метаболического баланса в сторону

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лорикян, Ани Гагиковна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, Ю.И. Психофизиология / Ю.И. Александров //Учебник для вузов/ - СПб.: Питер., 2007. - 464 с.

2. Бабичев, В.Н. Нейроэндокринология пола / В.Н. Бабичев. - М.: Наука, 1981.- 150 с.

3. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин- М.: Медицина, 2000. - С.237-301.

4. Белкин, А.И. Биологическая терапия психических заболеваний (гормоны, гормонально активные препараты, акупунктура) / А. И. Белкин, В.Н. Лакуста // Отв. ред. д-р мед. наук проф. В.В. Ковалев.- Кишинев: Штиинца,1983. - 216 с.

5. Белкин, А.И. Клинические особенности шизофрении у больных с измененной функцией щитовидной железы: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.43 / Белкин Арон Исаакович. - Москва, 1960. - 313 с.

6. Вальдман, A.B. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и клинико-фармаколо-гический анализ) / А. В. Вальдман, Ю.А. Александровский — М.: Медицина, 1987.-287 с.

7. Вассерман, Л.И. О системном подходе в оценке психической адаптации / Л. И. Вассерман, М. А. Беребин, Н. И. Косенков // Обозр. психиатр, и мед. психол. им. В.М. Бехтерева, 1994. — № 3. - С. 16-25.

8. Вид, В.Д. Психоаналитическая психотерапия при шизофрении / В.Д. Вид - СПб., 1993. - 236 с.

9. Гончаров, Н.П. Глюкокортикоиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесников - М.: Изд-во «Адамантъ», 2002.

10. Горобец, Л.Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии / Л. Н. Горобец //

Современные проблемы психиатрической эндокринологии - М., 2004. - С. 22-45.

11. Горобец, Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией / Л. Н. Горобец // Социальная и клиническая психиатрия, 2005. -Т. 15.-Вып. 1.-С. 89-99.

12. Горобец, Л.Н. Сравнительная динамика уровней пролактина и эндокринных показателей у больных с первым психотическим эпизодом и хронической шизофренией в процессе терапии оланзапином / Л. Н. Горобец, М. И. Матросова // Уральский журнал психиатрии, наркологии и психотерапии. - Екатеринбург, 2013.-Т. 1. —Вып. З.-С. 29-36.

13. Горобец, Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия / Л. Н. Горобец // -М. Медпрактика - М., 2007. -С. 146-160.

14. Гурович, И.Я. Первый психотический эпизод: особенности терапии оланзапином / И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер, М.В. Магомедова и соавт. // Социальная и клиническая психиатрия, 2004. - Т. 14. - № 2. - С. 6267.

15. Гурович, И.Я. Первый психотический эпизод. / И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер //-М. Медпрактика - М., 2010. - С. 306-356.

16. Гурович, И.Я. Помощь больным шизофренией с первыми психотическими эпизодами: применение кветиапина / И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер, М.В. Магомедова и соавт. // Социальная и клиническая психиатрия,2004. - Т. 14 - № 3. - С.69-72.

17. Двирский, А.Е. Факторы патоморфоза шизофрении / А.Е. Двирский // Арх1в псих1атр1'1, 2004- №3.- С. 86-88.

18. Изнак, А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств / А.Ф. Изнак // Психиатрия и психофармакотерапия, Журнал им. П.Б.Ганнушкина,2003. -№5. - С. 187-190.

19. Кабанов, М.М. Психосоциальная реабилитация и социальная психиатрия / М.М. Кабанов - СПб: Изд. СПб НИИ им. В.М.Бехтерева, 1998. -256 с.

20. Комосса, К. Оланзапин в сравнении с другими атипичными антипсихотиками при лечении шизофрении / К. Комосса, К. Руммель-Клюге, X. Хангер , Ф. Шмид, С.Шварц, Л. Дугген, В. Кисслинг, С. Лёхт // Социальная и клиническая психиатрия, 2011. -№3. - С. 106-109.

21. Краснов, В. Н. Клинико-патогенитические закономерности динамики циркулярных депрессий: дисс. ...докт. мед. наук: 14.00.43./ Краснов Валерий Николаевич. - Москва, 1987. - 409с.

22. Морозов, П. В. Клинические эффекты коаксила и нейропластичность / П.В. Морозов // Психиатрия и психофармакотерапия, Журнал им. П.Б.Ганнушкина, 2005. - Т.7. - N 2. - С.79-84.

23. Мосолов, С. Н. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии / С.Н. Мосолов, С.О. Кабанов // Ж-л Социальная и клиническая психиатрия., 2003. - Т. 13. - Вып. 2. - С. 162-171.

24. Мосолов, С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении / С.Н. Мосолов // Русский медицинский журнал, 2004. - Т. 12. -№ 10.-С.1-8.

25. Мосолов, С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи / С.Н. Мосолов // Новые достижения в терапии психических заболеваний- М.,2002. - С.47-82.

26. Нуллер, Ю. Л. Аффективные психозы / Ю. Л. Нуллер, И.Н. Михаленко. Ленинград «Медицина», 1988. - 264 с.

27. Пенде, Н. Недостаточность конституции / Н. Пенде - М.-Л.: Госиздат, 1930.-272 с.

28. Погодаев, К. И. К биологическим основам «стресса» и «адаптационного синдрома» / К. И. Погодаев // Актуальные проблемы стресса. - Кишинев: Штиинца, 1976. - С. 211-229.

29. Розен, В.Б. Основы эндокринологии / В. Б. Розен. М.: Изд-во МГУ, 1994.

30. Сапронов, Н.С. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и мозг/ Н.С. Сапронов. : СПб.: Элби- СПб, 2005. -528 с.

31. Сапронов, Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы / Н.С. Сапронов. С-Пб.,1998.

32. Северин, Е.С. Биохимия / Е.С. Северин : Учеб. для вузов., 2003. - 779 с.

33. Северин, Е.С. Биохимические основы патологических процессов/ Е.С. Северин: Учебное пособие. - М.: Медицина, 2000. - 304 с.

34. Семенов, С.Ф. Процессы компенсации и адаптации при нарушениях нервно-психической деятеьности / С.Ф. Семенов, Н.П. Могилина, Р.Д. Коган, Н.М. Доценко, Н.А. Трекова // Клинические, социальные и биологические аспекты компенсации и адаптации при нервно-психических заболеваниях. - М., 1979. - С. 10-20.

35. Серейский, М.Я. К вопросу о лечении шизофрении гравиданом / М.Я. Серейский // Невропатология и психиатрия, 1937. - Т.б. - Вып.2. -С. 209-211.

36. Хартман, Э. Биохимия стероидов / Э. Хартман// М.: Мир, 1972.

37. Шаляпина, В.Г. Кортиколиберин в регуляции приспособительного поведения и патогенезе постстрессорной психопатологии /В.Г. Шаляпина/ Основы нейроэндокринологии. Под редакцией Шабановой В.Г.и Шабанова П.Д. С-Пб, 2005. - С. 84-147.

38. Abel, К.М. Sex differences in schizophrenia / K.M. Abel, R.Drake, J.M.Goldstein. -Int Rev Psychiatry, 2010. - 22(5). - p. 417-428.

39. Addington, D. Depression, dexamethasone non-suppression and negative symptoms in schizophrenia / D. Addington, J. Addington. - Can.J. Psychiatry, 1990.- V. 35. - p. 430-433.

40. Arango, C. Neurological signs and the heterogeneity of schizophrenia/ C. Arango, B.Kirkpatrick, R.W. Buchanan . - Am J Psychiatry, 2000. - Apr; 157 (4).-p. 560-565.

41. Arborelius, L. The role of corticotropin-realising factor in depression and anxiety disorders/ L. Arborelius, M.J.Owens, P.M. Plotsky, C.B. Nemeroff. -J.Endocrinol, 1999. - V. 160. - p. 1 -12.

42. Baptista, T. The metabolic syndrome during atypical antipsychotic drug treatment: mechanisms and management / T. Baptista, S. De Mendoza, S. Beaulieu et al. - Metab. Syndr. Relat. Disord., 2004. - Fall; 2 (4). - p.290-307.

43. Barden, N. Do antidepressants stabilize mood through actions on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system?/ N. Barden, J.M. Reul, F. Holsboer . - Trends Neurosci., 1995. - Jan; 18(1). -p.6-11.

44. Bastianetto, S. Dehydroepiandrosterone (DHEA) protects hippocampal cells from oxidative stress-induced damage /S. Bastianetto, C. Ramassamy et al. - Brain. Res. Mol. Brain. Res., 1999. - Mar; 20; 66 (1-2). - p. 35-41.

45. Baulieu, E.E. Dehydroepiandrosterone and Dehydroepiandrosterone sulphate as neuroactive neurosteroids / E.E. Baulieu, P. Robel. - J. Endocrinol., 1996.-V. 150.-p. 221-239.

46. Baulieur, E.E. Steroid hormones in the brain: several mechanisms/ E.E. Baulieu. - Steroid Hormone Regulation of the brain/ Ed.By K.Fuxe, J.Gustafson, L.Wetterberg.NY- Pergamon Press, 1981. - p. 3-14.

47. Bicikova, M. Neuro- and immunomodulatory steroids and other biochemical markers in drug-naive schizophrenia patients and the effect of treatment with atypical antipsychotics / M. Bicikova, R. Hampl, M. Hill et al. -Neuro Endocrinol. Lett., 2011. -32(2). - p. 141-147.

48. Bleuler, M. Endokrinologische Psychiatrie / M. Bleuler -Stuttgard.,1954.

49. Bondy, B.Pathophisiology of depression and mechanisms of treatment / B. Bondy - Dialogues in clinical neuroscience, 2002. -V.4. -N1. -p. 7-21.

50. Boscarino, J.A. Posttraumatic stress disorder, exposure to combat, and lover plasma Cortisol amoung Vietnam veterans- findings and clinical implications/ J.A. Boscarino - J. Consult. Clin.Psychol., 1996. - V.64. - p. 191201

51. Brinks, V. Differential MR/GR activation in mice results in emotional states beneficial or impairing for cognition / V. Brinks, M.H. van der Mark, E.R. de Kloet, M.S. Oitzl - Neural Plast.,2007. - V.7. - p. 90163.

52. Brophy, M.H. Cortisol, estradiol, and androgens in acutely ill paranoid schizophrenics / M.H. Brophy, A.J. Rush, G. Crowley - Biol. Psychiatry., 1983. -18:. -p.583-590.

53. Burnett, F.E. The effect of naloxone on adrenocorticotropin and Cortisol release: evidence for a reduced response in depression /F.E. Burnett, L.V. Scott, M.G. Weaver, S.H. Medbak, T.G.Dinan - J. Affect Disord., 1999. - Jun; 53(3)-p.263-268.

54. Cardounel, A. Dehydroepiandrosterone protects hippocampal neurons against neurotoxin-induced cell death: mechanism of action / A. Cardounel, W. Regelson, M. Kalimi - Proc.Soc. Exp.Biol.Med.,1999. - Vol.222.-p.145-149.

55. Carlsson, A. The current status of the dopamine hypothesis of schizophrenia / A. Carlsson - Neuropsychopharmacology., 1988. - Vol. 1. - p. 179 -203.

56. Carpenter, W. Adrenal cortical activity in depressive illness/ W. Carpenter, W. Bunney-Amer. J. Psychiatry., 1971. -V.128. -p.31-40.

57. Carpenter ,W.T. Schizophrenia / W.T. Carpenter, R.W. Jr. Buchanan -N. Engl. J. Med.,1994. -Vol. 330. -N 10. - p. 681- 690.

58. Carroll, B.J. Pathophsiology of hypercortisolism in depression/ B.J. Carroll, D. Cassidy, D. Naftolowitz - Acta Psychiatr. Scand. Suppl.,2007. -V.443.-p. 90-103. .

59. Charney, D.S. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability: implications for successful adaptation to extreme stress/ D.S. Charney - Am J Psychiatry., 2004. - Vol. 161. - p. 195-216.

60. Chauloff, F. Physiopharmacological interactions between stress hormones and central serotonergetic systems / F. Chauloff - Brain Res Brain Res., 1993.- Rev 18.-p.l-32.

61. Chrousos, G.P. Glucocorticoid action networks and complex psychiatric and/or somatic disorders / G.P. Chrousos, T. Kino- Stress., 2007. -V.10. -№ 2. - p. 213- 219.

62. Cohrs, S. The atypical antipsychotics olanzapine and quetiapine, but not haloperidol, reduce ACTH and Cortisol secretion in healthy subjects / S. Cohrs, C. Roher, W. Jordan et al. - Psychopharmacology (Berl)., 2006 - Mar; 185 (1) - p. 11-18.

63. Compton, M.T. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction / M.T. Compton, A.H. Miller. - Psychopharmacol., 2002. - Bull. 36. -p.143.

64. Cook, C.J. Stress induces CRF release in the paraventricular nucleus, and both CRF and GABA release in the amygdale / C.J. Cook - Physiol. Behav., -2004.-V.82.-p.751-762.

65. Di Dalmazi, G. Progressively increased patterns of subclinical Cortisol hypersecretion in adrenal incidentalomas differently predict major metabolic and cardiovascular outcomes: a large cross-sectional study / G. Di Dalmazi, V.Vicennati , E. Rinaldi et al. - Eur J Endocrinol., 2012. -Apr; 166(4) -p. 669-677.

66. Dillon, J.S. Dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone sulfate and related steroids:their role in inflammatory,allergic and immunological d isorders/ J.S. Dillon. - Curr Drug Targets Inflamm Allergy.,2005. - Jun;4(3) - p. 377-385.

67. Dinan, T.G. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: A psychological model / T.G. Dinan - British Journal of Psychiatry., 1994. - 164. -p. 365-371.

68. Drake, D.R. Neuropsychiatric-like symptomatology of Addison's disease: a review/D.R. Drake - Amer.J.Med.Sci., 1968. -V.71.-p. 106-113.

69. Dubrovsky, B. Effects of deoxycorticosterone and its ring A- reduced derivatives on the nervous system / B. Dubrovsky, D. Williams, I. Kraulis - Expl. Neurol., 1982. -V.78. - p. 728-739.

70. Dubrovsky, B. Neurosteroids, neuroactive steroids , and symptoms of affective disorders / B. Dubrovsky - Pharmacol Biochem Behav., 2006. - 84. -p. 644-655.

71. Dubrovsky, B. Early and late effecst of steroid hormoneson the central nervous system / B. Dubrovsky, D. Filippini, K. Gijbers, M.A.Birmingham — Steroid and neuronal activity: Ciba Found.Symp.153, Ed. By M.Simmonds. Chichester: Wiley, 1990. - p. 240-257.

72. Dunn, A. J. Physiological and behavioral responses to corticotropin releasing factor administration: is CRF a mediator of anxiety or stress responses?/ A. J. Dunn, C.W. Berridge - Brain Res.Rev., 1990. - V.15.-p.71-100.

73. Erb, J.L. Discrimination between schizophrenic and control subjects by means of plasma dehydroepiandrosterone measurements / J.L. Erb, J.B. Kadane, G. Tourney et al. - J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1981. - 52. - p. 181 -186.

74. Fitzgerald, P. The cost of relapse in schizophrenia and schizoaffective disorder /P. Fitzgerald, A. de Castella, D. Arya , W.R. Simons, A. Eggleston , S. Meere, J. Kulkarni - Australas Psychiatry., 2009 - Aug; 17(4) - p. 265-272.

75. Flood, J.D. Dehydroepiandrosterone sulfate improves memory in aging mice/ J.D. Flood, E. Roberts - Brain Res., 1988. - V.448. - p. 178-181.

76. Gallagher, P. Plasma Cortisol - dehydroepiandrosterone (DHEA) rations in schizophrenia and bipolar disorder / P. Gallagher, S. Watson, M.S. Smith et al. - Schizophr Res., 2007. - 90. - p.258-265.

77. Gispen-de Wied, C.C. Pituitary-adrenal function in adolescent psychiatric patients: impact of depressive symptoms / C.C. Gispen-de Wied, L.M. Jansen, J.H. Duyx , J.H. Thijssen, H. van Engeland - J Affect Disord., 2000. -Jul;59(l). -p.71-76.

78. Gold, P.W. Stress system abnormalities in melancholic and atypical depression: molecular , pathophysiological, and therapeutic implications / P.W. Gold, ML. Wong, G.P. Chrousos, J. Licinio - Mol. Psychiatry., 1996. - V.l. -p.257-264.

79. Gold, P.W. Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states / P.W. Gold, G.P. Chrousos - Molecular psychiatry, 2002. - 7(3). - p. 254-275.

80. Gold, P.W. Responces to corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing's disease / P.W. Gold, L. Loriaux, A. Roy et al. - New Engl. J. Med., 1986a. - V.314. - p. 1329-1335.

81. Goncharova, N.D. Effects of aging on hypothalamic-pituitary-adrenal system function in non-human primates / N.D. Goncharova, B.A. Lapin - Mech Ageing Dev.,2002. -Apr 30. - V. 123(8). - p. 1191 -201.

82. Graham, K.A. Effect of olanzapine on body composition and energy expenditure in adults with first-episode psychosis/ K.A. Graham, D.O. Perkins, L.J. Edwards, R.C Jr Barrier, J.A. Lieberman, J.B. Harp -Am J Psychiatry., 2005. - Jan; 162( 1). - p. 118-123.

83. Hafner, H. Gender differences in schizophrenia /H. Hafner -Psychoneuroendocrinology., 2003. - Suppl 2. -p.17-54.

84. Hand, G.A. Differential release of corticotropin - releasing hormone (CRH) in the amygdale during different types of stressors / G.A. Hand, C.B. Hewitt, L.J. Fulk et al. - Brain Res.,2002. - V. 949. - p. 122-130.

85. Harrison, N.L. Structure-activity relationships for steroid interaction with the gamma-aminobutyric acid A receptor complex /N.L. Harrison, M.D.

Majewska, J.W. Harrington et al. - J. Pharmacol. Exp. Ther.,1987. - Apr; 241 (1). -p. 346-353.

86. Harrison, N.L.Rapid actions of steroids on CNS neurons / N.L. Harrison, M.D. Majewska, D.E.R. Meyers et al. - Neurology and Neurobiology. -V.50/ J.Lakoski, R.Polo, D.Rassin,R Alan. -NY: Liss. Inc., 1988. - p. 137-166.

87. Hatzinger, M. Neuropeptides and the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical (HPA) System: review of recent research strategies in depression / M. Hatzinger- World J Biol Psychiatry, 2000. -N. 1. - p. 105 -111.

88. Hechter, O. Med. Hypotheses. / O. Hechter, A. Grossman, R.T. Chatterton., 1997. -V. 49. -№ 1. - p. 85-91.

89. Heinrichs, M. Neuroendocrine mechanisms of stress and social interaction: implications for mental disorders / M. Heinrichs, J.Gaab - Cur. Opin. Psychiatry,2007. -V.20. -№ 2. -p. 158-162

90. Herbert J. Stress, the brain and mental illness / J. Herbert - Br. Med.J., 1997.-Vol. 315.- p.530-535.

91. Heuser, I. The combined dexamethasone/CRH test: a refined laboratory test for psychiatric disorders / I. Heuser, A. Yassouridis, F. Holsboer -J Psychiatr Res., 1994. - Jul-Aug 28(4). - p. 341-356.

92. Holsboer, F. Antidepressants and HPA regulation / F. Holsboer , N. Barden - Endocrine Rev 1 7., 1996. - p. 187-205.

93. Holsboer, F. Neuroendocrinology of mood disorders / F. Holsboer -In Bloom FE,Kupfer DJ(eds), Psychopharmacology The Fourth Generation of Progress,New York,RavenPress. -1995. - p.957-968

94. Holsboer, F. Cortisol, 11-deoxycortisol, and ACTH concentrations after dexamethasone in depressed patients and healthy volunteers / F. Holsboer, H.G. Doerr, A.Gerken,O.A. Muller,W.G. Sippell - Psychiatry Res., 1984.-Jan;l 1(1). — p.15-23.

95. Hori, H. Olanzapine orally disintegrating tablets (Zyprexa Zydis) rapidly improve excitement components in the acute phase of first-episode

schizophrenic patients: an open-label prospective study / H. Hori, N. Ueda, R. Yoshimura, H. Yamamoto, K. Wani, Y. Etoh, K. Haraga, J. Kitahara, J. Nakamura - World J Biol. Psychiatry., 2009 - 10 (4 Pt 3). - p. 741-745.

96. Howell, M.P. Effects of genetically altered brain glucocorticoid receptor action on behavior and adrenal axis regulation in mice/ M.P. Howell, L.J. Muglia -Front. Neuroendocrinol.,2006. - V.27. - № 3. - p.275-284.

97. Jakovljevic, M. The effects of olanzapine and fluphenazine on plasma Cortisol, prolactin and muscle rigidity in schizophrenic patients: a double blind study / M. Jakovljevic, N. Pivac, A. Mihaljevic-Peles et al. - Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007. - Mar 30; 31(2). - p. 399-402.

98. Kapur, S. Atypical antipsychotics: new directions and new challenges in the treatment of schizophrenia / S. Kapur, G. Remington -Annu. Rev.,2001-Med.-52-p. 503-517.

99. Keefe, R.S.Treatment of neurocognitive deficits with olanzapine or low-dose haloperidol in first episode psychosys / R.S Keefe, L.J. Seidman, B.K.Christensen., et al.-Schizophrenia Research., 2001. -Vol.49 -N 1. -p. 234.

100. Kendall, D.A. Imipramine. Effect of ovarian steroidson modifications in serotonin receptor binding / D.A. Kendall,G.M. Stancel, S.J. Enna -Science., 1981. -V.221. -p. 1183-1185.

101.Kendler, K.S. The genetics of schizophrenia: a current, genetic-epidemiologic perspective / K.S. Kendler, S.R. Diehl - Schizophr. Bull., 1993. -Vol.19.-p.261-285.

102. Kennett, G.A. Anxiogenic-like effects of mCPP and TFMPP in animal models are opposed by 5-HT1C receptor antagonists / G.A. Kennett, P. Whitton, K. Shah, G. Curzon - Eur J Pharmacol., 1989 - May 30; - 164(3). - p. 445-454.

103.Kling, M.A. Cerebrospinal fluid immunoreactive corticotropin-releasing hormone and adrenocorticotropin secretion in Cushing's disease and major depression: potential clinical implications / Kling M.A. Kling, A. Roy, Doran A.R. Doran et al. - J.Clin.Endocrinol.Metab., 1991. - V.72. - p. 260-271.

104. Kolov, S.A. Levers of plasma serum dehydroepiandrosterone-sulfate and Cortisol in combat veterans / S.A. Kolov - European Psychiatry., 2010. - Vol. 25, Suppl. l.-p.960.

105. Kunugi, H. Assessment of the dexamethasone\ CRH test as a state-dependent marker for hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)axis abnormalities in major depressive episode: a multicenter study/ Kunugi H. Kunugi, I. Ida, T. Owashi et al. - Neuropsychopharmacology.,2006. - V.31. - № 1. - p. 212-220.

106. Larsen, T.K. First -episode schizophrenia with long duration of untreated psychosis/ T.K. Larsen, J.O. Johannessen, S. Opjordsmoen -Br.J.Psychiatry.,1998. -Vol.172 - Suppl.33. -p.45-52.

107. Leung, A. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature/ A. Leung, P. Chue- Acta Psychiatr Scand Suppl., 2000. - 401. - p. 3-38.

108. Levitan, E.S. Dexamethasone increases potassium channel messenger RNA and activity in clonal pituitary cells/ E.S. Levitan, L.M. Hemmick, N.V. Birnberg, L.K. Kaczmarek-Mol.Endocrinol.,1991. -V.5. - p. 1903-1908.

109. Linszen, D.Early intervention , untreated psychosis and the course of early schizophreniya / D. Linszen, M. Lenior M, L.de Haan.et al. -BrJ.Psychiatry.1998. -Vol.172 -Suppl.33. - p.84-89.

110. Ljubin, T. A preliminary study of comparative effects of olanzapine and fluphenazine on cognition in schizophrenic patients /T. Ljubin , D.Z. Milas, N. Mimica ,et al. - Human Psychopharmacology., 2000. -Vol.15 -N .7. - p. 513519.

111. Maninger, N. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS) / N. Maninger, O.M. Wolkowitz, V.I. Reus, S.H. Mellon - Front.Neuroendocrinol., 2009. - V.30. -№1. -p.65-91.

112. Mao, X. Neuroprotection by dehydroepiandrosterone sulfate: role of an NFkappa B- like factor / X. Mao, S.W. Barger- Neuroreport., 1998. - N.4. - p. 759-763.

113. Marx, C.E.Neuroactive steroids are altered in schizophrenia and bipolar disorder: relevance to pathophysiology and therapeutics / C.E. Marx, R.D. Stevens, L.J. Shampine et al. - Neuropsychopharmacology, 2006. - 31. - p. 12491263.

114. McDermontt, R. Testosterone and aggression in a simulated crisis game / R. McDermontt -Ann.Amer.Acad. Polit. Social Sci., 2007. -V.614. - № 1.

- p.15-33.

115. McEwen, B.S. Estrogen actions throughout the brain / B.S. McEwen-Recent Prog.Horm.Res.,2002. -V.57. - p.357-384

116. McEwen, B.S. Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology/ B.S. McEwen -Neuropsychopharmacology.,2000. -Feb;22(2). - p. 108-124.

117. McEwen, B.S. Structural plasticity of the adult brain: how animal models help us understand brain changes in depression and systemic disorders related to depression/ B.S. McEwen -Dialogues in clinical neuroscience., 2004. -V.6 -N2. - p. 119-135.

118. McEwen, B.S. Stress and the aging hippocampus / B.S. McEwen -Front. Neuroendocrinol., 1999. -V.20. - p. 49-70.

119. McEwen, B.S. Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine / B.S. McEwen, J.P. Olie -Molecular Psychiatry, 2005. - p. 1-13.

120. Meltzer, H. Adverse effects of the atypical antipsychotics / H. Meltzer

- J. Clin. Psychiatry., 1998. - Vol. 59. - p. 17-22.

121. Mendelson,S.D.Autoradiographic analyses of the effects of adrenalectomy and corticosterone on 5-HT1A and 5-HT1B receptors in the dorsal hippocampus and cortex of the rat /S. D. Mendelson, B.S. McEwen-Neuroendocrinology., 1992- Apr;55(4). - p.444-450.

122. Mendes, W.B. Why egalitarianism might be good for your health: physiological thriving during stressful intergroup encounters/ W.B. Mendes,

H.M. Gray, R. Mendoza-Denton, B. Major, S. Epel - Psychol Sei., 2007.-Nov;18(l 1) - p.991-998.

123. Merlo Pich, E. Corticotropin-releasing factor release from the mediobasal hypothalamus of the rat as measured by microdialysis / E. Merlo Pich, G.F. Koob, M. Heilig et al. -Neuroscience., 1993. -V.55. - p. 695-707.

124. Micheal, A. Altered salivary dehydroepiandrosterone levels in major depression in adults/ A. Micheal, A. Jenaway, E.S. Paykel et al. - Biol.Psychiatry, 2000. -V.48. - p. 989-995.

125. Modell, S. Corticosteroid receptor function is decreased in depressed patients / S. Modell, A. Yassouridis, J. Huber, F. Holsboer - Neuroendocrinology, 1997. -65:-p. 216-222.

126. Modell, S. Hormonal response pattern in the combined DEX-CRH test is stable over time in subjects at high familial risk for affective disorders/ S. Modell, C.J. Lauer, W. Schreiber, J. Huber, J.C. Krieg, F. Holsboer -Neuropsychopharmacology., 1998. -Apr; 18(4): - p. 253-62.

127. Mondelli, V. The effect of stress and its biological mediators on the onset and clinical outcome of psychosis / V. Mondelli - European Archives of psychiatry +clinical neuroscience, 2013. -V. 263. - 7. p.

128. Mondelli, V Abnormal Cortisol levels during the day and Cortisol awakening response in first-episode psychosis: the role of stress and of antipsychotic treatment / V. Mondelli, P. Dazzan, N. Hepgul, et al. - Schizophr. Res., 2010. - Feb; 116 (2-3). - p. 234-42.

129. Morgan, C.A. Relationships among plasma dehydroepiandrosterone sulfate and Cortisol levels, symptoms of dissociation, and objective performance in humans exposed to acute stress / C.A. Morgan, S. 3rd, Southwick, G. Hazlett et al. -Arch. Gen. Psychiatry., 2004. - 61 - p. 819-825.

130. Narula, P.K. Topiramate for prevention of olanzapine associated weight gain and metabolic dysfunction in schizophrenia: a double-blind, placebo-

controlled trial/ P.K. Narula, H.S. Rehan , K.E. Unni, N. Gupta -Schizophr Res., 2010. May; -118(1-3). - p. 218-23.

131. Nechmad, A. Clozapine decreases rat brain dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate levels / A. Nechmad, R. Maayan, E. Ramadan et al. -Eur. Neuropsychopharmacol., 2003. -Jan; 13(1).-p. 29-31.

132. Nemeroff, V.B. The corticotropin- releasing factor (CRF) hypothesis of depression: new findings and new directions / V.B. Nemeroff-Mol.Psychiat., 1996. -V. 1. - p. 336-342.

133. Nemeroff, C.B. Adrenal gland enlargement in major depression / C.B. Nemeroff, K.R.R. Krishnan, D. Reed, R. Leder , C. Beam, R. Dunnick-Arch Gen Psychiatry, 1992 . -49. - p. 384-387.

134. Nordholm, D. Pituitary volume, Cortisol and stress in healthy controls, ultra high-risk subjects and first episode psychosis subjects / D. Nordholm, E. Rostrup, L. Randers et al. -European Archives of psychiatry +clinical neuroscience, 2013. -V. 263. - 7. p.

135. Oades, R.D. Serum gonadal steroid hormones in young schizophrenic patients / R.D. Oades, R. Schepker - Psychoneuroendocrinology, 1994. - 19. - p. 373-385.

136. Oberbeck, R. Endocrine mechanisms of stress-induced DHEA-secretion/ R. Oberbeck, R.J. Benschop, R. Jacobs, W. Hosch, J.U. Jetschmann, T.H. Schiirmeyer, R.E. Schmidt, M. Schedlowski -J Endocrinol Invest., 1998-Mar;21(3): -p. 148-153.

137. Orentreich, N. Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood / N. Orentreich, J.L. Brind, R.L. Rizer et al. - J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984. -Sep; 59 (3).-p. 551-555.

138. Owen, R.R. Effects of clozapine and fluphenazine treatment on responses to m-chlorophenylpiperazine infusions in schizophrenia / R.R. Jr Owen,

R. Gutierrez-Esteinou, J. Hsiao et al. - Arch. Gen. Psychiatry., 1993. - Aug; 50 (8).-p. 636-644.

139. Owens, M. J. The role of corticotropin- releasing factor in the pathophysiology of affective and anxiety disorders: laboratory and clinical studies/ M. J. Owens, V.B. Nemeroff-Ciba Found Symp., 1993. -V.172. - p.296-308.

140. Parker, C. R. Adrenal function in aging / C.R. Parker -Cur. Opinion Endocrinol. Diabetes., 1999. -V.3.-p.210-215

141.Peeters, B. W.Glucocorticoid receptor antagonists: new tools to investigate disorders characterized by Cortisol hypersecretion / B.W. Peeters, J.A. Tonnaer, M.B. Groen et al. -Stress, 2004. - Dec;7(4). - p. 233-241.

142. Perez-Neri, I. Modulation of neurotransmitter systems by dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate: mechanism of action and relevance to psychiatric disorders / I. Perez-Neri, S. Montes, V. Ojeda-Lopez et al. - Prog. Neuropsychopharmacol. Biol.Psychiatry, 2008. - V.32 - № 5. -p. 1118-1130.

143. Perrini, S. Associated hormonal declines in aging: DHEAS / S. Perrini, L. Laviola, A. Natalicchio, F. Giorgino - J Endocrinol Invest., 2005 - 28(3 Suppl): - p. 85-93.

144. Pervanidou, P. Neuroendocrinology of post-traumatic stress disorder / P. Pervanidou, G.P. Chrousos - Prog Brain Res., 2010- 182: - p. 149-160

145. Phassouliotis, C. Enhanced Cortisol suppression following administration of low-dose dexamethasone in first-episode psychosis patients / C. Phassouliotis, B.A. Garner, L.J. Phillips et al - Aust N Z J Psychiatry., 2013-Apr;47(4).- p. 363-370

146. Purdon, S.E. Neuropsychological change in early phase schizophrenia over twelve months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol / S.E. Purdon, B.D. Jones, E. Stip et al. - Arch. Gen. Psychiatry., 2000. -Vol.57. - p. 249 -258.

147. Reniers, R. The effect of stress on cortical thickness surface area and subcortical brain volume in first episode psychosis over the first 12 weeks of treatment / R. Reniers - European Archives of psychiatry +clinical neuroscience., 2013.-V.263.-p. 7-8.

148. Reul, J.M. Age-related changes in the dog hypothalamic-pituitary-adrenocortical system: neuroendocrine activity andcorticosteroid receptors/ J.M. Reul, J. Rothuizen, E.R .de Kloet -The Journal of Steroid Biochemistry and MolecularBiology. 1991. - 40. - p. 63-69.

149. Revicki, D.A.Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and other psychiatric disorders: quality of life and clinical outcomes of a randomized clinical trial / D.A. Revicki, L.A. Genduso, S.H. Hamilton, et al -Qual. Life Res., 1999 - Vol. 8. - p. 417-426.

150. Riecher-Rossler, A. Gender aspects in schizophrenia: bridging the border between social and biological psychiatry / A. Riecher-Rossler, H. Hafner -Acta Psychiatr. Scand., 2000. - 102 (Suppl.). - p. 58-62.

151. Ritsner, M Elevation of the cortisol/dehydroepiandrosterone ratio in schizophrenia patients/ M. Ritsner, R. Maayan, A. Gibel, R.D. Strous, I. Modai, A. Weizman -European Neuropsychopharmacol., 2004 - Aug; 14(4): - p. 267-73

152. Roberts, E. Guides through the labyrinth of AD: dehydroepiandrosterone, potassium channels and the C4 component of complement/ E. Roberts -Treatment Development Strategies for Alzheimer's Desease/ Ed .by T. Crook, R.Bartus,S.Ferris,S.Gershon.,Madison: Prowley,1986. -p.217-222.

153. Roy, A. Depression in the course of chronic undifferentiated schizophrenia /A. Roy - Arch.Gen. Psychiatry, 1981. -V.3 8. - p.296-297.

154. Roy, M.A. Introduction to genetic psychiatry: progress in uncovering genetic susceptibility to psychiatric disorders / M.A. Roy, C. Merette, M. Maziade - Can J Psychiatry., 2001- Feb;46(l): - p. 52-60.

155. Roy-Byrne, P. P. Effortful and automatic cognitive processes in depression / P.P. Roy-Byrne, H. Weingartner, L.M. Bierer et al. — Arch.Gen.Psychiatry. 1986b. -V.43. - p.265-267

156. Rubin, R.T. Adrenal gland volume in major depression: increase during the depressive episode and decrease with successful treatment / R.T. Rubin, J.J. Phillips, T.D. Sadow et al. - Arch. Gen. Psychiatry., 1995. -V.52. - p. 213-218.

157. Ryan, M.C. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia /M.C. Ryan, P.Collins, J.H. Thakore - Am. J. Psychiatry., 2003. - Feb; 160 (2). - p. 284-289.

158. Rybakowski, J.K. The dexamethasone/corticotropin-releasing hormone test in depression in bipolar and unipolar affective illness/ J.K. Rybakowski, K. Twardowska -J Psychiatr Res., 1999 -Sep-Oct;33(5) - p. 363-70.

159. Sachar, E.J. Cortisol production in depressive illness. A clinical and biochemical clarification/ E.J. Sachar, L. Hellman, D.K. Fukushima, T.F. Gallagher-Arch.Gen .Psychiatry., 1970 . -V. 23. -p.289-298.

160. Salem, J.E. The role of gender differences in the reduction of etiologic heterogeneity in schizophrenia / J.E. Salem, A.M. Kring - Clin. Psychol. Rev. 18., 1998.-p. 795-819.

161. Sapolsky, R.M. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions / R.M. Sapolsky , I.M Romero, A.U. Munck -Endocrin.Rev.,2000. -V.21. - p. 55-89

162. Sapolsky, R.M. Stress, the Aging Brain and the Mechanism of Neuron Death / R.M. Sapolsky - Cambridge : MIT Press, 1992.

163. Sapolsky, R.M. Why stress is bad for your brain / R.M. Sapolsky -Science., 1996. -V.273. - p.749-750.

164. Sawalha, A.H. Dehydroepiandrosterone in systemic lupus erythematosus /A.H. Sawalha, S. Kovats - Curr Rheumatol Rep., 2008-Aug;10(4): - p. 286-291.

165. Schumacher, M. Rapid membrane affects of steroid hormones: an emerging concept in neuroendocrinology/ M. Schumacher - Trends Neurosci.,1990. - V. 13. - p. 359-362

166. Seeman, T.E. Aging and hypothalamic-pituitary-adrenal response to challenge in humans / T.E. Seeman, R. J. Robbins-Endocrinol.Rev.,1994. -V.15. -p. 233-260.

167. Seeman, M.V. The role of estrogens in schizophrenia gender differences / M.V. Seeman, M. Lang - Schizophr Bull., 1990. - 16 (2). - p. 185194.

168. Selye, H. Stress: The physiology and the pathology of exposure to stress / H. Selye -Montreal: Acta Medica, 1950. - p.206

169. Sheitman, B.B. The evaluation and treatment of first-episode psychosis/ B.B. Sheitman, H. Lee, R. Strous, J.A. Lieberman - Schizophr Bull., 1997-23(4).-p. 653-61.

170. Smith, R.G. Molecular endocrinology and physiology of the aging central nervous system/ R.G. Smith, L. Betancourt, Y. Sun - Endocr.Rev. -2005. -V.26 —№2. - p. 203-250.

171. Sondergaard, HP Elevated blood levels of dehydroepiandrosterone sulphate vary with symptom load in posttraumatic stress disorder: findings from a longitudinal study of refugees in Sweden/ H.P. Sondergaard, L.O. Hansson, T. Theorell - Psychother Psychosom., 2002. - Sep-Oct;71(5). - p. 298-303.

172. Starkman, M.N.Cushing's syndrome after treatment: changes in Cortisol and ACTH levels, and amelioration of the depressive syndrome / N.M. Starkman, D.E. Schteingart, M.A. Schork- Psychiatry Res., 1986. - V. 19. -p.177-188.

173. Starkman, N.M. Neuropsychiatric manifestation of patients with Cushing's syndrome: relationship to Cortisol and adrenocorticotropic hormone levers/ N.M. Starkman, D.E. Schteingart - Arch.Intern. Med., 1981. - V.141. -p.215-219

174. Stokes, P. E. The hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis in major depression / P.E. Stokes, V.R. Sikes- Endocrinol.Metabol.Clin.North Amer., 1988. -V.17.-p.l-19.

175. Strous, R.D. The relevance of neurosteroids to clinical psychiatry: from the laboratory to the bedside / R.D. Strous , R.Maayan, A. Weizman - Eur Neuropsychopharmacol, 2006. -16. - p. 155-169

176. Strous,R.D.Increasedcirculatory dehydroepiandrosterone and dehydro epiandrosterone-sulphate in first-episode schizophrenia: relationship to gender, aggression and symptomatology /R.D. Strous , R.Maayan , R. Lapidus et al. -Schizophr. Res., 2004. - Dec 1; 71 (2-3). - p. 427-434.

177. Tamminga, C.A. The promise of new drugs for schizophrenia treatment / C.A. Tamminga - Can J Psychiatry, 1997 . - 42. - p. 265-273.

178. Tanaka, K. Decreased levels of ghrelin, Cortisol, and fasting blood sugar, but not n-octanoylated ghrelin, in Japanese schizophrenic inpatients treated with olanzapine / K. Tanaka, S. Morinobu , M. Ichimura et al. - Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry., 2008. - Aug. 1;32 (6). - p. 1527-1532.

179. Tourney, G.Temporal variations in androgens and stress hormones in control and schizophrenic subjects / G. Tourney, J.L. Erb -Biol. Psychiatry, 1979. -14.-p. 395-404.

180. Traish, A.M. Dehydroepiandrosterone (DHEA)--a precursor steroid or an active hormone in human physiology / A.M. Traish, H.P. Kang, F.Saad, A.T. Guay . -J Sex Med., 2011. - Nov;8(l l):2960-82; quiz 2983. doi: 10.111 l/j.1743-6109.2011.02523.x.

181. Uno, H. Neurotoxisity of glucocorticoids in the primate brain / H. Uno, S. Eisele, A. Sakai et al. - Horm. Behav.,1994. - V.28. - p. 336-348.

182. Venkatasubramanian, G. Effect of antipsychotic treatment on Insulinlike Growth Factor-1 and Cortisol in schizophrenia: a longitudinal study / G. Venkatasubramanian, S. Chittiprol, N. Neelakantachar et al. - Schizophr. Res., 2010.— Jun; 119 (1-3). - p. 131-137.

183. Webb, S.J.The diological actions od dehydroepiandrosterone involves multiple receptors/ S. J. Webb, T.E. Geogheagan, R.A. Prough, K.K. M. Miller / Drug Metab. Rev.,2006.. -V.38.. - № 1-2. - p. 89-116.

184. Wolkowitz, O.M. Stress hormone-related psychopathology: pathophysiological and treatment implications. / O.M. Wolkowitz, E.S. Epel, V.I. Reus- World J Biol Psychiat., 2001.-2. - p. 115-143.

185. Wolkowitz, O.M. Psychosomatic /O.M. Wolkowitz, V.I. Reus-Medicine., 1999. - V. 61. - p. 698-711.

186. Wooley, V.S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurones /V.S. Wooley, E. Gould, B.S. McEwen - Brain.Res., 1990. - V.531. - p. 225-231.

187. Wu, R.R. Sex difference in effects of typical and atypical antipsychotics on glucose-insulin homeostasis and lipid metabolism in firstepisode schizophrenia / R.R.Wu, J.P. Zhao, J.G. Zhai, X.F. Guo, W.B. Guo. - J Clin Psychopharmacol., 2007.- Aug;27(4). - p. 374-379.

188. Yehuda, R. Clinical correlates of DHEA associated with posttraumatic stress disorder / R. Yehuda, S.R. Brand, J.A. Golier et al.-Acta Psychiatr. Scand., 2006. - 114. - p. 187-193.

189. Young, E.A. Increased evening activation of the hypothalamic-pituitary- adrenal axis in depressed patients / E.A. Young, R.D. Haskett, L. Grunhaus et al. - Arch. Gen. Psychiatry., 1994. - V.51. - p. 701-707.