Биохимические маркёры злокачественных и доброкачественных заболеваний молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Бернадо Альбина Владимировна

• Бернадо Альбина Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Бернадо Альбина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биохимические маркёры рака молочной железы

1.2 Эпителиально-мезенхимальный переход

1.3 Иммуногистохимические маркёры эпителиально-мезенхимального перехода

1.4 Доброкачественные заболевания молочной железы как фоновые состояния при развитии рака молочной железы

1.5 Дифференцировочная терапия злокачественных новообразований

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Экспрессия мРНК гистидин-богатого гликопротеина в образцах ткани при заболеваниях молочной железы

3.2. Продукция белков клетками крови и образцами ткани молочной железы при её злокачественных и доброкачественных заболеваниях

3.3. Продукция белков при наличии и отсутствии мРНК HRG

3.4. Экспрессия Е-кадгерина, Р-1-интегрина и коллагена II типа в образцах ткани при заболеваниях молочной железы

3.5. Взаимосвязь между продукцией белков и показателями экспрессии иммуногистохимических маркёров при заболеваниях молочной железы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические маркёры злокачественных и доброкачественных заболеваний молочной железы»

Актуальность темы.

Опухолевые клетки секретируют и выделяют характерные белки с большей скоростью, чем здоровые клетки, и многие из этих белков попадают в кровообращение, чтобы играть внеклеточные регулирующие роли и могут быть фенотипи-ческими биомаркерами опухолевой прогрессии. Для клинической практики важно, что характерные для опухоли белки обнаруживаются в крови или других жидкостях организма малоинвазивным способом (Ankney J.A.et al., 2019). Выделяемые опухолью белки, играют важную роль в нормальных физиологических процессах, включая передачу сигналов клетками, иммунную защиту и свертывание крови (Faria S.S. et al., 2017). Кроме того, при нарушении регуляции белки являются критическими участниками патологических процессов, таких как ангиогенез рака, инвазия и метастазирование (Faria S.S. et al., 2017). В настоящее время белки являются наиболее подходящей мишенью для противораковых лекарств, а белковые биомаркеры могут помочь в стратификации терапии.

Патогенез рака молочной железы (РМЖ) в большинстве случаев остается неясным. Идентифицированы многие факторы риска, включая женский пол, возраст пациента, семейный анамнез РМЖ, раннее менархе, поздняя менопауза, поздние роды, длительная заместительная гормональная терапия, воздействие облучения на грудную клетку, генетические мутации и доброкачественные проли-феративные заболевания молочной железы. Последние связаны с повышенным риском развития и являются фоном для последующего РМЖ (Dyrstad S.W. et al., 2015; Hartmann L.C. et al., 2015). Тип гистологической аномалии доброкачественных заболеваний может определять этот риск. Хотя пролиферативные заболевания с атипией и без неё могут быть связаны с повышенным в два-четыре раза риском развития РМЖ, непролиферативные заболевания также имеют минимальный повышенный риск развития РМЖ (Dyrstad S.W. et al., 2015). Поэтому, помимо доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы выделяют группу предраковых состояний (Morrow M., Schnitt S. J., Norton L., 2015, Tan B. Y., Tan P. H., 2018; Visscher D.W. et al., 2016).

Внедрение маммографического скрининга привело к росту выявления доброкачественных заболеваний молочной железы (Hartmann L.C. et al., 2015; Said S.M. et al., 2015). Существует целый ряд маммографических признаков, которые, будучи сочтены подозрительными, при дальнейших диагностических тестах, приводят к незлокачественному диагнозу (так называемые, ложноположительные результаты) (Castells X. et al., 2016). Одним из процессов, знаменующих начало злокачественной прогрессии, является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), поэтому его обнаружение в тканях молочной железы можно рассматривать как первый признак наличия клеточной атипии. ЭМП относится к короткому периоду, происходящему в начале существования злокачественной опухоли, а его обнаружение с помощью маммографической визуализации не представляется возможным (Lin J.H. et al., 2019).

В настоящее время существует неясность в биомаркёрах, которые можно было бы использовать не только для обнаружения РМЖ, но и для прогнозирования развития злокачественной прогрессии у женщин с диагнозом, входящим в определение доброкачественного заболевания молочной железы (Posso M. et al., 2017). Поэтому поиск дополнительных маркёров гормонозависимого рака молочной железы, особенно на фоне имеющихся незлокачественных заболеваний, и их корреляция с маркёрами ЭМП является актуальной проблемой медицинской биохимии.

Цель исследования: оценить экспрессию матричной РНК гистидин-богатого гликопротеина, продукцию белков при злокачественных и доброкачественных заболеваниях молочной железы и выделить наиболее вероятные биомаркёры риска развития рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Определить экспрессию мРНК гистидин-богатого гликопротеина в образцах ткани при злокачественных и доброкачественных заболеваниях молочной железы.

2. Определить концентрацию в сыворотке крови, в супернатанте клеток крови, а также спонтанную, индуцированную поликлональным активатором и фактором дифференцировки HLDF продукцию гистидин-богатого гликопротеина, Е-

кадгерина, белка теплового шока 90аА1, интерлейкина 12, муцина 1, ингибитора активатора плазминогена типа 1, рецептора прогестерона и рецептора эстрогена а образцами ткани молочной железы при её заболеваниях.

3. Определить экспрессию Е-кадгерина, Р-1-интегрина и коллагена II типа в образцах ткани молочной железы при её злокачественных и доброкачественных заболеваниях.

4. Изучить взаимосвязь между продукцией белков и показателями экспрессии маркёров эпителиально-мезенхимального перехода при заболеваниях молочной железы.

5. Определить особенности продукции белков при злокачественной трансформации ткани молочной железы.

Научная новизна исследования.

Впервые обнаружено, что в тех образцах, где имелась мРНК HRG, выше была концентрация PR в сыворотке крови и и ниже концентрация HRG в супернатантах клеток крови и образцов ткани молочной железы, по сравнению с образцами, в которых отсутствовала мРНК HRG.

Впервые показано, что у пациентов с фиброаденомой молочной железы выше индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию HRG образцами ткани молочной железы по сравнению с пациентами с фиброаденоматозом и инва-зивной карциномой неспецифического типа.

Впервые показано, что у пациентов с фиброаденомой по сравнению с пациентами с инвазивной карциномой неспецифического типа выше концентрации PR в сыворотке крови. Индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию PR образцами ткани молочной железы находится в обратной корреляционной связи с экспрессией СП в образцах ткани молочной железы.

Впервые показано, что у пациентов с фиброаденоматозами ниже концентрация ГЬ-12 и выше концентрация CDH1 в супернатантах клеток крови по сравнению с больными инвазивной карциномой неспецифического типа. Концентрация ГЬ-12 и ERа в сыворотке крови находится в прямой корреляционной связи, а концентра-

ция CDH1 в супернатанте клеток крови - в обратной корреляционной связи с экспрессией CDH1 в образцах ткани молочной железы.

Впервые установлено, что индекс влияния HLDF на продукцию CDH1 выше в тех образцах, в которых присутствовала мРНК HRG, а индекс влияния HLDF на продукцию HRG ниже в тех образцах, в которых присутствовала мРНК HRG. Индекс влияния HLDF на продукцию ЕЯа образцами ткани молочной железы при инвазивной карциноме неспецифического типа ниже, чем при доброкачественных заболеваниях молочной железы.

Теоретическое и практическое значение.

Полученные данные, характеризующие продукцию белков, в совокупности с данными об их связи с наличием мРНК гистидин-богатого гликопротеина и им-муногистохимических маркёров у пациентов со злокачественными и доброкачественными заболеваниями, могут быть положены в основу создания и внедрения в практику дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. В частности, значения концентрации ^-12 и ЕЯа в сыворотке крови, CDH1 в супернатанте клеток крови, а также индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию РЯ образцами ткани могут быть использованы в качестве маркёров эпителиально-мезенхимального перехода. Кроме того, данные о том, что фактор дифференцировки HLDF оказывает влияние на продукцию белков в большей степени при инвазивной карциноме неспецифического типа и при фиброаденоматозе, позволяет рассматривать его как кандидата в средства дифференцирующей терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В образцах, в которых обнаружена мРНК HRG, выше концентрация РЯ в сыворотке крови и ниже концентрации HRG в супернатантах клеток крови по сравнению с образцами, в которых мРНК HRG нет.

2. У пациентов с фиброаденомой молочной железы по сравнению с пациентами с инвазивной карциномой неспецифического типа выше концентрация РЯ в сыворотке крови, а индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию РЯ образцами ткани молочной железы находится в обратной корреляционной свя-

зи с экспрессией CII в образцах ткани молочной железы. Индекс влияния полик-лональных активаторов на продукцию HRG образцами ткани молочной железы у пациентов с фиброаденомой молочной железы выше по сравнению с пациентами с фиброаденоматозом и инвазивной карциномой неспецифического типа.

3. У пациентов с фиброаденоматозом ниже концентрация IL-12 и выше концентрация CDH1 в супернатанте клеток крови, по сравнению с больными инвазивной карциномой неспецифического типа. Концентрация IL-12 и ERa в сыворотке крови находится в прямой корреляционной связи, а концентрация CDH1 в супернатанте клеток крови - в обратной корреляционной связи с экспрессией CDH1 в образцах ткани молочной железы.

4. Индекс влияния HLDF на продукцию CDH1 выше, а индекс влияния HLDF на продукцию HRG ниже в образцах, в которых обнаружена мРНК HRG, по сравнению с теми образцами, в которых мРНК HRG отсутствует. Индекс влияния HLDF на продукцию ERa образцами ткани молочной железы при инвазивной карциноме неспецифического типа ниже, чем при доброкачественных заболеваниях молочной железы.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на: X Российской (итоговой) научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2019» - получен диплом первой степени (Новосибирск,

2019); V Всероссийской Конференции по молекулярной онкологии с международным участием (Москва, 2019); VII Молодежной Школе-Конференции по Молекулярной и Клеточной биологии Института Цитологии РАН (Санкт-Петербург,

2020); BGRS/SB-2020: 12th International Multiconference "Bioinformatics of Genome Régulation and Structure/Systems Biology" (Новосибирск, 2020).

Публикации. Всего по теме диссертации опубликовано 9 работ, 3 из них статьи в научных рецензируемых журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК для публикаций результатов диссертационных исследований:

1. Аутеншлюс А.И., Голованова А.В., Студеникина А.А., Брусенцов И.И., Проскура А.В., Жураковский И.П., Архипов С.А., Сидоров С.В., Вавилин В.А., Ляхович В.В. / Персонифицированный подход к оценке экспрессии мРНК гисти-

динбогатого гликопротеина и иммуногистохимических маркёров при заболеваниях молочной железы // Доклады академии наук. 2019. Т. 484, № 5. С. 624-628

2. Аутеншлюс А.И., Бернадо А.В., Студеникина А.А., Проскура А.В., Давлетова К.И., Журнаковский И.П., Архипов С.А., Вараксин Н.А., Сидоров С.В., Ляхович В.В. / Персонализированный подход к определению гистидинбогатого гликопротеина и кадгерина-Е в супернатантах иммунокомпетентных клеток крови и биоптата молочной железы при её злокачественном и незлокачественном заболевании // Доклады академии наук. 2020. Т. 490. С. 7-10.

3. Аутеншлюс А.И., Бернадо А.В., Давлетова К.И., Архипов С.А., Жураков-ский И.П., Михайлова Е.С., Проскура А.В., Богачук А.П., Липкин В.М., Ляхович В.В. / Белковые и иммуногистохимические маркёры заболеваний молочной железы // Биомедицинская химия. 2020. Т. 66, № 2, С. 167-173.

Тезисы конференций:

4. Аутеншлюс А.И., Голованова А.В., Студеникина А.А., Брусенцов И.И., Проскура А.В., Сидоров С.В., Вавилин В.А. / Взаимосвязь экспрессии гистидин-богатого гликопротеина с молекулярными подтипами рака молочной железы // Успехи молекулярной онкологии. 2018. Т. 5 (Приложение). № 4. С. 122.

5. Бернадо А.В., Студеникина А.А. / Экспрессия матричной РНК гистидибо-гатого гликопротеина в диагностике злокачественных и доброкачественных заболеваний молочной железы // Материалы X Российской (итоговой) научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2019»,посвященной 90-летию заслуженного деятеля науки РФ, профессора М.И. Лосевой. 2019. Т. 2. С. 101-102.

6. Бернадо А.В., Студеникина А.А. / Протеины супернатантов иммуноком-петентных клеток крови и биоптатов при злокачественных и доброкачественных заболеваниях молочной железы // Успехи молекулярной онкологии. 2019. Т. 6 (Приложение). № 4. С. 107.

7. Бернадо А.В., Давлетова К.И., Студеникина А.А. / Влияние фактора диф-ференцировки HLDF на продукцию белков и цитокинов при заболеваниях молочной железы // Гены § Клетки. 2020. Т. XV, №5 (Приложение), С.78-79.

8. Davletova K.I., Bernado A.V., Arkhipov S.A., Zhurakovsky I.P., Varaksin N. A., Autenshlyus A.I. / Proteins and Cytokines of Blood Cells Supernatant and Histological Atypical Cells Markers in the Brast Diseases // Cognitive Sciences, Genomics and Bioinformatics (CSGB). 2020. P. 212-214.

9. Давлетова К.И., Бернадо А.В. / Протеины и цитокины супернатанта клеток крови в различных возрастных группах при заболеваниях молочной железы // Материалы Девятой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». 2020, С. 4850.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биохимические маркёры рака молочной железы

Идентификация специфических и чувствительных молекулярных биомаркеров, вовлеченных в РМЖ, имеет решающее клиническое значение. Гистидин-богатый гликопротеин (HRG) является одним из потенциальных маркеров опухолевой прогрессии. Его мРНК была обнаружена более чем в 70% случаев в тканях опухоли молочной железы и отсутствовала в здоровой ткани при использовании метода ОТ-ПЦР с дальнейшей детекцией электрофорезом (Elissa S., Matboli M., Shehata H. H., 2015; Matboli M., Elissa S., Said H., 2014).

С момента своего открытия в 1972 году (Haupt H. et al., 1972) гистидин-богатый гликопротеин (HRG) остается слабо охарактеризованным с точки зрения его роли в патогенезе заболеваний. HRG представляет собой белок плазмы с одной полипептидной цепью ~ 75 кДа, синтезируемый печенью и секретируемый активированными тромбоцитами и мононуклеарными фагоцитами, циркулирующий в концентрации 100-150 мкг/мл (рис. 1) (Tugues S.et al., 2014). Это мультидо-менный белок, демонстрирующий две цистатиноподобные области N-конца и область, богатую гистидином (HRR), фланкированную пролин-богатыми областями (PRR) ближе к C-концу (Ronca F., Raggi A., 2015). HRG может взаимодействовать со многими лигандами, включая гепарин, фосфолипиды, плазминоген, фибриноген, иммуноглобулин G, C1q, гем и Zn2 + (Tugues S.et al., 2014).

Рис. 1. Схематическое изображение взаимодействия HRG с его рецептором на мононуклеарных фагоцитах. Показано, что HRG продуцируется в печени, распределяется в кровотоке, связанном с мононуклеарными фагоцитами, в которых находятся участки воспаления. Связывание HRG с рецептором HRG (HRGR) приводит к интернализации, деградации и, следовательно, регуляции оборота HRG (Tugues S.et al., 2014)

Посредством этих взаимодействий HRG может функционировать в качестве молекулы-адаптера и тем самым модулировать многочисленные важные биологические процессы, такие как иммунитет, ангиогенез, клеточные хемтаксис и адгезия, коагуляция, фибринолиз, апоптоз, рост и пролиферация клеток и ремодели-рование внеклеточного матрикса (рис. 2). Многие из этих функций участвуют в прогрессировании опухоли и противоопухолевом ответе (Dantas E et al., 2019; Johnson L. D., Goubran H. A., Kotb R. R., 2014).

Рис. 2. Распределение функций HRG по экзонам. (Johnson L. D., Goubran H. A., Kotb R. R., 2014)

Концентрация HRG в плазме повышается с возрастом, но снижается при остром воспалении, хронических аутоиммунных заболеваниях, прогрессирующем циррозе печени, после трансплантации почки, при астме и хронической обструк-тивной болезни легких, получающих лечение кортикостероидами, а также при синдроме приобретенного иммунодефицита (Tugues S. et al., 2014; Dantas E et al., 2019; Winiarska A. et al., 2019). Снижение уровня HRG было обнаружено у больных раком яичников и гепатоцеллюлярной карциномой (Wu J. et al., 2012; He X. et al., 2014). HRG может связываться с гепарином, что препятствует образованию гепарин-антитромбиновых комплексов и приводит к ингибированию активности антитромбина (Johnson L.D., Goubran H.A., Kotb R.R., 2014). Считается, что около 50% плазминогена циркулирует связанным с HRG, что снижает доступность

плазминогена для связывания фибрина. Кроме того, HRG может быть включен в сгустки фибрина, и его присутствие вызывает образование более тонких фибрилл, как было показано в очищенной системе (Dantas E. et al., 2019; Johnson L.D., Goubran H.A., Kotb R.R., 2014). HRG -дефицитные мыши, по сравнению с контролем, показали более высокую спонтанную фибринолитическую активность, но более короткое протромбиновое время кровотечения, что указывает как на про-тромботические, так и на антифибринолитические свойства (Vu T.T. et al., 2015; Szuldrzynski K. et al., 2020). Роль HRG в человеческом гемостазе неясна.

Кроме того, в микроокружении опухоли HRG способствует поляризации опухолеассоциированных макрофагов в противоопухолевый фенотип - стимулирует трансформацию опухолеассоциированных М0-макрофагов в M1(Tugues S., et al., 2012; Johnson L. D., Goubran H. A., Kotb R. R., 2014). Присутствие HRG сопряжено со снижением содержания проопухолевых М2-макрофагов (рис. 3) и может привести к ингибированию роста опухоли, что представляет возможный механизм прогрессирования рака.

Infiltration of DC and T-cells

Production of chemotactic

factors:

CXCL9 CXCL10 CXCL11

Normalized vasculature

• i

+

HRG

Inhibition of tumor growth

Production of Immunosuppressive Cytokines:

Arginase

CCL12 MMP8

PIGF IL-10 IL-1ß

Increased angiogenesis and hypoxia

Lack of immune cell infiltration

M2-Like macrophage polariz"'1""

Promotion of tumor growth

Рис. 3. Влияние HRG на микроокружение опухоли (Johnson L. D., Goubran H. A., Kotb R. R., 2014)

Имеются данные об активном участии HRG в развитии рака в значительной степени за счет проявления как про-, так и антиангиогенных свойств (Hale J. S. et al., 2012; Tugues S. et al., 2012). В некоторых исследованиях сообщалось о проан-гиогенном эффекте HRG благодаря его высокой аффинности связывания с тром-боспондином и вмешательству в TSP-CD36-опосредованную антиангиогенную передачу сигналов, которая ингибирует ангиогенез, индуцированный основным фактором роста фибробластов (Simantov R., Febbraio M., Silverstein R.L., 2005). В то время как другие исследования предполагали антиангиогенную активность HRG, поскольку она может ингибировать адгезию и миграцию эндотелиальных клеток, блокировать ангиогенез и индуцировать апоптоз в эндотелиальных клетках (Eksteen J.J. et al., 2020). Karrlander и его коллеги (Karrlander M. et al., 2009) обнаружили, что качество сосудистой системы ухудшается из-за увеличения экспрессии HRG в клетках злокачественной глиомы мыши. Между тем, Rolny et al. (Rolny C. et al., 2011) сообщили, что ангиогенез усилился в опухолях, трансдуци-рованных HRG, включая увеличение перфузии сосудов. Как показано на рисунке 4 повышенная экспрессия HRG приводит к поляризации ТАМ в направлении ан-тиангиогенного М1-подобного фенотипа, что приводит к нормализации опухолевых кровеносных сосудов и к улучшению доставки лекарств, нацеленных на опухоль (рис. 4).

Abnormal vasculature Normalized vasculature

+ + Suboptimal drug delivery Improved drug delivery

Рис. 4. Повышенная экспрессия HRG приводит к улучшению доставки лекарств, нацеленных на опухоль (Theek B. et al., 2018).

Кроме того, присутствие HRG в строме большинства биопсий опухоли указывает на то, что его эффекты, вероятно, зависят от его концентрации в опухоли и типа опухоли (Eksteen J.J. et al., 2020). Таким образом, имеющиеся данные о HRG у больных со злокачественными новообразованиями противоречивы (Matboli M., Eissa S., Said H., 2014; Ahmed M.B. et al., 2017).

Последние достижения в области геномных технологий помогли исследователям расширить свое понимание генетической основы рака и предоставили им важный инструмент для открытия новых биомаркеров. Тем не менее, в настоящее время известно, что геномный подход имеет свои ограничения; анализ на уровне генов или транскриптов может не отражать непосредственно клеточные функции из-за ключевых биологических механизмов, таких как альтернативный сплайсинг и посттрансляционная модификация белков.

Помимо уже описаного выше HRG, являющегося потенциальным маркёром опухолевой прогрессии, существуют и другие белки, которые также относят к таким маркёрам.

Одним из них является муцин 1 (MUC1). Он представляет собой трансмембранный гликопротеин и является наиболее тщательно исследованным антигеном, ассоциированным с опухолью (Hanafi-Bojd M.Y. et al., 2018; Merikhian P. et al., 2017; Goode G. et al., 2017). Как гликопротеин клеточной мембраны, MUC1 обычно экспрессируется на низких уровнях на апикальных поверхностях эпителиальных клеток, в том числе в поджелудочной железе, молочной железе, легком и желудочно-кишечном тракте (Zhou D. et al., 2018). Кроме того, MUC1 изменяется при различных типах рака, может усиливать инвазивные и метастатические свойства аденокарцином, влиять на пролиферацию и выживание опухолевых клеток за счет снижения клеточной адгезии и клеточно-внеклеточного матрикса (Huang X. et al., 2017). Также было продемонстрировано, что MUC1 может способствовать прогрессированию опухоли и инвазивности через активацию Р-катенина, ядерного фактора NF-kB, мышечного изозима пируваткиназы M2, рецептора эпи-дермальных факторов роста (EGFR ) (Haddon L., Hugh J., 2015; Mansouri N. et al.,

2016). Кроме того, аберрантная сверхэкспрессия MUC1 связана с ангиогенезом и химиорезистентностью при раке (Pillai K. et al., 2015; Apostolopoulos V., Stojanovska L., Gargosky S.E., 2015). Таким образом, MUC1 может играть роль в онкогенезе, прогрессировании и метастазировании и может служить основным прогностическим маркёром рецидива опухолей. Тем не менее, роль MUC1 в РМЖ и потенциальные молекулярные механизмы еще не выяснены и требуют дальнейшего изучения.

Исследования показали, что MUC1 имеет прогностическую ценность при множественных типах опухолей, включая рак легкого (Huang X. et al., 2017; Xue M., Tao W., 2017), колоректальный (Betge J. et al., 2016; Al-Khayal K. et al., 2016), рак желудка (Wang X.T. et al., 2016) и рак простаты (Genitsch V. et al., 2016). В частности, избыточная экспрессия MUC1 связана с неблагоприятным прогнозом и более злокачественными и увеличенными раковыми тканями у пациентов с РМЖ (Dai D. et al., 2016, Darlix A. et al., 2016).

Белок теплового шока 90 (HSP90) представляет собой повсеместно распространенный молекулярный шаперон, который эволюционно консервативен и обладает высокой распространенностью, составляя 1-2% общего клеточного белка в нормальных физиологических условиях (Spiegelberg D. et al., 2020). HSP90 состоит из трех отдельных доменов, N-концевого АТФ-связывающего домена, среднего домена и C-концевого домена димеризации (Schopf F.H., Biebl M.M., Buchner J.,

2017). HSP90 играет важную роль в многочисленных биологических функциях и разнообразных процессах, включая выживание клеток, пролиферацию, прогрес-сирование рака и метастазирование, регулируя стабильность, созревание и кон-формационные изменения различных белков (Neckers L., Workman P., 2012; Schopf F.H., Biebl M.M., Buchner J., 2017). Известно, что HSP90 участвует в фол-динге, созревании и деградации своих клиентских белков, которые связаны с признаками рака (Trepel J. et al., 2012; Song K.H. et al., 2020). Таким образом, ингиби-рование HSP90 привлекло большое внимание как новая и эффективная терапия рака, особенно для преодоления устойчивости к противораковым агентам (Wain-berg Z.A. et al., 2013). Дисфункция HSP90 с помощью природных и синтетических

ингибиторов ослабляет пролиферацию, выживаемость и клеточную диссемина-цию при многих типах рака посредством нарушения регуляции клиентских онко-протеинов HSP90, включая HER2, EGFR, VEGF, JAK, STAT и AKT (Neckers L., Workman P., 2012; Pidugu V.K. et al., 2019 [2]).

HSP90 существует в виде множественных изоформ, которые включают HSP90aA1 (индуцибельная форма) и HSP90aB1 (конститутивная форма) в цитоплазме, HSP90aB1 в эндоплазматической сети и TRAP1 в митохондриях (Song K.H. et al., 2020). Повышенная экспрессия HSP90aA1, по-видимому, является признаком РМЖ и может быть неотъемлемой частью механизма развития новообразования (Crouch B.T. et al., 2019). Существует значительный дефицит данных в отношении концентрации HSP90aA1 в биологических жидкостях и его прогностической роли при злокачественных, предраковых и доброкачественных поражениях молочной железы.

Связь между системой активатора плазминогена и прогрессированием рака хорошо документирована (Kwaan H.C., Mazar A.P., McMahon B.J., 2013; Fortenberry Y., 2016) . Ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) является частью фибринолитической системы (Lampelj M. et al., 2015). Зимоген, являющийся одной из форм плазминогена, превращается с помощью активатора плазминогена -сериновой протеазы урокиназы uPA в его активную, белково-активирующую и протеолитическую форму (плазмин). PAI-1 играет роль в регуляции протеолити-ческой активности uPA. Он не только действует как ингибитор, но также участвует во многих других процессах, таких как клеточная адгезия и миграция, ангионо-генез, трансдукция сигнала и апоптоз (Völker H.U. et al., 2018) Увеличение экспрессии опухоли uPA связано с уменьшением общей выживаемости у лиц с ранней стадией РМЖ (Harbeck N. et al., 2014). Кроме того, высокие концентрации PAI-1 коррелируют с плохим прогнозом (то есть «парадоксом PAI-1») при различных гинекологических раковых заболеваниях, а также при РМЖ (Kubala M.H., DeClerck Y.A., 2019; Humphries B.A. et al., 2019). Это открытие парадоксально, поскольку PAI-1 ингибирует uPA, что, в свою очередь, должно ингибировать или замедлять прогрессирование рака. Несмотря на множество данных, подтвержда-

ющих роль PAI-1 в злокачественной прогрессии, все еще существуют противоречия относительно ясности его влияния на прогрессирование рака, поскольку было показано, что он проявляет как про, так и противоопухолевые эффекты.

Было показано, что PAI-1 регулирует адгезию, миграцию, инвазию и ангиоге-нез опухолевых клеток (Humphries B.A. et al., 2019; Malgorzewicz S., Skrzypczak-Jankun E., Jankun J., 2013). Отчасти это связано с его взаимодействием с белком базальной мембраны, витронектином (Chu Y., Bucci J.C., Peterson C.B., 2020).. Таким образом, PAI-1 играет важную роль в инвазии опухоли и метастазировании посредством взаимодействия с компонентами базальной мембраны, внеклеточного матрикса и локального протеолиза (Fortenberry Y.M., et al., 2016; Völker H.U. et al., 2018).

Также известно, что раковые клетки могут нарушать гемостатический баланс путем чрезмерного высвобождения тканевого фактора (TF), ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), а также повышенной адгезивности тромбоцитов, что приводит к прокоагулянтному фенотипу (Hisada Y., Mackman N., 2017; Aghourian M.N. et al., 2016; Kocatürk B., Versteeg H.H., 2013; Bystricky B., Reuben J.M., Mego M., 2017). Было показано, что раковые клетки продуцируют высокий уровень эндогенного PAI-1 (Fang H., Placencio V.R., DeClerck Y.A., 2012). В то время как PAI-1 является секретируемым серпином, при патологических состояниях, таких как рак, клеточные уровни PAI-1 повышаются как внутри клетки, так и в плазме крови (Fortenberry Y.M. et al., 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бернадо Альбина Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дубова Е.А. ТММ:Классификация злокачественных опухолей [TNM Classification of Malignant Tumours] / Е.А. Дубова, К.А. Павлов; под ред. Дж.Д. Брайерли и др. - 2-е изд. на русском языке. — М.:Логосфера, 2018. — 344 с.

2. Ковязин, В.А. Проапоптотический фактор HLDF в нормальном, гиперпластическом и опухолевом эндометрии / В.А. Ковязин, Е.Е. Щелокова, И.А. Костанян и др. // Архив патологии. 2007. - Т. 69, № 3. - с. 23-26.

3. Соснина, А.В. Способность фактора дифференцировки HLDF регулировать цитокинпродуцирующую функцию клеток крови при аденокарциномах желудка / А.В. Соснина, Д.В. Морозов, Н.А. Вараксин и др. // ДАН. - 2014. -Т. 454, № 5. - С. 603-605

4. Соснина, А.В. Классы и субклассы антител к фактору дифференцировки HLDF и пептидам гапонина, взаимосвязь их уровня с патогистологическими параметрами аденокарцином толстой кишки / Соснина А.В., Михайлова Е.С., Аутеншлюс А.И. и др. // Иммунология. - 2012. - Т. 33, № 2. - С. 92-94.

5. Трухан И.С. Питательная среда как ключевой фактор культивирования клеток млекопитающих // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2018. - Т. 12, № 1. - С. 165-172.

6. Abdellateif, M.S. A novel potential effective strategy for enhancing the antitumor immune response in breast cancer patients using a viable cancer cell-dendritic cell-based vaccine / M.S. Abdellateif, S.M. Shaarawy, E.Z. Kandeel et al. // Oncol. Lett. - 2018. - V. 16, № 1. - p. 529-535.

7. Aghourian, M.N. Prostaglandin E synthase is upregulated by Gas6 during cancer-induced venous thrombosis / M.N. Aghourian, C.A. Lemarie, F R. Bertin et al. // Blood - 2016. - V. 127, № 6. - p. 769-777.

8. Ahmed, M.B. Diagnostic and prognostic significance of histidine-rich glycoprotein in acute lymphoblastic leukemia / M.B. Ahmed, E. Almogbel, I. Khirry et al. // Open Journal of Blood Diseases. -2017. - V. 7, № 1. - p. 16-28.

9. Al-Khayal, K. Differential expression of mucins in Middle Eastern patients with colorectal cancer / K. Al-Khayal, M. Abdulla, O. Al-Obaid et al. // Oncol. Lett. -2016. -V. 12, №1. - p. 393-400.

10.Ankney, J.A. Novel secretome-to-transcriptome integrated or secreto-transcriptomic approach to reveal liquid biopsy biomarkers for predicting individualized prognosis of breast cancer patients / J.A. Ankney, L. Xie, J.A. Wrobel et al. // BMC Med. Genomics. - 2019. - V. 12, № 1. - p. 78.

11.Apostolopoulos, V., Stojanovska L., Gargosky S.E. MUC1 (CD227): A multi-tasked molecule / V. Apostolopoulos, L. Stojanovska, S.E. Gargosky // Cell. Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72, № 23. - p. 4475-4500.

12.Arthur, R. Association between lifestyle, menstrual/reproductive history, and his-tological factors and risk of breast cancer in women biopsied for benign breast disease / R. Arthur, Y. Wang, K. Ye et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2017. -Vol. 165, №3. - P. 623-631.

13.Ashaie, M.A. Cadherins: the superfamily critically involved in breast cancer / M.A. Ashaie, E.H. Chowdhury // Curr. Pharm. Des. - 2016. - V. 22, № 5. - p. 616-638.

14.Athanasiou, A. Complex cystic breast masses in ultrasound examination / A. Athanasiou, E. Aubert, A. Vincent Salomon et al. // Diagn. Interv. Imaging. -2014. - V. 95, № 2. - p. 169-179.

15.Baghban, R. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance / R. Baghban, L. Roshangar, R. Jahanban-Esfahlan et al. // Cell. Commun. Signal. - 2020. 18(1):59.

16.Baranyi, M. A stroma szerepe a tumorok kialakulasaban és progressziojaban [Role of the stroma in the initiation and progression of tumors] / Baranyi M., Lippai M., Szatmari Z. // Orv. Hetil. - 2015. - V. 156, № 45. - p. 1816-1823.

17.Barnawi, R. P1 Integrin is essential for fascin-mediated breast cancer stem cell function and disease progression / R . Barnawi, S. Al-Khaldi, D. Colak, et al. // Int. J. Cancer. - 2019. - V. 145, № 3. - p. 830-841.

18.Berraondo, P. Cytokines in clinical cancer immunotherapy / Berraondo P., Sanmamed M.F., Ochoa M.C., et al. // Br. J. Cancer. - 2019. - V. 120, № 1. - p. 6-15.

19. Betge, J. MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6 in colorectal cancer: Expression profiles and clinical significance / J. Betge, N.I. Schneider, L. Harbaum et al. // Virchows Arch. - 2016. - V. 469, № 3. - p. 255-265.

20.Bhat, V. Role of the Microenvironment in Regulating Normal and Cancer Stem Cell Activity: Implications for Breast Cancer Progression and Therapy Response / V. Bhat, A.L. Allan, A. Raouf // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11, № 9. - p. 1240.

21.Blandin, A.F. ß1 Integrins as therapeutic targets to disrupt hallmarks of cancer / A.F. Blandin, G. Renner, M. Lehmann et al. // Front. Pharmacol. - 2015. - V. 24, № 6. - p. 279.

22.Boonyaratanakornkit, V. Extranuclear signaling by sex steroid receptors and clinical implications in breast cancer / V. Boonyaratanakornkit, N. Hamilton, D.C. Marquez-Garban et al. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2018. - V. 5, № 466. - p. 5172.

23.Brabletz, T. EMT in cancer / T. Brabletz, R. Kalluri, M.A. Nieto et al. // Nat. Rev. Cancer. - 2018. - V. 18, № 2. - p. 128-134

24.Brunner, A.L. A shared transcriptional program in early breast neoplasias despite genetic and clinical distinctions / A.L. Brunner, J. Li, X. Guo et al. // Genome Biol. - 2014. - V. 15, № 5. - R71.

25.Bystricky, B. Circulating tumor cells and coagulation-Minireview / B. Bystricky, J.M. Reuben, M. Mego // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2017. - V. 114. - p. 3342

26.Caldeira, J. E-cadherin-defective gastric cancer cells depend on Laminin to survive and invade / J. Caldeira, J. Figueiredo, C. Bras-Pereira et al. // Hum. Mol. Genet. - 2015. - V. 24, № 20. - p. 5891-900.

27.Calhoun, B.C. Recommendations for excision following core needle biopsy of the breast: a contemporary evaluation of the literature / B.C. Calhoun, L.C. Collins // Histopathology. - 2016. - V. 68, № 1. - p. 138-151.

28. Canel, M. E-cadherin-integrin crosstalk in cancer invasion and metastasis / M. Canel, A. Serrels, M.C. Frame et al. // J. Cell. Sci. - 2013. - V. 126, Pt.2. - p. 393-401.

29.Case, A. Identification of prognostic collagen signatures and potential therapeutic stromal targets in canine mammary gland carcinoma / A. Case, B.K. Brisson, A.C. Durham et al. // PLoS One. - 2017. - V. 12, № 7. - e0180448.

30.Castellaro, A.M. Tumor-Associated Macrophages Induce Endocrine Therapy Resistance in ER+ Breast Cancer Cells / A.M. Castellaro, M.C. Rodriguez-Baili, C.E. Di Tada et al. // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11, № 2. - p. 189.

31.Castells, X. Risk of Breast Cancer in Women with False-Positive Results according to Mammographic Features / X. Castells, I. Tora-Rocamora, M. Posso et al. // Radiology. - V. 280, №2. - p. 379-386.

32.Chen, D. Association of the Collagen Signature in the Tumor Microenvironment With Lymph Node Metastasis in Early Gastric Cancer / D. Chen, G. Chen, W. Jiang, et al. // JAMA Surg. - 2019. - V. 154, № 3. - e185249.

33.Chen, Y.Y. Examining the Associations among Fibrocystic Breast Change, Total Lean Mass, and Percent Body Fat / Y.Y. Chen, W.H. Fang, C.C. Wang, et al. // Sci Rep. - 2018. - V. 8, № 1. - p. 9180.

34.Cheng, Y.J. Silencing profilin-1 inhibits gastric cancer progression via integrin ß1/focal adhesion kinase pathway modulation / Y.J. Cheng, Z.X. Zhu, J.S. Zhou et al. // World J. Gastroenterol. - 2015. - V. 21, № 8. - p. 2323-2335.

35.Cho, T.M. C-terminal HSP90 inhibitor L80 elicits anti-metastatic effects in triple-negative breast cancer via STAT3 inhibition / T.M. Cho, J.Y. Kim, Y.J. Kim et al. // Cancer Lett. - 2019. - V. 10, № 447. - p. 141-153.

36. Christoforou, P. The role of estrogen receptor-ß in prostate cancer / P. Christo-forou, P.F. Christopoulos, M. Koutsilieris // Mol. Med. - 2014. - V. 20, № 1. - p. 427-434.

37.Chu, Y. Identification of a PAI-1-binding site within an intrinsically disordered region of vitronectin / Y. Chu, J.C. Bucci, C.B. Peterson // Protein Sci. - 2020. -V. 29, №2. - p. 494-508.

38.Clarke, C.J. The Initiator Methionine tRNA Drives Secretion of Type II Collagen from Stromal Fibroblasts to Promote Tumor Growth and Angiogenesis / C.J. Clarke, T.J. Berg, J. Birch et al. // Current biology: CB. - 2016. - V. 26, № 6. -p. 755-765.

39.Cohen, M.A. Radial scars of the breast encountered at core biopsy: review of histologic, imaging, and management considerations / M.A. Cohen, M.S. Newell // AJR Am. J. Roentgenol. - 2017. - V. 209, № 5. - p. 1168-1177.

40.Coutant, C. Benign proliferative breast disease with and without atypia / C. Coutant, G. Canlorbe, S. Bendifallah et al. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod (Paris). - 2015. - V. 44, № 10. - p. 980-995.

41.Crouch, B.T. Exploiting heat shock protein expression to develop a non-invasive diagnostic tool for breast cancer / B.T. Crouch, J. Gallagher, R. Wang, et al. // Sci. Rep. - 2019. - V. 9, № 1. - p. 3461.

42.Croxford, A.L. IL-12-and IL-23 in health and disease / A.L. Croxford, P. Kulig, B. Becher // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. - V. 25, № 4. - p. 415-421.

43. Dai, D. Nomograms for predicting the prognostic value of pre-therapeutic CA15-3 and CEA serum levels in TNBC patients / D. Dai, B. Chen, H. Tang et al. // PLoS One. - 2016. - V. 11, № 8. - e0161902.

44.Dantas, E. Histidine-Rich Glycoprotein Inhibits HIV-1 Infection in a pH-Dependent Manner / E. Dantas, F. Erra Diaz, P. Pereyra Gerber et al. // J. Virol. -2019. - V. 93 № 4. - p. e01749-18.

45.Darlix, A. Serum HER2 extra-cellular domain, S100P and CA 15-3 levels are independent prognostic factors in metastatic breast cancer patients / A. Darlix, P.J. Lamy, E. Lopez-Crapez et al. // BMC Cancer. - 2016. - V. 7, № 16. - p. 428.

46. Davaadelger, B. Mechanism of Telapristone Acetate (CDB4124) on Progesterone Receptor Action in Breast Cancer Cells / B. Davaadelger, A.R. Murphy, S.E. Clare et al. // Endocrinology. - 2018. - V. 159, № 10. - p. 3581-3595.

47.de Paus, R.A. Differential expression and function of human IL-12Rß2 polymorphic variants / de Paus, R.A., Geilenkirchen M.A., van Riet S. et al. // Mol. Immunol. - 2013. - V. 56, № 4. - p. 380-389.

48.de The, H. Differentiation therapy revisited / H. de The // Nat. Rev. Cancer. -2018. - V. 18, № 2. - p. 117-127

49.Degnim, A.C. Extent of atypical hyperplasia stratifies breast cancer risk in 2 independent cohorts of women / A.C. Degnim, W.D. Dupont, D.C. Radisky et al. // Cancer. - 2016. - V. 122, № 19. - p. 2971-2978.

50.Dinh, D.T. Tissue-specific progesterone receptor-chromatin binding and the regulation of progesterone-dependent gene expression / D.T. Dinh, J. Breen, L.K. Akison et al. // Sci. Rep. - 2019. - V. 9, № 1. - p. 11966.

51.Dodda, B.R. Co-administering Melatonin With an Estradiol-Progesterone Meno-pausal Hormone Therapy Represses Mammary Cancer Development in a Mouse Model of HER2-Positive Breast Cancer / B.R. Dodda, C.D. Bondi, M. Hasan et al. // Front. Oncol. - 2019. - V. 9, № 9. - p. 525.

52.dos Santos, P.B. ß1 integrin predicts survival in breast cancer: A clinicopatholog-ical and immunohistochemical study / P.B. dos Santos, J.S. Zanetti, A. Ribeiro-Silva et al. // Diagn. Pathol. - 2012. - V. 16, № 7. - p. 104.

53.Dupont, W.D. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease / W.D. Dupont, D.L. Page // N. Engl. J. Med. - 1985. - V. 312, № 3. - p. 146-151.

54.Dyrstad, S.W. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis / S.W. Dyrstad, Y. Yan, A.M. Fowler et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2015. - V. 149, № 3. - p. 569-575.

55.Eksteen, J.J. Selective Intracellular Delivery of Thiolated Cargo to Tumor and Neovasculature Cells Using Histidine-Rich Peptides as Vectors / J.J. Eksteen, D. Ausbacher, T. Vasskog et al. // ACS Omega. - 2020. - V.5, № 10. - p. 49374942.

56. El-Gendy, S.G. Plasma Levels of Interleukin-35 and its Association with Clinical Features of Breast Cancer Patients at Assiut University Hospitals / S.G. El-

Gendy, E.M. El-Sabaa, M.A. El-Feky et al. // Egypt J Immunol. - 2019. - V. 26, № 1. - p. 121-128.

57.Ellis, I.O. Best Practice No 179 Guidelines for breast needle core biopsy handling and reporting in breast screening assessment / I.O. Ellis, S. Humphreys, M. Michell // J Clin Pathol. - 2004. - V. 57, № 9. - p. 897-902.

58.Esposito, M. Targeting tumor-stroma! interactions in bone metastasis / M. Esposi-to, Y. Kang // Pharmacol. Ther. - 2014. - V. 141, № 2. - p. 222-233.

59.Fallon, J. The immunocytokine NHS-IL12 as a potential cancer therapeutic / J. Fallon, R. Tighe, G. Kradjian et al. // Oncotarget. - 2014. - V. 5, № 7. - p. 18691884.

60.Fang, H. Protumorigenic activity of plasminogen activator inhibitor-1 through an antiapoptotic function / H. Fang, V.R. Placencio, Y.A. DeClerck // J. Natl. Cancer Inst. - 2012. - V. 104, № 19. - p. 1470-1484.

61.Faria, S.S. A Timely Shift from Shotgun to Targeted Proteomics and How It Can Be Groundbreaking for Cancer Research / S.S. Faria, C.F. Morris, A.R. Silva, et al. // Front. Oncol. - 2017. - V. 7, №13.

62.Farooq, A. Structural and Functional Diversity of Estrogen Receptor Ligands / A. Farooq // Curr. Top. Med. Chem. - 2015. - V. 1, № 14. - p. 1372-84.

63.Farshid, G. Meta-analysis of upgrade rates in 3163 radial scars excised after needle core biopsy diagnosis / G. Farshid, E. Buckley // Breast Cancer Res. Treat. -2019. - V. 174, № 1. - p. 165-177.

64.Fedorenko, I.V. Fibronectin induction abrogates the BRAF inhibitor response of BRAF V600E/PTEN-null melanoma cells / I.V. Fedorenko, E.V. Abel, J.M. Koomen et al. // Oncogene. - 2016. - V. 35, № 10. - p. 1225-1235.

65.Fernandez-Nogueira, P. Breast Mammographic Density: Stromal Implications on Breast Cancer Detection and Therapy / P. Fernandez-Nogueira, M. Mancino, G. Fuster et al. // J. Clin. Med. - 2020. - V. 9, № 3. - p. 776.

66.Ferreira, A.C. E-cadherin impairment increases cell survival through Notch-dependent upregulation of Bcl-2 / A.C. Ferreira, G. Suriano, N. Mendes et al. // Hum. Mol. Genet. - 2012. - V. 21, № 2. - p. 334-43.

67.Ferroni, P. Plasma plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels in breast cancer—relationship with clinical outcome / P. Ferroni, M. Roselli, I. Portarena et al. // Anticancer Res. - 2014. - V. 34, № 3. - p. 1153-1161

68.Figueiredo, J. Clinical spectrum and pleiotropic nature of CDH1 germline mutations / J. Figueiredo, S. Melo, P. Carneiro et al. // J. Med. Genet. - 2019. - V. 56, № 4. - p. 199-208.

69. Foroni, C. Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular mechanisms and clinical impact / C. Foroni, M. Broggini, D. Generali et al. // Cancer Treatment Reviews. - 2012. - V. 38, № 6. - p. 689-697.

70.Fortenberry, Y.M. Intracellular Expression of PAI-1 Specific Aptamers Alters Breast Cancer Cell Migration, Invasion and Angiogenesis / Y.M. Fortenberry, S.M. Brandal, G. Carpentier et al. // PLoS One. - 2016. - V. 11, № 10. - p. e0164288.

71.Gehler, S. Bi-directional signaling: extracellular matrix and integrin regulation of breast tumor progression / S. Gehler, S.M. Ponik, K.M. Riching et al. // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. - 2013. - V. 23, № 2. - p. 139-157.

72.Genitsch, V. MUC1 is upregulated in advanced prostate cancer and is an independent prognostic factor / V. Genitsch, I. Zlobec, G.N. Thalmann et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2016. - V. 19, № 3. - p. 242-247.

73.Gilkes, D.M. Role of hypoxia-inducible factors in breast cancer metastasis / D.M. Gilkes, G.L. Semenza // Future Oncol. - 2013. - V. 9, № 11. - p. 1623-1636.

74.Glukhova, M.A. How integrins control breast biology / M.A. Glukhova, C.H. Streuli // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2013. - V. 25, № 5. - p. 633-641.

75. Goode, G. MUC1 facilitates metabolomic reprogramming in triple-negative breast cancer / G. Goode, V. Gunda, N.V. Chaika et al. // PLoS One. - 2017. - V. 12, № 5. - p. e0176820.

76.Guo, G. Ligand-Independent EGFR Signaling / G. Guo, K. Gong, B. Wohlfeld et al. // Cancer Res. - 2015. - V. 75, № 17. - p. 3436-3441.

77.Haddon, L. MUC1-mediated motility in breast cancer: a review highlighting the role of the MUC1/ICAM-1/Src signaling triad / L. Haddon, J. Hugh // Clin. Exp. Metastasis. - 2015. - V. 32, № 4. - p. 393-403.

78.Hagan, C.R. Molecular determinants of context-dependent progesterone receptor action in breast cancer / C.R. Hagan, C.A. Lange // BMC Med. - 2014. - V. 12, № 32.

79.Hale, J.S. Context dependent role of the CD36 - thrombospondin - histidine-rich glycoprotein axis in tumor angiogenesis and growth / J.S. Hale, M. Li, M. Sinyuk et al. // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 7. - p. e40033.

80. Hanafi-Bojd, M.Y. MUC1 aptamer-conjugated mesoporous silica nanoparticles effectively target breast cancer cells / M.Y. Hanafi-Bojd, S.A. Moosavian Kalat, S.M. Taghdisi et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2018. - V. 44, № 1. - p. 13-18.

81.Hanker, A.B. Extracellular Matrix/Integrin Signaling Promotes Resistance to Combined Inhibition of HER2 and PI3K in HER2(+) Breast Cancer / A.B. Hanker, M.V. Estrada, G. Bianchini et al. // Cancer Res. - 2017. - V. 77, № 12. - p. 3280-3292.

82.Harbeck, N. Molecular and protein markers for clinical decision making in breast cancer: today and tomorrow / N. Harbeck, K. Sotlar, R. Wuerstlein et al. // Cancer Treat Rev. - 2014. - V. 40, № 3. - p. 434-444.

83.Hartmann, L.C. Atypical hyperplasia of the breast-risk assessment and management options / L.C. Hartmann, A.C. Degnim, R.J. Santen et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. - V. 372, № 1. - p. 78-89.

84. Haupt, H. Humanserumproteine mit hoher affinität zu carboxymethyl- cellulose, III. Physikalisch-chemische und immunologische charakterisierung eines metallbindenden 9,5S-ai-glykoproteins (CM-protein III) / Haupt H., Heimburger N., Kranz T. // Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie. - 1972. -V. 353, № 2. - p. 1841-1849.

85.He, X. Screening differential expression of serum proteins in AFP-negative HBV-related hepatocellular carcinoma using iTRAQ -MALDI-MS/MS / X. He, Y. Wang, W. Zhang, et al. // Neoplasma. - 2014. - V. 61, № 1. - p. 17-26.

86.Hendy, M.S. Structure-based drug design, synthesis, In vitro, and In vivo biological evaluation of indole-based biomimetic analogs targeting estrogen receptor-a inhibition / M.S. Hendy, A.A. Ali, L. Ahmed et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2019.

- V. 15, № 166. - p. 281-290.

87.Higa, G.M. Sex hormone receptor repertoire in breast cancer / G.M. Higa, R.G. Fell // Int. J. Breast Cancer. - 2013. - V. 2013. - p. 284036.

88.Hill, K.K. Structural and functional analysis of domains of the progesterone receptor / K.K. Hill, S.C. Roemer, M.E.A. Churchill et al. // Mol. Cell. Endocrinol.

- 2012. - V. 348, № 2. - p. 418-429.

89.Hirata, E. Intravital imaging reveals how BRAF inhibition generates drug-tolerant microenvironments with high integrin ß1/FAK signaling / E. Hirata, M.R. Girotti, A. Viros et al. // Cancer Cell. - 2015. - V. 27, № 4. - p. 574-588.

90.Hisada, Y. Cancer-associated pathways and biomarkers of venous thrombosis / Y. Hisada, N. Mackman // Blood. - 2017. - V. 130, № 13. - p. 1499-1506

91.Hu, C. hTERT promotes the invasion of gastric cancer cells by enhancing FOXO3a ubiquitination and subsequent ITGB1 upregulation / C. Hu, Z. Ni, B.S. Li et al. // Gut. - 2015. - V. 66, № 1. - p. 31-42.

92.Huang, X. MUC1 overexpression predicts worse survival in patients with non-small cell lung cancer: Evidence from an updated meta-analysis / X. Huang, Q. Sun, C. Chen et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 8, № 52. - p. 90315-90326.

93.Huang, Y. The Expression Level of BRCA2 and Its Changes during Chemotherapy in Patients with Different Pathological Types of Mammary Cancer / Y. Huang, M. Luo, J. Huang et al. // Iran J. Public Health. - 2019. - V. 48, № 9. - p. 16541662.

94.Huh, S.J. The Proliferative Activity of Mammary Epithelial Cells in Normal Tissue Predicts Breast Cancer Risk in Premenopausal Women / S.J. Huh, H. Oh, M.A. Peterson et al. // Cancer Res. - 2016. - V. 76, № 7. - p. 1926-1934.

95. Humphries, B.A. Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI1) Promotes Actin Cy-toskeleton Reorganization and Glycolytic Metabolism in Triple-Negative Breast

Cancer / B.A. Humphries, J.M. Buschhaus, Y.C. Chen et al. // Mol. Cancer Res. -2019. - V. 17, № 5. - p. 1142-1154.

96.Jafarzadeh, A. Evaluation of the circulating levels of IL-12 and IL-33 in patients with breast cancer: influences of the tumor stages and cytokine gene polymorphisms / A. Jafarzadeh, K. Minaee, A.R. Farsinejad et al. // Iran. J. Basic. Med. Sci. - 2015. - V. 18, № 12. - p. 1189-1198.

97.Jarzab, M. Ratio of proliferation markers and HSP90 gene expression as a predictor of pathological complete response in breast cancer neoadjuvant chemotherapy / M. Jarzab, M. Kowal, W. Bal et al. // Folia Histochem. Cytobiol. - 2016. - V. 54, № 4. - p. 202-209.

98.Jevric, M. Association of uPA and PAI-1 tumor levels and 4G/5G variants of PAI-1 gene with disease outcome in luminal HER2-negative node-negative breast cancer patients treated with adjuvant endocrine therapy / M. Jevric, I.Z. Matic, A. Krivokuca et al. // BMC Cancer. - 2019. - V. 1, № 1. - p. 71.

99.Johnson, L.D. Histidine rich glycoprotein and cancer: a multi-faceted relationship / L.D. Johnson, H.A. Goubran, R.R. Kotb // Anticancer Research. - 2014. - V. 34, № 2. - p. 593-603.

100. Kärrlander, M. Histidine-Rich Glycoprotein Can Prevent Development of Mouse Experimental Glioblastoma / M. Kärrlander, N. Lindberg, T. Olofsson et al. // PLoS ONE. - 2009. - V. 4, № 12. - p. e8536.

101. Kawaguchi, K. Alteration of specific cytokine expression patterns in patients with breast cancer / K. Kawaguchi, M. Sakurai, Y. Yamamoto et al. // Sci Rep. - 2019. - V. 9, № 1. - p. 2924

102. Kawauchi, T. Regulation of cell adhesion and migration in cortical neurons: not only Rho but also Rab family small GTPases / T. Kawauchi // Small GTPases. - 2011. 2:36-40.

103. Keely, N.O. Design, Synthesis and Biochemical Evaluation of Novel Selective Estrogen Receptor Ligand Conjugates Incorporating an Endoxifen-Combretastatin Hybrid Scaffold / N.O. Keely, M. Carr, B. Yassin et al. // Bio-medicines. - 2016. - V. 4, № 3. - p. E15.

104. Kim, H.S. Investigation of B,C-ring truncated deguelin derivatives as heat shock protein 90 (HSP90) inhibitors for use as anti-breast cancer agents / H.S. Kim, V.H. Hoang, M. Hong et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - V. 27, № 7. -p. 1370-1381.

105. Kim, N.G. E-cadherin mediates contact inhibition of proliferation through Hippo signaling-pathway components / N.G. Kim, E. Koh, X. Chen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2011. - V. 108, № 29. - p. 11930-11935.

106. Klassen, C.L. Common benign breast concerns for the primary care physician / C.L. Klassen, S.L. Hines, K. Ghosh // Cleve Clin. J. Med. - 2019. - V. 86, № 1. - p. 57-65.

107. Kocatürk, B. Tissue factor-integrin interactions in cancer and thrombosis: every Jack has his Jill / B. Kocatürk, H.H. Versteeg // J. Thromb. Haemost. -2013. - V. 11, Suppl. 1. - p. 285-293.

108. Kostanyan, I.A.. A new human leukemia cell 8.2 kDa differentiation factor: isolation and primary structure / I.A. Kostanyan, M.V. Astapova, E.V. Starovoytova et al. // FEBS Lett. - 1994. - V. 356, № 2-3. - p. 327-329.

109. Krings, G. Fibroepithelial lesions; The WHO spectrum / G. Krings, G.R. Bean, Y.Y. Chen // Semin. Diagn. Pathol. - 2017. - V. 34, № 5. - p. 438-452.

110. Kubala, M.H. The plasminogen activator inhibitor-1 paradox in cancer: a mechanistic understanding / M.H. Kubala, Y.A. DeClerck // Cancer Metastasis Rev. - 2019. - V. 38, № 3. - p. 483-492.

111. Kumar, S. Extracellular matrix density promotes EMT by weakening cell-cell adhesions / S. Kumar, A. Das, S. Sen // Mol. Biosyst. - 2014. - V. 10, № 4. -p. 838-850.

112. Kwaan, H.C. The apparent uPA/PAI-1 paradox in cancer: more than meets the eye / H.C. Kwaan, A.P. Mazar, B.J. McMahon // Semin. Thromb. Hemost. -2013. - V. 39, № 4. - p. 382-391.

113. Lal, I. Platelets, coagulation and fibrinolysis in breast cancer progression / I. Lal, K. Dittus, C.E. Holmes // Breast Cancer Res. - 2013. - V. 15, № 4. - p. 207

114. Lambert, A.W. Emerging biological principles of metastasis / A.W. Lambert, D.R. Pattabiraman, R.A. Weinberg // Cell. - 2017. - V. 168, № 4. - p. 670691

115. Lampelj, M. Urokinase plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast cancer - correlation with traditional prognostic factors / M. Lampelj, D. Arko, N. Cas-Sikosek et al. // Radiol. Oncol. - 2015. - V. 49, № 4. - p. 357-364.

116. Lanari, C. Antiprogestins in breast cancer treatment: are we ready? / C. La-nari, V. Wargon, P. Rojas et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2012. - V. 19, № 3. -p. R35-50.

117. Länger , F. Papilläre Läsionen der Mamma [Papillary lesions of the breast] / F. Langer, U. Hille-Betz, H.H. Kreipe // Der Pathologe. - 2014. - V. 35, №1. -p. 36-44.

118. Lasek, W. Interleukin 12:still a promising candidate for tumor immunotherapy? / W. Lasek, R. Zagozdzon, M. Jakobisiak // Cancer Immunol. Imunoth-er. - 2014. - V. 63, № 5. - p. 419-435.

119. Lawson, D.A. Single-cell analysis reveals a stem-cell program in human metastatic breast cancer cells / D.A. Lawson, N.R. Bhakta, K. Kessenbrock et al. // Nature. - 2015. - V. 526, № 7571. - p. 131-135

120. Lee, H. Functions and physiological roles of two types of estrogen receptors, ERa and ERß, identified by estrogen receptor knockout mouse / H. Lee, T. Kim, K. Choi // Lab. Anim. Res. - 2012. - V. 28, № 2. - p. 71-76

121. Lee, J.Y. Roles and epigenetic regulation of epithelial-mesenchymal transition and its transcription factors in cancer initiation and progression / J.Y. Lee, G. Kong // Cell. Mol. Life Sci. - 2016. - V. 73, № 24. - p. 4643-4660.

122. Li, C.W. Epithelial-mesenchymal transition induced by TNF-a requires NF-kappaB-mediated transcriptional upregulation of Twist1 / C.W. Li, W. Xia, L. Huo et al. // Cancer Res. - 2012. - V. 72, № 5. - p. 1290-1300.

123. Li, X. Chemotherapeutic Stress Influences Epithelial-Mesenchymal Transition and Sternness in Cancer Stem Cells of Triple-Negative Breast Cancer / X. Li, J. Strietz, A. Bleilevens et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21, № 2. - p. 404.

124. Lin, J.H. Small G protein signalling modulator 2 (SGSM2) is involved in oestrogen receptor-positive breast cancer metastasis through enhancement of migratory cell adhesion via interaction with E-cadherin / J.H. Lin, W.J. Lee, H.C. Wu et al. // Cell. Adh. Migr. - 2019. - V. 13, № 1. - p. 120-137.

125. Liu, F. Biomarkers for EMT and MET in breast cancer: An update / F. Liu, L.N. Gu, B.E. Shan et al. // Oncol. Lett. - 2016. - V. 12, № 6. - p. 4869-4876.

126. Lopez-Garcia, M.A. Breast cancer precursors revisited: molecular features and progression pathways / M.A. Lopez-Garcia, F.C. Geyer, M. Lacroix-Triki et al. // Histopathology. - 2010. - V. 57, № 2. - p. 171-192.

127. Lou, P. RNPC1 enhances progesterone receptor functions by regulating its mRNA stability in breast cancer / P. Lou, C. Li, L. Shi et al. // Oncotarget. -2017. - V. 8, № 10. - p. 16387-16400.

128. Luo, W. CDH1 Gene and Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: Molecular and Histological Alterations and Implications for Diagnosis And Treatment / W. Luo, F. Fedda, P. Lynch et al. // Front Pharmacol. - 2018. - V. 9.

- p. 1421.

129. Mai, A. Distinct c-Met activation mechanisms induce cell rounding or invasion through pathways involving integrins, RhoA and HIP1 / A. Mai, G. Mu-harram, R. Barrow-McGee et al. // J. Cell Sci. - 2014. - V. 127, Pt 9. - p. 19381952.

130. Malgorzewicz, S. Plasminogen activator inhibitor-1 in kidney pathology (Review) / S. Malgorzewicz, E. Skrzypczak-Jankun, J. Jankun // Int. J. Mol. Med.

- 2013. - V. 31, №.3. - p. 503-510.

131. Mallini, P. Epithelial-to-mesenchymal transition: What is the impact on breast cancer stem cells and drug resistance / P. Mallini, T. Lennard, J. Kirby et al. // Cancer Treatment Reviews. - 2014. - V. 40, № 3. - p. 341-348.

132. Mansouri, N. Overexpression of the MUC1 gene in iranian women with breast cancer micrometastasis / N. Mansouri, A. Movafagh, S. Soleimani et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2016. - V. 17, S3. - p. 275-278.

133. Maris, J.M. Recent advances in neuroblastoma / J.M. Maris // N. Engl. J. Med. - 2010. - V. 362, № 23. - p. 2202-2211.

134. Markkanen, E. Know Thy Model: Charting Molecular Homology in Stromal Reprogramming Between Canine and Human Mammary Tumors / E. Markkanen // Front. Cell. Dev. Biol. - 2019. - V. 7. - p. 348.

135. Matboli, M. Evaluation of histidine-rich glycoprotein tissue RNA and serum protein as novel markers for breast cancer / M. Matboli, S. Eissa, H. Said // Medical Oncology. - 2014. - V. 31, № 4. - p. 897.

136. McGrail, D.J. Alterations in ovarian cancer cell adhesion drive taxol resistance by increasing microtubule dynamics in a FAK-dependent manner / D.J. McGrail, N.N. Khambhati, M.X. Qi et al. // Sci. Rep. - 2015. - V. 5. - p. 9529.

137. Mendez, M.J. Cell Fate Forecasting: A Data-Assimilation Approach to Predict Epithelial-Mesenchymal Transition / M.J. Mendez, M.J. Hoffman, E.M. Cherry et al. // Biophys. J. - 2020. - V. 118, № 7. -p. 1749-1768.

138. Merikhian, P. MUC1 induces tamoxifen resistance in estrogen receptor-positive breast cancer / P. Merikhian, R. Ghadirian, L. Farahmand et al. // Expert. Rev. Anticancer Ther. - 2017. -V .17, № 7. - p. 607-613.

139. Morrow, M. Current management of lesions associated with an increased risk of breast cancer / M. Morrow, S.J. Schnitt, L. Norton // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2015. - V. 12, № 4. - p. 227-238.

140. Mueller, E. Terminal differentiation of human breast cancer through PPAR gamma / E. Mueller, P. Sarraf, R.M. Tontonoz et al. // Mol. Cell. - 1998. - V. 1, № 3. - p. 465-470

141. Murakami, S. SRY and OCT4 Are Required for the Acquisition of Cancer Stem Cell-Like Properties and Are Potential Differentiation Therapy Targets / S. Murakami, W. Ninomiya, E. Sakamoto et al. // Stem Cells. - 2015. - V. 33, № 9. - p. 2652-2663.

142. Murphy, L.C. The role of estrogen receptor-ß in breast cancer / L.C. Murphy, E. Leygue // Semin. Reprod. Med. - 2012. - V. 30, № 1. -p. 5-13.

143. Naci, D. a2ß1 integrin in cancer development and chemoresistance / D. Naci, K. Vuori, F. Aoudjit // Semin. Cancer Biol. - 2015. - V. 35. - p. 145-153.

144. Nassar, A. Complex fibroadenoma and breast cancer risk: a Mayo Clinic Benign Breast Disease Cohort Study / A. Nassar, D.W. Visscher, A.C. Degnim, et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2015. - V. 153, № 2. - p. 397-405.

145. Nath, S. MUC1: A multifaceted oncoprotein with a key role in cancer progression / S. Nath, P. Mukherjee // Trends Mol. Med. - 2014. - V. 20, № 6. - p. 332-342.

146. Nazemi, M. Cross-Talk Between the Tumor Microenvironment, Extracellular Matrix, and Cell Metabolism in Cancer / M. Nazemi, E. Rainero // Front. Oncol. - 2020. - V. 10. - p. 239.

147. Neal, L. Diagnosis and management of benign, atypical, and indeterminate breast lesions detected on core needle biopsy / L. Neal, N.P. Sandhu, T.J. Hieken et al. // Mayo Clin. Proc. - 2014. - V. 89, № 4. -p. 536-547.

148. Neckers, L. Hsp90 molecular chaperone inhibitors: are we there yet? / L. Neckers, P. Workman // Clin. Canc. Res. - 2012. - V. 18, №1. - p. 64-76

149. Nelson, A.W. Estrogen receptor-ß in prostate cancer: Friend or foe? / A.W. Nelson, W.D. Tilley, D.E. Neal et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - V. 21, № 4. - p. T219-T234.

150. Newburger, D.E. Genome evolution during progression to breast cancer / D.E. Newburger, D. Kashef-Haghighi, Z. Weng et al. // Genome Res. - 2013. -V. 23, № 7. - p. 1097-1108.

151. Nicolini, A. A new immunotherapy schedule in addition to first-line hormone therapy for metastatic breast cancer patients in a state of clinical benefit during hormone therapy / A. Nicolini, G. Rossi, P. Ferrari et al. // J. Mol. Med. (Berl). - 2020. - V. 98, № 3. - p. 375-382.

152. Nieto, M.A. Epithelial plasticity: a common theme in embryonic and cancer cells / M.A. Nieto // Science. - 2013. - V. 342, № 6159. - p. 1234850.

153. Nieto, M.A. EMT: 2016 / M.A. Nieto, R.Y.J. Huang, R.A. Jackson et al. // Cell. - 2016. - V. 166, №1. - p. 21-45

154. Ocana, O.H. Metastatic colonization requires the repression of the epitheli-al-mesenchymal transition inducer Prrx1 / O.H. Ocana, R. Corcoles, A. Fabra et al. // Cancer Cell. - 2012. - V. 22, № 6. - p. 709-724

155. Orr, B. Benign breast diseases: evaluation and management / B. Orr, J.L. Kelley 3rd // Clin. Obstet. Gynecol. - 2016. - V. 59, № 4. - p. 710-726.

156. Oshimori, N. TGF-ß promotes heterogeneity and drug resistance in squamous cell carcinoma / N. Oshimori, D. Oristian, E. Fuchs // Cell. - 2015. - V. 160, № 3. - p. 963-976

157. Ostadrahimi, A. Effect of ß-glucan on white blood cell counts and serum levels of IL-4 and IL-12 in women with breast cancer undergoing chemotherapy: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial / A. Ostadrahimi, J.E. Ziaei, A. Esfahani et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - V. 15, № 14. - p. 5733-5739.

158. Pan, B. ß1 and ß3 integrins in breast, prostate and pancreatic cancer: A novel implication / B. Pan, J. Guo, Q. Liao et al. // Oncol. Lett. - 2018. - V. 15, № 4. - p. 5412-5416.

159. Paredes, J. Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer / J. Paredes, J. Figueiredo, A. Albergaria et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - V. 26, № 2. - p. 297-311.

160. Paterni, I. Estrogen receptors a (ERa) and ß (ERß): subtype-selective lig-ands and clinical potential / I. Paterni, C. Granchi, J.A. Katzenellenbogen et al. // Steroids. - 2014. - V. 90. - p. 13-29.

161. Pattabiraman, D.R. Tackling the cancer stem cells - what challenges do they pose? / D.R. Pattabiraman, R.A. Weinberg // Nat. Rev. Drug Discov. -2014. - V. 13, № 7. - p. 497-512

162. Pidugu, V.K. Abstract 2098: IFIT1 and IFIT3 modulate the drug response in human oral squamous cell carcinoma through interaction and activation of

Hsp90 / V.K. Pidugu, M.M. Wu, H.B. Pidugu et al. // Cancer Res. - 2019. - V. 79, Suppl. 13. - p. 2098 [1]

163. Pidugu, V.K. Emerging Functions of Human IFIT Proteins in Cancer / V.K. Pidugu, H.B. Pidugu, M.M. Wu et al. // Front. Mol. Biosci. - 2019. - V. 19, № 6. - p. 148. [2]

164. Pillai, K. MUC1 as a potential target in anticancer therapies / K. Pillai, M.H. Pourgholami, T.C. Chua et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2015. - V. 38, № 1. - p. 108-118.

165. Posso, M. BELE Study Group. Biomarkers expression in benign breast diseases and risk of subsequent breast cancer: a case-control study / M. Posso, J.M. Corominas, L. Serrano et al. // Cancer Med. - 2017. - V. 6, № 6. - p. 1482-1489.

166. Prieto-García, E. Epithelial-to-mesenchymal transition in tumor progression / E. Prieto-García, C.V. Díaz-García, I. García-Ruiz et al. // Med. Oncol. -2017. - V. 34, № 7. - p. 122.

167. Prost, S. Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARgamma agonists / S. Prost, F. Relouzat, M. Spentchian et al. // Nature. -2015. 525. p. 380-383

168. Purdie, C.A. Progesterone receptor expression is an independent prognostic variable in early breast cancer: a population-based study / C.A. Purdie, P. Quin-lan, L.B. Jordan et al. // Br. J. Cancer. - 2014. - V. 110, № 7569. - p. 565-72.

169. Pusina, S. Correlation of Serum Levels of Urokinase Activation Plasminogen (uPA) and Its Inhibitor (PAI-1) with Hormonal and HER-2 Status in the Early Invasive Breast Cancer / S. Pusina // Med. Arch. - 2018. - V. 72, № 5. - p. 335-340.

170. Radisky, E.S. Therapeutic Potential of Matrix Metalloproteinase Inhibition in Breast Cancer / E.S. Radisky, M. Raeeszadeh-Sarmazdeh, D.C. Radisky // J. Cell. Biochem. - 2017. - V. 118, № 11. - p. 3531-3548.

171. Rageth, C.J. Second International Consensus Conference on lesions of uncertain malignant potential in the breast (B3 lesions) / C.J. Rageth, E.A.M.

O'Flynn, K. Pinker et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2019. - V. 174, № 2. - p. 279-296.

172. Rhone, P. Comprehensive analysis of haemostatic profile depending on clinicopathological determinants in breast cancer patients / P. Rhone, B. Rusz-kowska-Ciastek, K. Bielawski et al. // Biosci. Rep. - 2018. - V. 38, № 2. - p. BSR20171657.

173. Rodriguez-Ruiz A. Detection of Breast Cancer with Mammography: Effect of an Artificial Intelligence Support System / A. Rodriguez-Ruiz, E. Krupinski, J.J. Mordang et al. // Radiology. - 2019. - V. 290, № 2. - p. 305-314.

174. Ronca, F. Structure-function relationships in mammalian histidine-proline-rich glycoprotein / F. Ronca, A. Raggi // Biochimie. - 2015. - V. 118. - p. 207220.

175. Rosso, M. Characterization of the molecular changes associated with the overexpression of a novel epithelial cadherin splice variant mRNA in a breast cancer model using proteomics and bioinformatics approaches: identification of changes in cell metabolism and an increased expression of lactate dehydrogenase / M. Rosso, L. Lapyckyj, M.J. Besso et al. // B. Cancer Metab. - 2019. - V. 7. -p. 5.

176. Rungruang, B. Benign breast diseases: epidemiology, evaluation, and management / B. Rungruang, J.L. Kelley // Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - V. 54, № 1. - p. 110-124.

177. Rusu, A.D. The multifarious regulation of the apical junctional complex / A.D. Rusu, M. Georgiou // Open Biol. - 2020. - V. 10, №2. - p. 190278.

178. Said, S.M. Flat epithelial atypia and risk of breast cancer: a Mayo cohort study / S.M. Said, D.W. Visscher, A. Nassar et al. // Cancer. - 2015. - V. 121, № 10. - p. 1548-1555.

179. Salamat, F. Subtypes of Benign Breast Disease as a Risk Factor of Breast Cancer: A Systematic Review and Meta Analyses / F. Salamat, B. Niakan, A. Keshtkar et al. // Iran J. Med. Sci. - 2018. - V. 43, № 4. - p. 355-364.

180. Samocha, A. Unraveling Heterogeneity in Epithelial Cell Fates of the Mammary Gland and Breast Cancer / A. Samocha, H. Doh, K. Kessenbrock et al. // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11, № 10. - p. 1423.

181. Sampayo, R. The hyperplastic phenotype in PR-A and PR-B transgenic mice: lessons on the role of estrogen and progesterone receptors in the mouse mammary gland and breast cancer / R. Sampayo, S. Recouvreux, M. Simian // Vitam. Horm. - 2013. - V. 93. - p. 185-201.

182. Schopf, F.H. The HSP90 chaperone machinery / F.H. Schopf, M.M. Biebl, J. Buchner // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2017. - V. 18, № 6. - p. 345-360

183. Segovia-Mendoza, M. Immune Tumor Microenvironment in Breast Cancer and the Participation of Estrogen and Its Receptors in Cancer Physiopathology / M. Segovia-Mendoza, J. Morales-Montor // Front. Immunol. - 2019. - V. 10. - p. 348.

184. Sekiguchi, R. Basement Membranes in Development and Disease / R. Sekiguchi, K.M. Yamada // Curr. Top. Dev. Biol. - 2018. - V. 130. - p. 143-191.

185. Shamir, E.R. Adhesion in mammary development: novel roles for E-cadherin in individual and collective cell migration / E.R. Shamir, A.J. Ewald // Curr. Top. Dev. Biol. - 2015. - V. 112. - p. 353-382.

186. Shaw, T.J. Wound repair: a showcase for cell plasticity and migration / T.J. Shaw, P. Martin // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2016. - V. 42. - p. 29-37

187. Shi, W. MicroRNA-301 mediates proliferation and invasion in human breast cancer / W. Shi, K. Gerster, N.M. Alajez et al. // Cancer Res. - 2011. - V. 71, № 8. - p. 2926-2937.

188. Shibue, T. EMT, CSCs, and drug resistance: the mechanistic link and clinical implications / T. Shibue, R.A. Weinberg // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017. -V. 14, № 10. - p. 611-629

189. Shukla, H.D. Integrated proteo-genomic approach for early diagnosis and prognosis of cancer / Shukla H.D., Mahmood J., Vujaskovic Z. // Cancer Lett. -2015. - V. 369, № 1. - p. 28-36.

190. Simantov, R. The antiangiogenic Effect of Thrombospondin-2 Is Mediated by CD36 and Modulated by Histidine-Rich Glycoprotein / R. Simantov, M. Feb-braio, R.L. Silverstein // Matrix. Biology. - 2005. - V. 24, № 1. - p. 27-34.

191. Singh, A. EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer / A. Singh, J. Settleman // Oncogene. - 2010. - V. 29, № 34. - p. 4741-4751.

192. Sinn, H.P. Diagnostik benigner duktaler Epithelproliferationen der Mamma in der Stanzbiopsie [Diagnostics of benign ductal epithelial cell proliferation of the breast in biopsy material] / H.P. Sinn, C. Flechtenmacher, S. Aulmann // Pathologe. - 2014. - V. 35, № 1. - p. 18-25.

193. Sommariva, M. E-Cadherin in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Mul-tifaceted Actor during EMT / M. Sommariva, N. Gagliano // Cells. - 2020. - V. 9, № 4. - p. 1040.

194. Song, K.H. HSP90A inhibition promotes anti-tumor immunity by reversing multi-modal resistance and stem-like property of immune-refractory tumors / K.H. Song, S.J. Oh, S. Kim et al. // Nat. Commun. - 2020. - V. 11, № 1. - p. 562.

195. Soysal, S.D. Status of estrogen receptor 1 (ESR1) gene in mastopathy predicts subsequent development of breast cancer / S.D. Soysal, I.B. Kilic, C.R. Regenbrecht et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2015. - V. 151, № 3. - p. 709-715.

196. Spiegelberg, D. The HSP90 inhibitor Onalespib exerts synergistic anticancer effects when combined with radiotherapy: an in vitro and in vivo approach / D. Spiegelberg, A. Abramenkovs, A.C.L. Mortensen et al. // Sci. Rep. - 2020. -V. 10, № 1. - p. 5923.

197. Stachs, A. Benign Breast Disease in Women / A. Stachs, J. Stubert, T. Reimer et al. // Dtsch. Arztebl. Int. - 2019. - V. 116, № 33-34. - p. 565-574.

198. Szuldrzynski, K. Plasma Fibrin Clot Properties as Determinants of Bleeding Time in Human Subjects: Association with Histidine-Rich Glycoprotein / K. Szuldrzynski, M. Jankowski, D.P. Potaczek et al. // Dis. Markers. - 2020. - V. 2020. - p. 7190828.

199. Tam, W.L. The epigenetics of epithelial-mesenchymal plasticity in cancer / W.L. Tam, R.A. Weinberg // Nat. Med. - 2013. - V. 19, № 11. - p. 1438-1449.

200. Tan, B.Y. Phyllodes tumours of the breast: a consensus review / B.Y. Tan, G. Acs, S.K. Apple et al. // Histopathology. - 2016. - V. 68, № 1. - p. 5-21.

201. Tan, B.Y. A Diagnostic Approach to Fibroepithelial Breast Lesions / B.Y. Tan, P.H. Tan // Surg. Pathol. Clin. - 2018. - V. 11, № 1. - p. 17-42.

202. Tan, P.H. Myoepithelial and epithelial-myoepithelial, mesenchymal and fibroepithelial breast lesions: updates from the WHO Classification of Tumours of the Breast 2012 / P.H. Tan, I.O. Ellis // J. Clin. Pathol. - 2013. - V. 66, № 6. - p. 465-470.

203. Theek, B. Histidine-rich glycoprotein-induced vascular normalization improves EPR-mediated drug targeting to and into tumors/ B. Theek, M. Baues, F. Gremse, et al. // J. Control Release. - 2018. - V. 282. - p. 25-34.

204. Todorovic-Rakovic, N. Interleukin-8 in breast cancer progression / N. Todorovic-Rakovic, J. Milovanovic // J. Interferon Cytokine Res. - 2013. - V. 33, № 10. - p. 563-570.

205. Trepel, J. Targeting the dynamic HSP90 complex in cancer / J. Trepel, M. Mollapour, G. Giaccone et al. // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - V. 10, № 8. - p. 537-549.

206. Tsai, J.H. Epithelial-mesenchymal plasticity in carcinoma metastasis / J.H. Tsai, J. Yang // Genes. Dev. - 2013. - V. 27, № 20. - p. 2192-2206

207. Tugues, S. Histidine-Rich Glycoprotein Uptake and Turnover Is Mediated by Mononuclear Phagocytes / S. Tugues, F. Roche, O. Noguer et al. // PLoS ONE. - 2014. - V. 9, № 9. - p. e107483.

208. Tugues, S. Genetic deficiency in plasma protein HRG enhances tumor growth and metastasis by exacerbating immune escape and vessel abnormaliza-tion / S. Tugues, S. Honjo, C. Konig et al. // Cancer Research. - 2012. - V. 72, № 8. - p. 1953-1963.

209. Valadäo, I.C. High type I collagen density fails to increase breast cancer stem cell phenotype / I.C. Valadäo, A.C.L. Ralph, F. Bordeleau et al. // Peer. J. -2020. - V. 8. - p. e9153.

210. Verdial, F.C. Demographic changes in breast cancer incidence, stage at diagnosis and age associated with population-based mammographic screening / F.C. Verdial, R. Etzioni, C. Duggan et al. // J. Surg. Oncol. - 2017. - V. 115, № 5. - p. 517-522.

211. Visscher, D.W. Clinicopathologic features of breast cancers that develop in women with previous benign breast disease / D.W. Visscher, M.H. Frost, L.C. Hartmann et al. // Cancer. - 2016. - V. 122, № 3. - p. 378-385.

212. Völker, H.U. Levels of uPA and PAI-1 in breast cancer and its correlation to Ki67-index and results of a 21-multigene-array / H.U. Völker, M. Weigel, A. Strehl et al. // Diagn. Pathol. - 2018. - V. 13, № 1. - p. 67.

213. Vu, T.T. Arterial thrombosis is accelerated in mice deficient in histidine-rich glycoprotein / T.T. Vu, J. Zhou, B.A. Leslie et al. // Blood. - 2015. - V. 125, № 17. - p. 2712-2719.

214. Wainberg, Z.A. Inhibition of HSP90 with AUY922 induces synergy in HER2-amplified trastuzumab-resistant breast and gastric cancer / Z.A. Wainberg, A. Anghel, A.M. Rogers et al. // Mol. Cancer Ther. - 2013. - V. 12, № 4. - p. 509-519

215. Wang, X.T. MUC1 Immunohistochemical expression as a prognostic factor in gastric cancer: Meta-analysis / X.T. Wang, F.B. Kong, W. Mai et al. // Dis. Markers. - 2016. - V. 2016. - p. 9421571.

216. Wang, Y. The role of Snail in EMT and tumorigenesis / Y. Wang, J. Shi, K. Chai et al. // Curr. Cancer Drug Targets. - 2013. - V. 13, № 9. - p. 963-972.

217. Weikum, E.R. The nuclear receptor superfamily: A structural perspective / E.R. Weikum, X. Liu, E.A. Ortlund // Protein Sci. - 2018. - V. 27, № 11. - p. 1876-1892.

218. Wen, X. Nonmalignant breast papillary lesions at core-needle biopsy: a meta-analysis of underestimation and influencing factors / X. Wen, W. Cheng // Ann. Surg. Oncol. - 2013. - V. 20, № 1. - p. 94-101.

219. Wielenga, M.C. ER-stress-induced differentiation sensitizes colon cancer stem cells to chemotherapy / M.C. Wielenga, S. Colak, J. Heijmans et al. // Cell. Rep. - 2015. - V. 13, № 3. - p. 490-494

220. Williams, K.C. SNARE-dependent interaction of Src, EGFR and P1 integ-rin regulates invadopodia formation and tumor cell invasion / K.C. Williams, M.G. Coppolino // J. Cell Sci. - 2014. - V. 127, Pt. 8. - p. 1712-1725.

221. Winiarska, A. Decreased Levels of Histidine-Rich Glycoprotein in Advanced Lung Cancer: Association with Prothrombotic Alterations / A. Winiarska, L. Zareba, G. Krolczyk et al. // Dis. Markers. - 2019. - V. 2019. - p. 8170759.

222. Wong, S.H.M. E-cadherin: its dysregulation in carcinogenesis and clinical implications / S.H.M. Wong, C.M. Fang, L.H. Chuah et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2018. - V. 121. - p. 11-22.

223. Wu, J. Identification and confirmation of differentially expressed fucosyl-ated glycoproteins in the serum of ovarian cancer patients using a lectin array and LC-MS/MS / J. Wu, X. Xie, Y. Liu et al. // Journal of Proteome Research. -2012. - V. 11, № 9. - p. 4541-4552.

224. Wu, Y. Expression of Wnt3 activates Wnt/p-catenin pathway and promotes EMT-like phenotype in trastuzumab-resistant HER2-overexpressing breast cancer cells / Y. Wu, C. Ginther, J. Kim et al. // Mol. Cancer Res. - 2012. - V. 10, № 12. - p. 1597-1606.

225. Xue, M. Upregulation of MUC1 by its novel activator 14-3-3Z promotes tumor invasion and indicates poor prognosis in lung adenocarcinoma / M. Xue, W. Tao // Oncol. Rep. - 2017. - V. 38, № 5. - p. 2637-2646.

226. Yan, M. Differentiation therapy: A promising strategy for cancer treatment / M. Yan, Q. Liu // Chin. J. Cancer. - 2016. - V. 35. - p. 3.

227. Yasar Yildiz, S. Functional stability of plasminogen activator inhibitor-1 / S. Yasar Yildiz, P. Kuru, E. Toksoy Oner et al. // ScientificWorldJournal. - 2014. - V. 2014. - p. 858293.

228. Ye, X. Epithelial-mesenchymal plasticity: a central regulator of cancer progression / X. Ye, R.A. Weinberg // Trends Cell Biol. - 2015. - V. 25, № 11. - p. 675-686.

229. Yin, H.L. p1 Integrin as a Prognostic and Predictive Marker in Triple-Negative Breast Cancer / H.L. Yin, C.C. Wu, C.H. Lin et al. // Int. J. Mol. Sci. -2016. - V. 17, № 9. - p. 1432.

230. Yip, C.H. Estrogen and progesterone receptors in breast cancer / C.H. Yip, A. Rhodes // Future Oncol. - 2014. - V. 10, № 14. - p. 2293-301.

231. Youssef, S.S. Clinical Significance of Serum IL-12 Level in Patients with Early Breast Carcinoma and Its Correlation with Other Tumor Markers / S.S. Youssef, M.M. Mohammad, L.R. Ezz-El-Arab // Open Access Maced J. Med. Sci. - 2015. - V. 3, № 4. - p. 640-644.

232. Yuan, J. Acquisition of epithelial-mesenchymal transition phenotype in the tamoxifen-resistant breast cancer cell: A new role for G protein-coupled estrogen receptor in mediating tamoxifen resistance through cancer-associated fibroblast-derived fibronectin and p1-integrin signaling pathway in tumor cells / J. Yuan, M. Liu, L. Yang et al. // Breast Cancer Res. - 2015. - V. 17, № 1. - p. 69.

233. Zeidan, B.A. Clinical proteomics and breast cancer / B.A. Zeidan, P.A. Townsend, S.D. Garbis et al. // Surgeon. - 2015. - V. 13, № 5. - p. 271-278.

234. Zeinomar, N. Benign breast disease increases breast cancer risk independent of underlying familial risk profile: Findings from a Prospective Family Study Cohort / N. Zeinomar, K.A. Phillips, M.B. Daly et al. // Int. J. Cancer. - 2019. -V. 145, № 2. - p. 370-379.

235. Zendehdel, M. Subtypes of benign breast disease as a risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis protocol / M. Zendehdel, B. Niakan, A. Keshtkar et al. // Iran J. Med. Sci. - 2018. - V. 43, № 1. - p. 1-8.

236. Zeng, P. HER2 Upregulates ATF4 to Promote Cell Migration via Activation of ZEB1 and Downregulation of E-Cadherin / P. Zeng, S. Sun, R. Li et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - V. 20, № 9. - p. 2223.

237. Zhang, M.H. Estrogen receptor-positive breast cancer molecular signatures and therapeutic potentials / M.H. Zhang, H.T. Man, X.D. Zhao et al. // Biomed. For. Rep. - 2013. - V. 2, № 1. - p. 41-52.

238. Zhao, M. Mechanisms and therapeutic advances in the management of endocrine-resistant breast cancer / M. Zhao, B. Ramaswamy // World J. Clin. Oncol. - 2014. - V. 5, № 3. - p. 248-62.

239. Zhou, D. Epitopes of MUC1 tandem repeats in cancer as revealed by antibody crystallography: Toward glycopeptide signature-guided therapy / D. Zhou, L. Xu, W. Huang et al. // Molecules. - 2018. - V. 23, № 6. - p. E1326.

240. Zhou, P. CD151-a301 integrin complexes are prognostic markers of glioblastoma and cooperate with EGFR to drive tumor cell motility and invasion / P. Zhou, S. Erfani, Z. Liu et al. // Oncotarget. - 2015. - V. 6, № 30. - p. 2967529693

241. Zhou, S. Differential expression and clinical significance of epithelial-mesenchymal transition markers among different histological types of triple-negative breast cancer / S. Zhou, X. Sun, L. Yu et al. // J. Cancer. - 2018. - V. 9, № 3. - p. 604-613.