Биохимические и генетические маркеры аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Биктагирова, Эльнара Маулетовна

• Биктагирова, Эльнара Маулетовна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Биктагирова, Эльнара Маулетовна

Список используемых сокращений ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУТЫ

1.1. Современные представления о патогенезе хронического лимфоцитарного тиреоидита

1.2. Роль апоптоза в патогенезе АИТ

1.3 . Аутоантитела к ДНК в норме и при патологии

1.3 .1. Возможные. механизмы реализации повреждающего действия каталитических аутоантител к ДНК при аутоиммунной патологии

1.3.2. Механизм участия- ДНК-абзимов в патогенезе аутоиммунного синдрома!

1.4. Генетические факторы риска развития АИТ '

1.4.1 Полиморфизм генаповерхностного антигена цитотоксических:

Т-лимфоцитов СТЕА-4 • ■ '.

1.4.2. Полиморфизм гена пр'отеинтирозин фосфатазы РТРШ

1.4.3 Полиморфизм-гена фактора некроза опухолей-альфа и его рецепторов

1.4.4 Полиморфизм генов цитокинов и их роль в аутоиммунитете ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ*

Глава 2 МАТЕРИАЛЕ! И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Реактивы и оборудование

2.2. Объекты исследования

2.3 Приготовление раствора ДНК морского ежа

2.4 Определение АТ к нативной и денатурированной ДНК методом иммуноферментного анализа

2.4.1 Подбор оптимальной концентрации конъюгата

2.5 Опредление ДНКазной активности АТ к ДНК

2.6 Электрофоретический анализ гшазмидной ДНК рВЯ322 в агарозном геле

2.7 Иммунофенотипирование лейкоцитов методом проточной' цитометрии

2.8 Материалы и методы генотипирования

2.8.1. Выделение ДНК

2.8.2. Постановка ПЦР

2.8.3. Рестрикционный анализ

2.8.4. Разделение продуктов амплификации и рестрикции 66 2.9. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика процесса программируемой клеточной гибели и аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите

3.2. Выявление связи .между показателями активности аутоиммунитета: уровня специфических АТ-ТГ, АТ-ТПО, неспецифических АТ к ДЕК и функциональным состоянием ЩЖ при хроническом лимфоцитарном тиреоидите •

3.3 Генетические факторы риска развития хронического лимфоцитарного тиреоидита 80 •

3.3.1 Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов с уровнем АТ у больных АИТ "

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические и генетические маркеры аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите»

Проблема хронического лимфоцитарного тиреоидита (аутоиммунного тиреоидита (АИТ), тиреоидита Хашимото) до настоящего времени остается, актуальной, так, как вопросы этиологии, патогенеза, морфологии, классификации, диагностики, терапии и прогноза заболевания не получили еще своего окончательного решения (Дедов И. И, с соавт., 2003). АИТ считается одним из наиболее распространенных заболеваний- щитовидной железы (ЩЖ), частота которого среди взрослого «населения колеблется от 6 до 11% (Балаболкин М.И, 2002, Зефирова Г.С., 1999, Петунина Н.А., 2002).

В. настоящее время известно, что в основе развития аутоиммунных заболеваний, в том числе и АИТ, лежит нарушение процессов программируемой клеточной гибели, в частности апоптоза (Квачева Ю.Е., 2002; Петрищев Н.Н., 2008). Интерес к апоптозу обусловлен тем, что этот процесс тесно связан с целым рядом тех сигнал-проводящих систем (интерлейкины (IL), интерфероны, нуклеазы), изменение которых имеет патогенетическое значение для АИТ. Тем не менее, механизмы дисрегуляции апоптоза в условиях реализации аутоиммунитета еще недостаточно, исследованы (Недосекова Ю.В., 2009). Salmaso С. с соавт. (2002) одними из первых указали, на связь активации, апоптоза и поражением ЩЖ при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

Наибольший интерес вызывает регулирующее влияние на апоптоз биологически активных веществ - цитокинов, прежде всего, Fas, TRAIL, TNF-a (Попов JI.C. и др. 2004), опосредующих программированную клеточную гибель тироцитов, под воздействием цитотоксичечских Т-лимфоцитов, экспрессирующих лиганды FasL, TRAIL, . TNF-a). Причем,TRAIL опосредует как апоптоз тиреоцитов, так и цитотоксических аутореактивных лимфоцитов (Nakahara М., et al., 2009). Имеются данные, что высокие показатели TRAIL могут отражать преобладание некротических процессов над апоптотическими механизмами при ряде аутоиммунных заболеваний (Хараева З.Ф. с соавт., 2011). TNE-a является гомологом FasL, что свидетельствует о его высокой апоптогенной активности.

Одним из нерешенных вопросов является • определение роли специфических; антитиреоидных аутоантител (ААТ) в механизме: развития ЛИТ. В настоящее; время» показано существование антител (AT) к. тиреоглобулину (ТЕ) и тиреопероксидазе; (ТГЮ) с каталитическим ресурсом (абзимы), способных проявлять активность сходную с активность классических* протеаз' (Андреева А.В. с соавт, 2011). Такого рода AT являются одним из инструментов тонкого контроля над динамикой аутоиммунного; воспаления, и связанных, с воспалительными* процессами дисфункции и деградации ЩЖ (Исаева М.А. с соавт., 2009; Bulow P.I. et all, 2005) ' • : -ч." / . Рядом авторов показано, что маркером нарушения функционирования' иммунной . системы,, приводящих . к- развитию и прогрессированшо аутоиммунных заболеваний (АИЗ), являются ААТ к ДНК, которые,,вероятно, и являются причиной. деструкции тканей и- органов, нарушая уровень физиологического апоптоза (Невинский F.AV с соавт;, 2000,, Сучков; С.В: с соавт., 2001). Различия; в клинико-иммунологической; картине АИТ (эу-, гипо- № гипертиреоз),. видимо; связаны с феноменом гетерогенности ААТ. (Сучков С.В., с; соавт., 2001), обладающих различными уровнями специфичности. Тем не. менее, до настоящего времени нет единой точки зрения относительно причин и характера иммунных сдвигов, приводящих к утрате контроля над образованием ААТ и появлением; с одной стороны,, абзимов с каталитическим и цитотоксическим эффектом, а с другой - AT к ДНК лишенных указанных свойств. В этом плане определенный интерес представляют исследования AT к ДНК и их ДНКазной активности в зависимости' от степени выраженности аутоиммунного процесса; и функционального состояния 1ЦЖ при APIT

Следует, подчеркнуть, что механизм развития АИТ со специфическим дефицитом Т-лимфоцитов супрессоров (GD8+). Bi частности, в своих исследованиях R. Volpe (1997), показал, что АИЗ ЩЖ возникают в результате; нарушения регуляторных процессов в самой иммунной системе н это нарушение частично связано с наследственным дефектом антиген-специфических Т-супрессоров и влиянием факторов окружающей среды на иммунорегуляцию:

Кроме того; немаловажным фактором развития ЛИ Г лежит изменение со; стороны иммунокомпетентных; регуляторных Т-клеток, генетический' дефект; которых, спровоцированный?экзогенным!воздействием; ведет к срыву их толерантности (Абрамова Н.А., 2006); Генеалогические и близнецовые" исследования показали, что АИТ относится к категории мультифакторных патологий, с наследственной предрасположенностью. На сегодняшний день существует более 100 генетических- маркеров,- которые; тем; или иным образом.ассоциированы с развитием аутоиммунных патологий ЩЖ (Кандрор В.И., 2001). При этом фенотипическое проявление- генетического полиморфизма в значительной мере зависит от генофонда и условий жизни каждой конкретной: популяции, чем и. объясняется противоречивость данных по ассоциации полиморфизма генов-кандидатов. с риском,развития АИТ.

Таким образом, на. сегодняшний^ день, представляется актуальной комплексная оценка биохимических и генетических факторов нарушения аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите среди населения Республики Татарстан (РТ). В связи с вышесказанным, целью данного исследования является характеристика аутоиммунного процесса при хроническом лимфоцитарном; тиреоидите и выявление генетических факторов риска развития данной патологии у населения РТ. В соответствии с целью; были поставлены следующие задачи:, 1. Охарактеризовать процесс аутоиммунитета и апоптоза при. хроническом лимфоцитарном тиреоидите по содержанию специфических (аннексии V, TRAIL и TNF-a) и неспецифических (AT к нДНК, дДНК) маркеров.

2. Исследовать наличие ДНК-гидролизующей активности AT к ДНК в сыворотке крови больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и здоровых лиц. >

3. Изучить, связь, между показателями активности аутоиммунитета: уровня- специфических (AT кс тиреоглобулину (АТ-ТГ), ÀT к тиреопероксидазе (АТ-ТПО)) и неспецифических (AT к ДНК)« с функциональным: состоянием ЩЖ при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

4. Изучить ассоциацию полиморфизмов: -318G/T, -1661A/G и +49A/G гена CTLA-4, -1-858C/T гена PTPN22, -308A/G:генаTNF-a, -609G/T, -1135Т/С гена TNF-RU +196T/G, deilSbp гена TNF-R2, +3953G/T гена IL-lfi, -590С/Т гена IL-4, -11 АС/G vcuix IL-6 с риском развития АИТ и степенью активности аутоиммунного процесса у населения РТ.

Научная новизна Впервые охарактеризован процесс программируемой клеточной« гибели, при хроническом лимфоцитарном-, тиреоидите; по; трем специфическим, маркерам : аннексии V, TRAIL и TNF-ш Показано; что при АИТ в стадии гипертиреоза имеет место TRAIL-индуцированный апогггоз с преобладанием некротических процессов.

Показано преобладание AT к денатурированной ДНК (AT к дДНК) в . сыворотке крови больных АИТ, при этом общий пул AT к ДЬЖ характеризовался изменением степени ДНК-гидролизующей активности и субстратной специфичности в процессе течения;заболевания.

Исследована генетическая , предрасположенность к хроническому лимфоцитарному тиреоидиту у населения РТ по 12 полиморфизмам 8 генов, продукты которых принимают участие в регуляции иммунного ответа.

Таким; образом, впервые проведен комплексный анализ по выявлению биохимических и генетических маркеров нарушения: аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

Научно-практическая значимость работы

Данные, полученные в результате исследования, могут служить основой для формирования; групп повышенного риска развития АИТ и разработки дифференцированных программ профилактики и ранней? диагностики; заболевания, у конкретного человека с учетом данных генотипирования.

Материалы исследования; представляют интерес в области биохимии; генетики популяций; медицины; и могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах-.

Положения, выносимые на защиту:

1. Функциональное состояние.ЩЖ при хроническом лимфоцитарном; тиреоидите.зависит от характера патологического процесса - апоптоз/некроз, что отражается " в кластеризации специфических (АТ-ТГ, . АТ-ТПО) и неспецифических (AT к ДЕК). ААТ, а также в изменении степени' гидролитической активности и субстратной' специфичности AT к ДНК в . процессе течения заболевания.

2. Повышенный уровень TRAIE отражает, преобладание; некротических' процессов . над апопготическими механизмами.; при, АИТ в стадии гипертиреоза.

3. Генетическими маркерами- активации апоптоза и, индукции аутоиммунитета при АИТ с высокой активностью аутоиммунного: процесса' являются полиморфизмы генов TNF-a и его рецепторов, IL-lf3, IL-4 и CTLA-4. •

Апробация работы

Основные результаты исследований докладывались на: итоговой научно-образовательной конференции студентов Казанского государственного университета (Казань, 2008 г.); научно-практической конференции «Становление и достижения биохимической школы Казанского университета» (памяти B.F. Винтера) (Казань, 2009); Симбиозе-2009 (II

Всероссийский с международным участием конгресс студентов и аспирантов-биологов) (Пермь, 2009); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2010); Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2010); Международной конференции «European Human Genetics Conference 2010» (Швеция, 2010); II Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, среди которых 2 публикации в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных в действующем перечне ВАК.

ГЛАВА ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Биктагирова, Эльнара Маулетовна

выводы

1. При хроническом лимфоцитарном тиреоидите имеет место TRAIL-индуцированный апоптоз, причем в стадии гипертиреоза повышенный уровень TRAIL, TNF-a отражают преобладание некротических процессов над апоптотическими механизмами.

2. Хронический лимфоцитарный тиреоидит характеризуется значимым повышением уровня AT к дДНК. ДНК-гидролизующая активность AT к ДНК меняется в динамике патологического процесса и влияет на функциональное состояние ЩЖ.

3. Патологический процесс при хроническом лимфоцитарном тиреоидите определяется кластеризацией органоспецифических (АТ-ТГ, АТ-ТПО) и неспецифических (AT к ДНК) при разной активности аутоиммунного процесса и функциональном состоянии ЩЖ.

• - 4. Маркерами генетической предрасположенности к "развитию АИТ являются полиморфные локусы -1661A/G и +49A/G, а также сочетания генотипов CT/AG/GG по полиморфным локусам -318С/Т, -1661A/G и +49A/G гена CTLA-4; -308A/G TNF-a; TNFRJ -1135 Т/С, TNFR2 del 15bp; IF 1/3 +3953 С/Т гена.

5. Уровень AT (АТ-ТГ, АТ-ТПО и AT к дДНК) зависит от носительства определенных генотипов полиморфных локусов -1661A/G, +49 AJG гена CTLA-4; -308A/G гена TNF-a; -1135Т/С гена TNF-R1; del 15bp гена TNF-R2; +3953 С/Т гена/1,-7/?; -590С/Т гена IL-4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

АИТ — это мультифакторное, полигенное заболевание, развивающееся в результате комплексного воздействия факторов окружающей среды.

Анализ данных литературы свидетельствует о сложности механизмов возникновения АИТ. К настоящему времени показана роль апоптоза в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, в том числе и АИТ. Между тем механизмы его дисрегуляции в условиях реализации аутоиммунитета еще-недостаточно исследованы. Показано также, что ДНК-абзимы обладая уникальными каталитическими и цитотоксическими свойствами, играют определенную роль аутоиммунных и опухолевых заболеваниях, претендуя при этом на роль дополнительного инструмента в диагностике, в частности и АИТ. Таким образом, патогенетическая • роль ДНК-абзимов и физиологический смысл их каталитической активности до настоящего времени остаются невыясненными и требуют проведения» фундаментальных исследований, которые могут внести вклад в понимание механизмов развития^ некоторых форм аутоиммунной патологии (Сучков C.B. с соавт., 2002). Предполагается, что на основе ДНК-абзимов возможно создание средств имуннодиагностики нового поколения, позволяющих давать количественную оценку опосредованному абзимами апоптозу и интерпретировать полученные данные в рамках нерешенных клинических задач (Сучков C.B. с соавт., 2002; Friboulet A., et al.,., 1999).

Согласно некоторым данным, центральным патогенетическим звеном в развитии АИТ служит частичный дефект иммунологичского надзора, возникающий на фоне имеющейся генетической предрасположенности (дефекты в системе гистосовместимости HLA). Лимфоциты интенсивно инфильтрируют ткань ЩЖ, в итоге возникает деструкция тиреоцитов, что впоследствии клинически проявляется гипотиреозом. В ткани самой железы при АИТ выявляются также В-лимфоциты, которые вырабатывают антитела к высвобождающимся антигенам, например тиреопероксидазе и тиреоглобулину.

Исследования последних исследования показали, что одни из важнейших локусов предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям лежат именно в области генов НЬА (6р21) и СТЪА-4 (2q31-q33) и примерно наполовину определяют генетическую предрасположенность к патологии.

В последние десятилетия во всем мире ведутся активные поиски по выявлению ассоциации полиморфных вариантов с риском развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

В Республике Татарстан подобные исследования ранее не проводились, поэтому характеристика биохимических маркеров аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите и выявление генетических факторов риска развития данной патологии у населения нашего края, учитывая масштабы распространения АИТ, является особенно актуальным на сегодняшний день. Исследования механизмов развития АИТ могут способствовать разработке новых методов терапии, ранней диагностики, выявлению лиц с повышенным риском заболеваний.

В проведенном нами научном исследовании предпринята попытка выявления биохимических и генетических маркеров аутоиммунитета при хроническом лимфоцитарном тиреоидите

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Реактивы и оборудование

1. Этилендиаминтетраацетат (ЭДТА) - 0,5 М;

2. Натрий хлористый (КаС1) - 0,2 М;

3. Магний хлористый (]\^С12 ) - 0,2 М;

4. Сахароза - 1 М;

5. Глицерин;

6'. Тритон Х-100;

7. Трис-ОН

8. Трис-НС1 — 1 М (рН 7.6, 8.0); .

9. Насыщенный фенол, рН 7.8;

10. Хлороформ/изоамиловый спирт (24:1);

11. Этанол 96%, 70%, 10%; "

12. Протеиназа Р - 10 мкг/мл; Додецилсульфат натрия (БОБ) - 10%;

13. 40% акриламид;

14. 10% персульфат аммония;

15. 10% и 20% глицерин;

16. ТЕМЕД;

17. 1 ОхТВЕ (0.04 М трис, 0,089 М борная кислота, 0,05 М ЭДТА);

18. Фосфатно-солевой буфер с твином (ФСБТ) (0,01М фосфатный буфер, рН 7,2; 0ДМ ШС1; 0,05% твин-20);

19. Гидролизующий буфер (25мМ трис-НС1, 5мМ М^С12-6Н20, 50 мМ №С1; рН 7,5));

20. Цитратный буфер (ОДМ фосфат - 0,05М цитратный буфер; рН

5,0);

21. 1%Ш03;

22. 0.012 М. А§Ж)з;

23. 0.28 М Ма2С03 + 3 8% формальдегид;

24. 10% СН3СООН;

25. Конъюгированные с пероксидазой диагностические антитела против IgG человека (конъюгат);

26. ДНК плазмиды pBR322 (Москва, ООО «СибЭнзим»)

27. Высокополимерная ДНК морского ежа ;

28. Тетраметилбензидин (ТМБ)

29. Набор для ИФА. В составе:

• Планшет с иммобилизованными моноклональными антителами к TNF-a ;

Калибровочная сыворотка; Контрольный образец, содержащий TNF-a; Конъюгат № 1 - биотинилированные антитела к TNF-a; Конъюгат №2- стрептавидин- пероксидаза хрена; • . Раствор для разведения сывороток (РРС);

Раствор для предварительного разведения конъюгата №1.(РПРК); Раствор для разведения конъюгата №2 (РРК2); Концентрат фосфатно-сблевого буферного раствора с твином; Субстратный буферный раствор (СБР); Стоп - реагент

30. ИФА набор для количественного определения человеческого Анненксина V (Bender MedSystems, Vienna, Austria, Europe);

31. ИФА набор для количественного определения человеческого TRAIL (Bender MedSystems, Vienna, Austria, Europe)

32. Дистиллированная вода;

3 3. Морозильник/холодильник; 34. Водяная баня на 95°С;

35. Термостат;

36. Микроцентрифуга на 10000-14000 об./мин;

37. Программируемый термоциклер MyCycler (производство Bio-Rad Laboratories, США);

38. цитометр FACSCalibur ("Becton Dickinson", США);

39. Спектрофотометр "NanoDrop 2000e" (Thermo Scientific, США)

40. Камера для вертикального электрофореза;

41?. Камера для: горизонтального электрофореза (производство Ilelicon, Россия)

42. Стандартные; источники тока для электрофореза (Эльф-4 и 8) (ДНК-технология, Россия); '

43. Гель документирующая система Chemi Doc™ XRS (производство В i o-Rad Laboratories, США); , "

44. рН-метр (Китай, «Mellter-Toledo»)

45. Пробирки типа " Eppendorf " на 1,5: и 2,0 мл;

46: Пробирки для ПЦР на 0.6 мл;

47. Полистироловые 96-луночные планшеты (США, Linbro) •

48. Прибор для сканирования планшетов; • ;"

49. Multitest IMKKit для цитометра ("Becton Dickinson", США)

Полуавтоматические микропипетки на 2-20 мкл и 20-200 мкл. ;.

2.2. Объекты.исследования

Материалом для: исследованиям служили образцы сывороток крови; и ДНК от 298 женщин. Группа больных АИТ, включающая 161 пациента, и группа контроля, состоящая из 137 человек, были сформированы на базе Межрегионального клинико-диагностического центра (ГУ МКДЦ) (г. Казань). Диагноз АИТ устанавливался на основании результатов ультразвукового исследования ЩЖ в режиме серой шкалы и цветового допплеровского картирования, ' данных прицельной . тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем ультразвукового исследования, определения уровней АТ-ТПО и АТ-ТГ, оценки функционального состояния ЩЖ, по содержанию ТТГ, свободного тироксина (св/ТО и свободного трийодтиронина (св.Т3) в сыворотке крови, которые определялись, иммунохемилюминисцентным методом наборами «Immulite» на автоматическом анализаторе «Immulite» («Diagnoctic Products Corporation»,

Лос-Анжелес, США) в иммунологической лаборатории МКДЦ. Степень активности аутоиммунного процесса оценивалась по концентрации АТ к ТПО в сыворотке крови (табл. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Биктагирова, Эльнара Маулетовна, 2011 год

1. Абатуров, А.Е. Хронический аутоиммунный тиреоидит у детей /

2. A.Е. Абатуров, Л.Л. Петренко, О.Н. Герасименко, Е.А; Агафонова, И. Л; Высочина, Е.Л. Кривуша, OÍA. Ермолаева // Журн. Здоровье ребенка 2009 -№1 (16). - С.25-28

3. Абрамова, H.A. Зобогенные вещества и факторы (обзор литературы) / H.A. Абрамова, В.В. Фадеев, Г.А. Герасимов, Г. А. Мельниченко // Клин и экспер тиреодология. 2006. -Т2. - №1. - С.21-32.

4. Акберова, . Н.И. Сравнение данных. II Непараметрическйе критерии значимости / Н.И. Акберова. Казань: Издательство КГУ, 2004. -50 с. ' '

5. Балаболкин, М.И. Фундаментальная и клиническая тиреоидология: Учеб. пособие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская.— М.: Медицина. 2007.— 816 с. ■

6. Барановский; А.Г. ДНК-. и РНК-гидролизующие антитела из крови больных различными формами вирусного гепатита / А.Г. Барановский,

7. B.Г. Матюшин, A.B. Власов, В.Г. Забара, В.А. Наумов, Р. Жьеже,. В.Н. Бунева, Г.А. Невинский // Биохимия. 1997. - Т. 62. - № 12. - С. 1590-1599

8. Браверманн, Л.И. Болезни щитовидной железы / Под ред. Л.И. Браверманна // Пер. с англ. М: Медицина. - 2000; - 140-158,. 347-354, 359377. т.

9. Виноградова, C.B. Роль полиморфизма генов цитокинов в развитии заболеваний печени / C.B. Виноградова // Сучаснагастроентерология. 2004. - Т. 5. - № 19. - С. 15—20.1

10. Виноградова, Ю.Е. Аутоиммунный тиреоидит при заболеваниях системы крови / Ю.Е. Виноградова; А.П. Шинкаркина, А.М. Поверенный // Тер. арх. 2003. - 75 (12). - С.83-92.

11. Герасимов, Г.А. Заболевания щитовидной железы / Г.А. Герасимов // Здоровье: 1999 - №9 - С. 23-27

12. Данилевский, М.А. Хронический аутоиммунный тиреоидит / М.А. Данилевский // Клиническая эндокринология. 2002. - №7. - С. 56-61.

13. Дедов, И.И. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы / И.И. Дедов, Е.А. Трошина, Г.Ф. Александрова // Руководство для врачей. 1999. - «Берлин - Хеми АГ». - 96 с.

14. Дедов, И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиероидита увзрослых / И.И. Дедов // Клин, тиреоидол.- 2003. №1 (1) - С. 24.

15. Животский, Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животский. -М.: Наука, 1991.-С. 270.

16. Зефирова, Г.С. Аутоиммунный треоидит и методыss

17. Калинин, А.П. Иммунологические аспекты аутоиммунного' тиреоидита / А.П. Калинин, Е.Е. Потемкина, В.Н. Пешева // Пробл. эндокринол. 1994. - №1. - С.56-58.

18. Кандрор, В.И. Молекулярно-генетичёские аспекты тиреоидной патологии. / В.И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 2001. - №5. - С. 310.

19. Кит, Ю.А. Существуют ли каталитически активные антитела у здоровых людей? / Ю.А. Кит, Д.В.Семенов, Г.А. Невинский // Молекул, биол. 1995. - Т.29. - № 4. - С. 893-906.*

20. Козырь, A.B. ДНК-гидролизующие антитела при лимфопролиферативных заболеваниях / A.B. Козырь, A.B. Колесников, Е.И.

21. Яхнина, И.А. Асцатуров, Е.Ю. Варламова, Е.В. Кириллов // БЭБМ. 1996. -№ 2. - С. 204-209.

22. Коликова, Ю.О. Аутоантитела к ДНК в сыворотке крови здоровых лиц / Ю.О.Коликова// Дис. канд. биол. наук.- Казань. 2003.

23. Котова, Г.А. Болезни эндокринной системы: Руководство для врачей Тиреоидиты / Г.А. Котова // под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000. - С. 295-302:

24. Котович, М.М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей/ М.М. Котович // автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2003. - 27 с.

25. Кравец, Е.Б. Об апоптозе лимфоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях / Е.Б. Кравец, О.И. Уразова, Ю,В. Недосекова, A.B. Рогалева // Проблемы эндокринологии. 2010. - №3. - С. 16-20

26. Марри, Р., Ереннер, Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Ереннер, П. Мейес, В. Родуэлл // Пер. с англ.: М.: Мир. -1993.-384 с.

27. Маянский, Д.Н. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза-печени / Д.Н. Маянский, A.A. Зубахин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 1998.— № 6.— С. 6—13.

28. Мисиков, В.К. Каталитические аутоан-тйтела при рассеянном склерозе: патогенетические и клинические аспекты 7 В.К. Мисиков, М.В. Кимова, О.М. Дурова, А.Е. Еабибов, C.B.Сучков, И.ИВоробьев, H.A. Пономаренко // БЭБМ. 2005. - № 1. - С. 98-101.

29. Молоствов, Е.С. Иммунологические аспекты патогенеза аутоиммунного тиреоидита / Г.С. Молоствов, Л.И. Данилова // Медицинские новости. 1997. - №4. С.3-10

30. Моргунов, Л.Ю. Влияние отдельных внутренних болезней на течение аутоиммунного тиреоидита / Л.Ю. Моргунов // Дис. канд. мед. наук. М. 2004.

31. Наумова, Т.Е. ДНК-абзимы при аутоиммунной патологии в клинике и эксперименте / Т.Е. Наумова, О.М. Дурова, A.F. Габибов, З.С. Алекберова, C.B. Сучков // Научно-практическая-ревматология. 2003. - № 1. -С. 11-14.

32. Невзорова, Т.А. Особенности ДНК-гидролизующей активности антител при системной красной волчанке / Т.А. Невзорова, Д.А Темников, В.Г. Винтер // Биохимия.-2003.-Т: 68.-№ 12.-С. 161-6-1623.

33. Невинский, Г.А., Природные каталитически активные; антитела.1 (абзимы) в норме и" при патологии / Г.А. Невинский, T.F. Канышкова, В.Н: Бунева // Биохимия. 2000. - Т. 65. - С, 1-473-1478

34. Невинский, Г.А. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция? / Г.А.Невинский, Т.Г. Канышкова, Д:В.Семенов; В:Н: Бунева II Вести. РАМН.- 2001.-№2.-С. 38-45.

35. Недосекова, Ю.В: Роль апоптоза в развитии. аутоиммунных; заболеваний щитовидной железы / Ю.В.,Недосекова, О.И. Уразова, Е.Б. Кравец, А.В Чайковский.// Бюллетень сибирской медицины. 20091 - №1. гС. 64-71

36. Петунина, H.A. Диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита / H.A. Петунина // Проблемы эндокринологии.— 2002.— Т. 48. -№6.—С. 16-21.

37. Пол, У. Иммунология / У.Пол // Пер. с англ.: М.: Мир. - 1987-1988.-476 с.

38. Попов JI.C. Генетически- программированная смерть клеток (апоптоз)./ Л.С. Попов, Л.И. Корочкин // Генетика. 2004. - 2. - С. 149-166.

39. Пономаренко, H.A., К вопросу о каталитической активности "аутоантител при рассеянном склерозе / H.A. Пономаренко, О.М. Дурова^ И.И. Воробьев; C.B. Сучков, А.Г. Габибов // ДАН. 2004. - Т. 395, № 6. - С. 839842.

40. Пономаренко, H.A. Каталитическая активность нативных антител ' у мышей с аутоиммунными нарушениями / H.A. Пономаренко, Е.С. • Александрова,- И.И. Воробьев, О.М. Дурова, A.B. Козырь, А.В: Колесников // '• ДАН. 2000. - Т. 375, № 2. - С. 256-259.

41. Ройт, А., Бростофф, Дж. Иммунология- / А. Ройт, Дж. Бростофф // . Пер. с англ.: М.: Мир. - 2000. - 592 С.

42. Рябичева, Т.Г. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т.Г. Рябичева, H.A. Вараксин, Н.В. Тимофеева, М.Ю. Рукавишников // Новости «Вектор-Бест». 2004. - №4 (34) -С. 24-29.

43. Сучков, C.B. Сравнительное исследование каталитических (ДНК-гидролизующих) и цитотоксических свойств анти-ДНК аутоантител / .C.B.Сучков // БЭБМ. 2001. - Т. 131, № 5. - С. 560-563.

44. Сучков, С.В. ДНК-абзимы и их клиническое значение при, СКВ' / С.В.Сучков, А.Г.Габибов, З.О.Алекберова, Ы.В. Гнучев //Тер. архив. 2001. -№ Ю.-С. 58-65. , ;

45. Сучков, С.В: Феномен кросс-реактивности ДНК-абзимов и его значение1 для механизмов цитотоксичности-и апоптоза- / С .В ¿Сучков; А.Г. Габибов, Н.В. Гнучев // Онтогенез. 2001. - Т. 32. - № 5. -- С. 348-352.

46. Сучков, С.В. Протабзимы и их будущее в практической медицине ш биотехнологии- / С.В:Сучков, О.М.Дурова, Ф.Ы.Палеев, Т.Е.Наумова, К.Г.Цагурия, М:Г. Байсугуров, А.Н. Хитров, А.Г. Габибов // Медицинская иммунология. 2003; - Т. 5. - № 3-4. - С. 272-273.

47. Царегородцева, ' Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Царегородцева'Т.М., Серова,Т. И. М1: Анахарсис, -2003; - 50 с.

48. Шилин, .Д.Е. Исследование антитиреоидных: антител и-тиреоглобулина в диагностике .и контроле терапии заболеваний щитовидной железы / Д.Е. Шилин // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т.41. - №3. -. С. 17-23. . .

49. Уразова, О .И. Апоптоз нейтрофилов и ммунорегуляторные цитокины при ау гоиммунных тиреопатиях/ О.И.Уразова, Е.Б. Кравец, В .В. Новицкий, В.Н. Кузнецова, А.В. Рогалева' II Клиническая ш экспериментальная тиреоидология. 2007. - ТЗ; - №4.- С.49-53

50. Хараева, З.Ф. Особенности Т№;-индуцированного апоптоза у больных с парентеральными гепатитами.и герпетической инфекцией / З.Ф. Хараева, М.Р. Иванова; А.А. Шевченко // Фундаментальные исследования. -№7. -2011. -С. 152-154.

51. Amino, N. Transient neonatal thyroid dysfunction / N. Amino // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1987. -20;63. - P. 1543-72.

52. Aboyussef, M. The Value of the Anti-nuclear Antibodies / M. Aboyussef// ASJOG. 2004. - №1. - P. 68-71.

53. Aderka, D. Variation in'serum levels of the soluble TNT receptors among healthy individuals / D. Aderka, H. Engelmann, Y. Shemer-Avni, V. Hornik, A. Galil, B. Sarov and D. Wallach // Lymphokine Cytokine Res. 1992. -11 - P. 1-57-159

54. Alarcon-Segovia, D. Antinuclear antibodies: to penetrate or not to penetrate,' that was the question / D. Alarcon-Segovia // Lupus. 2001. - Vol. 10(5).-P. 315-318.

55. Amoura, Z. The role of nucleosomes in lupus / Z. Amoura, S. Koutouzov, J.C. Piette // Curr. Opin. Rheumatol. 2000. - Vol. 12. - № 5. - P. 369-373

56. Amundsen, S. Genetic analysis of the GD28/CTLA4/ICOS (CELIAC3) region in coeliac disease / S. Amundsen, A. Naluai, H. Ascher // Tissue Antigens.- 2004-Vol.64.-P. 593-599

57. Ahmed, S. Association of CTLA-4 but not CD28 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus in the Japanese population / S. Ahmed, K. lhara, H. Nakashima//Rheumatology. 2001-Vol. 40.-P. 662-667.

58. Ashkenasi, A. Death Receptors: Signaling and Modulation / A. Ashkenasi, V.M. Dixit I I Science 1998. - №281. - P. 1305-1308.

59. Arscott, P. L. Apoptosis and thyroiditis / P. L. Arscott, J. R Jr. Baker // Clin Immunol Immunopathol. 1998. - №87 (3). - P. 207-17.

60. Asghar S.S. Therapeutic inhibition of the complement-system / S.S. Asghar, M.C. Pasch // Front. Biosci. 2000. - Vol.5, № 8. - P. 63-81.

61. Abbas, A.K. Functional diversity of helper T lymphocytes / A.K. Abbas, K.M. Murphy, A. Sher // Nature. 1996.- Vol.383. - P. 787-793.

62. Bazzoni, F The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B.N. Beutler // Engl J Med. 1996. — 334. - P. 1717-1725.

63. Biancone, L. Deambrosis I., Camussi G. Lymphocyte costimulatory receptors in renal disease and'transplantation / L. Biancone //J. Nephrol.- 2002-Vol.5.-P.7-16.

64. Bidwell, J: Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases I J. Bidwell, L. Keen, G. Gallagher If Genes and Immunity. 1999. 1. -P. 3-19.

65. Bougacha-Elleuch, N. Analysis of MHC genes in a Tunisian isolatewith autoimmune thyroid diseases: implication of TNF-308 gene polymorphism / N. Bougacha-Elleuch, A. Rebai, M: Mnif// J. Autoimmun. 2004. - Vol. 23.- P. 75-80

66. Bugawan, T.L. Association and interaction of ILR4, IL4 and IL 13 loci with type 1 diabetes among Filipinos / T.L. Bugawan, D.B. Mirel, A.M.Valdes, A. Panelo, P. Pozzilli, H.A.Erlich // Am J Hum Genet. 2003. - Vol.72. - P. 15051514

67. Brix T.H. What is the evidence of genetic factors in the etiology of Graves' Disease / T.H. Brix, K. Kyvic,*L. Hegedus // Thyroid. 1998. - Vol.8. -P.627-634.

68. Baranovsky, A.G., Catalytic heterogeneity of polyclonal DNA-hydrolyzing antibodies from the sera of patients with multiple sclerosis / A.G.

69. Baranovsky, N.A. Ershova, V.N. Buneva, T.G. Kanyshkova, A.S. Mogelnitsky, B.M. Doronin, A.N. Boiko, E.L Gusev, O.O. Favorova, G.A. Nevinsky // Immunol. Lett. 2001. - Vol. 76, N 3. - P. 163-167.

70. Beltinger C.P. Physical mapping and genomic structure of the human TNFR2 gene / C.P. Beltinger, S. John,' WER. Ollier, A. Silman, J. Worthington // Genomics.-1996.-35(1).-P.94-100

71. Bland, J.M. and Altaian, D. Statistics Notes the odds ratio / J.M. Bland, D, Altman // British medical journal. 2000. - № 320(7247). - P. 1468.

72. Bowes, J., Barton, A. Recent advances in the genetics of RA susceptibility / J. Bowes J., A. Barton // Rheumatology. 2008'. - №47. - P.399• 402.

73. Brinkman, B.M. Allele-specific quantification of TNF A transcripts in rheumatoid arthritis / B.M. Brinkman B.M.T.W. Huizinga, F.C. Breedveld, C.L. Verweij // Hum.Genet. 1996. - №. 97. - P. 813-818.

74. Brinkman, B.M., Relevance of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) -308 promoter polymorphism in TNF alpha gene regulation / B. M. B.M. Brinkman, D. Zuijdeest, E.L. Kaijzel, F.C. Breedveld, C.L. Verweij // J.Inflamm. -1995.-№.46.-P. 32-41.

75. Brinkman, B.M., Allele-specific quantification of +3953C/T ILlß transcripts in rheumatoid arthritis / B.M. Brinkman, T.W. Huizinga, F.C. Breedveld, C.L. Verweij //Hum.Genet. 1996. - №. 97. - P.813-818.

76. Chen, C.T. Lack of association between interleukin-4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid diseases amongst Taiwanese Chinese./ R.H. Chen, C.T. Chang, T:Y. Wang, C.H. Tsai, F J. Tsai// Proc. Natl.Acad. Sci.-1975.-№72.-P. 3666-3670.

77. Charon, A. PTPN22: Its role in SLE and autoimmunity / A. Charon,

78. A. Chung A., Lindsey Criswell // Autoimmunity. 2007. - №40 (8): - P.582 -590. •.". . ' ',

79. Chung, A., Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease7 A. Chung // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18 (Suppl. 34). - P. 50-59.

80. Carswell, E.A., An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, 1,.J. Old, R.L. Kassel, S. Green, N. Fibre and

81. B. Williamson//Proc. Natl.Acad. Sci. 1975. -№72. - P. 3666-3670.90. . Cook, H.T. , Complement; deficiencies, lupus and apoptosis / H.T. Cook // Adv. Nephrol. Neckcr Hosp. 2001. - N 31. - P. 29-41. •

82. Christen, U. Initiation of autoimmunity / U. Christen, M.G von Herrath // Curr. Opin. Immunol. 2004: - V. 16. - P. 759-767.

83. Dighiero, G. Critical self-epitopes are key to the understanding: of selftolerance and autoimmunity / G. Dighiero, N.R. Rose7/ Immunollogy Today. -1999. -V.20 (9). P. 423-428.

84. Drexhage, HA. The spectrum of thyroid autoimmune;. diseases: pathogenetic mechanisms / H.A. Drexhage // Thyroid international. — 1994. №6. -P. 55.

85. Fiers, W., Tumor necrosis factor. Characterization at the molecular, cellular and in vivo level / W. Fiers // FEBS Lett. 1991, - 22; 285(2). - P. 199212. '

86. Giordano, C Potential involvement. of fas and its ligand: in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis / C.Giordano, G. Stassi, R. De Maria // Science:- 1997. Vol. 275. - P. 960-963 ■ ; \

87. Gabibov, A.G. Disease association and cytotoxic effects of DNA-hydrolyzing'autoantibodies / AiG.Gabibov, A.V. Kozyr, A.V.Kolesnikov // Chem Immunol. 2000. - №77.- P. 130-56.

88. Gabibov, A.G. DNA-hydrolyzing autoantibodies / A.G. Gabibov, G.V. Gololobov, O.I. Makarevich, D.V. Schourov, E.A. Chernova, R.P. Yadav // , Appl. Biochem. Biotechnol. - 1994. - Vol.47. - P. 293-302.

89. Ghazeeri, G.S. Autoimmune factors in reproduction failure / G.S. Ghazeeri, W.H. Kutteh // Cur Opin Obstet Gyn. 2001. - 13 (3). - P. 287-291.

90. Gregersen, P.K. Discordance for autoimmunity in monozygoyic twince /P.K. Gregersen // Artliritis Rlieum. • 1993: 36.-P.l 185.-1192

91. Gribben, J G. CTLA4 mediates antigenspecific apoptosis of human T cells / J.G. Gribben, G.JiFreeman, V.A. Boussiotis //Proc.Natl.Acad:Sci. USA. -1995-Vol.92.-P. 811-815

92. Hajilooi, M.M Circulating ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin, and TNFRII in patients with coronary artery disease / M.M. Hajilooi; A. Sanati, A.

93. Ahmadieh, A. Ghofraniha, A. Massoud // Immunol Invest. 2004. - 33(3). - 263275.120: Harbo, H. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis / H. Harbo, E. Celius, F. Vartdal //Tissue Antigens.- 1999-Vol.L-P.1 106110.

94. Heward, J.M. No Association of an Inerleukin 4 gene promoter polymorphism with Graves'Disease in the UK / J.M. Heward, R. Nithiyananthan, A. Allahabadia // J of Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86(8); - P. 38613863.

95. Hunt P.J. Cytokine gene polymorphisms in autoimmune thyroid disease / P.J'. Hunt, S.E. Marshall, A.P. Weetman // J Cli Endocrinol Metab. -2000. Vol.85. -P:l984-1988

96. Hidaka, Y. Increase in peripheral natural killer cell activity in patients with autoimmune thyroid disease / Y. Hidaka, N. Amino, Y. Iwatani, T. Herrera D.R., Avalos D.E., R. Herrera Esparza // Rev. Rheum. Engl. 1997. - Vol.64. - № 2.-P. 82-88.

97. Homann, D. Lack of intrinsic CTLA-4 expression has minimal effect on regulation of antiviral T-cell immunity / D Homann, W. Dummer, T. Wolfe, E.

98. Rodrigo, A.N., Theofilopoulos, MB. Oldstone, M.G. von Herrath // J Virol; — 2006/- 80(1).-P. 270-280.

99. Isenberg, D. Induction of anti-DNA antibodies: commentary on article by Satake ct al. / D. Isenberg, D. Lupus. Katz, P. Maddison. R. Watts, L. Tucker, A. Cooke//-2001.-Vol. 10. -№ l.-P. 63-65.

100. Ishii, T. Neither IL-1 beta, IL-1 receptor antagonist, nor TNF-alpha polymorphisms are associated with susceptibility to COPD / T. Ishii; T. Matsuse,

101. S: Teramoio //Respir. Med: 2000. Vol. 94. -№ 9. P. 847-851. /.• 130; Itoh; N. A novel protein, domain reguired for apoptosis: Mutational analysis of human Fas antigen I N, Itoh, S. Nagata // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268.-P. 10932-10937

102. Jaume; J C. Evidence for genetic transmission of-thyroid peroxidase: autoantibody epitopic "finger-prints" / J.C. Jaumo, J. Guo, D.L. Pauls // J. Clin. Endocrinol Metab. 1999. 84. - P. 1424-1431

103. Karandikar, N.J; CTLA-4 downregulates epitope spreading and: mediates remission in relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis / N.J.

104. Kandror, G. Trigger:factor, is.induced:upon;cold;shock;and; enhances viability of Escherichia coli at low temperatures / .0. Kandror, A. L. Goldberg // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. - №13 - 94(10). - P. 4978-4981.

105. Kouki, T. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the ingibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves' disease / T. Kouki, Y. Sawai, C. Gardine //J. Immunol- 2000-Vol. 165. -P. 6606-611.

106. Kroeger, K.M. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription / K.M. Kroeger , K.S. Carville, L.J. Abraham // Mol.Immunol. 1997. - №. 34. - P. 391-399.

107. Kotsa, K.A. CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis / K.A. Kotsa, A.P. Weetman // Clin. Endocrinol (Oxf) 1997 - №46 - P. 551-554

108. Kawabe, Y. Eguchi K, Shimomura C, et al. Interleukin-1 production and action in thyroid tissue / Y. Kawabe // J Clin Endocrinol Metab. 1989. -Vol.69.-P. 1174

109. Kelso, A. Cytokines: principles and prospects / A. Kelso // Immunol Cell Biol. 1998. - Vol.76. - P. 300-317

110. Kopf, M. Immune responses of IL-4JL-5, IL-6 deficient mice / M. Kopf, G. Le Gros, A.J. Coyle ed. M. Kosco-Vilbois, F. Brombacher // Immunol Rev. 1995. - Vol.148. - P. 45-69.

111. Kost, E.R. The role of tumor necrosis factor receptors in tumor necrosis factor-a-mediated cytolysis of ovarian cancer cell lines / E.R. Kost, T.J.

112. Herzog, L.M. Adler, S. Williams, D.G. Mutch// Am J Obstet Gynecol. 1996. -174.-P. 145-153.

113. Knudsen, N. Validation of ultrasonography of the thyroid gland for epidemiological purposes / N. Knudsen, B. Bols, I. Buelow // Thyroid. 1999. -Vol. 9 (11).-P. 1069-1074.

114. Kubota, T. Mechanisms of anti-DNA antibody production / T. Kubota // Mod. Rheumatol. 2002. - Vol.12. - P. 300-304.

115. Kuhtreiber, W.M. Central role of defective apoptosis in autoimmunity / W.M. Kuhtreiber, T. Hayashi, E.A. Dale, D.L. Faustman // J Mol Endocrinol. -2003.-31(3).-P. 373-399

116. Kuo, N.W. TNF-857T, a genetic risk marker for acute anterior uveitis / N.W. K,uo, P.A. Lympany, V. Menezo, A.L. Lagan, S. John, T.K. Yeo, S. Liyanage, R.M du Bois., K.I. Welsh, S. Lightman // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2005. 46(5). -P. 1565-1571.

117. Ladenson, P.W. American Thyroid' Association Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction / P.W. Ladenson, P.A. Singer, K.B. Ain // Arch Intern Med.-2000.-V. 160.-P. 1573-1575.

118. Leonen, W.A.M. Editorial overview: CD27 and (TNFR) rela- tives in the immune system: their role in health and disease / W.A.M. Leonen // Semin. Immunol. 1998. - 70. - P. 417-422.

119. Lie-Ying Fan Genetic association of cytokines polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in the Chinese / Lie-Ying Fan, Xiao-Qing Tu // World J of Gasteroenterology. 2005. - Vol.11(18).- P. 27682772

120. Logtenberg, T. How unique are pathogenic anti-DNA autoantibody V regions? / T. Logtenberg // Curr. Opin. Immunol. 1994. - Vol. 6. - P. 921-925.

121. Magistrelli, G.A. Soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells / G.A. Magistrelli, P.

122. Jeannin, N. Herbault, A. Benoit De Coignac, J.F. Gauchat, J.Y. Bonnefoy, Y. Delneste // Eur. J. Immunol. 1999. - №29 (11). - P. 3596-602

123. Marsters, S.A. Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3 / S.A. Marsters, J.P Sheridan., R.M. Pitti, J. Brush, A. Goddard, A. Ashkenazi // Curr Biol. 1998. - 23; 8(9): - P. 525-528.

124. Mariotti, S. Antithyroid peroxidase autoantibody in thyroid disease / S. Mariotti, P. Caturegli, P. Piccolo, G. Barbesino and A. Pinchera// Clin Endocrinol Metab. 1990. - 71. - P. 661-669.

125. McGuire, W<. Severe malarial' anemia and cerebral malaria are associated with different tumor necrosis factor promoter alleles / W. McGuire, J.C. Knight, C.E. Allsopp, B.M. Greenwood, D. Kwiatkowski // J. Infect. Dis. 1999. -№.19.-P. 287-290.

126. Mitsiades, N. Fas ligand is present in tumors of the Ewing's sarcoma family and is cleaved into a-soluble form by a metalloproteinase / N. Mitsiades, V. Poulaki, V. Kotoula, A. Leone, M. Tsokos // AmJ Pathol. 1998. - №153(6). - P. 1947-56.

127. Monestier, M. Autoantibodies to nucleosomes and histone-DNA complex. / M. Monestier // Methods. - 1997. - Vol. 11. - № 1. - P. 36-43.

128. Marshall, E. Cytokine Gene Polymorphisms in Autoimmune Thyroid Disease/ E. Marshall, A.P. Kalinoglou // Arthritis Rheum. 1993. - № 36. - P. 1185-1192

129. Newton, R.C. Therapeutic potential and strategies for inhibiting tumor necrosis factor / RiC. Newton, and C.P. Decicco // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42. -P. 2295-2314.

130. Nagata, S The Fas death factor / S Nagata, P. Golstein // Science. -1995. 10. - 267(5203).-P. 1449-1456.

131. Nathan; G. Catalytic antibody bridges innate and adaptive immunity / C. Nathan, //- Science. -2002.- Vol. 298. № 5601. -P. 2143-2144.

132. Nathan; C. Points; of control; in inflammation / C. Nathan- // Nature. -2002. Vol. 420. - № 6917. - P. 846-852.

133. Ostrov, D.A., Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness / D.A. Ostrov, W. Shi, J.C. Schwartz, S.C. Almo, S.G. Nathenson// Science. 2000. -27. - 290(5492). - P. 816-819.

134. Park, B.L. Association between in terleukin 6 promoter variants and chronic hepatitis B; progression / B.L. Park, H.S. Lee, Y.J; Kim;// Exp. Mol. Med.— 2003.— Vol. 35:— № 2.— P. 76-82.

135. Paul, S. Natural catal^ic antibodies: peptide-hydrolyzing activities of Bence Jones proteins and VL fragment / S. Paul, L. Li, R. Kalaga, P. Wilkins

136. Stevens, FJ. Stevens, A. Solomon // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - № 25. -P. 15257-15261.

137. Paul, S. Catalytic hydrolysis of vasoactive intestinal peptideby human autoantibody / S. Paul, DJ. Voile, C.M. Beach, D.R. Johnson, M.J. Powell, R.J. // Massey Science 1989. - Vol. 244. - P. 1158-1162.

138. Pauls, D.L. Complex« Segregation analysis of antibodies to thyroid peroxidase in Old Amish families / D.L. Pauls, M. Zakarija // Am. J. Med. Gen. -1993.-№47.-P. 375-379

139. Pedro, A.B. Association of circulating antibodies against double-stranded and single-stranded DNA with thyroid autoantibodies in Grave's disease and Hashimoto's thyroiditis patients/ A.B. Pedro, J.H. Romaldini, C. Americo, K.

140. Takei.// Exp.Clin Endocrinol Diabet. 2006. -114 (1). - P 35-8. •

141. Peng, S.L. Perforin protects against autoimmunity in lupus-prone* mice: / S.L. Peng, J. Moslehi, M.E. Robert, J/Craft // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. -№ 2. -P: 652-660.

142. Pinckard, J.K. Constitutive shedding of both p55 and p75 murine TNF receptors in vivo / J.K. Pinckard, K.C. Sheehan, C.D. Arthur and R.D. Schreiber // J. Immunol. 1997. -158. - P. 3869 - 3873.

143. Pisetsky, D.S." Immune response to DNA in systemic lupus erythematosus / D.S. Pisetsky // Isr. Med. Assoc. J. 2001. Vol. 3. -No. 11.-P. 850853.

144. Pisetsky, D.S. The immunologic properties of DNA / D.S. Pisetsky // J. Immunol. 1996. - Vol.156. -P. 421-431.

145. Pollard, M. Cell death, autoantigen cleavage, and autoimmunity / M. Pollard//Arthritis.Rheum. 2002. - №46. - P. 1699-1702

146. Prokaeva, T. DNA-hydrolyzing autoantibodies in autoimmune pathologies / T. Prokaeva, Alekberova Z., Schurov D., G. Gololobov, A. Gabibov //Lupus. 1995.-Vol.4. - Suppl.2.-P. 162.

147. Purkayastha, S. Multifunctional antigens of A. fumigatus and specific antibodies / S: Purkayastha, T. Madan, A. Shah, H.G. Krishnamurthy, P.U. Sarma // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. - Vol. 83. - № 1-3. - P. 271-283.

148. Raz, E. Cross-reactions of anti-DNA autoantibodies with cell surface proteins / E. Raz, H. Ben-Bassat, T. Davidi, Z. Shlomai, D. Eilat // Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23. - №2. - P. 383-390.

149. Sakao, S. Association of tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism with low attenuation areas on high-resolution CT in patients with COPD / S. Sakao, K. Tatsumi, H. Igari // Chest. 2002. V. 122. 2.P. 416-420.

150. Salmaso, C. Costimulatory molecules and autoimmune thyroid diseases/ C. Salmaso, D.Olive, G.Pesce, M. Bagnasco// Autoimmunity. 2002. -3*5(3).-P. 159-167

151. Soory, M Hormone mediation of immune responses in the progression of diabetes, rheumatoid arthritis and periodontal diseases / M. Soory // Curr.Drug. Targets Immune Endocr.Metabol. Disord. 2002. - №2. - Vol. 1. - P. 13-25

152. Shuster, A.M., DNA hydrolyzing autoantibodies / A.M Shuster, G.V. Gololobov, O.A. Kvashuk, A.E. Bogomolova, I.V. Smimov, A.G. Gabibov // Science 1992. - Vol. 256. - P. 665-667.

153. Steward; J.J. Theory and treatment of the X-inactivation chimera in female-prevalent autoimmune disease / J.J. Steward // Arch Immunol Ther Exp. 1999.-№47.-P. 399-406 . ^

154. Suppiah, V. Polimorphisms: in IL4 and ;K,-4 receptor genes and multiple sclerosis: a study in Spanish-Basque, Northern Irish and Belgian populations / V. Suppiah, A. Goris, I. Alloza / Int J Immunogenet. 2005. -Vol.32.-P. 383-388 " . - ;

155. Shen, G.Q. Anti-DNA, antihistone, and aritinucleosome antibodies in systemic lupus erythematosus and.drug-induced lupus / G.Q. Shen, Y. Shoenfeld, J.B. Peter // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1998. - Vol.16. - № 3. -P. 321-324.

156. Sinohara, H: Does catalytic activity of Bence-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma? / H. Sinohara, K. Matsuura // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. - Vol. 83. - № 1-3. - P. 85-92:

157. Spatz, L., Studies on the structure, regulation, and pathogenic potential of anti-dsDNA antibodies Iliev / L.Spatz, A.V., L. Jones, M. Irigoyen, A.Mahheimer Lory //.- Methods. 1997. - Vol. 11. - № 1. - p. 70-78.

158. Suzuki, N. Development of pathogenic anti-DNA antibodies in patients with systemic lupus erythematosus / N Suzuki, S. Mihara, T. Sakane // FASEB J. 1997. - Vol. 11.-P. 1033-1038.

159. Schwartz, J.C., JC Structural basis for co-stimulation by the human CTLA-4/B7-2 complex / J.C. Schwartz, X. Zhang, A.A. Fedorov, S.G. Nathenson, S.C. Almo//Nature. -2001. -29. 410(6828). -P.604-608.

160. Tan, E.M. Pathophysiology of antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus and related diseases / E.M Tan // Adv. Dent. Res. 1996. -Vol.10.-P. 44-46.215. Tait, K. F. The genetics of autoimmune endocrine disease / K. F. Tait,

161. S. C. Gough // Clin Endocrinol (Oxf). 2003. - №59(1). - P.: 1-11.216.' Todd, J.A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approachesV/Proc Nat Acad Sci USA.- 1995-Vol.92.-№19.-P.8560-8565.

162. Tokushige, K. Influence of TNF gene polymorphism and HLADRB1 haplotype in- Japanese patients with chronic liver disease caused by HCV / K. Tokushige, N. Tsuchiya, K. Hasegawa // Am. J. Gastroenterol.— 2003.— Vol. 98.—N1.—P. 160-166.

163. Volpe, R. Autoimmune thyroiditis / G.N. Eds. Burrow, J.H. Oppenheimer, R. Volpe // Philadelphia, W. B. Sounders Company. 1989. - P. 191-207.

164. Wang, X.H: Correlation of IL-4 and 11,-13 gene polymorphisms with asthma and total serium IgE levels / X.H. Wang, Zhao W, S.G. Liu, X.P. Feng // Zhonghua Tie He He Hu Xi Za Zhi. 2009. - Vol.32. -P. 161-164. Chinese.

165. Weetman, A.P. Autoimmune: thyroiditis: predisposition andi pathogenesis / A.P; Weetman // Clin Endocrinol Oxf. 1992. - Vol.3 6(4). - P. 307-323

166. Weetman, AP. Affinity purification of IgG subclasses and the distribution^ of thyroidrantibody reactivity in Hashimoto's thyroiditis; / A.P. Weetman, C.M. Black, S.B. Cohen // Scand J Immunol. 1989/ - Vol.30. - P.73

167. Wilson, A.G. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell, H.O. McDevitt, G.W. Duff// Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1997. -№.94.- P. 3195-3199. ' ".

168. Wikinson, R.W. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: a flow cytometry-based assay using fluorophores / R.W. Wikinson, A.E. Lee-MacAiy, D. Davies // J. Immunol. Meth. 2001. Vol. 258. - № .1-2.- P: 183-191.

169. Wilson, A.G. Effects of a polymorphism +3953C/T IL 1(3 promoters on transcriptional activation / A.G. Wilson, J:A. Symons, T.L. McDowell, HiO. McDevitt, G.W. Duff// Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1997. - № 94. - P: 31953199.

170. Xu, Y. Fc gamma Rs modulate cytotoxicity of anti-Fas antibodies: implications for agonistic antibody-based therapeutics / Y. Xu, A.J. Szalai, T. Zhou // J. Immunol. 2003. Vol. 171. - №.2. - P. 562-568.

171. Yu, L. Humoral autoimmunity / L. Yu, Eisenbarth G.S. //. Adv. Exp. Med. Biol. 2004. - Vol. 552. - P. 247-267.

172. Yong Ho Lee, Association Between Interleukin 1 Polymorphisms and Rheumatoid Arthritis Susceptibility: A Metaanalysis / Yong Ho Lee, Jong Dae JI, and Gwan Gyu Song. // J Rheumatol. 2009. - Vol. 36. - P. 12-15

173. Zhang, W. Isolation of human anti-idiotypes broadly cross reactive with anti-dsDNA antibodies from patients with Systemic lupus erythematosus / W: Zhang, T. Winkler, J.R. Kalden, Reichlin M. // Scand. J. Immunol. - 2001. -Vol.53.-№ 2.-P.192-197.

174. Zhang, D.L. Association of two polymorphisms of tumor necrosis factor gene with acute severe pancreatitis / D.L. Zhang, J.S. Li, Z.W. Jiang, B.J Yu, X.M. Tang // J. Surg. Res. 2003. - Vol. 112. - P. 138-143