Биофизические основы создания новых ферментных препаратов пролонгированного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Зелепуга, Елена Александровна

• Зелепуга, Елена Александровна
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Зелепуга, Елена Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Применение ферментов в медицине.

1.2. Модификация ферментов.

1.2.1. Функциональные группы белков.

1.2.2. Модификация белков природными и модифицированными природными полимерами.

1.2.3. Модификация синтетическими полимерами.

1.2.3.1. Системы депонирования белковых лекарств в организме.

1.2.3.2. Модификация белков монофункциональными полимерами.

1.2.3.3. Синтетические полифункциональные полимеры.

1.2.4. Фермент-белковые конъюгаты.

1.2.5. Проблемы биоконъюгации.

1.3. Механизмы биологического действия РНКаз.

1.4. Факторы, необходимые для проявления РНКазами биологического действия.

1.5. Сывороточный альбумин человека (САЧ).

1.5.1. Метаболизм и распределение альбумина.

1.5.2.1. Аминокислотная последовательность альбумина.

1.5.2.2. Вторичная структура и доменная организация.

1.5.2.3. Пространственная структура молекулы альбумина в растворе.

1.5.2.4. Распределение аминокислотных остатков и зарядов.

1.5.3. Физико-химические свойства молекулы САЧ.

1.5.4. Влияние физико-химических факторов на структуру и свойства альбумина.

1.5.4.1. Влияние значения рН среды.

1.5.4.2. Денатурация макромолекулы САЧ.

1.5.4.2.1. Температурная денатурация.

1.5.4.2.2. Влияние мочевины на структуру САЧ.

1.5.5. Функции альбумина в организме.

1.5.5.1. Связывающие центры альбумина.

1.5.5.1.1. Главные центры неспецифического связывания («лекарственные»).

1.5.5.1.2. Центр связывания двухвалентных катионов.

1.5.5.1.3. Тиоловая группа остатка Cys34.

1.5.5.1.4. Центры связывания неэтерифицированных жирных кислот.

1.5.5.1.5. «Минорные» центры.

1.5.5.1.6. Билирубин связывающие центры.

1.5.6. Группы молекулы САЧ, доступные для химической модификации.

1.6. Получение конъюгатов ферментов с белками при помощи глутарового альдегида.

1.6.1. Химическое поведение глутарового альдегида в растворе.

1.6.2. Взаимодействие ГА с белками.

1.6.3. Факторы, определяющие успешную иммобилизацию ферментов.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Материалы н методы.

2.2. Характеристика химических реактивов.

2.3. Характеристика используемых белков.

2.3.1. Рибонуклеаза из Bacillus Intermedins 7р.

2.3.2. Бычья панкреатическая рнбопуклеаза.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Конъюгаты ферментов с сывороточным альбумином человека, их получение и характеристики

3.1.1. Получение и исследование физико-химических свойств безлигандного сывороточного альбумина человека.

3.1.2.Способ получения конъюгатов ферментов с БЛСАЧ.

3.1.3. Исследование физико-химических характеристик конъюгатов и их биологической активности in vitro

3.1.3.1. Ферментативная активность конъюгатов.

3.1.3.2. Определение «молекулярной массы» конъюгатов.

3.1.3.3. Активность конъюгатов БЛСАЧ и панкреатической РНКазы в отношении двунитевой РНК.

3.1.4. Способ очистки конъюгатов от примесных агрегатов САЧ.

3.1.5. Изучение биологической активности конъюгатов in vivo.

3.1.5.1. Пролонгация действия модифицированного фермента в организме.

3.1.5.2. Исследование проникновения панкреатической рибонуклеазы через гематоэнцефалический барьер

3.2. Компьютерное моделирование межмолекулярных комплексов БЛСАЧ и РНКазы А.

3.2.1. Молекулярный докинг обезжиренного альбумина и РНКазы А.

3.2.2. Анализ поверхности контактов предполагаемых комплексов.

3.2.3. Анализ влияния взаимодействия РНКазы А и обезжиренного САЧ на активность фермента.

3.2.4. Анализ структуры центров связывания РНКазы А макромолекулы албьумина.

3.2.5. Анализ возможных взаимодействий макромолекул в составе полимерного комплекса.

3.2.6. Гидрофобные взаимодействия.

3.2.7. Конформационный анализ.

3.2.8. Предсказание биологической активности БЛСАЧ-модифицированных ферментов (РНКаз).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биофизические основы создания новых ферментных препаратов пролонгированного действия»

Разработка новых лекарств представляет собой длинный и трудный процесс, который включает в себя несколько стадий: идентификацию и валидацию цели, скрининг или дизайн лидирующего соединения, его оптимизацию, выделение или синтез и клинические испытания [1]. При этом она сопряжена с огромным числом непредвиденных сложных задач как научных, так и медицинских [2]. Современные подходы к разработке новых лекарственных средств основаны на понимании молекулярных механизмов как нормального развития живого организма, так и возникающих в нем патологических процессов. Поэтому в создании новых или модификации известных лекарственных средств все большую роль начинают играть подходы, основанные на молекулярной биофизике.

Особое место среди лекарственных средств занимают ферменты - макромолекулы белковой природы, имеющие разнообразную структуру и функцию, роль которых в фундаментальных биологических процессах делает их как превосходными мишенями для лекарств при многих заболеваниях, так и непосредственно действующими веществами при лечении многих патологий. В частности, рибонуклеазы (РНКазы) являются высокоактивными противовирусными средствами. Существенным недостатком нативных ферментов при внутривенном введении является короткое время удерживания их в кровеносной системе, а для ферментов из микробиальных источников еще и их токсичность.

Изменение физико-химических свойств и биологической активности белков путем посттрансляционной модификации является широко распространенной стратегией регуляции метаболических процессов в живой клетке. Особенно перспективными являются межмолекулярные комплексы (конъюгаты) активного фермента с инертным стабилизирующим носителем. При этом носитель не должен вызывать накопления препарата в отдельных органах и трудностей с его выведением из организма. Поэтому в качестве носителей удобнее всего использовать гомологичные транспортные белки плазмы крови, и в частности сывороточный альбумин человека (САЧ). Его физиологическая роль и уникальная способность связывать и переносить огромный спектр лигандов различной природы наряду с умеренной иммуногенностыо позволяют предполагать перспективность использования гомологичных альбуминов в качестве носителей лекарственных средств. Разработанные ранее системы гетероолигопротеинов на основе олигомеров гемоглобина и донорского сывороточного альбумина (САЧ) и химически фиксированных на них молекул фермента позволяют стабилизировать и пролонгировать действие фермента. Однако такие гетероолигопротеины характеризуются высокой молекулярной массой и низким содержанием биологически активного вещества (не более 7%) и не могут быть эффективно использованы в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим весьма актуальной является задача разработки на основе молекулярно-биофизического подхода рациональных путей модификации ферментных препаратов, а также создания и отбора наиболее эффективных и безопасных носителей.

Данная работа посвящена разработке биофизической стратегии конструирования высокоактивных ферментных препаратов пролонгированного действия, используя принципы и подходы, открытые природой и отобранные ею в результате эволюции. Стратегия основана на выявлении фундаментальных закономерностей взаимодействия лекарственных препаратов с транспортным белком плазмы крови человека (САЧ) и получению на их основе водорастворимых конъюгатов безлигандного сывороточного альбумина человека (БЛСАЧ) с панкреатической РНКазой и РНКазой из Bacillus intermedius 7Р с высоким содержанием и высокой биологической активностью действующего фермента. Применение этой стратегии позволит целенаправленно конструировать лекарственные препараты с новыми полезными фармакологическими свойствами.

Исследование особенностей взаимодействия САЧ с различными лигандами и лекарственными препаратами, в частности, со временем приобретает все большее фундаментальное и прикладное значение. Вследствие этого особую актуальность приобретает разработка новых способов очистки коммерческого альбумина от его лигандной нагрузки. Решение данной задачи позволит не только увеличить способность САЧ к связыванию с полипептидными препаратами и синтезировать высокоактивные лекарственные препараты, но и получить очищенный альбумин для исследования механизмов и движущих сил взаимодействия транспортного белка с обширным спектром соединений различной природы.

Рассмотрение проблемы «сохранения» биологической активности лекарственных веществ белковой природы с общих позиций физической и структурной химии: проведение теоретического анализа связи структуры комплексов транспортного белка с ферментом и биологической активностью последнего с использованием пакета специализированного программного обеспечения позволяет конструировать лекарственные препараты с заданными свойствами.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Зелепуга, Елена Александровна

выводы

1. На основании проведенных теоретических и экспериментальных исследований с использованием методов структурной биофизики и современных компьютерных технологий предложена новая стратегия создания белковых лекарственных препаратов пролонгированного действия. Она включает использование безлигандного сывороточного альбумина человека (БЛСАЧ) в качестве носителя ферментов, теоретическое предсказание физико-химических и биологических свойств комплексов белка и фермента, получение и выделение фермент-альбуминовых конъюгатов.

2. Предложен и экспериментально обоснован оптимальный метод получения САЧ, очищенного от балластных лигандов - безлигандного сывороточного альбумина человека (БЛСАЧ).

3. Экспериментально разработан новый метод получения конъюгатов БЛСАЧ с терапевтическими ферментами, состоящий в комплексообразовании БЛСАЧ с соответствующим ферментом (в частности, нуклеазой или протеазой) и последующей соконденсации компонентов комплекса с помощью глутарового альдегида. Полученные этим методом конъюгаты обладают существенно повышенным отношением фермент/альбумин и придают ферментным компонентам ряд новых полезных терапевтических свойств.

4. В экспериментах, проведенных совместно с медиками и биохимиками, показано, что конъюгаты нуклеаз обладают высоким антивирусным пролонгированным действием и сниженной по сравнению со свободным ферментом токсичностью. Показано, что конъюгаты нуклеаз обладают активностью в отношении двунитевой РНК, что повышает возможности их терапевтической эффективности. Показано также, что полученные по предложенному методу конъюгаты РНКазы А, обладают способностью проходить через гематоэнцефалический барьер, и могут быть эффективны также при внутримышечном введении.

5. Примененные методы компьютерного моделирования позволяют провести анализ структур конъюгатов, изучить механизмы образования комплексов и прогнозировать свойства конъюгатов иного молекулярного состава.

СПИСОК РАБОТ, В КОТОРЫХ ОПУБЛИКОВАНО ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Пономарева Р.Б., Зелепуга Е.А. Ануфриева Е.В., Паутов В.Д., Шевелева Т.В. Взаимодействие рибонуклеазы с нативным и модифицированным сывороточным альбумином. //Всесоюзная конференция "Нуклеазы микроорганизмов и их практическое использование" Тезисы докл. Рига, 1989, С. 6.

2. Пономарева Р.Б., Зелепуга Е.А. Самсонов Г.В. Конъюгаты нуклеаз с белками сыворотки крови, обладающие пролонгированным действием в организме. //Всесоюзная конференция "Нуклеазы микроорганизмов и их практическое использование" Тезисы докл. Рига, 1989, с. 65.

3. Пономарева Р.Б., Зелепуга Е.А. Медведев М.Л. Самсонов Г.В. Модификация нуклеаз сывороточным альбумином. //Всесоюзная конференция "Методы получения, анализа и применения ферментов". Тезисы докл. Юрмала, 1990, с. 126.

4. Терпеловская О.Н., Зелепуга Е.А. Пономарева Р.Б., Третьяк Т.М О проникновении РНКазы в ткань головного мозга. //Девятая конференция межвузовского проекта "Ферменты микроорганизмов". Тезисы докл. Казань 1991, с 39-42.

5. Пономарева Р.Б., Зелепуга Е.А. Комплексообразование нуклеаз сывороточным альбумином. Девятая конференция межвузовского проекта "Ферменты микроорганизмов." Тезисы докл. Казань 1991, с. 22-23.

6. Пономарева Р.Б. Зелепуга Е.А., Медведев М.Л. Конъюгаты нуклеаз с безлигандным сывороточным альбумином. // Биологические науки, 1992, №2, с. 8689.

7. Терпеловская О.Н., Зелепуга Е.А., Пономарева Р.Б., Третьяк Т.М. Проникновение панкреатической РНКазы через гематоэнцефалический барьер в паренхиму головного мозга. //Вопросы медицинской химии., 1993, т.39, № 5, с. 41-43.

8. Пономарева Р.Б., Зелепуга Е.А., Илларионова Н.Г., Медведев М.Л. Взаимодействие рибонуклеазы Bacillus intermedius 7Р с безлигандным сывороточным альбумином. //Прикладная биохимия и микробиология, 1994, т. 30, вып. 1, с. 88-93.

9. Зелепуга Е.А., Пономарева Р.Б., Третьяк Т.М. Коликов В.М., Терпеловская О.Н., Медведев М.Л Конъюгаты панкреатической рибонуклеазы с безлигандным сывороточным альбумином человека. //Биомедицинская химия, 2003, т.49, №6, стр. 588-597.

10. Зелепуга Е.А., Коликов В.М. Катушкина Н.В. Выделение конъюгатов альбумина и рибонуклеаз. //Прикладная биохимия и микробиология, 2004,т.40, №1, стр. 28-31. (Applied Biochemistry and Microbiology, Vol. 40, No. 1, 2004, pp. 22-24).

11. Зелепуга EA., Лихацкая Г.Н. Высокоактивные комплексы панкреатической рибонуклеазы и модифицированного альбумина. //III Съезд биофизиков России. Тезисы докл. Воронеж, 2004. Т. 1, С. 41-42.

12. Зелепуга Е.А., Лихацкая Г.Н., Нурмипский Е.А., Трифонов Е.В. Использование методов структурной биохимии и компьютерного моделирования для дизайна ферментных препаратов пролонгированного действия. //Региональная научная конференция «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии» Тезисы докл. Владивосток, 2004, С. 60-61

13. ZelepugaE. A., Likhatskaya G. N., Trifonov Е. V., Nurminsky Е. A. New approach for creation of drugs endowed with prolonged action on the basis of human serum transport protein FEBS Journal. 2005. V. 272 (si), M2-022P

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Значимость белков со структурными, сигнальными или ферментативными функциями признавалась всегда, однако важность посттрансляционной модификации белков и ее роли в физиологических процессах продемонстрирована только недавно. Соответствующие эксперименты, которые стали возможны лишь в последнее время благодаря высокочувствительным аналитическим методам, показали, как много белков находится в организме в конъюгированном состоянии и насколько различны химические реакции, изменяющие первичную последовательность белка. Эти модификации могут затрагивать различные сайты белков, и они используются природой для получения различных функций in vivo, где даже незначительная модификация создает новую сущность, которая узнается и может выполнять иные функции по сравнению с нативным белком. Незначительное изменение структуры белка может выступать в качестве триггера функций, таких как передача сигнала, катализ, катаболизм, изменение времени циркулирования в организме, иммуногенности.

Принципы и подходы, открытые живой природой и отобранные ею в результате эволюции, были использованы нами в лабораторных условиях, с помощью химических инструментов для связывания природных биологически активных соединений белковой природы. На примере РНКаз различного происхождения и протеиназы с транспортным белком плазмы крови были получены конъюгаты с улучшенными фармакологическими свойствами. Среди преимуществ, которые может получить фермент при такой модификации, - снижение иммуногенности и антигенности, а также увеличение времени пребывания в организме и стабильности.

Теоретическое исследование белок-белковых взаимодействий в системах САЧ/РНКаза и САЧ/РНКаза А/ингибитор РНКаз методами компьютерного молекулярного моделирования показало возможность образования стабильного комплекса САЧ и нескольких молекул РНКаз, что хорошо согласуется с полученными экспериментальными данными. Результаты экспериментов in silico, обеспечивают более глубокое понимание структурных особенностей белок-белковых взаимодействий и возможных механизмов изменения биологических свойств конъюгированных форм ферментов.

В рамках настоящей работы мы не рассматривали ассоциацию с другими основными белками крови, такими, как у-глобулин и фибриноген, поскольку сывороточный альбумин является основным транспортным белком, и большинство лекарственных препаратов при попадании в кровь взаимодействует, главным образом, с этим белком. Анализ взаимодействия с другими упомянутыми транспортными белками крови является, непсомненно, предметом отдельного исследования, но предлагаемая нами стратегия создания лекарственных препаратов не исключает возможности в специальных случаях (например, специфической доставки лекарственных препаратов) использовать их в качестве носителей лекарственных веществ.

130

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Зелепуга, Елена Александровна, 2007 год

1. Ofran Y, Punta М, Schneider R, Rost В. Beyond annotation transfer by homology: novel protein-function prediction methods to assist drug discovery// Drug Discov Today. 2005. v.10, №21 P. 1475-1482.

2. Swinney D.C. Biochemical mechanisms of drug action: what does it take for success? // Nature Reviews Drug Discovery 2004, V.3, №.9. P.801 -808.

3. Walsh G. Pharmaceutical biotechnology products approved within the European Union // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003. V.55, P. 3-10.

4. Holmer A.F. 324 biotechnology medicines in testing promise to bolster the arsenal against disease (2004). http://www.phnna.org/newmedicines/biotech/

5. Walsh G: Biopharmaceuticals: recent approvals and likely directions.// Trends Biotedind. 2005. V.23,№ 11. P. 553-558

6. Leipner J, Sailer R. Systemic enzyme therapy in oncology: effect and mode of action.// Drugs. 2000. V.59, №4. P. 769-780.

7. Kasseroller R., Wenning H.G. Efficacy and tolerability of proteolytic enzymes as an antiinflammatory agent in lymphoedema after axillary dissection due to mammary cancer // The European Journal of Lymphology (2002-2003): X(37-38), P. 18 26.

8. Guseinov N.I. Wobenzym in therapy of rheumatoid arthritis // International Journal on Immunorehabilitation, 2001. Vol. 3, N 2. P. 73-74.

9. Кванчахадзе Р.Г.Применение вобэнзима в комплексной терапии аутоиммунного тиреоидита // International Journal on Immunorehabilitation, 2002. v. 4, №1, p. 114.

10. Лещинская И.Б.-Современная промышленная микробиология // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т.6, № 4.

11. Crommeltn DJ, Storm G, Verrijkr, De Leede L, Jiskoot W, Hennink W.E: Shifting paradigms: biopharmaceuticals versus low molecular weight drugs. // Int. J. Pharm., 2003. V. 266, P. 3-16.

12. Cleland JL, Daughertya, MRSNYR: Emerging protein delivery methods // Curr. Opin. Biotedind. 2001. Vol. 12, P. 212-219.

13. Van de Weert M., Jorgensen L., Horn Moeller E., Frokjaer S. Factors of importance for a successful delivery system for proteins. // Expert Opin. DrugDeliv. 2005. V. 2, № 6, P. 10291037.

14. Tangl, Perskyam, Hochhausg, Meibohm B: Pharmacokinetic aspects of biotechnology products // J. Pharm. Sd. 2004. V. 93, P. 2184-2204.

15. Reger MA, Watson GS, Freywh 2nd et al.: Effects of intranasal insulin on cognition ir memory-impaired older adults: modulation by APOE genotype // Neurobiol. Aging. 2006 Vol. 27, №3, P. 451-8.

16. Mandal Т.К. Inhaled insulin for diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. 2005. Vol. 62, P. 1359-1364.

17. Cefalu W.T. Evolving strategies for insulin delivery and therapy // Drugs. 2004. V. 64, P. 1149-1161.

18. Dreborg S., Akerblom E.B. Immunotherapy with mono-methoxypoly(ethylene glycol) modified allergens // Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 1990. V. 6, P. 315-365.

19. Okamoto C.T. Endocytosis and transcytosis // Adv. Drug Deliv. Rev. 1998. Vol. 29, P. 215-228.

20. Tanksale A., Chandra P. M., Mala Rao Deshpande V. Immobilization of alkaline protease from Conidiobolus macrosporus for reuse and improved thermal stability // Biotechnology Letters. 2001. Vol. 23, P. 51-54.

21. Sehon A.H., Suppression of antibody responses by conjugates of antigens and mono-methoxypoly(ethylene glycol) // Adv. Drug Deliv. Rev. 1991. Vol. 6, P. 203-217.

22. Monfardini C., Veronese F.M. Stabilization of substances incirculation // Bioconjug. Chem. 1998. Vol. 9, P. 418-450.

23. Walsh G: Therapeutic insulins and their large-scale manufacture // Appl Microbid. Biatedmd. 2005. V. 67, P. 151-159.

24. Havelund S, Plum A, Ribel U, Jonassen I, Volund A, Markussen J, Kurtzhals P. The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin//Pharm. Res. 2004. V. 21, №. 8. P. 1498-1504.

25. Ringsdorf H., Structure and properties of pharmacologicallyactive polymers // J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975. V. 51, P. 135-153.

26. Cryan S-A: Carrier-based strategies for targeting protein and peptide drugs to the lungs // AAPS J. 2005. V. 7, P. E20-E41.

27. Bolivar JM, Wilson L, Ferrarotti SA, Guisan JM, Fernandez-Lafiiente R, Mateo C. Improvement of the stability of alcohol dehydrogenase by covalent immobilization on glyoxyl-agarose // J, Biotechnol. 2006. V. 125, № 1. P. 85-94.

28. Li J., Crasto C.F., Weinberg J.S., Amiji M., Shenoy D., Sridhar S., Bubley G.J., Jones G.B. An approach to heterobifunctional poly(ethyleneglycol) bioconjugates // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. Vol. 15, № 24, P. 5558-61.

29. Vasir JK, Labhasetwar V.Targeted drug delivery in cancer therapy // Technol Cancer Res. Treat. 2005. Vol. 4, P. 363-374.

30. Cao L. Immobilised enzymes: science or art? // Curr Opin Chem Biol. 2005. Vol. 2, P. 217-26.

31. Veronese F.M., Pasut G. PEGylation, successful approach to drug delivery.// Drug Discov. Today. 2005. V. 10, № 21, P. 1451-8.

32. Hudecz F. Synthesis of peptide bioconjugates / Methods Mol Biol. 2005. № 298. P. 20923.

33. Veronese F.M., Visco C., Massarotto S., Benassi C.A., Ferruti P., New acrylic polymers for surface modification of enzymes of therapeutic interest and for enzyme immobilization // Ann. NY Acad. Sci. 1987. № 501, P. 444-448.

34. Heredia KL, Bontempo D, Ly T, Byers JT, Halstenberg S, Maynard HD.In situ preparation of protein-"smart" polymer conjugates with retention of bioactivity // J Am Chem Soc. 2005. V. 127, № 48, P. 16955-60.

35. Ali S. A., Joao H. C., Hammerschmid F., Eder J., Steinkasserer A. Transferrin Trojan Horses as a Rational Approach for the Biological Delivery of Therapeutic Peptide Domains // J Biol Chem. 1999. Vol. 274, Issue 34. P. 24066-24073.

36. Chang Alex H, Matthias T Stephan, Michel Sadelain Stem cell-derived erythroid cells mediate long-term systemic protein delivery // Nature Biotechnology. 2006. Vol. 24, P. 1017-1021.

37. Kilinc A, Teke M, Onal S, Telefoncu A. Immobilization of pancreatic lipase on chitin and chitosan // Prep Biochem Biotechnol. 2006. Vol. 36, № 2. P. 153-63.

38. Goodson R.J., Katre N. Site-directed pegylation of recombi-nant interleukin-2 at its glycosilation site // Biotechnology. 1990. Vol. 8, P. 343-346.

39. Torchilin V.P., Voronkov J.I., Mazoev A.V. The use of immobilized streptokinase (Streptodekaza) for the therapy of thromboses II Ter. Ark. (Ther. Arch. Russ.) 1982. V. 54, P. 21-25.

40. Chazov E.I., Smirnov V.N., Torchilin I.M., Moskivichev V.P., Grimberg G.M., Skuja A.Z., Kleiner G.I. Dextran derivatives of fibrinolysin. // US Patent No. 4446316

41. Tarn S.C., J. Wong T.F., Modification of hemoglobin upon covalent coupling to dextran: enhanced stability against acid denaturation and reduced affinity for haptoglobin // Can. J. Biochem. 1980. V. 58, P. 732-736.

42. Abuchowsky A., Me Coy J.R., Palczuck N.C., Van Es Т., Davis F.F. Alteration of rmmulogical properties of bovine serum albumin by covalent attachment of poly(ethylene glycol) // J. Biol. Chem. 1997. V. 252, P. 3578-3581.

43. Snider J., Neville C., Yuan L.C., Bullock J. Characterization of the heterogeneity of poly(ethylene glycol)-modified superoxide dismutase by chromatographic and electrophoretic techniques//!. Chromatagr. 1992. Vol. 599, P. 141-155.

44. Satchi-Fainaro R, Puder M, Davies JW, Tran HT, Sampson DA, Greene AK, Corfas G, Folkman J. Targeting angiogenesis with a conjugate of HPMA copolymer and TNP-470 // Nat Med. 2004. V. 10, № 3. P. 255-61. Epub 2004 Feb 22.

45. Veroneze F.M., Morporgo M. Bioconjugation in pharmaceutical chemistry // II Farmaco. 1999. V. 54, №8. P. 497-516.

46. Takakura Y., Mahoto R.I., Hashida M. Extravasation of macromolecules // Adv. Drug Deliv. Rev. 1998. V. 34, P. 93-108.

47. O'Hare K., Duncan R., Strohlam J., Ulbrich K., Kopeckova P. Polymeric drug carriers containing doxorubicin and melanocyte-stimulating hormone: in vitro and in vivo evaluation against murine melanoma// J. Drug Target. 1993. V.l, № 3. P. 217-229.

48. Seymour L.W., Flanagan P.A., Al-Shamkhani A., V. Subr, K. Ulbrich, J. Cassidy, R. Duncan Synthetic polymers conjugated to monoclonal antibodies: vehicles for tumor-targeted drug delivery // Sel. Cancer Ther. 1991. V. 7, P. 59-73.

49. Torchilin VP, Lukyanov AN, Gao Z, Papahadjopoulos-Sternberg B.Immunomicelles: Targeted pharmaceutical carriers for poorly soluble drugs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100, № 10. P. 6039-6044.

50. Rabinow B.E.Nanosuspensions in drug delivery // Nat Rev Drug Discov. 2004. Vol. 3, № 9. P. 785-96.

51. Kavimandan N.J., Losi E., Peppas N.A. Novel delivery system based on complexation hydrogels as delivery vehicles for insulin-transferrin conjugates // Biomaterials. 2006. V. 27, № 20. P. 3846-54.

52. Валуев JI. И., Валуева Т. А., Валуев И. Л., Платэ Н. А. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений // Успехи биологической химии. 2003. Т. 43, С. 307-328.

53. Shuai X., Merdan Th., Schaper А. К., Xi Fu, Kisse Th. Core-Cross-Linked Polymeric Micelles as Paclitaxel Carriers // Bioconjugate Chem. 2004. V. 15, P. 441-448.

54. Drive G., Gascon A.R., Hernandez R.M., Dominguez-Gil A., Pedraz J.L. Techniques: new approaches to the delivery of biopharmaceuticals. // Trends Pharmacol. Sd. 2004. V. 25, P. 382-387.

55. Riess J.G. Oxygen carriers ("blood substitutes") // Raison d'Etre, chemistry, and some physiology Chemical Reviews. 2001. V. 101, Iss. 9. P. 2797-2919.

56. Torchilin V.P. Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems. J Control Release. 2001. V. 73, № 2-3. P. 137-72.

57. Балабушевич Н.Г., Зимина Е.П., Ларионова Н.И. Включение каталазы в полиэлектролитные микросферы из меламинформальдегида, декстрансульфата и протамина // Биохимия. 2004. Т. 69, № 7. С. 937-944.

58. Van de Weert М, Hennink WE, Jisko Ot W. Protein instability in poly(lactic-co-glycolic acid) microparticles // Pharm. Res. 2000. V. 17, P. 1159-1167.

59. Bilati U., Alleman E., D О Elker E: Strategic approaches for overcoming peptide and protein instability within biodegradable nano- and microparticles // Eur. J. Pharm. Biapharm. 2005. V. 59, P. 375-388.

60. Tracy M.A: Development and scale-up of a microsphere protein delivery system II Biatechnol. Prog. 1998. V. 14, P. 108-115.

61. Woodle M.C., Engbers C.M., Zaiipsky S. New amphipatic polymer-lipid conjugates forming long-circulating reticuloen-dothelial system-evading liposomes // Bioconjug. Chem. 1994. № 5. P. 493-496.

62. Morpurgo M., Veronese F.M. Conjugates of peptides and proteins to polyethylene glycols // Methods Mol Biol. 2004. V. 283, P. 45-70.

63. Pang S.N. J., Final report on the safety of polyethylene glycols) (PEGs) 6, 8,32, 75,150, 14M//J. Am. Coil. Toxicol. 1993. V. 12, P. 429-456.

64. Graham LM. PEGASPARAGINASE: a review of clinical studies // Adv. Drug Deliv. Rev. 2003. V. 55, P. 1093-1102

65. Wang YS., Youngster S., Grace M., Bausch J., Bordens R., Wyss D.F. Structural and biological characterisation of pegylatcd recombinant interteron u-2b and its therapeutic implications //Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002. V. 54, P. 547-570.

66. Pasut G, Guiotto A, Veronese E.M. Protein, peptide and non-peptide drug PEGylation for therapeutic application // Expert Opin. Ther. Patents. 2004. V. 14, P. 859-894.

67. Somack R., Saifer M.G.P., Williams L.D. Preparation of long-acting superoxide dismutase using high molecular weight poly(ethylene glycol) (41 000-72000 Da) // Free Rad. Res. Commun. 1991.12-13, Pt 2. P. 553-562.

68. Veronese FM, Harris JM. Introduction and overview of peptide and protein pegylation. // Adv Drug Deliv Rev. 2002. V. 54, № 4. P. 453-6.

69. Aucetip C. Pharmacokinetics of pegylated interferons: what is misleading? // Dig. Liver Dis. 2004. Vol. 36, Suppl. 3. P. S334-S339.

70. Friman S, Egestad B, Sjovall J, Svanvik J. Hepatic excretion and metabolism of polyethylene glycols and mannitol in the cat // J Hepatol. 1993. Jan;17. № 1. P. 48-55.

71. Kawai F. Microbial degradation of polyethers // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2002. V. 58, P. 30-38.

72. Breslow D.S. Biologically active synthetic polymers // Pure Appl. Chem. 1976. V. 46, P. 103-113.

73. Maeda H. Pharmacological uniqueness and clinical effects, in: H. Maeda, K. Edo, N. Ishida (Eds.), Neocarzinostation: The Past, Present and Future of Anticancer Drugs, Springer, Tokyo, 1997

74. Коршак В.В., Штильбан М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. Москва, «Наука», 1984.264.

75. Zhang Y.Q., Zhou W.L., Shen W.D. Synthesis, characterization and immunogenicity of silk fibroin-L-asparaginase bioconjugates. // J. Biotechnol. 2005. V. 120, №3. P. 315-26.

76. Vieth W.R., Venkatasubramanian K. Collagen-immobilized enzyme systems // Methods Enzymol. 1976. V. 44, P. 243-63.

77. Maksimenko A.V., Torchilin V.P. Water-soluble urokinase derivatives with increased affinity to the fibrin clot // Thromb Res. 1985. V. 38, № 3. P. 289-95.

78. Kohda J., Kawanishi H., Suehara K., Nakano Y., Yano T. Stabilization of free and immobilized enzymes using hyperthermophilic chaperonin // J. Biosci. Bioeng. 2006. V. 101, №2. P. 131-6.

79. Rybak S.M., Saxena S.K., Ackerman E.J., Youle R.J. Cytotoxic potential of ribonuclease and ribonuclease hybrid proteins // J. Biol. Chem. 1991. V. 266, № 31. P. 21202-21207.

80. Bartholeyns J., Baudhuin P. Inhibition of Tumor Cell Proliferation by Dimerized Ribonuclease // PNAS. 1976. V. 73, P. 573-576.

81. Poznansky M.J. Targeting enzyme albumin conjugates. Examining the magic bullet // Ann NYAcadSci. 1987. V. 507, P. 211-219.

82. Allen T.M., Murray L., Bhardwaj D., Poznansky M.J. Alpha-Glucosidase-albumin conjugates: effect of chronic administration in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther.1985. V. 234, P. 250-254.

83. Mao G.D., Poznansky M.J. Superoxide dismutase: improving its pharmacological properties by conjugation with human serum albumin // Biomater. Artif .Cells Artif Organs. 1989. V. 17, № 3. P. 229-244.

84. Remy M.H., Poznansky M.J. Immunogenicity and antigenicity of soluble cross-linked enzyme/albu-min polymers: Advantages for enzyme therapy // Lancet. 1978. V. 2, № 8080. P. 68-70.

85. Wong K, Cleland LG, Poznansky M.J. Enhanced anti-inflammatory effect and reduced immunoge-nicity of bovine liver superoxide dismutase by conjugation with homologous albumin // Agents Actions. 1980. Vol. 10, № 3, P.231-239.

86. Poznansky M.J., Shandling M., Salkie M.A., Elliott J.F., Lau E. Advantages in the use of L-aspara-ginase-albumin polymer as an antitumor agent // Cancer Res. 1982. V. 42, № 3. P. 1020-1025.

87. Горячева Л.К., Пономарева Р.Б., Кузнецова Н.П., Самсонов Г.В. Статистические и регулярные гетероолигопротеины на основе сыворотосного альбумина человека и панкреатисческой РНКазы // Высокомолекулярные соединения. 1989. Т.31, С.17-21.

88. Горячева Л.К., Медведев М.Л., Самсонов, Г.В., Пономарева Р.Б. Гетероолтгопротеины, содержащие панкреатическую рибонуклеазу ферментныеконъюгаты пролонгированного действия // Вопросы Мед. Химии. 1990. т 36, №5. С. 4-6.

89. Горячева JI.K., Самсонов, Г.В., Пономарева Р.Б., The effect of chemical modification of ribonuclease A by serum albumin on its catalytic properties // Prikl. Biokhim. Mikrobiol. 1989. V. 25, №5. P. 599-603.

90. Martin MT, Plou FJ, Alcade M, Ballesteros A: Immobilisation on Eupergit С of cyclodextrin glucosyltransferase (CGTase) and properties of the immobilised biocatalyst // J. Mol. Catal. B: Enzymatic. 2003. V. 21, P. 299-308.

91. Salmaso S., Semenzato A., Bersania S., Chinol M., Paganelli G., Caliceti P. Preparation and characterization of active site protected poly(ethylene glycol)-avidin bioconjugates // Biochim. Biophys. Acta. 2005. V. 1726, № 1. P. 57-66.

92. Caliceti, P. SchiavonO., Sartore L., Monfardini C., Veronese F.M. Active site protection of proteohtic enzymes by polyethylene glycol) surface modification // J. Bioact. Biocomp. Polyrn. 1993. №8. P. 41-50.

93. Hoa L.F., Lia S.Y., Lin S.C., Hsu W.H. Integrated enzyme purification and immobilisation processes with immobilised metal affinity adsorbents // Process Biochem. 2004. V. 39, P. 1573-1581.

94. Nouaimi M., Moschel K., Bisswanger H. Immobilization of trypsin on polyester fleece via different spacers // Enzym. Microb. Technol. 2001. V. 29, P. 567-574.

95. Yodoya S, Takagi T, Kurotani M, Hayashi T, Furuta M, Oka M, Hayashi T: Immobilization of bromelain onto porous copoly(g-methyl-L-glutamate/L-leucine) beads. // Europ. Polym. J. 2002. V. 39, P. 173-180.

96. Huang Y., Komatsu Т., Wang R.M., Nakagawa A., Tsuchida E. Poly(ethylene glycol)-conjugated human serum albumin including iron porphyrins: surface modification improves the 02-transporting ability// Bioconjug. Chem. 2006. V. 17, № 2. P. 393-8.

97. Configliacchi E., Razzano G., Rizzo V., Vigevani A. HPLC methods for the determination of bound and free doxorubicin, and of bound and free galactosamine, in methacrylamide polymer-drug conjugates//!. Pharm. Biomed. Anal. 1996. V. 15, № 1. P. 123-129.

98. Veronese F.M., Sacca В., Schiavon 0., Caliceti P., Orsatti L., Orsolini P. PEG-peptide and protein delivery: a procedure to identify the PEGylation site // 26th Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., Boston, MA, 1999.

99. Vasandani V.M., Wu Y.N., Mikulski S.M., Youle R.J., Sung C. Molecular determinants in the plasma clearance and tissue distribution of ribonucleases of the ribonuclease A superfamily // Cancer Res. 1996. V. 56, № 18. P. 4180-4186.

100. Harder J., Schroder JM. RNase 7, a Novel Innate Immune Defense Antimicrobial Protein of Healthy Human Skin // The Journal Of Biological Chemistiy. 2002. V. 277, №. 48. P. 46779-46784

101. Domachowske J.B., Dyer K.D., Bonville C.A., Rosenberg H.F. Recombinant human eosinophil-derived neurotoxin/ RNAse 2 functions as an effective antiviral agent against respiratory syncytial virus//J. Infect. Dis. 1998. V. 177, P. 1458-1464.

102. Грибенча С. В., Поцелуева JI. А., Баринский И. Ф., Деев С. М., Баландин Т. Г., Лещинская И. Б. Защитная активность РНКазы Bacillus intermedius у морских свинок и кроликов, зараженных уличным вирусом бешенства // Вопросы вирусологии. 2006. №5. С. 41.

103. Ilinskaya O.N., Dreyer F., Vock E. Microbial ribonucleases as anti-proliferative agents // 6th Int.Meet. on Ribonucleases, Bath, UK, 2002, P.106-107.

104. Аликин Ю.С.,Клименко В.П.,Сенженко Л.П. Использование препаратов на основе эндонуклеазы Serracia marcescehs против респираторных болезней телят // Актуал. вопр. ветеринарии. Новосибирск, 1997.-С.13-14.

105. D'Alessio G., Riordan J.F. Ribonucleases: Structures and Functions. New York: Academic Press, 1997. 670 p.

106. Raines R. T. Ribonuclease A //Chem. Rev. 1998. V. 98, P. 1045 -1065.

107. Makarov A. A., Ilinskaya O.N. Cytotoxic ribonucleases: molecular weapons and their targets // FEBS Lett. 2003. V. 540, № 1-3. P. 15-20.

108. Matousek J. Ribonucleases and their antitumor activity // Сотр. Biochem. Physiol. С Toxicol. Pharmacol. 2001. V. 129, P. 175-191.

109. Deutscher M.P., Li Z. Exoribonucleases and their multiple roles in RNA metabolism // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001. V. 66, P. 67-105.

110. Лобзина Ю.В., Козлов C.C. Клещевой энцефалит // Медицинская газета электронная версия Медицинская газета > № 34 —14 мая 2003 г. >

111. Хомов В.В. Новосибирск: новая технология получения рибонуклеазы. гсс.ги./новости 10/12/2001 http://rcc.ru/Rus/?ID=10019

112. Newton D.L., Rybak S.M. Unique recombinant human ribonuclease and inhibition of Kaposi's sarcoma cell growth // J. Natl. Cancer Inst. 1998. V. 90, P. 1787-1791.

113. Maeda Т., Mahara K., Kitazoe M., Futami J., Takidani A,, Kosaka M., Tada H., Seno M., Yamada H. RNase 3 (ECP) is an extraordinarily stable protein among human pancreatic-type RNases. // J. Biochem. (Tokyo) 2002. V. 132, P. 737-742.

114. Leland P.A., Raines R.T. Cancer chemotherapy ribonucleases to the rescue // Chem. Biol. 2001. V. 8, P. 405-413.

115. Saxena S. K., Shogen K., Ardelt W. Onconase and its therapeutic potential // Lab. Med. 2003. V. 34, P. 380-387.

116. Schein С.Н. From housekeeper to microsurgeon: the diagnostic and therapeutic potential ofribonucleases//Nat Biotechnol. 1997. V. 15, P. 6. P. 529-36.

117. Han J.Q.; Barton D.J. Activation and evasion of the antiviral 2'-5' oligoadenylate synthetase/ribonuclease L pathway by hepatitis С virus mRNA // RNA. 2002. V. 8, №4. P. 512-25.

118. Буеверов A.O. Современная терапия хронических гепатитов // Русский Медицинский Журнал. 1997. Т. 5, № 22

119. Cole J.L., Carroll S.S., Kuo L.C. Stoichiometry of 2',5'-oligoadenylate-induced dimerization of ribonuclease L. A sedimentation equilibrium study // J. Biol. Chem. 1996. V. 271, P. 8. P. 3979-81.

120. Коваленко ГА., Долгих MC., Лапик А.С. Влияние нуклеаз на клетки и организм животных: клеточные механизмы их противовирусного действия. // Материалы всесоюзной конференции «Нуклеазы микроорганизмов и их практическое использование». Рига 1985, с. 19-23.

121. Салганик Р.И. Ферменты побеждают вирусы // Наука в СССР. 1985. № 4, С. 98-103.

122. Коваленко Г.А. Влияние панкреатических нуклеаз на синтез тирозинамино-трансферазы, индуцированный гидрокартизоном в печени крыс // Изв. СО АН СССР. 1984. №6, серия биол. наук. Вып. 1.

123. Smith А. Е., Helenius Ari How Viruses Enter Animal Cells // Science 2004. V. 304, P. 237-242.

124. Быковский А.Ф., Ершов ФИ Карамышева В.Я. Атлас вирусней цитопатологии. // М. Медицина 1975.

125. Коваленко Г.А МайстренкоАГ, Христомова Н.Б. Салганик Р.И. Электронно-микроскопическое изучение механизма специфичности противовирусного действия панкреатической дезоксирибонуклеазы // Известия СО АН СССР 1985. вып 1, с. 117121.

126. Куриненко Б.М., Нехорошкова З.М., Булгакова. P.M. Стимуляция рибонуклеазами неспецифических факторов защиты в организме экспериментальных животных // Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т. 40, №7. С. 30-34.

127. Youle R J, Wu Y.N., Mikulski S.M., Shogen K., Hamilton R.S., Newton D., D'Alessio G., Gravell M. RNase inhibition of human immunodeficiency virus infection of H9 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91, № 13. P. 6012-6016.

128. Saxena S.K., Sirdeshmukh R., Ardelt W., Mikulski S.M., Shogen K., Youle R.J. Entry into Cells and Selective Degradation of tRNAs by a Cytotoxic Member of the RNase A Family // The Journal of Biological Chemistry. 2002. V. 277, № 17, P. 15142-15146.

129. Hansen R, Oren M. p53; from inductive signal to cellular effect.// Curr. Opin. Genet. Dev. 1997. V. 7, № 1. p. 46-51.

130. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kanfmann S.H. Mammalian caspases; structure, activation, substrates and functions during apoptosis // Annu. Rev. Biochem. 1999. V. 68, P. 383-424

131. Куриненко Б.М. Давыдов Р.Э., Булгакова Р.Ш., Калачева Н.В. Зависимость биологической активности бактериальной РНКазы от некоторых энзиматических свойств// «Методы получения, анализа и применения ферментов.» Рига 1990, С. 115.

132. Futami J., Seno М., Ueda М., Tada Н., Yamada Н. Inhibition of cell growth by a fused protein of human ribonuclease 1 and human basic fibroblast growth factor // Protein Eng. 1999. V. 12, № 11. P. 1013-1019.

133. Suwa Т., Ueda M., Jinno H., Ozawa S., Kitagawa Y., Ando N., Kitajima M. Epidermal growth factor receptor-dependent cytotoxic effect of anti-EGFR antibody-ribonuclease conjugate on human cancer cells //Anticancer Res. 1999. V. 19, P. 4161-4165

134. Gaur D., Swaminathan S., Batra J. K. Interaction of human pancreatic ribonuclease with human ribonuclease inhibitor. Generation of inhibitor-resistant cytotoxic variants // J. Biol. Chem. 2001. V. 276, P. 24978-24984.

135. Leland P.A., Schultz L.W., Kim B.-M., Raines R.T. Ribonuclease A variants with potent cytotoxic activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95, P. 10407-10412.

136. Kobe В., Deisenhofer J. A structural basis of the interactions between leucine-rich repeats and protein ligands // Nature. 1995. V. 374, P. 183-186.

137. Nitta K., Takayanagi G., Kawauchi H., Hakomori S. Isolation and characterization of Rana catesbeiana lectin and demonstration of the lectin-binding glycoprotein of rodent and human tumor cell membranes // Cancer Res. 1987. V. 47, P. 4877-4883.

138. Ilinskaya O., Decker K., Koschinski A., Dreyer F., Repp H. Bacillus intermedius ribonuclease as inhibitor of cell proliferation and membrane current // Toxicology, 2001. V. 156, P. 101-107.

139. Collier R. J. Understanding the mode of action of diphtheria toxin: a perspective on progress during the 20th century// Toxicon. 2001. V. 39, P. 1793 -1803.

140. Olsnes S., Kozlov J. V. Ricin // Toxicon. 2001. V. 39, P. 1723 -1728.

141. Lord J. M., Roberts L. M. Toxin entry: retrograde transport through the secretory pathway III Cell Biol. 1998. V. 140, P. 733 -736.

142. Haigis M.C., Raines, R.T. Secretory ribonucleases are internalized by a dynamin-independent endocytic pathway // J Cell Sci. 2003. V. 116, Pt. 2. P. 313-324.

143. Lee J.E., Raines R.T. Cytotoxicity of Bovine Seminal Ribonuclease: Monomer versus Dimer. // Biochemistry. 2005, V. 44, P. 15760-15767.

144. Moroianu J., Riordan J. F. Nuclear translocation of angiogenin in proliferating endothelial cells is essential to its angiogenic activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91, № 5. P. 1677-81.

145. Kim J.-S., Soucek J., Matousek J., Raines R. T. Catalytic activity of bovine seminal ribonuclease is essential for its immunosuppressive and other biological activities // Biochem. J. 1995. V. 308, P. 547-550.

146. Leland P. A., Staniszewski К. E., Kim B-M., Raines R. T. Endowing Human Pancreatic Ribonuclease with Toxicity for Cancer Cells // J. Biol. Chem. 2001. V. 276, Is 46. P. 43095-43102.

147. Rutkoski T.J., Kurtenl E. L., Mitchelll J. C., Raines R. T. Disruption of Shape-Complementarity Markers to Create Cytotoxic Variants of Ribonuclease A // J. Mol. Biol. 2005. V. 354, P. 41-54.

148. Куриненко Б.М. Депонировано ВИНИТИ, 1979, №4422-79

149. Skvor J„ Lipovova P„ Pouckova P„ Soucek J„ Slavik T„ Matousek J. Effect of wheat leaf ribonuclease on tumor cells and tissues // Anticancer Drugs. 2006 V.17, № 7. P. 815-823.

150. Benito A., Ribo M., Vilanova M. On the track of antitumour ribonucleases // Mol. BioSyst. 2005.№ \f p. 294 302

151. Sica F., Di Fiore A., Merlino A., Mazzarella L. Structure and Stability of the Non-covalent Swapped Dimer of Bovine Seminal Ribonuclease: an Enzyme Tailored to Evade Ribonuclease Protein Inhibitor // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 36753 36760.

152. Antignani A, Naddeo M, Cubellis MV, Russo A, D'Alessio G. Antitumor action of seminal ribonuclease, its dimeric structure, and its resistance to the cytosolic ribonuclease inhibitor // Biochemistry. 2001. V. 40, P 3492-3496.

153. Sevcik J., Urbanikova L., Leland P.A., Raines R.T. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277, P. 47325-47330.

154. Алексеева И.И., Куриненко Б. M. Клейнер Г.И. Сравнительное изучение противовирусной активности панкреатической и микробной рибонуклеаз // Антибиотики. 1981. № 7. С. 527-532.

155. Newton D.L., Hansen H.J., Mikulski S.M., Goldenberg D.M., Rybak S.M. Potent and specific antitumor effects of an anti-CD22-targeted cytotoxic ribonuclease: potential for the treatment of non-Hodgkin lymphoma // Blood. 2001. V. 97, P. 528-535.

156. Klink T. A., Raines R. T. Conformational Stability Is a Determinant of Ribonuclease A Cytotoxicity. //J. Biol. Chem. 2000.V. 275, Is. 23. P. 17463-17467.

157. Arnold U., Ulbrich-Hofmann R. Kinetic and thermodynamic thermal stabilities of ribonuclease A and ribonuclease В // Biochemistry 1997. V. 36, P. 2166-2172.

158. Pouckova P., Skvor J., Gotte G., Vottariello F., Slavik J.T., Matousek J., Laurents D.V., Libonati M., Soucek J. Some biological actions of PEG-conjugated RNase A oligomers // Neoplasma. 2006. V. 53, №1. P. 79-85.

159. Peters T. All About Albumin: Biochemistry, Genetics and Medical Applications. Academic Press, San Diego, CA, 1996.

160. Curry S. Plasma albumin as a fatty acid carrier // Advances in Molecular and Cell Biology, 2004, V. 33, P. 29-46.

161. Horsey P.J. The Cochrane 1998 Albumin Review not all it was cracked up to be // European Journal of Anesthesiology 2002. V. 19, P. 701-704.

162. Шалаева Т.И., Добрецов Г.Е., Родман В.Г. Перераспределение альбумина между кровью и перитонеальном экссудате при заболеваниях органов брюшной полости //Медицинская биохимия. 2005. Т. 51, вып. 2. С. 206-211.

163. Simionescu М., Gafencu A., Antohe F. Transcytosis of plasma macromolecules in endothelial cells: a cell biological survey // Microsc. Res. Tech. 2002 V. 57, № 5. P. 269288.

164. Ghinea N., Eskenasy M., Simionescu M., Simionescu N. Endothelial albumin binding proteins are membrane-associated components exposed on the cell surface // J. Biol. Chem. 1989. V. 264, P. 4755-4758.

165. Tiruppathi C., Finnegan A., Malik A.B. Isolation and characterization of a cell surface albumin-binding protein from vascular endothelial cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996. V. 93, P. 250-254.

166. Schnitzer J.E., Oh P. Albondin-mediated capillary permeabilityto albumin. Differential role of receptors in endothelial transcytosis and endocytosis of native and modified albumins // J. Biol. Chem. 1994. V. 269, P. 6072-6082.

167. Schnitzer J.E. gp60 is an albumin-binding glycoprotein expressed by continuous endothelium involved in albumin transcytosis // Am. J. Physiol. 1992. V. 262, P. H246-H254.

168. John T.A., Vogel S.M., Tiruppathi C., Malik A.B., Minshall R.D. Quantitative analysis of albumin uptake and transport in the rat microvessel endothelial monolayer // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2003. V. 284, P. L187-L196.

169. Predescu D., Predescu S., Malik A.B. Transport of nitrated albumin across continuous vascular endothelium // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 13932-13937.

170. Van der Vusse G.J., van Bilsen M., Glatz J.F., Hasselbaink D.M., Luiken J.J. Critical steps in cellular fatty acid uptake and utilization // Mol. Cell. Biochem. 2002. V. 239, P. 9-15.

171. Behrens P.Q., Spiekerman, A.M., Brown, J.R. //Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1975. V. 34, P. 591.

172. Meloun В., Moravek L., Kostka V. Complete amino acid sequence of human serum albumin//FEBS Lett. 1975. V. 58, № 1. P. 134-137.

173. He X.M., Carter D.C. Atomic structure and chemistry of human serum albumin. // Nature. 1992. V. 358, P. 209-215.

174. Walji F., Rosen A., Hider R.C. The existence of conformally labile (preformed) Drug Binding Sites in Human Serum Albumin as Evedenced by optical Rotation Mesurements // J. Pharm. Pharmacol. 1993. V. 45, P. 551-558.

175. Грызунов 10.А., Деев А.И., Курышева Н.И., Комарова M.H. Флюоресцентный метод исследования свойств альбумина водянистой влаги // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. Т. 127, № 11. Р. 597-600.

176. Carter D.C., Но J.X. Structure of serum albumin // Adv. Protein Chem. 1994. V. 45, P. 153-196.

177. Shrake A., Finlayson J.S., Ross P.D. Thermal stability of human albumin measured by differential scanning calorimetry // Vox Sang. 1984. V. 47, P. 7-18.

178. Tanford C., Buzzel J. G. The viscosity of aqueous solutions of bovine serum albumin betweenpH 4.3 and 10.5 //J. Phys. Chem. 1956. V. 60, P. 225-231.

179. Loeb G. I., Scheraga H. A. Hydrodynamic and thermodynamic properties of bovine serum albumin at lowpH // J. Phys. Chem. 1956. V. 60, P. 1633-1644.

180. Squire P. G., Moser P., O'Konski С. Т. The hydrodynamic properties of bovine serum albumin monomer and dimer // Biochemistry. 1968. V. 7. P. 4261-4271.

181. Feng L., Andrade J. D., Ни C. Z. Scanning tunneling microscopy of proteins on graphite surfaces // Scan. Microsc. 1989. V. 3, № 2. P. 399-410.

182. Carter D.C., He X.M., Munson S.H., Twigg P.D., Gernet K.M., Broom M.B., Miller T.Y. Three-dimensional structure of human serum albumin // Science. 1989. V. 244, P. 11951198.

183. Hagag N., Birnbaum E.R., Darnall D.W: Resonance energy transfer between cysteine-34, tryptophan-214, and tyrosine-411 of human serum albumin // Biochemistry. 1983. V. 22, № 10. P. 2420-2427.

184. Ferrer M.L., Duchowicz R., Carrasco В., Garcia de la Torre G., Acuna U. The Conformation of serum albumin in solution: a combined phosphorescence depolarization-hydrodynamic modeling study// Biophys. J. 2001. V. 80, P. 2422-2430.

185. Киселев M.A., Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., Комарова M.H. Размер молекулы сывороточного альбумина человека в растворе // Биофизика. 2001. Т. 46, В. 3, Р. 423.

186. Sjoberg В., Mortensen К. The Gibbs-Duhem equation for a mixture of two components at constant V containing N ellipsoids of revolution with semi-axes a, b (= c) // Biophys. Chem. 1994. V. 52, P. 131-138.

187. Oliveri J.R., Craievich A. F. The subdomain structure of human serum albumin in solution under different pH conditions studied by small angle X-ray scattering // Eur. Biophys. J. 1995. V. 24, №2. P. 77-84.

188. Sugio S., Kashima A., Mochizuki S., Noda M., Kobayashi K., Crystal structure of human serum albumin at 2.5 A resolution // Protein Eng. 1999. V. 12, P. 439-446.

189. Bhattacharya A.A., Curry S., Franks N.P. Binding of the general anesthetics propofol and halothane to human serum albumin. High resolution crystal structures // J. Biol. Chem. 2000. V. 275, P. 38731-38738.

190. Svergun D.I., Petoukhov M.V., Koch M.H. Determination of domain structure of proteins from x-ray solution scattering// Biophys. J. 2001. V. 80, P. 2946-2953.

191. Tanford C. "Cohn and Edsall physical chemistry conclusively supports a protein model" // Biophys.Chem. 2003. V. 100, № 1-3. P. 81-90.

192. Oncley J. L. Dielectric behavior and atomic structure of serum albumin // Biophys.Chem. 2003. V. 100, № i3. p. 151-158.

193. Сорокина Д.А. Гетерогенность сывороточного альбумина // Вопросы медицинской химии. 1991. №2. С. 14-17.

194. Gallier J., Rivet P., de Certaines J. 1H- and 2H-NMR study of bovine serum albumin solutions // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Protein Structure and Molecular Enzymology 1987. V. 915, Is. 1. P. 1-18

195. Luzzati V., Witz J. and Nicolaieff A. La structure de la serum albumine de boeu fen solution к pH 5,3 et 3,6: Etude par diffusion centrale absolue des rayons X // J. Mol. Biol. 1961. V.3, P. 379-392.

196. Figge J., Rossing Т.Н., Fencl V. The role of serum proteins in acid-base equilibria // J Lab Clin Med. 1991. V. 117, № 6. P. 453-467.

197. Weber G. Energetics of ligand binding to proteins // Adv. Protein Chem. 1975. V. 29, P. 183.

198. Choi P.K., Bae J.R., Takagi K. Ultrasonic spectroscopy in bovine serum albumin solutions // J. Acoust. Soc. Am. 1990. V. 87, P. 874-881.

199. Gurd F.R.N., Rothgeb T.M. Motions in proteins // Adv. Protein Chemistry. 1979. V. 33, P. 74-165.

200. Peters T. Serum albumin // Adv. Protein Chem. 1985. V. 37, P. 161-1-254.

201. Ивкова М.И., Веденкина H.C., Бурштейн Э.А. Флуоресценция остатков триптофана в сывороточном альбумине // Молек. Биол. 1971. № 5. С. 214-224.

202. Dzhafarov E.S. pH-Dependent conformational transitions of human serum albumin -investigation by tritium labeling // Mol. Bsol.-Engl. Tr. 1991. V. 25, P. 1109-1133.

203. Era S., Ashida H., Nagaoka S., Inouye H., Sogami M. CD-resolved secondary structure of bovine plasma albumin in acid-induced isomerization // Int. J. Pept. Protein Res. 1983 . V. 22, № 3. P. 333-340.

204. Миллер И.Ю., Добрецов Г. Е.,Колчин Ю.А. Анион-связывающие центры сывороточного альбумина человека во время N-F конформационного перехода // Биофизика. 1991. Т. 36, С. 505-508.

205. Koren R., Nissani Е., Perlmutter-Hayman В. The kinetics of the reaction between bovine serum albumin and bilirubin. A second look // Biochim Biophys Acta. 1982. V. 703, № 1. P. 42-48.

206. Dirr HW. Effects of hydrogen ion and fatty acid concentrations on the binding of aflatoxin B1 to human albumin // Biochem. Int. 1987. V. 14, № 4. P. 727-733.

207. Bos O.J., Remijn J.P., Fischer M.J., Wilting J., Janssen L.H. Location and characterization of the warfarin binding site of human serum albumin. A comparative study of two large fragments // Biochem. Pharmacol. 1988. V. 37, № 20. P. 3905-3909.

208. Bos O.J., Remijn J.P., Fischer M.J., Wilting J., Janssen L.H. Mechanism by which warfarin binds to human serum albumin. Stopped-flow kinetic experiments with two large fragments of albumin // Biochem. Pharmacol. 1988. V. 38, № 12. P. 1979-84.

209. Dzhafarov ES: Analysis of the structure of fatty acid-free human serum albumin by tritium labeling // MoL Biol.- Engl. Tr. 1992. V. 26, P. 135-138.

210. Era S., Itoh K.B., Sogami M., Kuwata K., Iwama Т., Yamada H., Watari H. Structural transition of bovine plasma albumin in the alkaline region the N-B transition // Int J Pept Protein Res. 1990. V. 35, № 1. P. 1-11.

211. Suzukida. Resonance energy transfer between cysteine-34 and tiypcophan '214 in human serum albumin. Distance measurements as a function of pH // Biochemistry 1983.

212. Honore B, Pedersen AO. Conformational changes in human scrum albumin studied by fluorescence and absorption spectroscopy. Distance measurements as a funclion of pH and fatty acids // Biochem J. 1989. V. 258, P. 199-201.

213. Wanwimolruk S., Birkett D.J. The effecis of N-B trauaition of human serum albumin on Ihe spicific drug-binding sites //Biochim. Biopliys. Acta. 1982. V. 709, P. 279-284.

214. Niamaa D., Bat-Erdene O., Burshtein E.A. The effect of medium on functional and structural properties of serum albumins. II, The effect of temperature on the N-form of human serum albumin // Mol. Biol. 1984. V. 18, P. 972-978.

215. Loun В, Hage DS: Chiral separation mechanisms in protein-based HPLC columns. 1. Thermodynamicstudies of (R)- and (S)-warfarin binding to immobilized human serum albumin// Anal Chem. 1994. V. 66, № 21. P. 3814-22.

216. Rose H., Conventz M., Fischer Y., Jungling E., Hennecke Т., Kammermeier H, Long-cliain fatty acid-binding to albumin: Re-evaluation with directly measured concentrations // BBA-Lipid. Lipid.Metab. 1994. V. 1215, №3. P. 321-326.

217. Dowiko J.P., Nompleggi D.J. The role of albumin in human physiology and patophysiology? Part III. Albumin and diease states // J. of Parenteral Nutrition. 1991. V. 15, P.476-483.

218. SakataN., Moh A., Takebayashi S. Contribution of superoxide to reduced antioxidant activity of glycoxidative serum albumin // Heart Vessels. 2002. V. 17, № 1. P. 22-29.

219. Liu L., Murray D.K., Dameron C.T., Parker C.J., Rodgers G.M. Biochemical characterization of procoagulant albumin // Thromb Res. 1997. V. 85, № 5. P. 399-411.

220. Zoellner H., Hofler M., Beckmann R., Hufnagl P., Vanyek E., Bielek E., Wojta J., Fabry A., Lockie S., Binder B.R. Serum albumin is a specific inhibitor of apoptosis in human endothelial cells // J Cell Sci. 1996. V. 109, Pt 10. P. 2571-2580.

221. Arid M., Chana R., Lewington A., Brown J., Brunskill N.J. Stimulation of proximal tubular cell apoptosis by albumin-bound fatty acids mediated by peroxisome proliferator activated receptor-gamma // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. V. 14, № 1. P. 17-27.

222. Иванов А.И., Сарнацкая B.B., Короленко E.A. Модификация лигандной нагрузки и структуры сывороточного альбумина человека при различных методах выделения // Биохимия. 1996. Т. 61, № 5. С. 903-912

223. Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е. Молекулярные основы флуоресцентного метода определения связывающей емкости альбумина сыворотки крови // Биохимия. 1994. № 5. С. 20-28.

224. Bult J.M. РРТА Response to albumin article // BMJ. 2000. V. 320, P. 533.

225. Tsuchida E., Komatsu Т., Matsukawa Y., Hamamatsu K., Wu J. Human serum albumin incorporating Tetrakis(o-pivalamido) phenylporphinatoiron(II) derivative as a totally synthetic 02-carrying hemoprotein // Bioconjug. Chem. 1999. V. 10, P. 797-802.

226. Loun В., Hage D.S. Chiral separation mechanisms in protein-based HPLC columns. 2. Kinetic studies of (R)- and (S)-warfarin binding to immobilized human serum albumin // Anal. Chem. 1996. V. 68, P. 1218-1225.

227. Добрецов ГЕ: Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеинов, Москва, Наука, 1989.

228. Yamasaki К., Mamyama Т., Kragh-Hansen U., Otagiri М. Characlcrizalion of sile I on human serum albumin: concept about the structure of a drug binding site // Biochim Biophys Acla. 1996. V. 1295. P. 147-157.

229. Yamasaki K, Mamyama T, Yoshimoto K. elal. Interactive binding to the two principal ligand binding sites of human serum albumin: effect of the neuitral-to-base transition // Biochem. Biophys. Acta. 1999. V. 1432, P. 313-323.

230. Jakoby M.G., Covey D.F., Cistola D.P: Localization of tolbutamide binding sites on human serum albumin using titration calorimetry and heteronuclear 2-D NMR // Biochemistry 1995. V. 3, № 1. P. 8780-8787.

231. Bal W., Christodoulou J., Sadler P. J., Tucker A. Multi-metal binding site of serum albumin //Jnorg. Biochem. 1998. V. 70. P. 33-39.

232. Stamler JS, Jaraki 0, Osborne J, Simon DI, Keaney J, Vita J, Singel D, Valeri CR, Loscalzo J. Nitric oxide circulations in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA .1992. V. 89, P. 7674-7677.

233. Spector A. A: Fatty acid binding to plasma albumin // Journal of Lipid Research, 1975. V. 16, P. 165-179.

234. Pedersen A.O., Mensberg K.L., Kragh-Hansen U. Effects ionic strength and pH on the binding of medium-chain fatty acids to human serum albumin // Eur. J. Biochem. 1995. V. 223, P. 395-405.

235. Bhattacharya A.A., Griine Т., Curry S. Crystallographic analysis reveals common modes of binding of medium and long-chain fatty acids to human serum albumin // J. Mol. Biol. 2000. V. 303, P. 721-732.

236. Petitpas I., Grune Т., Bhattacharya A. A., Curry S. Crystal Structures of Human Serum Albumin Complexed with Monounsaturated and Polyunsaturated Fatty Acids // J. Mol. Biol. 2001. V. 314. P. 955-960.

237. Curry S. Beyond expansion: structural studies on the transport roles of human serum albumin // Vox Sang. 2002. V. 83, Suppl 1. P. 315-319.

238. Hamilton J.A., Era S., Bhamidipati S.P., Reed R.G. Locations of the three primary binding sites for long-chain fatty acids on bovine serum albumin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88, P. 2051-2054.

239. Krishnakumar S.S., Panda D. Spatial relationship between the; prodan site, Trp-214, and Cys-34 residues in human serum albumin and loss of stricture through incremental unfolding // Biochemistry 2002. V. 41, P. 7443-7452.

240. Simard J.R., Zunszain P. A., Hamilton J. A., Curry S. Location of high and low affinity atty acid binding sites on human serum albumin revealed by NMR drug-competition analysis // J. Mol. Biol. 2006. V. 361, № 2. P. 336-351.

241. Hage D.S., Sengupla A. Characterization of the binding of digiloxin and aceiyldigiloxin to human serum albumin by high-performance affinity chromatcigraphy// J Chromatogr. Biomed. Sci. Appt. 1999. V. 72, № 1. P. 91-100.

242. Sengupta A., Hage D.S. Characterization of minor site probes for human serum albumin by high- performance affinity chromatography // Anal. Chem. 1999. V. 71, № 17. P. 38213827.

243. Blauer G, Lavie E, Silfen J. Relative affinities of bilirubin for serum albumins from different species// Biochim. Biophys. Acta. 1977. V. 492. № l.P. 64-69.

244. Sri Ranjini A., Das P.K., Balaram P. Binding constant measurement by hyper-Rayleigh scattering: bilirubin-human serum albumin binding as a case study // J. Phys. Chem. В Condens Matter Mater Surf Interfaces Biophys. 2005. V. 109, № 12. P. 5950-5953.

245. Honore B, Pedersen AO. Conformational changes in human scrum albumin studied by fluorescence and absorption spectroscopy. Distance measurements as a funclion of pH and fatty acids // Blochem. J. 1989. V. 258, P. 199-201.

246. Wennberg R.P., Ahlfors C.E. A different view on bilirubin binding // Pediatrics. 2006. V. 118, №2. P. 846-847.

247. Jacobsen C., Jacobsen J. Dansylation of human serum albumin in the study of the primary binding sites of bilirubin and L-tryptophan // Biochem J. 1979. V. 181, № 1. P. 251-253.

248. Kiernan J. A. Formaldehyde, formalin, paraformaldehyde and glutaraldehyde: what they are and what they do // Microsc. Today. 2000. № 1. P. 8-12.

249. Nimni M.E., D. Cheung, B. Strates, M. Kodama, and K. Sheikh. Chemically modified collagen: a natural biomaterial for tissue replacement // J. Biomed. Mater. Res. 1987. V. 27, P. 741-771.

250. Okuda K., Urabe I., Yamada Y., Okada H. Reaction of glutaraldehyde with amino and thiol compounds//J. Ferment. Bioeng. 1991. V. 71, P. 100-105.

251. Walt D.R., Agayn V. The chemistry of enzyme and protein immobilization with glutaraldehyde // Trends Anal. Chem. 1994. V. 13, P. 425-430.

252. Rembaum A., Margel S., Levy J. Polyglutaraldehyde: a new reagent for coupling proteins to microspheres and for labeling cell-surface receptors // J. Immunol. Methods. 1978. V. 24, P. 239-250.

253. Tashima Т., Kawakami U., Harada M., Sakata Т., Satoh N., Nakagawa Т., Tanaka H. Isolation and identification of new oligomers in aqueous solution of glutar-aldehyde // Chem. Pharm. Bull. 1987. V. 35, P. 4169-4180.

254. Hardy P.M., Nicholls A.C., Rydon H.N. The nature of glutaraldehyde in aqueous solution //J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1969. V. 10, P. 565-566.

255. Richards F.M., J.R. Knowles. Glutaraldehyde as a protein cross-linkage re-agent // J. Mol. Biol. 1968. V. 37, P. 231-233.

256. Monsan P., Puzo G., Mazarguil H. №ude du mficanisme d'fitablissement des liaisons glutaraldehyde protfiines // Biochimie 1975. V.57, P. 1281-1292.

257. Korn A.H., Feairheller S.H., Filachione E.M. Glutaraldehyde: nature of the reagent // J. Mol. Biol. 1972. V. 65, P. 525-529.

258. Whipple E.B., Ruta M. Structure of aqueous glutaraldehyde // J. Org. Chem. 1974. V. 39, P. 1666-1668.

259. Margel S., Rembaum A. Synthesis and characterization of poly(glutaraldehyde). A potential reagent for protein immobilization and cell separation // Macromolecules. 1980. V. 13, №1. p. 19-24.

260. Tashima Т., Masahiro I., Kuroda Т., Yagi S., Terumichi N. Structure of a new oligomer of glutaraldehyde produced by aldol condensation reaction // J. Org. Chem. 1991. V. 56, P. 694-697.

261. Migneault I., Dartiguenave C., Bertrand M.J., Waldron K.C. Glutaraldehyde: behavior in aqueous solution, reaction with proteins, and application to enzyme crosslinking // Biotechniques. 2004. V. 37, № 5. P. 790-796,798-802.

262. Guisan J.M. Aldehyde-agarose gels as activated supports for immobilization stabilization of enzymes//Enzyme Microb. Technol. 1988. V. 10, P. 375-382.

263. Paule J. Polymerization of proteins with glutaraldehide. Soluble molecular-weight markers. // Biochem J. 1973. V. 135, № 4. P. 867-873.

264. Hopwood D., Callen C.R., McCabe M. The reactions between glutaraldehyde and various proteins. An investigation of their kinetics // Histochem. J. 1970. № 2. P. 137-150.

265. Poznansky M. Y. Enzyme-albumin polymers. New approaches to the use of enzymes in medicine. // Appl Biochem Biotechnol. 1984. V. 10, P. 41-56.

266. Avrameas S. Coupling of enzymes to proteins with glutaraldehyde. Use of the conjugates for the detection of antigens and antibodies // Immunochemistry 1969. № 6. P. 43-52.

267. Peters К., Richards F.M. Chemical cross-linking: reagents and problems in studies of membrane structure // Annu. Rev. Biochem. 1977. V. 46, P. 523-551.

268. Acharya A.S., Sussman L.G., Manning J.M. Schiff base adducts of glutaraldehyde with hemoglobin. Differences in Amadory rearrangement at the a-aminogroups // J. Biol. Chem., 1983, V. 258, № 4.2296-2302.

269. Hermanson G.T. Bioconjugate Techniques. Academic Press, San Diego, CA. 1996.

270. Lubig R., Kusch P., Roper K., Zahn H. Zum reaktionsmechanismus von glutaraldehyd mit proteinen // Monatsh. Chem. 1981. V. 112, P. 1313-1323.

271. Кузнецова Н.П., Самсонов Г.В .Кинетические исследования поликонденсации биополимеров // ВМС А 1986/ Т. 28, № 3. С. 643-648.

272. Jansen E.F., Tomimatsu Y., Olson А.С. Cross-linking of a-chymotrypsin and other proteins by reaction with glutaraldehyde // Arch. Biochem. Biophys. 1971. V. 144, P. 394400.

273. Кузнецова Н.П., Самсонов Г.В. Исследование поликонденсации молекул биополимеров // ВМС А 1985. т. 27, С. 2611-2614.

274. Chui W.K., Wan L.S. Prolonged retention of cross-linked trypsin in calcium alginate microspheres // J. Microencapsulation 1997. V. 14, P. 51-61.

275. Broun, G.B. Chemically aggregated H20 D20 // Enzymes, p. 263-280. In K. Mosbach (Ed.), Methods in Enzymology, Academic Press, New York. 1976.

276. Bullock, G.R. The current status of fixation for electron microscopy: a review// J. Microsc. 1984. V. 133, P. 1-15.

277. Krogh T.N., Berg Т., Hojrup P. Protein analysis using enzymes immobilized to paramagnetic beads // Anal. Biochem. 1999. V. 274, P. 153-162.

278. Tomer S., Dorsey J.G., Berthod A. Nonionic micellar liquid chromatography coupled to immobilized enzyme reactors // J. Chromatogr. 2001. A V. 923, P. 7-16.

279. Tomimatsu Y., Jansen E.F., Gaffield W., Olson A.C. Physical chemical observations on the б-chymotrypsin glutaraldehyde system during formation of an insoluble derivative // J. Colloid Interface Sci. 1971. V. 36, P. 51-64.

280. Ottesen M., Svensson В. Modification of papain by treatment with glutaraldehyde under reducing and nonreducing conditions // С .R. Trav. Lab. Carlsberg. 1971. V. 35, P. 171185.

281. Jansen E.F., Olson A.C. Properties and enzymatic activities of papain insolubilized with glutaraldehyde//Arch. Biochem. Biophys. 1969. V. 129, P. 221-227.

282. Пономарева Р.Б., Зелепуга E.A., Илларионова Н.Г. Медведев M.JI. Взаимодействие рибонуклеазы Bacillus intermedius 7Р с безлигандным сывороточным альбумином // Прикл. биохим. и микробиол. 1994. Т. 30, С. 88-93.

283. Chen R F. Removal of fatty acids from serum albumin by charcoal treatment // J. Biol. Chem. 1967. V.242, P. 173-181.

284. Ануфриева E.B., Демьяненко Т.Ф., Красилъников B.H., и др. (1980) Тезисы докл. Всес. конф. "Химия пищевых веществ. Свойства и использование биополимеров в пищевых продуктах.", Москва, с.21.

285. Краковяк М.Г., Сычева Е.А., Шевелева Т.В., и др. // Высокомолек. соед. 1989. А31, №1. С. 117-122.

286. Ануфриева Е.В., Краковяк М.Г., Громова Р.А., и др. // ДАН СССР. 1991. № 319. с. 895-898.

287. Peters Т.Н., Reed R.G. Jr. // Proc. FEBS Meeting. Colloq. 1978. B9. V. 50, P. 11-20

288. Anfinsen C.B., Redfield R.R., Choate W.L., Page J., Carroll W.R. Studies on the gross structure, cross-linkages, and terminal sequences in ribonuclease // J Biol Chem. 1954 V. 207, №1. P. 201-210.

289. Голубенко И.Б., Балабан Н.П., Лещинская И.Б. и др. Рибонуклеаза Bacillus intermedius. Очистка на фосфоцелюлозе и некоторые характеристики гомогенного препарата // Биохимия. 1979. Т 44, № 4. 640-647.

290. D'Alessio G., Zofra S., Libonatti M. Action of dimeric ribonucleases on double-stranded RNA // FEBS Lett. 1972. V.24, P. 355-358.

291. Vera J.C. Measurement of microgram quantities of protein by a generally applicable turbidimetric procedure //Anal. Biochem. 1988. V. 1741, P. 87-196.

292. Reibarkh M. Y. a., Nolde D. E., Vasilieva L. I., Bocharov E. V., Shulga A. A., Kirpichnikov M. P., Arseniev A. S. Three-dimensional structure of binase in solution // FEBS Lett 1998. V. 431, P. 250-254.326. http://www.rcsb.org/pdb

293. Vakser I. A., Matar O.G., Lam C.F. A systematic study of low-resolution recognition in protein-protein complexes (Large scale low-resolution docking) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999. V. 96, P. 8477-8482.

294. Camacho C.J., Gatchell D.W. Successful discrimination of protein interactions // Proteins. 2003. V. 52, P. 92-97.

295. Kobe В., Deisenhofer J. Crystal structure of porcine ribonuclease inhibitor, a protein with leucine-rich repeats //Nature. 1993. V. 366, P. 751-756

296. Иванов A.C. Основы вычислительной химии для медико-биологов // Биомедицинская химия. 2005. Т. 51, №2.152-169.

297. Vakser I.A., Jiang S. Strategies for modeling the interactions of transmembrane helices of G protein-coupled receptors by geometric complementarity using the GRAMM computer algorithm // Methods in enzymology. 2002. V. 343, P. 313-328.

298. Guex N., Diemand A., Peitsch MC. Protein modelling for all // TiBS. 1999. V. 24, P. 364367.

299. Koradi R., Billeter M., Wu'thrich K. MOLMOL. A program for display and analysis of macromolecular structures // J. Mol. Graph. 1996. V. 14, P. 51-55.

300. Lesk A. M., Protein Architecture: A Practical Approach. IRL Press Publishers, 1991.

301. Chen R., Li L., Weng Z. ZDOCK: an initial-stage protein docking algorithm // Proteins. 2003. V. 52, P. 82-87.

302. Zhang C, Vasmatzis G, Cornette JL, DeLisi, C. Determination of atomic desolvation energies from the structures of crystallized proteins // J. Mol. Biol. 1997. V. 267, P. 707726.

303. Camacho C.J., Gatchell D.W., Kimura S.R., Vajda S. Scoring docked conformations generated by rigid-body protein-protein docking // Proteins. 2000. V. 40, P. 525 537.

304. Camacho C.J., Weng Z.P., Vajda S., DeLisi C. Free Energy Landscapes of Encounter Complexes in Protein-Protein Association // Biophys J. 1999, Vol. 76, №. 3. P. 1166-1178.

305. Comeau S.R., Vajdal S., Camacho C.J. Performance of the First Protein Docking Server ClusPro in CAPRI Rounds 3-5 // Proteins. 2005. V. 60, №. 2. P. 239-244.

306. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D., States D.J., Swaminathan S., Karplus M. CHARMM: A program for macromolecular energy minimization, and dynamics calculation //J. Сотр. Chem., 1983. V. 4, P. 187-217.

307. Schaumann Т., Braun W., Wuthrich K. The program FANTOM for energy refinement of polipeptides and proteins using a newton-raphson minimizer in torsion angle space // Biopolymers. 1990. V.29, P. 679-694.

308. К. Suhre & Y.H. Sanejouand, On the potential of normal mode analysis for solving difficult molecular replacement problems. I I Acta Cryst. D 2004. V. 60, ?.196-199.

309. Jones S, Murakami Y. Patch prediction of protein interaction sites: validation of a scoring function for an online server// Lecture Notes in Bioinformatics LNBI. 2007. V.4414 P. 303-113.

310. Pang Y., Buck M., Zuiderweg E.R.P. Backbone Dynamics of the Ribonuclease Binase Active Site Area Using Multinuclear (15N and 13 CO) NMR Relaxation and Computational Molecular Dynamics // Biochemistry 2002. V. 41, P. 2655-2666.

311. Лещинская И.Б., Клейнер Г.И., Волкова Т.И. Метод выдаления и очистки щелочной рибонуклеазы Bacillus intermediu //Прикладная биохимия и микробиология. 1981, Т. 17, №2,241-246.

312. Ягодина Л.О., Шленкин В.И., Альтшулер А.Е. Особенности рн-зависимой температурной денатурации спин-меченной бактериальной рибонуклеазы из Bacillus intermedius // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 1999. № 2

313. Libonatti М., Gotte G. Oligomerization of bovine pancreatic ribonuclease A: structural and functional features of its multimers // Biochem. J. 2004. V. 380, P. 311-327.

314. Gotte G., Vottariello F., Libonati M. Thermal Aggregation of Ribonuclease A. A contribution to the understanding of the role of 3D domain swapping in protein aggregation // J. Biol. Chem. 2003. V. 278, P. 10763-10769.

315. Eckert DM, Kim PS. Mechanisms of viral membrane fusion and its inhibition.// Annual Review of Biochemistry. 2001. V. 70. P. 777-810.

316. Лабзин В. С., Сичко Ж.В. Лечение вирусных нейроинфекций нуклеазами. Ленинград 1976;

317. Сичко Ж.В. Нервные формы эпидемического паротита. Автореф. дисс. на соискание уч. Ст. доктора мед. наук Л-1985.

318. Самсонов Г.Б., Кузнецова Н.П., Пономарева Р.Б., Гудкин Л.Р., Мишаева Р.Н. Иммобилизованная панкреатическая РНКаза, обладающая пролонгированной ферментативной активностью и способ ее получения. Авт. Свид. № 1253073,1986.

319. Spector A., Fletcher J.E. Albumin. Structure, biosynthesis, function // FEBS Federation of Turopean Bioch. Sos. 1978. Vol. 50, colloq. В 9, P. 51-60.

320. Kragh-Hansen U. A micromethod for delipidation of aqueous proteins // Anal. Biochem. 1993. V. 210, P. 318-327.

321. Айсанов 3.P., Кокосов A.H., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Consilium medicum. 2000. Т. 2, № 1.

322. Зеленихин П.В., Колпаков А.И., Черепнев Г.В., Ильинская О.Н. Индукция апоптоза опухолевых клеток биназой // Молек. биология. 2005. Т.39, №3. С.457-463.

323. Винна И.А., Карсакевич А .С.// Тез. докл. Всес. итог. конф. "Нуклеазы микроорганизмов и их практическое использование", 1989. Рига, С.45-48.

324. Пономарева Р.Б., Зелепуга Е.А., Медведев М.Л. Конъюгаты нуклеаз с безлигандным сывороточным альбумином // Биологические науки. 1992. №2. С. 86-89.

325. Sulkowski E. The saga of IMAC and MIT//Bioassays. 1989.V 10, № 5. P. 170-175.

326. Shier W. Th. Albumin microspheres Lectins as Carriers: preparation and purification of a Concanavalin A Trypsin conjugates // In Methods in Enzymology. 1985. V. 112, P.248-258.

327. Бреслер C.E., Коликов B.M., Катушкина H.B., Пономарева Р.Б., Жданов С.П., Коромальди Е.В. // Коллоидный журнал. 1974. Т. 37, № 4. С. 748-751.

328. Катушкина Н.В., Белаш О.Л. // Коллоидный журнал 1990. Т. 52, № 5. С. 978-982.

329. Hack СЕ, Paardekooper J, Van Milligen F. Demonstration in human plasma of a form of C3 that has the conformation of "C3b-like C3" // J Immunol. 1990. V. 144, № 11. P. 42494255.

330. Bartholeyns J., Baudhuin P. Effect of dimerized ribonuclease A on the intracellular localization of exogenous proteins taken up from the culture medium by hepatoma cells proceedings. //Arch. Int. Physiol. Biochim. 1978. V. 86, № 4. P. 844-5.

331. Friden P.M., Walus L.R., Watson P., Doctrow S.R., Kozarich J.W., Backman C., Bergman H., Hoffer В., Bloom F., Granholm A.C. Blood-brain barrier penetration and in vivo activity of an NGF conjugate // Science. 1993. Vol. 259, №. 5093, pp. 373 377.

332. Kobe В., Deisenho J. Mechanism of ribonuclease inhibition by ribonuclease inhibitor protein based on the crystal structure of its complex with ribonuclease A // J.Mol.Biol. 1996. V. 264, P. 1028-1043.

333. Зелепуга E.A., Пономарева Р.Б., Третьяк Т.М. Коликов В.М., Терпеловская О.Н., Медведев М.Л. Конъюгаты панкреатической рибонуклеазы с безлиганднымсывороточным альбумином человека // Биомедицинская химия. 2003. Т.49, №6. С. 588-597

334. Зелепуга Е.А., Коликов В.М., Катушкина Н.В. Выделение конъюгатов альбумина и рибонуклеаз // Прикладная биохимия и микробиология. 2004. Т.40, №1. С. 28-31.

335. Jones S., Thornton J.M. Prediction of protein-protein interaction sites using patch analysis //J. Mol. Biol. 1997. V. 272,P. 133-143.

336. Hubbard S.J., Argos P. Cavities and packing at protein interfaces //Protein Sci. 1994. V. 3, P. 2194-2206.

337. Janin J., Rodier F. Protein-protein interaction at crystal contacts // Proteins. 1995. V. 23, P. 580-587.

338. Vajda S., Sippl M., Novotny J. Empirical potentials and functions for protein folding and binding // Curr. Opin. Struct. Biol. 1997. № 7, P. 222 228.

339. Larsen T.A., Olson A.J., Goodsell D.S. Morphology of protein-protein interfaces // Structure. 1998. № 6. P. 421^27.

340. Carugo O., Argos P. Protein-protein crystal-packing contacts// Protein Sci. 1997, № 6, P. 2261-2263.

341. Janin J. Specific versus non-specific contacts in protein crystals //Nature Struct. Biol. 1997. № 4. P. 973-974.380. http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/PP/server/index.html

342. Jones S., Thornton J.M. Principles of protein-protein interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996. Vol. 93, P. 13-20

343. Veselovsky A.V., Ivanov Yu. D., Ivanov A.S., Archakov A.I., Lewi P.P. Protein-protein interactions: mechanisms and modification by drugs // Janssen Journal of molecular recognition (J. Mol. Recognit.). 2002. V. 15, P. 405-422.

344. Winter C., Henschel A., Kim Wan K., Schroeder M. SCOPPI: a structural classification of protein-protein interfaces. //Nucleic Acids Research 2006, V. 34(Database Issue):D310-D314

345. Raines R.T. Active Site of Ribonuclease A // Nucleic Acids and Molecular Biology. 2004. Vol. 13, P. 19-32.

346. Власов A.B. Рибонуклеазы человека // Биохимия 1998. T 65, №12. С. 1587-1599.387. delCardayre S.B., Raines R.T. A residue to residue hydrogen bond mediates the nucleotide specificity of ribonuclease A // J. Mol. Biol. 1995. V. 252, № 3. P. 328-36.

347. Panov K.I., Kolbanovskaya E.Y., Okorokov A.L., Panova T.B., Terwisscha van Scheltinga A.C., Karpeisky M.Y., Beintema J.J. Ribonuclease A mutant Hisl 19Asn: The role of histidine in catalysis // FEBS Lett. 1996. V. 398, P. 57-60.

348. Thompson J.E., Raines R.T. Value of general acid-base catalysis to ribonuclease A // J.Am. Chem. Soc. 1994. V. 116, P. 5467-5468.

349. Park C, Schultz LW, Raines RT. Contribution of the active site histidine residues of ribonuclease A to nucleic acid binding // Biochemistry. 2001. V. 40, P. 4949-4956

350. Messmore J.M., Raines R.T. Decavanadate inhibits catalysis by ribonuclease A. // Bioconjug. Chem. 2000. V. 11, P. 25-30.

351. Messmore J.M., Raines R.T. Pentavalent organo-vanadates as transition state analogues for phosphoryl transfer reactions // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122, P. 9911-9916.

352. Trautwein K., Holliger P., Stackhouse J., Benner S.A. Site-directed mutagenesis of bovine pancreatic ribonuclease: Lysine-41 and aspartate-121 // FEBS Lett. 1991. V. 281, P. 275277.

353. Berisio R., Sica F., Lamzin V.S., Wilson K.S., Zagari A., Mazzarella L. Atomic resolution structures of ribonuclease A at six pH values // Acta Crystallogr D Biol. Crystallogr. 2002. V. 58, (Pt 3). P. 441-450.

354. Messmore JM. PhD Thesis, University of Wisconsin, Madison. 1999

355. Haigis M.C.; Kurten E.L.; Abel R.L.; Raines R.T. KFERQ sequence in ribonuclease A-mediated cytotoxicity // J. Biol. Chem. 2002. V. 277, № 13. P. 11576-81

356. Pares X., Nogues M.V., de Llorens R., Cuchillo C.M. Structure and function of ribonuclease A binding subsites // Essays Biochem. 1991. V. 26, P. 89-103. Erratum in: Essays Biochem 1992;27:177.

357. Moussaoui M., Guasch A., Boix E., Cuchillo C., Nogues M. The role of non-catalytic binding subsites in the endonuclease activity of bovine pancreatic ribonuclease A // J. Biol. Chem. 1996. V. 271, № 9. p. 4687-4692.

358. Tanimizu N., Ueno H., Hayashi R. Role of Phel20 in the activity and structure of bovine pancreatic ribonuclease A // J. Biochem. 1998. V. 124, P. 410-416.

359. Chatani E., Tanimizu N., Ueno H., Hayashi R. Structural and functional changes in bovine pancreatic ribonuclease A by the replacement of Phel20 with other hydrophobic residues //J. Biochem. (Tokyo) 2001. V. 129, P. 917-922.

360. Evans T.C. Jr., Benner J., Xu M.-Q. Semisynthesis of cytotoxic proteins using a modified protein splicing element // Protein Sci. 1998. V. 7, P. 2256-2264.

361. Muir T.W., Sondhi D., Cole P.A. () Expressed protein ligation: a general method for protein engineering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998.V. 95. P. 6705-6710.

362. Quirk D.J., Park C., Thompson J.E., Raines R.T. His—Asp catalytic dyad of ribonuclease A: Conformational stability of the wild-type, D121 N, D121 A, and HI 19A enzymes // Biochemistry. 1998. V. 37, P. 17985-17964.

363. Libonati M., Sorrentino S. Degradation of double-stranded RNA by mammalian pancreatic-type ribonucleases // Methods Enzymol. 2001. V. 341, P. 234-248.

364. Zhang J., Zhang Y.-P., Rosenberg H.F. Adaptive evolution of a duplicated pancreatic gene in a leaf-eating monkey//Nat. Genet. 2002. V. 30, P. 411-415.

365. Xu D., Tsai C.-J., Nissinov R. Hydrogen bonds and salt bridges across protein-protein interfaces // Protein Eng. 1997. V. 10, P. 999-1012.

366. Lo Conte L., Chothia C., Janin J. The atomic structure of protein-protein recognition sites //J. Mol. Biol. 1999. V. 285, P. 2177-2198.

367. Tsai C.-J., Lin S.L., Wolfson H.J., Nissinov R. Studies of protein-protein interfaces: a statistical analysis of hydrophobic effect // Protein Sci. 1997. V. 6, P. 53-64.

368. Tsai C.-J., Nissinov R. Hydrophobic folding units at protein-protein interfaces: Implications to protein folding and to protein-protein association // Protein Sci. 1997.V. 6., P. 1426-1437.

369. Braden B.C., Poljak R.J. Structure and energetics of anti-lysozyme antibodies. In Protein-protein recognition, Oxford University Press: USA; 2000. P. 126-161.

370. Lijnzaad P, Argos P. Hidrophobic patches on protein subunit interfaces: Characteristics and prediction//Proteins. 1997. V. 28, P. 333-343.417. http://monkey.belozersky.msu.su/~mlt/help.html

371. Fabian Glaser, David M. Steinberg, Ilya A. Vakser, and Nir Ben-Tal Residue Frequencies and Pairing Preferences at Protein-Protein Interfaces. // Proteins: Structure, Function, and Genetics 2001. V. 43, P. 89-102.

372. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects I I Clin. Ther. 2002. V. 24, P. 1720-1740.

373. Chamberlain P., Mire-Sluis A.R. An overview of scientific and regulatory issues for the immunogenicity of biological products // Dev. Bid. Basel. 2003. V. 112, P. 3-11.

374. Hermeltng S., Crommeltn D.J., Schellekens H, Jisko Ot.W: Structure-immunogenicity relationships of therapeutic proteins // Pharm. Res. 2004. Vol. 21, P. 897-903.

375. Frost H. Antibody-mediated side-effects of recombinant proteins // Tadcol. 2005. V. 209, P. 155-160.

376. Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals // Nat. Rev. 2002. V 1, P. 457-462.

377. Casadevall N., Rossert J. Importance of biologic follow-ons: experience with EPO // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005. V. 18, P. 381-387.

378. Evens A.M., Bennett C.L., Luminari S: Epoetin-indcued pure red-cell aplasia (PRCA): preliminary results from the research on adverse drug events and reports (RADAR) group //Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005. V. 18, P. 481-489.

379. Schellekens H. Immunological mechanismsof EPO -associated pure red cell aplasia // Best Pract. Res Clin. Haematol. 2005. V. 18, P. 473-480.

380. Boven K., Stryker S., Knight J. et al. The increased incidence of pure red cell aplasia with an Eprex formulation in uncoated rubber stopper syringes // Kidney Int. 2005. V. 67, P.2346-2353.

381. Hermeling S., Jiskoot W., Crommelin D., Bornes C., Schellekens H. Development of a transgenic mouse model immune tolerant for human interferon beta // Pharm. Res. 2005. V. 22, №6. P. 847-851.

382. Beintema J.J., Schuller C., Irie M., Carsana A. Molecular evolution of the ribonuclease superfamily //Prog. Biophys. Mol. Biol. 1988. V. 51, № 3. P. 165-92.