Биодеструкция дротаверина гидрохлорида актинобактериями рода Rhodococcus тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Мухутдинова, Анна Наилевна

• Мухутдинова, Анна Наилевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мухутдинова, Анна Наилевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Фармацевтические вещества - новый класс экополлютантов

1.1. Распространенность и частота встречаемости фармацевтических азотсодержащих гетероциклических соединений в экосистемах

1.2. Дротаверина гидрохлорид - фармацевтический экополлютант

1.3. Актинобактерии рода КкосЛососсш как потенциальные биодеструкторы

фармполлютантов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Рабочая коллекция бактериальных культур

2.1.2. Химические реактивы

2.2. Микробиологические методы

2.2.1. Определение минимальной подавляющей концентрации

2.2.2. Условия культивирования актинобактерий

2.3. Микроскопические методы

2.3.1. Фазово-контрастная микроскопия

2.3.2. Атомно-силовая и конфокальная микроскопия

2.4. Физико-химические и морфофизиологические методы

2.4.1. Определение гидрофобных свойств

2.4.2. Определение поверхностного электрокинетического потенциала

2.4.3. Определение содержания липидов

2.4.4. Определение дыхательной активности

2.5. Получение цистоподобных покоящихся клеток

2.6. Получение иммобилизованных клеток

2.6.1. Иммобилизация клеток на адсорбенте на основе древесных пород

2.6.2. Иммобилизация клеток в криогеле на основе поливинилового спирта

2.7. Аналитические методы

2.7.1. Количественный анализ дротаверина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.7.2. Качественный анализ продуктов биодеструкции дротаверина методом газовой хроматографии

2.8. Определение токсичности продуктов биодеструкции дротаверина

2.9. Математическое моделирование процесса биодеструкции дротаверина

2.10. Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Биодеструкция дротаверина: поиск активных штаммов-биодеструкторов, подбор оптимальных условий процесса

биодеструкции

Глава 4. Определение дротаверина в культуральной жидкости родококков и кинетическое моделирование процесса его биодеструкции 65 Глава 5. Физико-химические и морфофизиологические особенности

родококков в присутствии дротаверина

Глава 6. Биодеструкция дротаверина иммобилизованными

и покоящимися клетками

Глава 7. Возможные пути биодеструкции дротаверина. Токсичность

продуктов его биодеструкции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биодеструкция дротаверина гидрохлорида актинобактериями рода Rhodococcus»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время остро стоит проблема загрязнения окружающей среды фармполлютантами - высокостабильными соединениями с разнообразной химической структурой и выраженной биологической активностью. Они обнаруживаются в почве, донных осадках водоемов, сточных, грунтовых водах и даже питьевой воде (Баренбойм, Чиганова, 2012; Гетьман, Наркевич, 2013; Celiz et al., 2009; Nikolaou, 2013). Известно, что аккумуляция фармполлютантов в природных экосистемах и их долговременное воздействие на живые организмы может сопровождаться развитием раковых клеток и нарушением функций работы почек у млекопитающих, снижением репродуктивной активности у рыб, а также другими патологическими изменениями (Bessems, Vermeulen, 2001; Lalumera et al., 2004; Triebskom et al., 2004). Загрязнение объектов природной окружающей среды отходами фармацевтической промышленности обусловлено тотальным применением лекарственных средств населением и в различных отраслях хозяйственной деятельности человека, неэффективностью способов их утилизации (сжигание, слив в промышленную канализацию, размещение на санитарных полигонах), а также несовершенством методов очистки сточных вод от фармполлютантов (озонирование, хлорирование, сорбирование углем и др.) (Цхе и др., 2013; Bedner, Maccrehan, 2006; Zweiner, 2007).

Понимание процессов, происходящих с фармполлютантами в окружающей среде, требуют поиска эффективных способов нейтрализации данных опасных соединений, выяснения взаимосвязи между систематической принадлежностью микроорганизмов и их способностью деградировать лекарственные средства, изучения степени биодоступности и токсического действия новых соединений на микроорганизмы-деструкторы, особенностей начальных этапов их разложения и кометаболизма.

Вопросы взаимодействия "фармполлютант - микроорганизм" привлекают все большее внимание исследователей (Quintana et al., 2005; de Gusseme et al., 2011; Santos et al., 2012). Среди экологически значимых групп микроорганизмов,

способных чутко реагировать на изменения в среде обитания и инициировать соответствующие адаптивные реакции, особое место занимают актинобактерии рода Rhodococcus. Алкано- и олиготрофный образ жизни родококков, широкая норма реакции в сочетании с толерантностью к повреждающим клетку воздействиям, высокая сопротивляемость конкурентам, склонность к клеточной агрегации, способность к росту на минимальных средах с усвоением различных ксенобиотиков, высокая катаболическая активность в экстремальных условиях внешней среды свидетельствуют об исключительной пластичности их генома (Ившина, 1997; 2012; Larkin et al., 2006; de Carvalho et al., 2014). Эти свойства родококков делают их наименее зависимыми от внешней среды и обеспечивают широкое распространение в природе, сохранение относительно стабильной численности особей в занимаемой экологической нише и приуроченность к специфическим местообитаниям. Однако примеры биодеструкции фармполлютантов с использованием актинобактерий рода Rhodococcus пока не многочисленны (Yoshimoto et al., 2004; Ившина и др., 2006; Kim et al., 2007; Gauthier et al, 2010).

Среди фармполлютантов, детектируемых в окружающей среде, большое число представлено азотсодержащими гетероциклическими соединениями, в том числе изохинолинового ряда (Duca, Boldescu, 2001). На настоящий момент накоплен значительный экспериментальный материал по биодеструкции водными и почвенными бактериями хинолиновых и изохинолиновых соединений, не являющихся лекарственными препаратами (Zhu et al., 2008; Li et al., 2010; Wang et al., 2010). При этом имеется лишь немногочисленная информация о биодеструкции лекарственных соединений данной группы (Niknam et al., 2010; Zhao et al., 2011).

Одним из распространенных устойчивых фармполлютантов изохинолинового ряда является дротаверина гидрохлорид (C24H31NO4, CAS: 985-12-6, 1 -(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в форме гидрохлорида, син. Но-шпа), обладающий спазмолитическим, миотропным и сосудорасширяющим действием. Ежегодное потребление его

в развитых странах составляет сотни тонн, что неизбежно приводит к попаданию и аккумуляции дротаверина в природной окружающей среде (Duca, Boldescu, 2001; Tiwari et al., 2011). Есть данные, указывающие на эмбрио-и общетоксическое действие дротаверина гидрохлорида в отношении млекопитающих (Демушкин и др., 2011; Endreffy, Boda, 1983).

Цель настоящей работы - исследование возможности использования актинобактерий рода Rhodococcus для направленной биодеструкции дротаверина гидрохлорида.

Основные задачи исследования

1. Исследовать каталитическую активность коллекционных культур актинобактерий в отношении дротаверина гидрохлорида. Отобрать штаммы -активные биодеструкторы дротаверина. Разработать оптимальные условия процесса биодеструкции дротаверина.

2. Определить условия тестирования культуральной жидкости штаммов-биодеструкторов на присутствие данного фармполлютанта. Исследовать динамику процесса биодеструкции дротаверина родококками методом кинетического моделирования.

3. Изучить физико-химические и морфофизиологические характеристики родококков в условиях биодеструкции дротаверина.

4. Сравнить дротавериндеструктирующую активность свободных и иммобилизованных родококков.

5. Определить основные продукты и возможные пути разложения дротаверина.

Научная новизна. Впервые показана способность актинобактерий рода Rhodococcus к использованию дротаверина гидрохлорида в качестве единственного источника азота, углерода и энергии. Посредством респирометрического метода подтверждена дыхательная активность родококков в отношении дротаверина. Установлено, что представители видов R. erythropolis, R. rhodochrous и R. ruber характеризуются наиболее выраженной (МПК>200 мг/л) толерантностью к дротаверину и демонстрируют различные способности к его

разложению в зависимости от используемого инокулята, температуры и присутствия глюкозы в качестве дополнительного энергетического субстрата. Подобраны оптимальные условия биодеструкции 20 мг/л дротаверина (28 °С, рН 6,8, внесение 5 г/л глюкозы, чередование скорости механического перемешивания культуральной жидкости 160 и 60 об/мин, использование родококков, предварительно выращенных при низких (2 мг/л) концентрациях дротаверина). Экспериментально обосновано, что иммобилизованные на твердом носителе (адсорбенте на основе древесных пород) родококки характеризуются наиболее высокой метаболической активностью и устойчивостью к токсическому воздействию дротаверина по сравнению с таковыми свободных клеток и клеток, иммобилизованных в гелевом носителе (криогеле на основе поливинилового спирта). В сравнительных исследованиях каталитической активности вегетативных и дормантных клеток при биодеструкции дротаверина установлена возможность повышения (более чем в 3 раза) деструктирующего потенциала родококков с использованием цистоподобных покоящихся клеток при неоптимальной (35±2 °С) температуре. В условиях воздействия дротаверина выявлены характерные изменения физико-химических (повышение дзета-потенциала и степени гидрофобности клеток) и морфофизиологических (увеличение шероховатости, изменение размеров и агрегация клеток) характеристик родококков. Определены возможные пути разложения дротаверина гидрохлорида. Установлено, что биологическое превращение дротаверина сопровождается образованием простых ароматических соединений -производных протокатеховой кислоты, не обладающих выраженной токсичностью по сравнению с таковой дротаверина.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные расширяют представление о биодеструктирующей способности актинобактерий рода Rhodococcus и их возможном вкладе в деконтаминацию природных экосистем от фармполлютантов. В результате проведенных исследований отобраны штаммы R. erythropolis ИЭГМ 767, R. rhodochrous ИЭГМ 608, ИЭГМ 647 и R. ruber ИЭГМ 326 - активные биодеструкторы дротаверина. Впервые

разработана методика хроматографического определения дротаверина в культуральной жидкости актинобактериальных штаммов в процессе его биодеструкции, пригодная для использования в лабораторных условиях при поиске новых штаммов-биодеструкторов. Создана кинетическая модель процесса биодеструкции дротаверина, позволяющая оптимизировать планирование исследований по биодеструкции фармполлютанта, сократить продолжительность эксперимента за счет теоретического прогноза, оценить воспроизводимость и определить время окончания процесса биодеструкции дротаверина. Способ биодеструкции дротаверина свободными и иммобилизованными клетками штамма R. rhodochrous ИЭГМ 608, депонированного во Всероссийской коллекции промышленных микроорганизмов под номером ВКПМ АС-1931, защищен Патентом РФ 2496866. Среди промежуточных продуктов биодеструкции дротаверина детектировано соединение предполагаемой структуры 1-оксо-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (m/z=235,2), являющееся структурным аналогом производных изокарбостирила. Замещенные 1(2Н)-изохинолоны перспективны в синтезе веществ с различной биологической активностью. Результаты исследований используются в лекционном курсе "Биоразнообразие и систематика микроорганизмов" для магистрантов Пермского государственного национального исследовательского университета (ПГНИУ). Информация о наиболее активных штаммах-биодеструкторах дротаверина гидрохлорида включена в компьютеризированную базу данных Региональной профилированной коллекции алканотрофных микроорганизмов для использования в сети Интернет (http://www.iegm.ru/iegmcol/strain).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Актинобактерии рода Rhodococcus способны к использованию дротаверина гидрохлорида в качестве единственного источника азота, углерода и энергии. Наиболее выраженной (МПК>200) толерантностью к дротаверину характеризуются представители экологически значимых видов R. erythropolis, R. rhodochrous и R. ruber. Полное разложение 20 мг/л дротаверина родококками достигается в присутствии глюкозы в течение 15 сут при предварительном

выращивании родококков в условиях низких (2 мг/л) концентраций дротаверина, 28 °С, рН 6,8 и чередовании скоростей (160 и 60 об/мин) механического перемешивания культуральной жидкости.

2. Разработанная методика количественного определения дротаверина в культуральной жидкости родококков методом обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии пригодна для изучения динамики разложения фармполлютанта. Кинетическое моделирование, параллельное во времени проводимым экспериментам, позволяет сократить продолжительность процесса за счет теоретического прогноза и определить время окончания процесса биодеструкции дротаверина.

3. Характерной особенностью родококков, выращенных в присутствии дротаверина, является повышение дзета-потенциала и степени гидрофобности клеток, их шероховатости, а также формирование клеточных агрегатов разных размеров.

4. Родококки, иммобилизованные на твердом носителе (адсорбенте на основе древесных пород), характеризуются наиболее высокой метаболической активностью и устойчивостью к токсическому воздействию дротаверина по сравнению с таковыми свободных клеток, а также иммобилизованных в гелевом носителе (криогеле на основе поливинилового спирта). Использование цистоподобных покоящихся клеток в качестве инокулята способствует повышению (более чем в 3 раза) дротавериндеструктирующего потенциала родококков при неоптимальной (35±2 °С) температуре.

5. Биодеструкция дротаверина с использованием родококков сопровождается образованием устойчивых метаболитов, среди которых детектируются простые ароматические соединения - производные 3,4-диоксибензойной (протокатеховой) кислоты, не обладающие выраженной токсичностью по сравнению с таковой дротаверина гидрохлорида.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на I Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых учёных "Современные проблемы микробиологии,

иммунологии и биотехнологии", Пермь, 2011; XVI и XVII Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых "Биология - наука XXI века", Пущино, 2012, 2013; V и VII Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов "Симбиоз - Россия", Тверь, 2012, Екатеринбург, 2014; Российской научно-практической конференции студентов и молодых ученых "Современные проблемы фармацевтической науки", Пермь, 2012-2014; VII Студенческом конкурсе научных проектов по программе УМНИК, Пермь, 2013; Региональной научно-практической конференции "Междисциплинарные исследования", Пермь, 2013; Международной научно-практической конференции "Проблемы развития биотехнологии в аграрной сфере", Екатеринбург, 2013; 5lh Congress of European Microbiologists (FEMS), Leipzig, 2013.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе в 3 изданиях, входящих в утвержденный ВАК перечень рецензируемых научных изданий (Вестник Уральской медицинской академической науки, Журнал аналитической химии, Фундаментальные исследования) и 2 изданиях, входящих в международную систему научного цитирования Scopus (World Journal Microbiology and Biotechnology, Current Microbiology). Способ биодеструкции дротаверина гидрохлорида свободными и иммобилизованными клетками R. rhodochrous ИЭГМ 608 защищен Патентом РФ 2496866.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 48 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 200 наименований работ, в том числе 61 отечественных и 139 зарубежных авторов.

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН и является частью исследований, проводимых по теме "Изучение функционального и видового разнообразия микроорганизмов, полезных для экоценозов и практической деятельности человека"

(номер госрегистрации 01201353247). Работа поддержана грантами Президента РФ "Ведущие научные школы" (НШ-5589.2012.4), Программой фундаментальных исследований Президиума РАН (проект № 12-П-4-1044, номер госрегистрации 01201256869) и молодежным научным грантом по программе УМНИК (номер договора 685 ГУ/2013).

Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора. Суспензии покоящихся форм родококков предоставлены д.б.н. Мулюкиным А.Л. (старший научный сотрудник лаборатории выживаемости микроорганизмов ФГБУН Института микробиологии им. С.Н. Виноградского РАН). Математическое моделирование процесса биодеструкции дротаверина выполнено на базе кафедры теоретической механики Пермского национального исследовательского политехнического университета (зав. кафедрой - д.т.н., профессор Няшин Ю.И.).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Фармацевтические вещества - новый класс экополлютантов

В последние годы обозначилась новая экологическая проблема загрязнения природной окружающей среды фармполлютантами ("квазилекарства", "emerging pollutants", "emerging contaminants") - высокостабильными соединениями с разнообразной химической структурой и выраженной биологической активностью. Фармацевтические вещества обнаруживаются в почве, донных осадках водоемов, поверхностных, сточных, грунтовых водах и даже питьевой воде (Гетьман, Наркевич, 2013; Celiz et al., 2009; Mompelat et al., 2009; Monteiro, Boxall, 2009; Shalini et al., 2010; Singh et al., 2011; Wu et al, 2012; Nikolaou, 2013; Chèvre, 2014).

Первое упоминание о присутствии лекарственных соединений в сточных водах приводится в 1965-1976 гг. в статьях Е. Stumm-Zollinger и G. Fair, С.Н. Keith (цит. по Snyder, Benotti, 2010; Narvaez, Jimenez, 2012). Вопрос о токсичности и биодеградабельности данных соединений впервые был поднят в работе M.L. Richardson с соавт. (1985). С конца 1990-х гг. присутствие фармполлютантов в природных экосистемах начали рассматривать как новую экологическую проблему (Ternes, 1998; Babu et al., 1999). В последнее десятилетие к данному вопросу проявляется пристальное внимание специалистов во многих странах мира, в том числе России (Баренбойм, Чиганова, 2012; Гуринович и др., 2012; Самойленко, Ермакович, 2013; Kolpin et al., 2002; Bu et al., 2013; Rodriguez-Navas, Bjôrklund, 2013).

Интерес к проблеме загрязнения окружающей среды фармполлютантами связан с развитием аналитических методов, позволяющих детектировать и идентифицировать широкий спектр фармацевтических соединений в довольно низких концентрациях (на уровне нг/л и мкг/л). Среди существующих методов обнаружения следовых количеств лекарственных средств центральное место занимают хроматографические методы - газовая хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография совместно с масс-

спектрометрией (Яшин, Яшин, 2012; Boyd et al., 2003; Koutsouba et al., 2003; Selimi et al., 2004).

Основные причины попадания фармполлютантов в природные экосистемы - тотальное применение лекарственных средств, не только населением, но и в различных отраслях хозяйственной деятельности человека (ветеринария, рыбоводческие фермы, птицефабрики и др.); выбросы и отходы фармацевтических предприятий, образующиеся в результате интенсивного развития Фарминдустрии (рисунок 1).

Рисунок 1. Пути попадания лекарственных препаратов в экосистемы.

Количество фармацевтических отходов в развитых странах мира составляет 3,2 кг/сутки, в России - до 5 кг/сутки, при этом их доля составляет 7 % от общего числа отходов (Клунко, 2012). Загрязнение объектов природной окружающей среды отходами фармацевтической промышленности обусловлено неэффективностью способов их утилизации (сжигание, слив в промышленную канализацию, размещение на санитарных полигонах) и несовершенством методов (озонирование, хлорирование, сорбирование углем и др.) очистки сточных вод

от фармполлютантов. Так, использование метода хлорирования для нейтрализации фармполлютантов способствует образованию еще более токсичных продуктов, чем исходное соединение. Озонирование на сегодняшний день является дорогостоящим методом очистки. Более того, использование озона придает воде специфический запах и приводит к коррозии труб. Ультразвуковая обработка требует дорогостоящего оборудования и высоких энергетических затрат (Цхе и др., 2013; Bedner, Maccrehan, 2006; Zweiner, 2007).

Присутствие фармацевтических препаратов в экосистемах представляет токсикологический интерес ввиду мобильности данных веществ и их высокой биологической активности. Содержание некоторых фармполлютантов, детектируемых в природных объектах, превышает расчетные показатели максимально допустимого остаточного уровня (Баренбойм, Чиганова, 2012; Segura et al., 2009; Snyder, Benotti, 2010), при этом большинство из них являются чрезвычайно опасными (I класс) и высоко опасными (II класс) для природной окружающей среды (Вихарева, 2009).

Известно, что аккумуляция фармполлютантов в экосистемах и их долговременное воздействие на живые организмы может сопровождаться развитием раковых клеток и нарушением функций работы почек у млекопитающих, снижением репродуктивной активности у рыб и другими патологическими изменениями (Bessems, Vermeulen, 2001; Lalumera et al., 2004; Triebskom et al., 2004). В связи с этим приоритетными остаются исследования, направленные на обнаружение и идентификацию лекарственных препаратов в окружающей среде, клинические испытания малых концентраций данных соединений в отношении человека и других живых организмов, в том числе экологически значимых групп микроорганизмов, при контакте с которыми осуществляется детоксикация фармполлютантов в экосистемах.

Таким образом, ввиду тотального использования, аккумулятивной способности и высокой биологической активности фармацевтические соединения, детектируемые в природной окружающей среде, можно отнести к новому классу экополлютантов.

1.1. Распространенность и частота встречаемости фармацевтических азотсодержащих гетероциклических соединений в экосистемах

На мировом рынке зарегистрировано около 4 ООО активных фармацевтических субстанций (Mompelat et al., 2009; Wols et al., 2013). Тотальное потребление лекарственных препаратов неизбежно приводит к попаданию их в открытые экосистемы. Согласно Рамочной программе Евросоюза в области развития технологий и инноваций, в процессе анализа природных водных образцов, полученных в 22 странах мира, найдено лекарственных препаратов и их метаболитов 178 наименований (Гетьмаи, Наркевич, 2013). Фармакологически активным (действующим) веществом многих детектируемых лекарственных средств являются разнообразные азотсодержащие гетероциклические соединения (таблица 1). При этом большинство из них по терапевтическому воздействию представлены противомикробными препаратами широкого спектра действия (линкомицин, офлоксацин сульфаметоксазол и др.), противоэпилептическими и психотропными препаратами (диазепам, карбамазепин, оксазепам и др.), а также препаратами анальгезирующего спектра действия (дротаверина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид, кодеин и др.).

Как видно из таблицы 1, противомикробное средство сульфаметоксазол (из группы сульфамидов) детектировано в образцах речных вод сразу нескольких стран мира - Швеции (р. Хойе) (20-70 нг/л), Кении (р. Найроби) (10000-30000 нг/л), а также пробах морской воды (Желтое море) Китая (8,3 нг/л) и сточных водах (2000 нг/л) больничных учреждений США (Bendz et al., 2005; Gorsalitz, 2012; K'oreje et al., 2012; Zhang et al, 2013).

Исследование образцов сточных вод Южной Кореи выявило присутствие (7,4-8092 нг/л) как самого сульфаметоксазола, так и его метаболита N-ацетил-сульфаметоксазола. При этом концентрация исходного ("родительского") препарата на порядок превышала уровень содержания продукта разложения (Lee et al., 2013).

Таблица 1.

Гетероциклические азотсодержащие фармацевтические препараты, детектируемые в экосистемах

Фармпрепарат (ФП)

Страна

Источник обнаружения

ФП, нг/л

Литературный источник

Фармацевтические препараты противомикробного действия

Линкомицин Италия Речные воды 3,13-248,90 Calamari et al., 2003

Офлоксацин Италия Сточные воды 600,0 Zuccato et al., 2006

США Осадок сточных вод 0,3* Lillenberg et al, 2010

Эстония Осадок сточных вод 38,0* Lillenberg et al, 2010

Норфлоксацин США Осадок сточных вод 0,12* Lillenberg et al, 2010

Эстония Осадок сточных вод 162* Lillenberg et al, 2010

Сульфадиазин Китай Морские воды 0,01-0,36 Zhang et al, 2013

Сульфадимидин Китай Морские воды 0,01-0,16 Zhang et al, 2013

Сульфаметазин Китай Сточные воды 0,5 - 22,0 Lin et al, 2010

Сульфаметоксазол Кения Речные воды 100000-300000 K'oreje et al, 2012

Китай Морские воды 1,0-8,3 Zhang et al, 2013

Китай Сточные воды 405,0- 1760,0 Lin et al, 2010

Южная Корея Сточные воды 7,4-8092,9 Lee et al, 2013

США Сточные воды 2000,0 Gorsalitz, 2012

США Грунтовые воды 170,0 Bennet et al, 2014

США Питьевая вода 8,1-44,0 Snyder, Benotti, 2010

Швеция Речные воды 20,0 - 70,0 Bendz et al, 2005

Триметоприм Китай Морские воды 1,4-16,6 Zhang et al, 2013

США Сточные воды 700,0 Gorsalitz, 2012

Цефалексин Китай Сточные воды 1536,0-28889,0 Lin et al, 2010

Ципрофлоксацин Эстония Осадок сточных вод 426* Lillenberg et al, 2010

Продолжение таблицы 1

Фармпрепарат (ФП)

Страна

Источник обнаружения

ФП, нг/л

Литературный источник

Фармацевтические препараты противоэпилептического и психостимулирующего действия

Диазепам Карбамазепин

Кофеин

Омепразол

Испания

Южная Корея США США Испания

Германия

Япония

Румыния

Россия

США

США

Китай

Речные воды

Сточные воды Питьевая вода Грунтовые воды Речные воды

Речные воды Сточные воды Сточные воды В одохранилище Сточные воды Питьевая вода Сточные воды

19,0

108,3 -2085,4

2,8-39,0

420,0

19,0-249,0

25,0- 1075,0 15,0-270,0 192,8-774,1 26000 1000000 14,0-87,0 5173,0-23345,0

Rodriguez-Navas, Bjorklund, 2013 Lee et al., 2013 Snyder, Benotti, 2010 Bennet et al, 2014 Rodriguez-Navas, Bjorklund, 2013 Heberer et al, 2002 Nakakda et al., 2006 Moldovan et al, 2008 Чиганова, 2013 Gorsalitz, 2012 Snyder, Benotti, 2010 Lin et al, 2010

Фармацевтические препараты, применяемые при расстройствах желудка

Испания

Морская вода

14-18

Rodriguez-Navas, Bjorklund, 2013

Фармацевтические препараты аналъгезируюьцего действия

Кодеин

США

Грунтовые воды

214

Bennet et al, 2014

Окончание таблицы 1

Фармпрепарат (ФП)

Страна

Источник обнаружения

ФП, нг/л

Литературный источник

Зидовудин

Фармацевтические препараты противовирусного действия

Кения

Речные воды

10000-30000

К'огфе* «/.,2012

Лекарственные соединения, применяемые при расстройствах сна

Зопиклон Испания Речные воды 19,0 Яос^иег-Шуаз,

В|бгк1ипс1, 2013

Морфин Испания Речные воды 65,0-38514,0 КосЬ^иег-ЫауаБ,

ЩбгкЫпс!, 2013

Оксазепам Испания Речные воды 8,58- 1,365 ИЫг^иег-Кауаз,

ЩбгЫипс!, 2013

Примечание: * - приведены данные в мкг/кг.

Установлено, что сульфаметоксазол (рисунок 2) в микроколичествах представляет различные уровни экологического риска для цианобактерий Synechococcus leopoliensis и микроводорослей Pseudokirchneriella subcapitata, а в относительно высоких (300 мг/л) концентрациях оказывает ингибирующее воздействие даже в отношении высших растений - гороха Pisum Sativa L., кукурузы Zea mays L., просо Panicum miliaceum L., ячменя Hordeum vulgare L., подавляя развитие их корневой системы, стебля и листьев (Du, Liu, 2012; Zhang et al., 2013).

Исследование образцов сточных вод о. Тайвань позволило определить наличие в них цефалексина (рисунок 3 А) - антибиотика из группы цефалоспоринов. При этом значения концентраций данного соединения варьировали от 1536 до 28889 нг/л (Lin et al., 2010). Антибиотик линкомицин (рисунок 3 Б), принадлежащий к группе линкозамидов, обнаружен в диапазоне концентраций от 3,13 до 248,90 нг/л в р. По и р. Ламбро (Италия). Известно, что линкомицин вызывает снижение репродуктивной активности веслоногих рачков Daphnia magna, а также способен ингибировать нитрифицирующую активность микроорганизмов, входящих в состав активного ила (Calamari et al., 2003; Carucci et al., 2006).

Среди антибактериальных препаратов, детектируемых в окружающей среде, широко представлены соединения группы хинолонов и фторхинолонов (рисунок 4). Офлоксацин, норфлоксацин и ципрофлоксацин обнаружены в образцах сточных вод Италии, осадке сточных вод Эстонии и США (Zuccato et al., 2006; Lillenberg et al., 2010). Их концентрации составляли от 0,12 до 426 мкг/кг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухутдинова, Анна Наилевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаптация коиммобилизованных родококков к нефтяным углеводородам в колоночном биореакторе / М.К. Серебренникова, М.С. Куюкина, А.В. Криворучко, И.Б. Ившина // Прикладная биохимия и микробиология. - 2014. - № 3. - С. 295-303.

2. Бактерии-деструкторы орто-фталевой кислоты, выделенные из отходов калийного производства / Е.С. Пастухова [и др.] // Вестник Пермского университета. Серия Биология. - 2010. - Вып. 1 (3). - С. 24-28.

3. Баренбойм, Г.М. Загрязнение поверхностных и сточных вод лекарственными препаратами / Г.М. Баренбойм, М.А. Чиганова // Вода: химия и экология. — 2012. — J4® 10.-С. 40-46.

4. Биодеструкция нефти отдельными штаммами и принципы составления природных консорциумов для очистки окружающей среды от углеводородов нефти / А.А. Ветрова [и др.] // Известия Тульского государственного университета. Естественные науки. - 2013. - Вып. 2, Ч. 1. -С. 211-257.

5. Биотрансформация арилалкильных сульфидов целыми клетками Rhodococcus rhodochrous ИЭГМ 66 / А.А. Елькин, Т.И. Кылосова, В.В. Гришко, И.Б. Ившина // Вестник Пермского университета. Серия Биология. - 2010. - Вып. 1 (1).-С. 27-31.

6. Веслополова, Е.М. Микрометод определения численности колонеобразующих единиц микроорганизмов / Е.М. Веслополова // Микробиология. - 1995. - Т. 64, Вып. 2. - С. 279-284.

7. Вихарева, Е.В. Непригодные к использованию лекарственные средства: научно-методологические основы утилизации: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.01, 15.00.02 / Вихарева Елена Владимировна. - Пермь, 2009. -22 с.

8. Влияние состава клеточных липидов на формирование неспецифической антибиотикорезистентности алканотрофных родококков /

М.С. Куюкина, И.Б. Ившина, М.И. Рычкова, О.Б. Чумаков // Микробиология. -2000. - Т. 69, № 1. - С. 62-69.

9. Волошин, С.А. Значение межклеточных взаимодействий у бактерий Micrococcus luteus и Rhodococcus rhodochrous для инициации роста: автореф. дис. .... канд. биол. наук: 03.00.04 / Волошин Сергей Александрович. - Москва, 2005. -25 с.

10. Гетьман, М.А. // Лекарственные средства в окружающей среде / М.А. Гетьман, И.А. Наркевич // Ремедиум. - 2013. - № 2. - С. 50-54.

11. Гуринович, А.Д. Очистка природных вод от фармацевтических препаратов методом окисления / А.Д. Гуринович, Б.Н. Житенёв, Н.В. Воронович // Вестник Брестского государственного технического университета. - 2012. - №

2.-С. 21-27.

12. Данилюк, А.А. Определение лабильных аналитов и продуктов их метаболизма методами ГХ-МС и ВЭЖХ: автореф. дис.... канд. хим. наук: 02.00.02 / Данилюк Александра Александровна. - Воронеж, 2013. - 17 с.

13. Деградация парацетамола с истекшим сроком годности свободными клетками актинобактерий / И.Б. Ившина, М.И. Рычкова, Е.В. Вихарева, JI.A. Чекрышкина, И.И. Мишенина // Катализ промышленности. - 2006. - № 2. - С. 4449.

14. Демаков, В. А. Иммобилизация клеток микроорганизмов: биотехнологические аспекты / В.А. Демаков, АЛО. Максимов, Ю.Г. Максимова // Биотехнология. - 2008. - № 2. - С. 30-45.

15. Демушкин, В.П. Влияние дротаверина гидрохлорида на жизнеспособность культивируемых клеток-зерен мозжечка крыс / В.П. Демушкин, Е.В. Жаворонкова, Л.Г. Хаспеков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 10. - С. 425-427.

16. Деструкция ароматических углеводородов штаммом Rhodococcus wratislaviensis КТ112-7, выделенным из отходов соледобывающего предприятия / Д.О. Егорова [и др.] // Прикладная биохимия и микробиология. - 2013. - Т. 49, №

3.-С. 267-278.

17. Егорова, Д.О. Новые галотолерантные штаммы - деструкторы бифенила рода Rhodococcus / Д.О. Егорова, И.О. Коршунова, Е.Г. Плотникова // Вестник Пермского университета. Серия Биология. - 2010. - Вып. 1 (1). - С. 5054.

18. Елькин, A.A. Биокаталитическое окисление тиоанизола свободными и иммобилизованными клетками родококков: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Елькин Андрей Анатольевич. - Пермь, 2011. - 121 с.

19. Жуков, Д.В. Механизмы деградации углеводородов нефти микроорганизмами / Д.В. Жуков, В.П. Мурыгина, C.B. Калюжный // Успехи современной биологии. - 2006. - Т. 126, № 3. - С. 285-296.

20. Ившина, И.Б. Большой практикум. Микробиология / И.Б. Ившина. -СПб.: Проспект науки, 2014. - 112 с.

21. Ившина, И.Б. Состояние и проблемы развития специализированных центров микробиологических ресурсов в России / И.Б. Ившина // Микробиология. -2012.-Т. 81, № 5 - С. 551-560.

22. Ившина, И.Б. Адаптационные механизмы выживания алканотрофных родококков, реализованные в неблагоприятных условиях среды / И.Б. Ившина, Т.Н. Каменских, Б.А. Анохин // Вестник Пермского университета. Серия Биология. - 2007. - Вып. 5 (10). - С. 107-112.

23. Ившина, И.Б. Бактерии рода Rhodococcus (иммунодиагностика, детекция, биоразнообразие): дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.07 / Ившина Ирина Борисовна. - Пермь, 1997. - 197 с.

24. Ившина, И.Б. Пропанокисляющие родококки // И.Б. Ившина, P.A. Пшеничнов, A.A. Оборин. - Свердловск: УНЦ АН СССР, 1987. - 125 с.

25. Исследование морфологии поверхности клеток Azotobacter chroococcum в условиях гипертермии методом атомно-силовой микроскопии / IO.IO. Гущина [и др.] // Поверхность. Рентгеновские, синхротропные и нейтронные исследования. - 2005. - № 5. - С. 87-92.

26. Каменских, Т.Н. Особенности криоконсервации алканотрофных актинобактерий рода Rhodococcus / Т.Н. Каменских, Е.А. Калашникова, И.Б.

Ившина 11 Вестник Пермского университета. Серия Биология. - 2010. - Вып. 1(1). -С. 15-20.

27. Клунко, Н.С. Управление отходами фармацевтического производства в контексте проблем рационального природопользования / Н.С. Клунко // Матер. Междунар. 32 науч. конф. "Экономическая наука и практика". Чита, 2012. - С. 32-37.

28. Коронелли, Т.В. Поверхностно-активные свойства некоторых штаммов углеводородокисляющих бактерий / Т.В. Коронелли, С.Г. Юферова // Вестник Московского университета. Серия Биология. - 1990. - № 1. - С. 14-18.

29. Коронелли, Т.В. Принципы и методы интенсификации биологического разрушения углеводородов в окружающей среде (обзор) / Т.В. Коронелли // Прикладная биохимия и микробиология. - 1996. - Т. 32, № 6. - С. 579-585.

30. Коронелли, Т.В. Экологическая стратегия бактерий, использующих гидрофобный субстрат / Т.В. Коронелли, Е.Д. Нестерова // Микробиология. -1990. - Т. 59, № 6. - С. 993-997.

31. Корсакова, Е.С. Бактерии-деструкторы стойких органических загрязнителей - эфиров фталевой кислоты, как основа для создания новых экобиотехнологий / Е.С. Корсакова, А.А. Пьянкова, Е.Г. Плотникова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2013. - Т. 15, № 3 (5). -С. 1633-1636.

32. Костина, JI.B. Аккумуляция солей тяжелых металлов клетками актинобатерий и использование Rhodococcus - сурфактантов для мобилизации и извлечения тяжелых металлов из нефтезагрязненной почвы: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Костина Людмила Викторовна. - Пермь, 2010. - 264 с.

33. Криворучко, А.В. Особенности процесса иммобилизации клеток родококков на твердых носителях / А.В. Криворучко // Матер. III Всеросс. Молодежной школы-конференции "Актуальные аспекты современной микробиологии". Москва, 2007. - С. 55-57.

34. Линник, Ю.В. Метод наименьших квадратов и основы математической обработки наблюдений / Ю.В. Линник. М.: Физматгиз, 1962. -336 с.

35. Линькова, Ю.В. Деструкция аминоароматических веществ

анаэробными микробными сообществами: автореф. дис..... канд. биол. наук:

03.02.03 / Линькова Юлия Валерьевна. - Москва, 2011. - 26 с.

36. Методические указания 4.1.1697-03 "Методы контроля. Химические факторы: спектрофотометрическое измерение массовых концентраций 1-[(3,4-диэтоксифенил)метилен]-6,7-диэтоки-1,2,3,4-тетра-гидроизохинолина гидрохлорида (дротаверина гидрохлорид, Но-шпа) в воздухе рабочей зоны". - 2003. - 10 с.

37. Методы консервации коллекционных культур актинобактерий рода Rhodococcus / Ю.Н. Шляпина, А.С. Степина, Т.Н. Каменских, И.Б. Ившина // Вестник Уральской медицинской науки. - 2011. - № 4/1 (38). - С. 43-44.

38. Микробная трансформация фенантрена и антрацена / М.А. Бабошин [и др.] // Микробиология. - 2005. - Т. 73, № 3. - С. 357-364.

39. Милько, Е.С. Гетерогенность популяции бактерий и процесс диссоциации: (Корине- и нокардиоподобные бактерии) / Е.С. Милько, Н.С. Егоров. -М.: МГУ, 1991.-141 с.

40. Методические рекомендации РФ 2.1.7.2297-07 "Обоснование класса опасности отходов производства и потребления по фитотоксичности" - 2007. - 12 с.

41. Мулюкин, А.Л. Покоящиеся формы неспорообразующих бактерий: дис. ... д-ра биол. наук: 03.02.03 / Мулюкин Андрей Львович. -М., 2010. - 349 с.

42. Нестеренко, О.А. Нокардиоподобные и коринеподобные бактерии / О.А. Нестеренко, Е.И. Квасников, Т.М. Ногина - Киев: Наук. Думка, 1985. - 336 с.

43. Николаев, Ю.А. Биопленка - "город микробов" или аналог многоклеточного организма? / Ю.А. Николаев, В.К. Плакунов // Микробиология. - 2007. - Т. 76, № 2. - С. 149-163.

44. Николаев, Ю.А. Внеклеточные факторы адаптации бактерий к неблагоприятным условиям среды / Ю.А. Николаев // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004. - Т. 40, № 4. - С. 387-397.

45. Но-шпа: маркетинговая стратегия и разработка рекламных материалов. - Корпорация "Sanofi". - 2013. - 31 с.

46. Оптимизация процесса биодеструкции непригодных к медицинскому использованию лекарственных средств, производных фенола / И.Б. Ившина, М.И. Рычкова, Е.В. Вихарева, Т.А. Нечеухина, A.A. Селянинов // Вестник Пермского университета. Серия Биология. - 2009. - Вып. 10 (36). - С. 136-140.

47. Выбор способа иммобилизации бактерий - нефтедеструкторов для разработки биосенсоров на основе кислородного электрода / О.Н. Понаморева [и др.] // Известия Тульского государственного университета. Естественные науки.-2011.-№ 1.-С. 237-246.

48. Предозонирование - как средство интенсификации процессов биологической очистки сточных вод / A.A. Цхе [и др.] // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета (Научный журнал КубГАУ). - 2013. - № 87 - Режим доступа: http://ej.kubagro.ru/2013/03/pdf/38.pdf. [18.07.2014].

49. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская,

B.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978 - № 4. - С. 497-502.

50. Разработка технологии и стандартизации суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом / Э.Ф. Степанова [и др.] // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2008. - № 2. -

C.141-144.

51. Рубцова, Е.В. Влияние условий культивирования на адгезивную активность родококков в отношении н-гексадекана / Е.В. Рубцова, М.С. Куюкина, И.Б. Ившина // Прикладная биохимия и микробиология. - 2012. - Т. 48, № 5. - С. 501-509.

52. Самойленко, Н.Н. Загрязнение муниципальных вод фармацевтическими препаратами и их производными / Н.Н. Самойленко, И.А. Ермакович // Восточно-Европейский журнал передовых технологий JSSN. - 2013. -Вып. 4 (10), №64.-С. 8-11.

53. Селянинов, А.А. Класс кинетически моделируемых биомеханических случайных процессов / А.А. Селянинов // Российский журнал биомеханики. -2012.-Т. 16, №4 (58).-С. 22-35.

54. Сироткин, А.С. Агрегация микроорганизмов: флоккулы, биопленки, микробные гранулы / А.С. Сироткин, Г.И. Шагинурова, К.Г. Ипполитов. - Казань, "Фэн" АН РТ. - 2007. - 160 с.

55. Соляникова, И.П. Организация биодеградативных путей у родококков: автореф. дис.... д-ра биол. наук: 03.00.04 / Соляникова Инна Петровна. - Пущино, 2007. - 54 с.

56. Ушкалова, Е.А. Место дротаверина в медицинской практике / Е. А. Ушкалова//Новая аптека. - 2008.-№ 6.-С. 72-74.

57. Федеральный закон РФ № 52 от 12.03.1999 "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения". - Режим доступа: http://base. consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?base=law&n=164608&req=doc[3.07.2014J

58. Хамидуллина, Р.Г. Различная природа множественной лекарственной устойчивости клеток Serratia marcescens и Escherichia coli / Р.Г. Хамидуллина, О.А. Гимадутдинов // Альманах современной науки и образования. - 2008. - № 12.-С. 133-135.

59. Черкасова, H.IO. Анализ лекарственных средств для лечения дисменореи / НЛО. Черкасова, А.В. Фомина, О.В. Филиппова // Фармакоэкономика. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 36-40.

60. Чиганова, М.А. Влияние поступления ксенобиотиков на качество вод (на примере водных объектов-источников питьевого водоснабжения г. Москвы): автореф. дис.... канд. геогр. наук: 25.00.36 / Чиганова Мария Алексеевна. -Москва, 2013. -22 с.

61. Яшин, Я. Наукометрическое исследование материалов Питтсбургской конференции по аналитической химии и прикладной спектроскопии (PITTCON 2012) / Я. Яшин, А. Яшин // Аналитика. - 2012. - № 3 (4). - С. 48-52.

62. A Review on pharma pollution / К. Shalini [et al.] // International Journal of PharmTech Research. - 2010. - V. 2, N. 4. - P. 2265-2270.

63. Acute toxicity study of drotaverine hydrochloride in rats by intramuscular route / S. Nair [et a/.] // Indian Drugs. - 2002. - V. 39, N. 7. - P. 387-391.

64. Adaptation of Rhodococcus erythropolis cells to high concentrations of toluene / C.C.C.R. de Carvalho [et al.] II Applied Microbiology and Biotechnology. -2007. -V. 76. - P. 1423-1440.

65. Adsorption and degradation of ketoprofen in soils / J. Xu [et al.] II Journal of Environmental Quality. - 2009. - V. 38. - P. 1177-1182.

66. Aislabie, J. Isolation of microorganisms capable of degrading isoquinoline under aerobic conditions / J. Aislabie, S. Rothenburger, R. Atlas // Applied Environmental Microbiology. - 1989. - V. 55. - N. 12. - P. 3247-3249.

67. Physiological and morphological responses of the soil bacterium Rhodococcus opacus strain PD630 to water stress / H.M. Alvarez [et al.] II FEMS Microbiology and Ecology. - 2004. - V. 50, N. 2. - P. 75-86.

68. Aminobenzothiazole degradation by free and Ca-alginate immobilized cells of Rhodococcus rhodochrous / C. Chorao [et al.] II Chemosphere. - 2009. - V. 75. - P. 121-128.

69. Analysis of pharmaceuticals spiked in natural water samples / P. Selimi [et al.] I I Protection and Restoration of the Environment VII - Mykonos. - 2004. - 7 pp.

70. Antibiotic uptake by plants from soil fertilized with animal manure / K. Kumar [et al.] II Journal of Environmental Quality. - 2005. - V. 34. - P. 2082-2085.

71. Antibiotics in the offshore waters of the Bohai Sea and the Yellow sea in China: occurrence, distribution and ecological risks / R. Zhang [et al.] II Environmental Pollution. - 2013. - V. 174. - P. 71-77.

72. Bedner, M. Transformation of acetaminophen by chlorination produces the toxicants 1,4-benzoquinone and N-acetyl-p-benzoquinone / M. Bedner, W. Maccrehan // Environmental Science and Technology. - 2006. - V. 40. - P. 516-522.

73. Bennet, G. Status and understanding of groundwater Quality in the Klamath Mountains study Unit, 2010: California GAMA Priority Basin Project / G. Bennet, M. Fram, K. Belitz // Water Boards, 2014. - 70 pp.

74. Benotti, M.J. Microbial degradation of pharmaceuticals in estuarine and coastal seawater / M.J. Benotti, B.J. Brownawell // Environmental Pollution. - 2009. -V. 157.-P. 994-1002.

75. Bessems, J.G. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches / J.G. Bessems, N.P. Vermeulen // Critical Reviews in Toxicology. - 2001. - V. 31, N. 1. - P. 55-138.

76. Bioconversion of codeine to semi-synthetic opiate derivatives by the cyanobacterium Nostoc muscorum / S. Niknam [et al.] II World Journal of Microbiology and Biotechnology. - 2010. - V. 26. - P. 119-123.

77. Biodégradation of Bulk Drug Industrial Effluents from Microbial / P.A. Babu [et al.] // Journal of Scientific and Industrial Research. - 1999. - V. 58. - P. 431435.

78. Biodégradation of papaverine and harmaline with the Basidiomyectous Pharierochaese chrysosporium / L. Zhao [et al.] // 5th International Conference on Bioinformatics and Biomedical Engineering. - 2011. - P. 1-4.

79. Biodégradation potential of the genus Rhodococcus / L. Martinkovâ [et al.] II Environment International. - 2009. - V. 35. - P. 162-177.

80. Biotransformation of benzonitrile herbicides via hydratase-amidase pathway in rhodococci / A.B. Veselâ [et al.] II Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology-2012.-V. 39.-P. 1811-1819.

81. Bouchez, M. An interfacial uptake mechanism for the degradation pyrene by a Rhodococcus strain / M. Bouchez, D. Bblachet, J.-p. Vandecasteele // Microbiology. - 1997.-V. 143.-P. 1082-1093.

82. Bowe, L. Investigating emergent contaminants "Pharmaceutical impacts and possible solutions" / L. Bowe. - 2008. - Режим доступа: http:// www.mass.gov/eea/docs/dep/toxics/stypes/ec-bowe.pdf [10.09.2014].

83. Calisto, V. Psychiatric pharmaceuticals in the environment / V. Calisto, V. Esteves // Chemosphere. - 2009. - V. 77. - P. 1257-1274.

84. Carucci, A. Biodegradability and toxicity of pharmaceuticals in biological wastewater treatment plants / A. Carucci, G. Coppai, M. Piredda // Journal of Environmental Science and Health Part A. - 2006. - V. 41. - P. 1831-1842.

85. Cassidy, M.B. Environmental applications of immobilized microbial cells: a review / M.B. Cassidy, H. Lee, I.T. Trevors // Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology. - 1996.-V. 16.-P. 79-101.

86. Celiz, M.D. Pharmaceutical metabolites in the environment: analytical challenges and ecological risks / M.D. Celiz, J. Tso, D.S. Aga // Environmental Toxicology and Chemistry. - 2009. - V. 28, N. 12. - P. 2473-2484.

87. Cell surface hydrophobicity and slime production of Staphylococcus epidermidis Brazilian isolates / N. Krepsky [et al.] II Current Microbiology. - 2003. -V. 46.-P. 280-286.

88. Cells of Pseudomonas putida and Enterobacter sp. adapt to toxic organic compounds by increasing their size / G. Neumann [et al.] II Extremophiles. - 2005. - V. 9.-P. 163-168.

89. Characterization and biodégradation kinetics of a new cold-adaptcd carbamazepine-degrading bacterium Pseudomonas sp. CBZ-4 / A. Li [et al.] I I Journal of Environmental Sciences. - 2013. - V. 25, N. 11. - P. 2281-2290.

90. Chefetz, B. Sorption and mobility of pharmaceutical compounds in soil irrigated with reclaimed waste water / B. Chefetz, T. Mualem, J. Ben-Ari // Chemosphere. - 2008. - V. 73. - P. 1335-1343.

91. Chèvre, N. Pharmaceuticals in surface waters: sources, behavior, ecological risk, and possible solutions. Case study of Lake Geneva, Switzerland / N. Chèvre // WIREs Water.-2014.-V. l.-P. 69-86.

92. Cloning of a genetically unstable cytochrome P-450 Gene Cluster involved in degradation of the pollutant ethyltret-butyl ether / S. Chauvaux [et al.] II Journal of Bacteriology. - 2001. - V. 183, N. 22. - P. 6551-6557.

93. Novel rhodococci and other mycolate actinomycetes from the deep sea / J.A. Colquhoun [et al.] // Antonie van Leeuwenhoek. - 1998. - V. 74. - P. 27-40.

94. Comparative evaluation of NCCLS M27-A and eucast broth micro dilution procedures for antifungal susceptibility testing of Candida species / M. Cuenca-Estrella [et al.} II Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. - V. 46, N. 11. - P. 36443647.

95. Daughton, C.G. Illicit Drugs: Contaminants in the environment and utility in forensic epidemiology / C.G. Daughton // Reviews of Environmental Contamination and Toxicology / Ed. D.M. Whitacre. Springer, 2011. - P. 59-110.

96. de Carvalho, C.C.C.R. Adaptation of Rhodococcus erythropolis cells for growth and bioremediation under extreme conditions / C.C.C.R. de Carvalho // Research in Microbiology.-2012.-V. 163.-P. 125-136.

97. de Carvalho, C.C.C.R. Adaptation of Rhodococcus to organic solvents / C.C.C.R. de Carvalho // Biology of Rhodococcus / Ed. H.M. Alvarez. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2010. - P. 110-131.

98. de Carvalho, C.C.C.R. Cell wall adaptations of planktonic and biofilm Rhodococcus erythropolis cells to growth on C5 to CI6 «-alkane hydrocarbons / C.C.C.R. de Carvalho, L.Y. Wick, H.J. Heipieper // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2009. - V. 82. - P. 311-320.

99. Membrane transport systems and the biodegradation potential and pathogenicity of genus Rhodococcus / C.C.C.R. de Carvalho [et al.] // Frontiers in Physiology.-2014.-V.5,N. 133. P. 1-13.

100. de Carvalho, C.C.C.R. The remarkable Rhodococcus erythropolis / C.C.C.R. de Carvalho, M.M.R. da Fonseca // Applied Microbiology and Biotechnology. -2005. - V. 67.-P. 715-726.

101. De Lorenzo, M.E. Individual and Mixture Effects of Selected Pharmaceuticals and Personal Care Products on the Marine Phytoplankton Species

Dunaliella tertiolecta / M.E. De Lorenzo, J. Fleming II Archives of Environmental Contamination and Toxicology. - 2008. -V. 54, N. 2. - P. 203-210.

102. Debasmita, N. Optimization and kinetics studies on biodégradation of atrazine using mixed microorganisms / N. Debasmita, M. Rajasimman // Alexandria Engineering Journal. -2013. -V. 52. - P. 499-505.

103. Degradation of 40 selected pharmaceuticals by UV/H2O2 / B.A. Wols [et al.] I I Water Research. - 2013. - V. 47, N. 15. - P. 5876-5888.

104. Degradation of acetaminophen by Delftia tsuruhatensis and Pseudomonas aeruginosa in a membrane bioreactor / B. de Gusseme [et al.] // Water Research. -2011. -V. 45, N. 4. -P. 1829-1837.

105. Degradation of carbamazepine by Trametes versicolor in an air pulsed fluidized bed bioreactor and identification of intermediates / A. Jelic [et al.] II Water Research. - 2012. - V. 46, N. 4. - P. 955-964.

106. Degradation of Estrogens by Rhodococcus zopfii and Rhodococcus equi Isolates from Activated Sludge in Wastewater Treatment Plants / T. Yoshimoto [et al.] II Applied and Environmental Microbiology. - 2004. - V. 70, N. 9. - P. 5283-5289.

107. Degradation of pyrene by Rhodococcus sp. UW 1 / U. Walter [et al.] II Applied Microbiology and Biotechnology. - 1991. - V. 34. - P. 671-676.

108. Degradation of quinoline by Rhodococcus sp. QL2 isolated from activated sludge / Zhu S.-n. [et al.] II Journal of Hazardous Materials - 2008. - V. 160. - P. 289294.

109. Degradation of the recalcitrant pharmaceuticals carbamazepine and 17a-ethiniylestradiol by ligninolytic fungi / U.S. Santos [et al.] II Chemical Engineering Transactions. -2012. -V. 27. - 16 pp.

110. Desulphurisation of benzothiophene and dibenzothiophene by actinomycete organisms belonging to the genus Rhodococcus, and related taxa / C. Oldfield [et al.] II Antonie van Leeuwenhoek. - 1998. - V. 74. - P. 119-132.

111. Determination of polar pharmaceuticals in sewage water of Greece by gas chromatography — mass spectrometry / V. Koutsouba [et al.] II Chemosphere. - 2003. -V. 51, N. 2.-P. 69-75.

112. Drillia, P. Mobility of pharmaceuticals in sole / P. Drillia, K. Stamatelatou, G. Lyberatos // VIII International Conference on Environmental Science and Technology-2003.-P. 184-190.

113. Du, L. Occurrence, fate and ecotoxicity of antibiotics in agro-ecosystems. A review / L. Du, W. Liu // Agronomy for Sustainable Development -2012. - V. 32. -P. 309-327.

114. Duca, G. Pharmaceuticals and personal care products in the environment / G. Duca,V. Boldescu // The role of ecological chemistry in pollution research and sustainable development / Eds A.M. Bahadir, G. Duca. Dordrecht, Netherlands, 2009: Springer Science and Business Media B.V. - P. 27-35.

115. Endrefiy, E. Effect of drugs used in obstetrics on the constriction by oxygen of the ductus arteriosus of the rabbit fetus / E. Endrefiy, D. Boda // Acta Paediatrica Hungarica. - 1983. - V. 24, N. 3. - P. 281-286.

116. Evangelista, S. The recalcitrance of clofibric acid to microbial degradation / S. Evangelista, V. Yargeau, D. Cooper // Water Pollution. - 2008. - V. 9. - P. 17-23.

117. Fate of selected pharmaceuticals and personal care products after secondary wastewater treatment processes in Taiwan / A.Y.-C. Lin [et al.] II Water Science and Technology. - 2010. - V. 62, N. 10. - P. 2450-2458.

118. Fetzner, S. Bacterial degradation of pyridine, indole, quinoline and their derivatives under different redox conditions / S. Fetzner // Applied Microbiology and Biotechnology. - 1998. - V. 49. - P. 237-250.

119. Formulation and in-vitro evaluation of immediate release tablets of drotaverine HCL / A.K. Tiwari [et al.] II - Journal of Chemical and Pharmaceutical Research.-201 l.-V. 3,N4.-P. 333-341.

120. From multi - residue screening to target analysis of pharmaceuticals in water : development of a new approach based on magnetio sector mass spectrometry and application in the Nairobi River basin, Kenya / K.O. K'oreje [et al.] II Science of the Total Environment. - 2012. - V. 437. - P. 153-164.

121. Gauthier, H. Biodégradation of pharmaceuticals by Rhodococcus rhodochrous and Aspergillus niger growing by Co-Metabolism / H. Gauthier, V.

Yargeau, D. Cooper // Science of the Total Environment. - 2010. - V. 408. - P. 1701— 1706.

122. Gill, P.E. Practical optimization / P.E. Gill, W. Murray, M.H. Wright. London: Academic Press, 1981. - 509 pp.

123. Gorsalitz, E.K. Comparative removal of pharmaceuticals and antimicrobials in conventional and constructed wetland wastewater treatment in cold climate: Master of Science thesis / Emily Kristine Gorsalitz. - Iowa, 2012. - 43 pp.

124. Resistance-modifying agents. Synthesis and biological properties of quinazolinone inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) poly-merase (PARP) / R.J. Griffin [et al.] II Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - V. 41. - P. 5247-5256.

125. Guidance for industry, bioanalytical method validation // Center for Drug Evaluation and Research U.S. Food and Drug Administration, U.S. Department of Health and Human Services, Rockville Maryland. - 2001. - 13 pp.

126. Gürtler, V. Biology of Rhodococcus / V. Gürtler, R. Seviour // Microbiology Monographs. - V. 16. - 2010. - P. 1-28.

127. Haase-Aschoff, K. Microbial degradation of papaverine / K. Haase-Aschoff, F. Lingens // Hoppe-Seyler's Zeitschrift fur physiologische Chemie. - 1979. -V. 360, N. 5.-P. 621-632.

128. Hauer, B. Papaverine deagradation with papaverine mutants of a Nocardia sp. / B. Hauer, K. Haase-Ashoff, F. Lingens // Hoppe-Seyler's Zeitschrift fur Physiologische Chemie. - 1982. -V. 363. - P. 499-506.

129. Heberer, T. From municipal sewage to drinking water: fate and removal of pharmaceutical residues in the aquatic environment in urban areas / T. Heberer // Water Science and Technology. - 2002. - V. 46. - P. 81-88.

130. Hydrophobised sawdust as a carrier for immobilization of the hydrocarbon-oxidizing bacterium Rhodococcus ruber / E.A. Podorozhko [et al.] II Bioresourcc Technology. - 2008. - V. 99, N. 6. - P. 2001-2008.

131. Immobilization of hydrocarbon-oxidizing bacteria in poly(vinyl alchohol) cryogels hydrophobized using a biosurfactant / M.S. Kuyukina, I.B. Ivshina, A.Yu.

Gavrin, E.A. Podorozhko [et al.] // Journal of Microbiological Methods. - 2006. - V. 65, N. 3. - P. 596-603.

132. Improved xenobiotic-degrading activity of Rhodococcus opacus strain lcp after dormancy / I.P. Solyanikova [et al.] II Journal of Environmental Science and Health, Part B.-201 l.-V. 46, N. 7.-P. 638-647.

133. Influence of interfaces on microbial activity / van Loosdrecht [et al.] II Microbiological Reviews. - 1990. - V. 545. - P. 77-87.

134. Ingerslev, F. Biodegradability of metronidazole, olaquindox, and tylosin and formation of tylosin degradation products in aerobic soil-manure slurries / F. Ingerslev, B. Halling-Sorensen // Ecotoxicology and Environmental Safety - 2001. - V. 48,N. 3.-P. 311-320.

135. Jiemba, P.K. Excretion and ecotoxicity of pharmaceutical and personal care products in the environment / P.K. Jiemba // Ecotoxicity and Enviromental Safety. -2006.-V. 63.-P. 113-130.

136. Jodeh, S. The study of fate and mobility of oxytetracycline and doxycycline in soil column matrices / S. Jodeh, L. Awartani // Jordan Journal of Chemistry. - 2011. -V. 6,N. 3.-P. 347-360.

137. Kunz, D.A. Identification of transformation products arising from oxidation of codeine by Streptomyces griseus / D.A. Kunz, G.S. Reddy, A. Vatvrars // Applied and Environmental Microbiology. - 1985. - V. 50, N. 4. - P. 831-836.

138. Larcher, S. Biodégradation of 17-a-ethinilestradiol by heterotrophic bacteria / S. Larcher, V. Yargeau // Environmental Pollution. - 2013. - V. 173. - P. 1722.

139. Larkin, M.J. Biodégradation by members of the genus Rhodococcus'. biochemistry, physiology, and genetic adaptation / M.J. Larkin, L.A. Kulakov, C.C.R. Allen // Advances in Applied Microbiology. - 2006. - V. 59. - P. 1-29.

140. Liu, S. Microbial potential for the anaerobic transformation of simple homocyclic and heterocyclic compounds in sediments of the Tsengwen River, Taiwan / S. Liu, C. Kuo // Chemistry and Ecology. - 1996. - V. 12. - P. 41-56.

141. Low biodegradability of fluoxetine HC1, diazepam and their human metabolites in sewage sludge-amended soil/ C.H. Redshaw [et al.] II Journal Soil Sediments. - 2008. - V. 8. - P. 217-230.

142. Madyastha, K.M. Transformations of morphine, codeine and their analogs by Bacollus sp. / K.M. Madyastha, G.V.B. Reddy, G. Sridhar // Indian Journal of Chemistry. Sect. B. - 1998. - V. 8, N. 37. - P. 749-753.

143. Microcystin-degrading bacteria isolation and identification of novel / P.M. Manage [et ai] H Applied and Environment Microbiology. - 2009. - V. 75, N. 21. - P. 6924-6928.

144. Coupled oxidation-reduction of butanol-hexanal by resting Rhodococcus erythropolis NCIMB 13064 cells in liquid and gas phases / P. Marchand [et al.] Il Enzyme and Microbial Technology. - 2008. - V. 43, N. 6. - P. 423-430.

145. Rhodococcus kroppenstedtii sp. nov., a novel actinobacterium isolated from a cold desert of Himalayas, India / S. Mayilraj [et al.] II International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. - 2006. - V. 56. - P. 979-982.

146. Microbial aspects of atrazine degradation in natural environments / T. Komang Ralebitso [et al.] Il Biodégradation. - 2002. - V. 13. - P. 11-19.

147. Mompelat, S. Occurrence and fate of pharmaceutical products and byproducts, from resource to drinking water / S. Mompelat, B. Le Bot, O. Thomas // Environment International. - 2009. - V. 35, N. 5. - P. 803-814.

148. Monteiro, S.C. Pharmaceuticals and personal care products in the environment. Factors affecting the degradation of pharmaceuticals in agricultural soils / S.C. Monteiro, A.B.A. Boxall // Environmental Toxicology and Chemistry. - 2009. - V. 28, N. 12.-P. 2546-2554.

149. Nallapan Maniyam, M. Bioremediation of cyanide by optimized resting cells of Rhodococcus strains isolated from Peninsular Malaysia / M. Nallapan Maniyam, F. Sjahrir, A.L. Ibrahim // International Journal of Bioscience, Biochemistry and Bioinformatics. - 2011. - V. 1, N 2. - P. 98-101.

150. Narvaez, Jh. Pharmaceutical products in the environment: sources, effects and risks / Jh. Narvaez, C.C. Jimenez // Vitae, Revista de la facultad de quimica fannaceutica - 2012. - V. 19, N 1. - P .93-108.

151. Nikolaou, A. Pharmaceuticals and related compounds as emerging pollutants in water: analytical aspects / A. Nikolaou // Global NEST Journal. - 2013. -V. 15, N. l.-P. 1-12.

152. Nitrate-dependent biodégradation of quinoline, isoquinoline, and 2-methilquinoline by acclimated activated sludge / Y. Li [et a/.] // Journal of Hazardous Materials.-2010.-V. 173.-P. 151-158.

153. OECD Guidelines for the testing of chemicals, Section 4: Acute Oral Toxicity - fixed dose procedure. - 2001. - N. 420. - 14 pp.

154. O'Grady, D. Removal of aqueous 17-a-ethinilestradiol by Rhodococcus species / D. O' Grady, S. Evangelista, V. Yargeau // Environmental Engineering Science. - 2009. - V. 26, N. 9. - P. 1393-1400.

155. Occurrence and fate of pharmaceutically active compounds in the environment a case study: Hqje river in Sweden / D. Bendz [et al.] II Journal of Hazardous Materials.-2005.-V. 122.-P. 195-204.

156. Pharmaceutical and personal care products in the somes river Basin, Romania / Z. Moldovan [et al.] // Proceedings of the Swiss-Romanian Research Programme on Environmental Science and Technology. - 2008. - V. 14, N. 1. - P. 4956.

157. Pharmaceutical chemicals and endocrine disrupters in municipal wastewater in Tokyo and their removal during activated sludge treatment / N. Nakada [et al.] // Water Research. - 2006. - V. 40, N. 17 - P. 3297-3303.

158. Pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) in surface and treated waters of Louisiana, USA and Ontario, Canada / G.R. Boyd [et al.] II The Science of the Total Environment.-2003.-V. 311, N. 13.-P. 135-149.

159. Pharmaceuticals and personal care products in the aquatic environment in China: A review / Q. Bu [et al.] II Journal of Hazardous Materials. - 2013. - V. 262. -P. 189-211.

160. Pharmaceuticals in the environment in Italy: causes, occurrence, effects and control / E. Zuccato [et al.] II Environmental Science and Pollution Research. - 2006. -V. 13, N. l.-P. 15-21.

161. Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater contaminants in U.S. streams, 1999-2000: A national reconnaissance / D.W. Kolpin [et al.] II Environmental Science & Technology. - 2002. - V. 36, N. 6. - P. 1202-1211.

162. Physiological adaptations involved in alkane assimilation at a low temperature by Rhodococcus sp. strain Q15 / L.G. Whyte [et al.] I I Applied and Environmental Microbiology. - 1999. - V. 65, N. 7. - P. 2961-2968.

163. Pollution pathways of pharmaceutical residues in the aquatic environment on the Island of Mallorca, Spain / C. Rodriguez-Navas [et al.] II Archives of Environmental Contamination and Toxicology. - 2013. - V. 65. - P. 56-66.

164. Preliminary investigation on the environmental occurrence and effects of antibiotics used in aquaculture in Italy / G.M. Lalumera [et al.] II Chemosphere. - 2004. -V. 54.-P. 661-668.

165. Presence and distribution of wastewater derived pharmaceuticals in soil irrigated with reclaimed water / C.A. Kinney [et al.] II Environmental Toxicology and Chemistry. -2006. -V. 25, N. 2. - P. 317-326.

166. Presence of fluoroquinolones and sulfonamides in urban sewage sludge and their degradation as a result of composting / M. Lillenberg [et al.] II International Journal of Environmental Science. - 2010. - V. 7, N. 2. - P. 307-312.

167. Primary biodégradation of veterinary antibiotics in aerobic and anaerobic surface water simulation systems / F. Ingerslev [et al.] II Chemosphere. - 2001. - V. 44, N.4.-P. 865-872.

168. Qualitative and quantitative determination of drotaverine metabolites in rat bile / Z. Vargay [et al] II European Journal of Drug and Pharmacokinetics. - 1980. - V. 5, N. 2.-P. 69-74.

169. Quinn, B. Evaluation of the acute, chronic and teratogenic effects of a mixture of eleven pharmaceuticals on the cnidarian, Hydra attenuate / B. Quinn, F.

Gagne, C. Blaise // Science of the Total Environment. - 2009. - V. 407. - P. 10721079.

170. Quintana, J. Pathways and metabolites of microbial degradation of selected acidic pharmaceutical and their occurrence in municipal wastewater treated by a membrane bioreactor / J. Quintana, S. Weiss, T. Reemtsma // Water Research. - 2005. -V. 39.-P. 2654-2664.

171. Quintana, J. Sensitive determination of acidic drugs and triclosan in surface and wastewater by ion-pair reverse-phase liquid chromatography / tandem mass spectrometry / J. Quintana, T. Reemtsma // Rapid Communications in Mass Spectrometry. - 2004. - V. 18. - P. 765-774.

172. Radjenovic, J. Analysis of pharmaceuticals in wastewater and removal using a membrane bioreactor / J. Radjenovic, M. Petrovic, D. Barcelo // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2007. - V. 387. - P. 1365-1377.

173. Removal and transformation of pharmaceuticals in wastewater treatment plants and constructed wetlands / E. Lee [et al.] II Drinking Water Engineering and Science.-2013.-V. 6.-P. 89-98.

174. Review of the Occurrence of Anti-infectives in Contaminated Wastewaters and Natural and Drinking Waters / P.A. Segura [et al.] II Environmental Health Perspective. - 2009. - V. 117, N. 5. - P. 675-684.

175. Richardson, M.L. The fate of pharmaceutical chemicals in the aquatic environment / M.L. Richardson, J. Bowron // Journal of Pharmacy and Pharmacology -1985. -V. 37, N. l.-P. 1-12.

176. Robinson, A.A. Toxicity of fluoroquinolone antibiotics to aquatic organisms / A.A. Robinson, J.B. Belden, M.J. Lydy // Environmental Toxicology and Chemistry. - 2005. - V. 24, N. 2. - P. 423^130.

177. Roger, P. Two novel metabolites in the degradation pathway of isoquinoline by Pseudomonas diminuta 7 / P. Roger, G. Bar, F. Linges // FEMS Microbiology Letters. - 1995. -V. 129. - P. 281-286.

178. Sequence analysis of 16S rRNA, gyr B and cat A genes and DNA-DNA hybridization reveal that Rhodococcus jialingiae is a later synonym of Rhodococcus

qingshengii / A. Ta'ncsics [et al.] II International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. - 2014. - V. 64. - P. 298-301.

179. Formation and resuscitation of 'non-culturable' cells of Rhodococcus rhodochrous and Mycobacterium tuberculosis in prolonged stationary phase / M. Shleeva [et al.] II Microbiology (UK). - 2002. - V. 148.-P. 1581-1591.

180. Singh, P. Pharmaceutical pollution: A short communication / P. Singh, B. Rani, R. Maheshwari // International Journal of Pharmacy and Biological Sciences. -2011.-V. 1, N. 2. -P. 26-30.

181. Snyder, S.A. Endocrine disruptors and pharmaceuticals: implications for water sustainability / S.A. Snyder, M.J. Benotti // Water Science and Technology. -2010. -V. 61, N. l.-P. 145-154.

182. Soudi, M.R. Bioremediation of a phenol degrading bacterium, Rhodococcus erythropolis SKO-1 / M.R. Soudi, N. Kolahchi // Progress in Biological Sciencess. - 2011. - V. 1, N. 1. - P. 31-40.

183. Steroid 9a-hydroxylation during testosterone degradation by resting Rhodococcus equi cells / Y.-U. Kim [et al.] II Archiv der Pharmazie - Chemistry in Life Sciences. - 2007. - V. 340. - P. 209-214.

184. Strategic Survey of Therapeutic drugs in the rivers Po and Lambro in Northern Italy / D. Calamari [et al.] II Environmental Science and Technology. - 2003. -V. 37. P. 1241-1248.

185. Structural and functional features of Rhodococcus ruber lipoarabinomannan / K. J. C. Gibson [et al.] II Microbiology. - 2003. - V. 149. - P. 1437-1445.

186. Sutcliffe, I.C. Cell envelope composition and organization in the genus Rhodococcus / I.C. Sutcliffe I I Antonie van Leeuwenhoek. - 1998. - V. 74, N. 1. - P. 49-58.

187. Ternes, T.A. Occurrence of drugs in German sewage treatment plants and rivers / T.A. Ternes // Water Research. - 1998. - V. 32. - P. 3245-3260.

188. The genus Rhodococcus / K.S. Bell [et al.] II Journal of Applied Microbiology. - 1998.-V. 85.-P. 195-210.

189. Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part II: cytological effects in liver kidney, gills and intestine of rainbow trout (Oncorhunchus mykiss) / R. Triebskom [et al.] II Aquatic Toxicology. - 2004. - V. 68, N. 2. - P. 151— 156.

190. Toxicity assessment of papaverine hydrochloride and cultures of rat hepafocytes / J.C. Davila [et ah] II In Vitro Cellular and Developmental Biology. -1990.-V. 26.-P. 515-524.

191. Toxicological review of quinoline. In support of summary information of the integrated risk information system (IRIS) / J J. Liccione [et al.] II Environmental Protection Agency. - 2001. - Режим доступа: www.epa.gov/iris/toxreviews/1004tr.pdf [10.09.2014].

192. Vankovâ, M. Biodegradability analysis of pharmaceuticals used in developing countries; screening with OxiTop ® - С 110: Final thesis / Magdaléna Vankovâ. - Tampere, 2011. - 73 pp.

193. Formation of specialized aerial architectures by Rhodococcus during utilization of vaporized /?-cresol / Y. Veeranagouda [et al.] // Microbiology. - 2009. -V. 155.-P. 3788-3796.

194. Virag, L. The therapeutic potential of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors / L. Virag, C. Szabo // Pharmaceutical Review - 2002. - V. 54. - P. 375-429.

195. Wang, L. Biodégradation and metabolites of 2-methylquinoline by acclimated activated sludge under aerobic and denitrifying conditions / L. Wang, Y. Li, D. Yang // Process Biochemistry. - 2010. - V. 45. - P. 919-928.

196. Whole-cell biotransformation of oleanolic acid by free and immobilized cells of Nocardia iowensis: characterization of new metabolites / B. Ludwig [et al.] И Engineering in Life Sciences. -2014. -DOI: 10.1002/elsc.201400121.

197. Wu, S. Paracetamol in the environment and its degradation by microorganisms / S. Wu, L. Zhang, J. Chen // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2012. - V. 96, N. 4 - P. 875-884.

198. Yassin, A.F. Reclassification of Nocardia corynebacterioides Serrano et al. 1972 (Approved Lists 1980) as Rhodococcus corynebacterioides comb, nov / A.F.

Yassin, K.P. Schaal // International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology.-2005.-V. 55.-P. 1345-1348.

199. Yassin, A.F. Rhodococcus triatomae sp. nov., isolated from a bloodsucking bug / A.F. Yassin // International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology.-2005.-V. 55.-P. 1575-1579.

200. Zweiner, C. Occurrence and analysis of pharmaceuticals and their transformation products in drinking water treatment / C. Zweiner // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2007. - V. 387. - P. 1159-1162.

А * А

Выражаю глубокую и искреннюю благодарность своим научным руководителям Ирине Борисовне Ившиной и Елене Владимировне Вихаревой за постоянную помощь в организации исследований, терпение и внимание, коллективу лаборатории алканотрофных микроорганизмов ИЭГМ УрО РАН за помощь и поддержку на всех этапах диссертационной работы. Искреннюю признательность выражаю д.б.н. Андрею Львовичу Мулюкину, д.т.н. Александру Анатольевичу Селянинову, к.м.н. Ирине Павловне Рудаковой за предоставленные материалы и помощь в их обработке, к.фарм.н. Юлии Николаевне Карпенко, к.фарм.н. Екатерине Юрьевне Тумилович, к.б.н. Анне Викторовне Аховой, к.б.н. Дарье Олеговне Егоровой, Гусеву Владимиру Анатольевичу за ценные советы, обучение методам работы с аналитическим оборудованием и сотрудничество, профессору Николаю Ивановичу Литвиненко за предоставленную возможность проведения отдельных этапов работы на базе Шюйососсш-центра Пермского государственного национального исследовательского университета.