Биоактивные нетканые волокнистые материалы на основе полилактида и поли (ε-капролактона): получение и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Волохова Аполлинария Александровна

• Волохова Аполлинария Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Волохова Аполлинария Александровна

Введение

1 Современные материалы для создания систем доставки контролируемого высвобождения лекарственных средств

1.1 Инфекции общего хирургического вмешательства, связанные с имплантацией

1.2 Системы адресной доставки и контролируемого высвобождения антибиотиков

1.3 Получение полимерных нетканых волокнистых материалов с введенными лекарственными средствами методом электроформования

1.4 Факторы, влияющие на профиль высвобождения лекарственных средств

1.5 Кинетика высвобождения лекарственных средств: описание и математическое моделирование

1.6 Преимущества и недостатки нетканых волокнистых материалов в качестве систем доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств

1.7 Методы и подходы к улучшению функциональных свойств нетканых волокнистых материалов

1.8 Подбор лекарственного средства для создания системы адресной доставки

1.9 Постановка цели и задач диссертационной работы

2 Материалы, методы и методология исследования

2.1 Материалы

2.2 Изготовление экспериментальных образцов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Исследование морфологии и функциональных свойств материалов

2.3.2 Исследование физико-химических и структурно-фазовых свойств материалов

2.3.3 Статистический анализ и обработка данных

2.4 Методология исследования

3 Влияние состава, условий получения и параметров модифицирования высокоэнергетическими методами на морфологию, структурно-фазовое состояние и физико-химические свойства нетканых волокнистых материалов

3.1 Свойства поверхности нетканых волокнистых материалов

3.1.1 Морфология поверхности

3.1.2 Смачиваемость поверхности

3.2.3 Химический состав поверхности

3.2 Взаимодействие между молекулами лекарственного средства и полимера. Химический состав материала волокон

3.3 Молекулярно-массовые характеристики полимеров

3.4 Структурно-фазовое состояние нетканых волокнистых материалов

3.5 Выводы по третьей главе

4 Влияние состава, условий получения и параметров модифицирования высокоэнергетическими методами на морфологию и функциональные свойства нетканых волокнистых материалов

4.1 Кинетика высвобождения

4.1.1 Однослойные нетканые волокнистые материалы

4.1.2 Композитные нетканые волокнистые материалы

4.2 Механические свойства

4.3 Бактериостатичность нетканых волокнистых материалов с введенным хлорамфениколом

4.4 Выводы по четвертой главе

Заключение

Список условных обозначений и сокращений

Список литературы

Приложение А Применение математического моделирования для описания

процессов высвобождения лекарственных средств из матричных систем

Приложение Б Инструкция по работе со специализированным программным обеспечением «Моделирование кинетики высвобождения лекарственных средств из твердых носителей»

Приложение В Влияние введения изменения содержания хлорамфеникола и поглощенной дозы обработки импульсным электронным пучком на морфологию

НВМ на основе поли(е-капролактона)

Приложение Г Влияние состава прядильного раствора и модифицирования высокоэнергетическими методами обработки на химический состав и структуру

поверхности полимерных нетканых волокнистых материалов

Приложение Д Применение модели Кормейера-Пеппаса для описания процессов

высвобождения парацетамола из НВМ на основе ПКЛ

Приложение Е Акт о внедрении в Научно-исследовательском институте онкологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биоактивные нетканые волокнистые материалы на основе полилактида и поли (ε-капролактона): получение и свойства»

Введение

Актуальность темы. Несмотря на общий прогресс в сферах асептики и антисептики, инфекции общего хирургического вмешательства являются острой проблемой в медицине, особенно при имплантации. На поверхности имплантатов образуются бактериальные биопленки, которые могут привести к воспалению и отторжению имплантата. Борьба с биопленками включает антибиотикотерапию, чаще всего системную, однако высокие дозы антибактериальных препаратов не всегда безопасны для организма пациента. В таком случае могут использоваться средства адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств (САД). Они позволяют обеспечить локализацию и контролируемое высвобождение лекарственного средства в месте хирургического вмешательства. В качестве САД могут использоваться нетканые волокнистые материалы (НВМ), получаемые методом электроформования прядильных растворов на основе биодеградируемых полимеров. Лекарственное средство вводится в состав на стадии приготовления прядильных растворов, и в результате электроформования получают однослойные или композитные нетканые волокнистые материалы с загруженными лекарственными средствами. Для улучшения функциональных свойств таких материалов применяется модифицирование высокоэнергетическими методами, в частности, импульсным электронным пучком и магнетронной плазмой на постоянном токе. Актуальным является проведение комплексных исследований по выявлению закономерностей между концентрацией лекарственного средства в прядильном растворе, типом полимера и способа модифицирования, химическим составом поверхности и физико-химическими характеристиками (смачиваемость, кристалличность, молекулярная масса и др.) и параметрами высокоэнергетического модифицирования.

Степень разработанности темы исследования. Исследования и разработка САД на основе полимерных НВМ, получаемых методом электроформования прядильных растворов, проводятся в ряде ведущих исследовательских групп в России и за рубежом. Широко известны результаты научных групп Института

современных материалов австралийского Университета Дикина (L.Kong), Корнельского университета (Y. Wang, США), Химического факультета Университета Танта (El-R. Kenawy, Египет), Варшавского Технологического Университета (T. Ciach, Польша). Представленные исследования демонстрируют эффективность применения полимерных НВМ в качестве носителей лекарственных средств и биологически-активных веществ для реализации их локального контролируемого высвобождения.

В Лаборатории Плазменных гибридных систем НОЦ им. Б.П. Вейнберга Национального исследовательского Томского политехнического университета (С.И. Твердохлебов, Е.Н. Больбасов, С.И. Горенинский) более 10 лет ведутся разработки по инкорпорированию лекарственных средств в полимерные и керамические материалы для создания изделий медицинского назначения, а также исследования воздействия ионно-плазменной обработки на свойства полимерных материалов. Была продемонстрирована эффективность обработки поверхности полимерных НВМ магнетронной плазмой на постоянном токе с целью улучшения биосовместимости и функциональных свойств, в частности, смачиваемости поверхности материалов водой. Также, сотрудниками Лаборатории плазменных гибридных систем (В.Л. Кудрявцевой) и Научно-производственной лаборатории «Импульсно-пучковых, электроразрядных и плазменных технологий» НИ ТПУ под руководством Г.Е. Ремнева и Д.В. Пономарева проводились исследования воздействия импульсных электронных пучков на структурно-фазовое состояние и функциональные свойства НВМ, полученных методом электроформования прядильных растворов на основе полилактида. Было показано, что воздействие импульсным электронным пучком влияет на молекулярную массу и структурно -фазовое состояние полимера, причем эффект зависит от поглощенной дозы. В мире исследования взаимодействия электронных пучков с полимерами представлены работами групп Сингапурского Университета Технологии и Дизайна (J.K.W. Yang) и Мадридского Института науки и технологии полимеров (R. Navarro). Были изучены предложены механизмы взаимодействия электронного излучения с

полимерными молекулами разного химического состава и дисперсности, заключающиеся в дозо-зависимых процессах деструкции и сшивки макромолекул.

Исследование кинетики высвобождения инкорпорированных лекарственных средств также представляется важной задачей. Ключевые работы, описывающие подходы к математическому моделирования процесса высвобождения описаны в работах X. Huang (2000, «burst release», «взрывное высвобождение»), S. Dash (2010, обзор математических моделей), Т.И. Спиридоновой, Ю.Г. Анисимова (2019, моделирование с учетом сложной пространственной структуры НВМ). Продемонстрировано, что для САД на основе НВМ характерен «эффект взрывного высвобождения», и для повышения точности аппроксимации экспериментальных данных моделирование кинетики высвобождения должно учитывать распределение волокон НВМ по диаметрам.

В Национальном исследовательском Томском государственном университете на кафедре Природных соединений, фармацевтической и медицинской химии Химического факультета ведутся работы разработке материалов для адресной доставки лекарственных средств (И.А. Курзина).

Представленные исследования показывают, что процессы, протекающие в полимерных НВМ с введенными лекарственными средствами (ЛС) в условиях обработки импульсным электронным пучком и реактивной магнетронной плазмой на постоянном токе, а также их влияние на кинетику высвобождения ЛС и связь кинетических параметров высвобождения с физико-химическими, морфологическими и функциональными свойствами материалов изучены недостаточно. Отсутствуют исследования, касающиеся комбинирования обработки импульсным электронным пучком и композитной структуры НВМ для получения НВМ с прогнозируемыми антибактериальными свойствами.

Цель работы - выявление взаимосвязи между структурно-фазовым состоянием и функциональными свойствами нетканых волокнистых однослойных и композитных материалов на основе поли-(Ь-лактида) и поли-(е-капролактона), модифицированных методами высокоэнергетической обработки, для создания

эффективных средств адресной доставки с контролируемым высвобождением лекарственных средств

Задачи:

1. Определить условия и параметры получения однослойных и композитных нетканых волокнистых материалов на основе поли ^-лактида) и поли (е-капролактона) с загруженными ибупрофеном, парацетамолом и хлорамфениколом, модифицированные импульсным электронным пучком и реактивной магнетронной плазмой на постоянном токе для создания средств адресной доставки и контролируемого высвобождения;

2. Исследовать влияние состава и концентрации прядильного раствора, соотношений «полимер: растворитель» и «полимер: лекарственное средство», композитной структуры и параметров модифицирования на кинетику высвобождения загруженных лекарственных средств;

3. Разработать методику для динамической оценки антибактериальной активности САД на основе НВМ с введенными антибиотиками с учетом инфильтрации биологических жидкостей и провести тестирование нетканых волокнистых материалов;

4. Выявить зависимости функциональных свойств (смачиваемость, шероховатость по Вензелю, молекулярно-массовое распределение, кристалличность, кинетические параметры высвобождения ЛС и бактериостатичность) нетканых волокнистых однослойных и композитных материалов от концентрации введенных ЛС, условий модифицирования, геометрических параметров композитной структуры и кинетических параметров высвобождения введенных ЛС.

Объекты исследования: однослойные и композитные нетканые волокнистые материалы на основе поли(е-капролактона) и поли(Ь-лактида) с загруженными парацетамолом, ибупрофеном и хлорамфениколом, полученные методом электроформования прядильных растворов, модифицированные высокоэнергетическими методами - импульсным электронным пучком и реактивной магнетронной плазмой на постоянном токе.

Предмет исследования: физико-химические, структурно-фазовые, механические и медико-биологические свойства полимерных нетканых волокнистых материалов с загруженными лекарственными средствами, а также кинетика высвобождения лекарственных средств.

Научная новизна:

1. Впервые предложен комбинированный подход к созданию средств адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств, сочетающий послойное электроформование и обработку импульсным электронным пучком и продемонстрировано его влияние на кинетику высвобождения загруженных лекарственных средств;

2. Использовано впервые разработанное программное обеспечение и автоматизирована методика сравнительного анализа кинетических кривых высвобождения лекарственных средств из твердых матриц с диффузионно-контролируемым высвобождением;

3. Впервые системно проведен анализ влияния параметров высокоэнергетической обработки на химический состав, структурно-фазовое состояние и функциональные свойства нетканых волокнистых материалов с загруженными лекарственными средствами. Продемонстрирована взаимосвязь между параметрами кинетики высвобождения загруженных лекарственных средств и параметрами высокоэнергетической обработки.

Теоретическая значимость диссертации заключается в том, что что получены новые результаты, имеющие фундаментальное значение в области материаловедения. Установлены фундаментальные положения создания биоактивных нетканых однослойных и композитных волокнистых материалов на основе поли-(Ь-лактида) и поли (е-капролактона) с введенными лекарственными средствами. Выявлены физико-химические процессы, протекающие в полимерных нетканых волокнистых материалах в условиях модифицирования импульсным электронным пучком и магнетронной плазмой на постоянном токе. Получены новые взаимосвязи между кинетикой высвобождения введенных лекарственных средств и химическим, элементным составом, структурно-фазовым строением,

физико-химическими свойствами и бактериостатичностью разработанных нетканых волокнистых материалов. Установленные закономерности вносят вклад в развитие фундаментальных знаний о системах адресной доставки на полимерной основе.

Практическая значимость диссертации состоит в том, что полученные закономерности влияния высокоэнергетической обработки полимерных однослойных и композиционных нетканых волокнистых материалов на их физико-химические, механические свойства, структурно-фазовое состояние и антибактериальную активность позволяют получать новые материалы для средств адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств. Разработанная методика сравнительно анализа кинетических кривых высвобождения лекарственных средств и созданное специальное программное обеспечение позволит упросить процесс первичного тестирования и подбора оптимальных характеристик материалов и изделий, используемых в качестве средств адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств. Успешно проведено внедрение полученных результатов в научную деятельность Научно-исследовательском институте онкологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (НИИ онкологии Томского НИМЦ) (Акт о внедрении результатов диссертационной работы, утвержден директором НИИ онкологии Томского НИМЦ Е.Л. Чойнзоновым).

Методология и методы исследования. Методологическая основа экспериментов, проводимых в рамках научно-квалификационной работы, заключалась в системном подходе к анализу современных исследований, установлении закономерностей в области создания однослойных и композиционных НВМ, модифицированных с применением высокоэнергетических методов. Гипотезой является то, что контролируемое высокоэнергетическое воздействие на поверхность и объем нетканых волокнистых материалов оказывает влияние на физико-химические и структурно-фазовые характеристики,

способствующие улучшению функциональных свойств и бактериостатичности материалов, тем самым увеличивая перспективность их использования в качестве средств адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств.

Однослойные и композитные нетканые волокнистые материалы получены методом электроформования прядильных растворов с использованием оборудования Лаборатории плазменных гибридных систем НИ ТПУ, в частности установки (NAN0N-01, Япония). Модифицирование материалов проводилось с использованием импульсного электронного ускорителя ТЭУ-500 (НИ ТПУ, Томск, Россия) и методом ВЧ магнетронного распыления на постоянном токе (НИ ТПУ). Для исследования химического и элементного состава использованы инфракрасная (ИК-Фурье) и рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (РФЭС), определение фазового состава осуществлялось с помощью рентгенофазового анализа (РФА), исследование термических свойств и оценка кристалличности полимеров проводились методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), молекулярно-массовое распределение полимеров изучалось методом гель-проникающей хроматографии (ГПХ), шероховатость поверхности оценена методом Вензеля, для исследования морфологии поверхности использована сканирующая электронная спектроскопия (СЭМ). Краевой угол смачивания для исходных и обработанных материалов проводился с использованием метода лежащей капли. Механическое свойства материалов изучали путем проведения испытаний на растяжение. Исследования in vitro проведены с использованием диско-диффузионной методики оценки антибактериальной активности материалов.

Статистическую обработку полученных экспериментальных результатов осуществляли с использованием программного комплекса Prism software (GraphPad, США).

Положения, выносимые на защиту:

1. Модифицирование импульсным электронным пучком в атмосфере воздуха и реактивной магнетронной плазмой на постоянном токе в атмосфере азота

ускоряет высвобождение загруженных лекарственных средств из полученных методом электроформования нетканых волокнистых материалов на основе поли-(L-лактида) и поли-(е-капролактона).

2. Увеличение скорости высвобождения загруженных лекарственных средств из нетканых волокнистых материалов на основе поли-^-лактида) и поли-(s-капролактона) вследствие обработки импульсным электронным пучком в атмосфере воздуха обусловлено процессами деструкции и сшивки полимерных макромолекул.

3. Увеличение скорости высвобождения хлорамфеникола из нетканых волокнистых материалов на основе поли-^-лактида) вследствие обработки и реактивной магнетронной плазмой на постоянном токе в атмосфере азота обусловлено образованием азотсодержащих функциональных групп (C-NH, HN-C=O и C=N) и уменьшением шероховатости поверхности.

4. Модифицирование импульсным электронным пучком в атмосфере воздуха и реактивной магнетронной плазмой на постоянном токе в атмосфере азота повышает бактериостатичность нетканых волокнистых материалов на основе поли-(L-лактида) и поли-^-капролактона) и хлорамфеникола в первые сутки инкубации, а композитная трехслойная структура способствует продлению бактериостатичкой активности

Степень достоверности результатов проведённых исследований обусловлена применением современных приборов и методов, сопоставлением полученных результатов с данными других исследований в области создания полимерных средств адресной доставки и контролируемого высвобождения лекарственных средств и композиционных материалов, модифицированных с применением высокоэнергетических технологий. Обоснованность полученных результатов подтверждается корректной статистической обработкой экспериментальных данных.

Апробация результатов. Результаты диссертационных исследований были представлены в форме докладов на 8 следующих международных конференциях: International Congress on Energy Fluxes and Radiation Effects (Томск, 2018 и 2020 г.);

Международная конференция «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2019, 2020, 2021, 2022); XIII Международная конференция «Химия нефти и газа» (Томск, 2022); Международная конференция «Генетические технологии в трансляционной биомедицине» (Томск, 2022).

Связь работы с научными программами и темами. Результаты научно-квалификационной работы получены, в том числе, при выполнении проекта ФЦП Соглашение № 14.575.21.0140 от 26.09.2017, Уникальный идентификатор работ (проекта) RFMEFI57517X0140, № ТПУ 0.1820.2017 «Разработка остеостимулирующих имплантатов на основе гибридных технологий модифицирования их поверхности и компьютерного моделирования выхода лекарственных препаратов для персонализированной медицины при политравме и онкологии» (2017-2020, руководитель - С.И. Твердохлебов, в числе соисполнителей - А.А. Ракина (Волохова)). Исследования выполнялись в НИ Томском политехническом университете, а также в Томском государственном университете при поддержке Программы развития Томского государственного университета (Приоритет-2030).

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении экспериментальной работы, формулировании научных положений, выносимых на защиту. Автором самостоятельно проведен весь комплекс исследований материалов, полученные результаты обработаны и проанализированы, оформлены в виде тезисов, российских и зарубежных статей, представлены на всероссийских и международных конференциях и конкурсах, оформлен текст ноу-хау. Совместно с научным руководителем И.А. Курзиной проведена постановка задач и обсуждение результатов исследований, связанных с исследованием физико-химических и структурно-фазовых свойств модифицированных полимерных нетканых волокнистых материалов. Совместно с научным консультантом С.И. Твердохлебовым проведена постановка задач и обсуждение результатов исследований, связанных с оптимизацией параметров высокоэнергетического модифицирования нетканых полимерных волокнистых материалов и обсуждение результатов. Соавторы, принимавшие участие в

отдельных направлениях исследований, указаны в списке основных публикаций по теме диссертации.

Структура и объем научно-квалификационной работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка условных обозначений и сокращений, списка литературы и приложений. Материалы диссертации изложены на 225 страницах, содержат 51 рисунок, 24 таблицы и 6 приложений.

Благодарности. Автор выражает благодарность научному руководителю доктору физико-математических наук И.А. Курзиной, научному консультанту кандидату физико-математических наук С.И. Твердохлебову за помощь и поддержку, оказанную на всех этапах выполнения диссертационного исследования, сотрудникам Лаборатории «Плазменных гибридных систем» НОЦ им. Б.П. Вейнберга и Научно-производственной лаборатория «Импульсно-пучковых, электроразрядных и плазменных технологий», Томского политехнического университета за помощь в проведении научных исследований, кандидату биологических наук А.Л. Немойкиной и кандидату технических наук Е.Н. Больбасову оказание помощи в проведении исследований. Автор благодарит свою семью и отдельно Н.В. Волохова за моральную поддержку в процессе написания диссертационной работы.

1 Современные материалы для создания систем доставки контролируемого

высвобождения лекарственных средств

В гражданской хирургии инфекционные осложнения встречаются у небольшой, но все же имеющей значение части пациентов, подвергающихся суставной хирургии или фиксации переломов. Особенно часто осложнения проявляются в случае тяжелых открытых переломов, у тех пациентов, которые подвергаются ревизионной артропластике, и тех, у кого риск заражения повышен из-за плохого состояния здоровья. В военно-полевой хирургии ситуация также осложняется недостатком полноценной дезинфекции, повышенной частотой случаев оказания несвоевременной помощи и наличием сопутствующих травм, истощением организма пациента.

Развившуюся инфекцию крайне трудно остановить, особенно в случае образования бактериальной биопленки на имплантированном изделии. Развитие инфекции может привести к отторжению имплантата и возникновению патологий, что, в итоге ведет к принятию решения о проведении операций по замене имплантата или ампутации. В тяжелых случаях поражение тканей и общее инфицирование приводят к летальному исходу. Для предотвращения подобных последствий, а также для борьбы с ними применяют препараты антибактериального ряда. Однако обильное их введение сопряжено с негативными эффектами, в первую очередь, это развитие резистентности к антибиотикам и токсическое поражение здоровых органов.

Современная медицина предлагает бороться с этими явлением через переход от интегральной терапии к локальной, местной, так называемыми «системами доставки лекарственных средств» (СДЛС) или «средствам местного высвобождения» [110, 237]. Стоит отметить, что попытки отказа от антибиотиков и применения таких веществ и носителей, как серебро и наночастицы металлов, несмотря на их доказанную антибактериальную эффективность, не привели к положительным результатам, так как в последние годы все чаще стали подниматься вопросы накопления в организме тяжелых металлов и токсичности наночастиц

металлов и оксидов [127, 222, 253]. Средства местного высвобождения антибиотиков создаются с целью контролируемой доставки антибиотиков непосредственно в ткани-мишени и окружение имплантата, что позволяет предотвратить эффект токсичности препаратов в нецелевых органах. Среди всех возможных классификаций наиболее распространенным является разделение систем доставки на «пассивные» и «активные». Пассивные носители помещаются в организм и высвобождают лекарственное средство/активный фармакологический ингредиент без применения дополнительных воздействий. Активные носители высвобождают биоактивные молекулы при внешних стимуляциях: биологических - через взаимодействие с бактериальными патогенами [47], физических - через взаимодействие с электромагнитными полями, ультразвуком [167, 171] или химических - изменение кислотности среды [255]. Широкое применение активных носителей ограничено необходимостью периодического контролирования и корректирования состояния организма пациента с помощью дорогостоящего и маломобильного оборудования, а также недостаточностью данных об исследованиях in vivo, которые могли бы дать более точную оценку происходящим в тканях процессам. Пассивные же носители более просты в исполнении, не требуют наличия сложного оборудования и по действию близки к локальным инъекциям фармакологических субстанций. Данные свойства делают их перспективными для применения в сферах экстренной помощи, в частности, в условиях военных медицинских пунктов, мест распространения гуманитарной помощи при эпидемиях и в странах с низким уровнем жизни населения.

Для оптимизации процессов локального высвобождения антибиотиков сегодня все более часто применяются пассивные полимерные носители. Пассивные полимерные носители высвобождают антибиотики путем диффузии, набухания и/или при деградации полимера в организме пациента. В настоящее время для использования в практической медицине уже доступны несколько видов полимерных материалов, содержащих антибиотики для местной профилактики инфекции [159, 220, 223, 243].

В этой главе будут рассмотрены преимущества и недостатки различных пассивных полимерных материалов для локальной антибактериальной терапии, методы улучшения их физико-химических и функциональных свойств, а также сформулированы требования к новым материалам.

1.1 Инфекции общего хирургического вмешательства, связанные с

имплантацией

Разработки в области травматологических и ортопедических биоматериалов улучшили жизнь миллионов пациентов, перенесших хирургическое вмешательство. Однако инфекционные осложнения могут задержать успешное лечение. Инфекция после ортопедической или травматологической хирургии возникает тогда, когда бактерии попадают в место инвазии и вызывают патологические состояния или заболевания [25]. Инфекции общего хирургического вмешательства (ИОХВ) - это инфекции, которые охватывают хирургическую рану и другие ткани, участвующие в операции [5]. Одним из значимых факторов риска развития инфекции является наличие имплантата. Именно поэтому причины, по которым имплантированные медицинские изделия повышают риск развития инфекции, были предметом исследований на протяжении многих десятилетий.

Существует несколько документов, в которых излагается надлежащая клиническая практика для профилактики ИОХВ, как к США [151], так и в России [9], отдельные рекомендации даны Международным комитетом Красного креста [7]. Из всех описанных в этих документах действий хирургического персонала можно выделить ключевые, которые доказано значительно уменьшают риск ИОХВ. Первое из них, предоперационное внутривенное введение противомикробных агентов, которые эффективны против наиболее распространенных видов, вызывающих ИОХВ. Время и объем их введения должен быть такими, чтобы незамедлительно была достигнута минимальная подавляющая концентрация (МПК) антимикробного агента, и чтобы она оставалась не ниже минимальной, по крайней мере, в течение нескольких часов после закрытия

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волохова Аполлинария Александровна, 2023 год

Список литературы

1. Cassie A. B. D. Wettability of porous surfaces / A. B. D. Cassie, S. Baxter // Transactions of the Faraday Society. - 1944. - № 40. - P. 546.

2. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М.: Универсум паблишинг, 1997. - 529 с.

3. Болтовская А. В. Разработка методики изучения антимикробной активности прототипов твердых лекарственных форм с функцией контролируемого высвобождения антибиотиков / А. В. Болтовская, Д. А. Федоришин, А. А. Волохова // Перспективы развития фундаментальных наук: материалы XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2021. - C. 10-12.

4. Влияние воздействия импульсным электронным пучком на профиль высвобождения хлорамфеникола из полимерных скаффолдов на основе полимолочной кислоты / А. А. Волохова, Д. В. Пономарев, И. А. Курзина, С. И. Твердохлебов // Химия высоких энергий. - 2023. - Т. 57, № 3. - C. 201-205.

5. Гостищев В. К. Инфекции в хирургии: руководство для врачей / В. К. Гостищев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 761 с.

6. Девойно О. Г. Высокоэнергетическая обработка плазменных покрытий на основе диоксида циркония / О. Г. Девойно, В. В. Оковитый // Инновации в машиностроении: сборник трудов VII Международной научно-практической конференции. - Кемерово, 2015. - С. 342-347.

7. Жианну К. Военно-полевая хирургия: Работа хирургов в условиях ограниченности ресурсов во время вооруженных конфликтов и других ситуаций насилия / К. Жианну, М. Балдан, А. Молде. - Женева: МККК, 2013. - Т. 2. - 637 с.

8. Корнев И. И. Современные технологии низкотемпературной стерилизации изделий медицинского назначения в ЛПУ // Поликлиника. - 2012. - № 6. - C. 2931.

9. Косинец А. Н. Инфекция в хирургии: руководство / А. Н. Косинец, Ю. В. Стручков. - Витебск: ВГМУ, 2004. - 500 с.

10. Трение и изнашивание сверхвысокомолекулярного полиэтилена, модифицированного высокоэнергетической обработкой поверхности электронным пучком / С. В. Панин, Л. А. Корниенко, Т. Пувадин [и др.] // Трение и смазка в машинах и механизмах. - 2011. - № 12. - С. 26-31.

11. Поболь И. Л. Методы высокоэнергетической обработки материалов. Опыт освоения в промышленности // Вестник Брестского государственного технического университета. Машиностроение. - 2018. - № 4 (112). - С. 64-68.

12. Попова И. А. Исследование деградации парацетамола в 2М растворах фосфатно-солевого буфера / И. А. Попова, А. А. Ракина, Т. С. Спиридонова // Перспективы развития фундаментальных наук: сборник научных трудов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2018. - Т. 2. Химия. - С. 267-269.

13. Ракина А. А. Синтетические биодеградируемые матриксы на основе поликапролактона для адресной доставки парацетамола / А. А. Ракина, Я. С. Бабинская // Перспективы развития фундаментальных наук: сборник научных трудов XIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2016. - Т. 4. Биомедицина. - С. 111-113.

14. Ракина А. А. Биорезорбируемые матриксы из полимолочной кислоты как средство для адресной доставки парацетамола / А. А. Ракина, Т. И. Спиридонова // Актуальные вопросы биомедицинской инженерии: сборник материалов VII Всероссийской научной конференции для молодых ученых. - Саратов, 2018. - С. 25-27.

15. Ракина А. А. Разработка методики корректировки теста на растворимость новых лекарственных форм парацетамола / А. А. Ракина, Т. С. Спиридонова // Перспективные материалы конструкционного и медицинского назначения: сборник трудов международной научно-технической молодежной конференции. -Томск, 2018. - С. 361-362.

16. Испытание «Растворение» в средах, моделирующих физиологические условия, как способ оценки поведения лекарственных средств in vivo / Г. В. Раменская, И. Е. Шохин, А. Ю. Савченко, Е. А. Волкова // Биомедицинская химия.

- 2011. - № 5 (57). - C. 482-489.

17. Исследование влияния высокоэнергетической дискретной обработки на кинетику экстракции и свойства шерстного жира / О. Я. Семешко, А. Н. Куник, Т. С. Асаулюк [и др.] // Восточно-Европейский журнал передовых технологий. - 2016.

- Т. 2, № 6 (80). - C. 40-45.

18. Высокоэнергетические процессы обработки материалов / О. П. Солоненко, А. П. Алхимов, В. В. Марусин [и др.]. - Новосибирск: ГУП Академический научно-издательский производственно-полиграфический и книгораспространительский центр РАН "Издательство "Наука" Обособленное подразделение "Сибирская издательская фирма "Наука", 2000. - 425 с.

19. Степин А. В. Профилактика инфекции области хирургического вмешательства в кардиохирургии: обзор клинических и экономических аспектов // Профилактическая медицина. - 2022. - № 4 (25). - С. 69-73.

20. Степин А. В. Дооперационные и интраоперационные факторы риска инфекции области хирургического вмешательства в кардиохирургическом стационаре: ретроспективное исследование // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2023. - № 1 (27). - C. 30-37.

21. Сырцова Д. А. Воздействие высокоэнергетической ионной обработки на пленки лавсана с контролируемым травлением треков для получения асимметричных газоразделительных мембран / Д. А. Сырцова, В. В. Тепляков // Журнал прикладной химии. - 2019. - № 1 (92). - C. 117-125.

22. Тарасенко В. Ф. Параметры сверхкороткого лавинного электронного пучка, генерируемого в воздухе атмосферного давления, и их измерение // Физика плазмы. - 2011. - № 5 (37). - C. 444-457.

23. Туякова С. Г. Подбор оптимальных параметров для получения скаффолдов на основе полилактида методом электроспиннинга / С. Г. Туякова, О. А. Лапуть, А. А. Волохова // Перспективы развития фундаментальных наук:

сборник научных трудов XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2022. - C. 224-226.

24. Файт А. О. Исследование влияния обработки поверхности полимерных скаффолдов методом магнетронного распыления на высвобождение инкорпорированных лекарственных средств / А. О. Файт, А. А. Волохова // Перспективы развития фундаментальных наук : сборник научных трудов XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2020. - С. 219-221.

25. Шляпников С. А. Хирургические инфекции мягких тканей-проблема адекватной антибиотикотерапии / С. А. Шляпников, Н. Насер // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - № 7 (48). - C. 44-48.

26. Abuhanoglu G. Radiation sterilization of new drug delivery systems / G. Abuhanoglu, A. Y. Ozer // Interventional Medicine and Applied Science. - 2014. - № 2 (6). - P. 51-60.

27. Controlled and local delivery of antibiotics by 3D core/shell printed hydrogel scaffolds to treat soft tissue infections / A. R. Akkineni, J. Spangenberg, M. Geissler [et al.] // Pharmaceutics. - 2021. - № 12 (13). - P. 2151.

28. Albuquerque M. T. P. Antimicrobial efficacy of triple antibiotic-eluting polymer nanofibers against multispecies biofilm / M. T. P. Albuquerque, J. Nagata, M. C. Bottino // Journal of endodontics. - 2017. - № 9 (43). - P. S51-S56.

29. Alt V. Local delivery of antibiotics in the surgical treatment of bone infections / V. Alt, J. Franke, R. Schnettler // Techniques in Orthopaedics. - 2015. - № 4 (30). - P. 230-235.

30. Antibacterial Nanostructured Ti Coatings by Magnetron Sputtering: From Laboratory Scales to Industrial Reactors / R. Alvarez, S. Muñoz-Piña, M. U. González [et al.] // Nanomaterials. - 2019. - № 9 (9). - P. 1217.

31. Anderl J. N. Role of antibiotic penetration limitation in Klebsiella pneumoniae biofilm resistance to ampicillin and ciprofloxacin / J. N. Anderl, M. J. Franklin, P. S. Stewart // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2000. - № 7 (44). - P. 1818-1824.

32. Antibacterial, sustained drug release and biocompatibility studies of electrospun poly (s-caprolactone)/chloramphenicol blend nanofiber scaffolds / G. K. Arbade, S. Jathar, V. Tripathi, T Umasankar Patro // Biomedical Physics & Engineering Express. - 2018. - № 4 (4). - P. 045011.

33. Effect of poly (ethylene glycol) on drug delivery, antibacterial, biocompatible, physico-chemical and thermo-mechanical properties of PCL-chloramphenicol electrospun nanofiber scaffolds / G. K. Arbade, V. Dongardive , S. K. Rath [et al.] // International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. - 2022. - № 3 (71). - P. 208-219.

34. Arinstein A Electrospun polymer nanofibers: mechanical and thermodynamic perspectives / A. Arinstein, E. Zussman // Journal of Polymer Science Part B: Polymer Physics. - 2011. - № 10 (49). - P. 691-707.

35. Solvent Influences the Morphology and Mechanical Properties of Electrospun Poly (L-lactic acid) Scaffold for Tissue Engineering Applications / A. S. Asran, M. Salama, C. Popescu [et al.] // Wiley Online Library. - 2010. - P. 153-161.

36. Dose-dependent effects of gamma irradiation on the materials properties and cell proliferation of electrospun polycaprolactone tissue engineering scaffolds / R. Augustine, A. Saha, V. P. Jayachandran [et al.] // International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. - 2015. - № 10 (64). - P. 526-533.

37. Synthesis of a novel electrospun polycaprolactone scaffold functionalized with ibuprofen for periodontal regeneration: An in vitro and in vivo study / F. Batool, D.-N. Morand. L. Thomas [et al.] // Materials. - 2018. - № 4 (11). - P. 580.

38. Beamson G. High resolution monochromated X-ray photoelectron spectroscopy of organic polymers: A comparison between solid state data for organic polymers and gas phase data for small molecules / G. Beamson, D. Briggs // Molecular Physics. - 1992. - № 4 (76). - P. 919-936.

39. Bednarek M. Crosslinking of polylactide by high energy irradiation and photo-curing / M. Bednarek, K. Borska, P. Kubisa // Molecules. - 2020. - № 21 (25). - P. 4919.

40. The effect of irradiation sterilization on poly (lactic) acid films / P. Benyathiar, S. E. Selke, B. R. Harte, D. K. Mishra // Journal of Polymers and the Environment. -2021. - № 29. - P. 460-471.

41. Bhardwaj N. Electrospinning: A fascinating fiber fabrication technique / N. Bhardwaj, S. C. Kundu // Biotechnology advances. - 2010. - № 3 (28). - P. 325-347.

42. Dexamethasone loaded multi-layer poly-l-lactic acid/pluronic P123 composite electrospun nanofiber scaffolds for bone tissue engineering and drug delivery / G. Birhanu, S. Tanha, H. A. Javar [et al.]. // Pharmaceutical development and technology. -2019. - № 3 (24). - P. 338-347.

43. The use of magnetron sputtering for the deposition of thin titanium coatings on the surface of bioresorbable electrospun fibrous scaffolds for vascular tissue engineering: A pilot study / E. N. Bolbasov, L. V. Antonova, K. Stankevich [et al.] // Applied Surface Science. - 2017. - № 398. - P. 63-72.

44. Surface modification of electrospun poly-(L-lactic) acid scaffolds by reactive magnetron sputtering / E. N. Bolbasov, P. V. Maryin, K. S. Stankevich [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2018. - № 162. - P. 43-51.

45. Nitrogen-doped titanium dioxide thin films formation on the surface of PLLA electrospun microfibers scaffold by reactive magnetron sputtering method / E. N. Bolbasov, P. V. Maryin, K. S. Stankevich [et al.] // Plasma Chemistry and Plasma Processing. - 2019. - № 39. - P. 503-517.

46. Evaluation of formulation parameters on permeation of ibuprofen from topical formulations using Strat-M® membrane / P. K. Bolla, B. A. Clark, A. Juluri [et al.] // Pharmaceutics. - 2020. - № 2 (12). - P. 151.

47. Antimicrobial delivery systems for local infection prophylaxis in orthopedic-and trauma surgery / G.-J. A. ter Boo, D. W. Grijpma, T. F. Moriarty [et al.] // Biomaterials. - 2015. - № 52. - P. 113-125.

48. Staphylococcal biofilm growth on smooth and porous titanium coatings for biomedical applications / A. Braem, L. V. Mellaert, T. Mattheys [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A: An Official Journal of The Society for Biomaterials, The Japanese Society for Biomaterials, and The Australian Society for

Biomaterials and the Korean Society for Biomaterials. - 2014. - № 1 (102). - P. 215— 224.

49. Braganfa F. C. Thermal, mechanical and morphological analysis of poly (e-caprolactone), cellulose acetate and their blends / F. C. Braganfa, D. S. Rosa // Polymers for Advanced Technologies. - 2003. - № 14 (10). - P. 669-675.

50. Brimo N. Comparing antibiotic pastes with electrospun nanofibers as modern drug delivery systems for regenerative endodontics / N. Brimo, D. Q. Serdaroglu, B. Uysal // Current Drug Delivery. - 2022. - № 9 (19). - P. 904-917.

51. Effect of electron beam sterilization on three-dimensional-printed polycaprolactone/beta-tricalcium phosphate scaffolds for bone tissue engineering / A. Bruyas, S. Moeinzadeh, S. Kim [et al.] // Tissue Engineering Part A. - 2019. - № 3-4 (25). - P. 248-256.

52. Burger C. Nanofibrous materials and their applications / C. Burger, B. S. Hsiao, B. Chu // Annu. Rev. Mater. Res. - 2006. - № 36. - P. 333-368.

53. IR Spectra of Paracetamol and Phenacetin. 1. Theoretical and Experimental Studies / E. B. Burgina, V. Baltakhinov, E. Boldyreva. T. P. Shakhtschneider // Journal of Structural Chemistry. - 2004. - № 1 (45). - P. 64-73.

54. Release of antibiotics from electrospun bicomponent fibers / G. Buschle-Diller, J. Cooper, Z. Xie [et al.]. // Cellulose. - 2007. - № 14. - P. 553-562.

55. Buchanan F. Electron-beam treatment of poly(lactic acid) to control degradation profiles // Polymer Degradation and Stability. - 2011. - № 1 (96). - P. 7683.

56. Through-thickness control of polymer bioresorption via electron beam irradiation / M.-L. Cairns, A. Sykes, G. R. Dickson [et al.] // Acta biomaterialia. - 2011. - № 2 (7). - P. 548-57.

57. Paracetamol-loaded poly (e-caprolactone) layered silicate nanocomposites prepared using hot-melt extrusion / K. Campbell, S. Qi, D. Q. M. Craig, T. McNally // Journal of pharmaceutical sciences. - 2009. - № 12 (98). - P. 4831-4843.

58. Can-Herrera L. A. Enhancement of chemical, physical, and surface properties of electrospun PCL/PLA blends by means of air plasma treatment / L. A. Can-Herrera,

A. I. Oliva, J. M. Cervantes-Uc // Polymer Engineering & Science. - 2022. - №2 5 (62). -P. 1608-1618.

59. Cars O. Pharmacodynamics of Antibiotics-Consequences for Dosing: Proceedings of a Symposium Held in Stockholm, June 7-9, 1990 / O. Cars, W. A. Craig // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 1990. - № sup74 (22). - P. 1-284.

60. Impact of sterilization by electron beam, gamma radiation and X-rays on electrospun poly-(e-caprolactone) fiber mats / D. de Cassan, A. L. Hoheisel, B. Glasmacher, H. Menzel // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2019. -№ 4 (30). - P. 1-11.

61. Chou S.-F. Current strategies for sustaining drug release from electrospun nanofibers / S.-F. Chou, D. Carson, K. A. Woodrow // Journal of Controlled Release. -2015. - № 220. - P. 584-591.

62. Chou S.-F. Relationships between mechanical properties and drug release from electrospun fibers of PCL and PLGA blends / S.-F. Chou, K. A. Woodrow // Journal of the mechanical behavior of biomedical materials. - 2017. - № 65. - P. 724-733.

63. Role of non-mulberry silk fibroin in deposition and regulation of extracellular matrix towards accelerated wound healing / D. Chouhan, B. Chakraborty, S. K. Nandi,

B. B. Mandal // Acta biomaterialia. - 2017. - № 48. - P. 157-174.

64. Cornejo Bravo J. M. Electrospinning for Drug Delivery Systems: Drug Incorporation Techniques / J. M. Cornejo Bravo, L. J. Villarreal Gómez, A. Serrano Medina // InTech, - 2016.

65. Costerton J. W. Biofilm theory can guide the treatment of device-related orthopaedic infections // Clinical Orthopaedics and Related Research®. - 2005. - № 437.- P. 7-11.

66. The relevance of the amorphous state to pharmaceutical dosage forms: glassy drugs and freeze dried systems / D. Q. Craig, P. G. Royall, V. L. Kett, M. L. Hopton // International journal of pharmaceutics. - 1999. - № 2 (179). - P. 179-207.

67. Mechanical testing of electrospun PCL fibers / F. Croisier, A.-S. Duwez, C. Jérôme [et al.] // Acta biomaterialia. - 2012. - № 1 (8). - P. 218-224.

68. Degradation patterns and surface wettability of electrospun fibrous mats / W. Cui, X. Li, S. Zhou, J. Weng // Polymer Degradation and Stability. - 2008. - № 3 (93). -P. 731-738.

69. Dadgostar P. Antimicrobial resistance: implications and costs // Infection and drug resistance. - 2019. - P. 3903-3910.

70. Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems / S. Dash, P. N. Murthy, L. Nath, P. Chowdhury // Acta Pol Pharm. - 2010. - № 3 (67). - P. 217-223.

71. Polymeric Scaffolds in Tissue Engineering Application: A Review / B. Dhandayuthapani, Y. Yoshida, T. Maekawa, S. Kumar // International Journal of Polymer Science. - 2011. - P. 1-19.

72. Improved osteoblast cell affinity on plasma-modified 3-D extruded PCL scaffolds / M. Domingos, F. Intranuovo, A. Gloria // Acta Biomaterialia. - 2013. - № 4 (9). - P. 5997-6005.

73. Donlan R. M. Biofilms and device-associated infections // Emerging infectious diseases. - 2001. - № 2 (7). - P. 277.

74. Doshi J. Electrospinning process and applications of electrospun fibers / J. Doshi, D. H. Reneker // Journal of electrostatics. - 1995. - № 2-3 (35). - P. 151-160.

75. Biodegradation of bicomponent PCL/gelatin and PCL/collagen nanofibers electrospun from alternative solvent system / J. Dulnik, P. Denis, P. Sajkiewicz [et al.] // Polymer Degradation and Stability. - 2016. - № 130. - P. 10-21.

76. Paracetamol extended release FDM 3D printlets: Evaluation of formulation variables on printability and drug release / M. Buranovic, S. Obeid, M. Madzarevic [et al.] // International journal of pharmaceutics. - 2021. - № 592. - P. 120053.

77. Antibiotics-loaded nanofibers fabricated by electrospinning for the treatment of bone infections: An integrative review of in vitro and in vivo studies / G. Silva, M. Monteiro, M. L. Dias [et al.]. // Arabian Journal of Chemistry. - 2022. - P. 104392.

78. Eiff C. Von. Staphylococcus epidermidis: why is it so successful? / C. Von Eiff, C. Heilmann, G. Peters // Clinical microbiology and infection. - 1998. - № 6 (4). - P. 297-300.

79. Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review / S. Elyasi. H. Khalili, S. Dashti-Khavidaki, A. Mohammadpour // European journal of clinical pharmacology. - 2012. - № 68. - P. 1243-1255.

80. Eren Boncu T. Electrospinning of ampicillin trihydrate loaded electrospun PLA nanofibers I: effect of polymer concentration and PCL addition on its morphology, drug delivery and mechanical properties / T. Eren Boncu, N. Ozdemir // International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. - 2022. - № 9 (71). - P. 669-676.

81. Ero-Phillips O. Tailoring crystallinity of electrospun plla fibres by control of electrospinning parameters / O. Ero-Phillips, M. Jenkins, A. Stamboulis // Polymers. -2012. - № 3 (4). - P. 1331-1348.

82. Layered superhydrophobic meshes for controlled drug release / E. J. Falde, J. D. Freedman, V. L. M. Herrera [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2015.

83. Farah S. Physical and mechanical properties of PLA, and their functions in widespread applications - A comprehensive review / S. Farah, D. G. Anderson, R. Langer // Advanced drug delivery reviews. - 2016. - № 107. - P. 367-392.

84. In vitro susceptibility of chloramphenicol against methicillin-resistant Staphylococcus aureus / M. Fayyaz, I. A. Mirza, Z. Ahmed [et al.] // J Coll Physicians Surg Pak. - 2013. - № 9 (23). - P. 637-640.

85. Poly (e-caprolactone) Biomaterial Sterilized by E-Beam Irradiation / K. Filipczak, M. Wozniak, P. Ulanski [et al.] // Macromolecular bioscience. - 2006. - № 4 (6). - P. 261-273.

86. Flemming H.-C. The biofilm matrix / H.-C. Flemming, J. Wingender // Nature Reviews Microbiology. - 2010. - № 9 (8). - P. 623-633.

97. Frenning G. Drug release modeled by dissolution, diffusion, and immobilization / G. Frenning, M. Stramme // International journal of pharmaceutics. -2003. - № 1 (250). - P. 137-145.

88. Electrospun organic-inorganic nanohybrids as sustained release drug delivery systems / Y. Gao, T. W. Teoh, Q. Wang, G. R. Williams // Journal of Materials Chemistry B. - 2017. - № 46 (5). - P. 9165-9174.

89. Ti based biomaterials, the ultimate choice for orthopaedic implants - A review / M. Geetha, A. K. Singh, A. Rajamanickam, A. Gogia // Progress in Materials Science.

- 2009. - № 54 (3). - P. 397-425.

90. Electrospinning over Solvent Casting: Tuning of Mechanical Properties of Membranes / K. Ghosal, A. Chandra, G. Praveen [et al.] // Scientific Reports. - 2018. -№ 8 (1). - P. 1-9.

91. Prolonged and Controllable Release of Doxorubicin Hydrochloride from the Composite Electrospun Poly(s-Caprolactone)/Polyvinylpyrrolidone Scaffolds / S. Goreninskii, A. Volokhova, A. Frolova [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2023. - № 11 (112). - P. 2752-2755.

92. Aminoglycoside-induced ototoxicity / P. J. Govaerts, J, Claes, P, H, van de Heynin [et al.] // Toxicology letters. - 1990. - № 3 (52). - P. 227-251.

93. Polymer dynamics in semidilute solution during electrospinning: A simple model and experimental observations / I. Greenfeld, A. Arinstein, K. Fezzaa [et al.] // Physical Review E. - 2011. - № 4 (84). - P. 041806.

94. Investigating the potential plasticizing effect of di-carboxylic acids for the manufacturing of solid oral forms with copovidone and ibuprofen by selective laser sintering / Y. A. Gueche, N. M. Sanchez-Ballester, B. Bataille [et al.] // Polymers. - 2021.

- № 19 (13). - P. 3282.

95. Nanofibrous scaffolds in biomedical applications / K. C. Gupta, A. Haider, YuRi Choi, Inn-Kyu Kang // Biomaterials Research. - 2014.

96. Hanssen A. D. Local antibiotic delivery vehicles in the treatment of musculoskeletal infection // Clinical Orthopaedics and Related Research®. - 2005. - № 437. - P. 91-96.

97. Fabrication and in vitro characterization of a tissue engineered PCL-PLLA heart valve / A. Hasan, S. Soliman, F. El Hajj [et al.] // Scientific reports. - 2018. - № 1 (8). - P. 8187.

98. He C. Engineering of biomimetic nanofibrous matrices for drug delivery and tissue engineering / C. He, W. Nie, W. Feng // J. Mater. Chem. B. - 2014. - № 45 (2). -P. 7828-7848.

99. Does single application of topical chloramphenicol to high risk sutured wounds reduce incidence of wound infection after minor surgery? Prospective randomised placebo controlled double blind trial / C. F. Heal, P. G. Buettner, R. Cruickshank [et al.] // Bmj. - 2009. - № 338.

100. Beyond Wenzel and Cassie-Baxter: second-order effects on the wetting of rough surfaces / V. Hejazi, A. D. Moghadam, P. Rohatgi, M. Nosonovsky // Langmuir. -2014. - № 31 (30). - P. 9423-9429.

101. Huang X. On the importance and mechanisms of burst release in matrix-controlled drug delivery systems / X. Huang, C. S. Brazel // Journal of controlled release. - 2001. - № 2-3 (73). - P. 121-136.

102. Hutmacher D. W. Scaffold design and fabrication technologies for engineering tissues - State of the art and future perspectives // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 2001.

103. Ikada Y. Biodegradable polyesters for medical and ecological applications / Y. Ikada, H. Tsuji // Macromolecular rapid communications. - 2000. - № 3 (21). - P. 117-132.

104. Il'ichev Y. V. Effects of E-BEAM sterilization on drug-eluting stents: paclitaxel degradation elucidated by LC-MS-MS with information-dependent acquisition / Y. V. Il'ichev, L. Alquier // Journal of chromatographic science. - 2011. - № 10 (49). -P. 807-817.

105. Inai R. Structure and properties of electrospun PLLA single nanofibers / R. Inai, M. Kotaki, S. Ramakrishna // Nanotechnology. - 2005. - № 2 (16). - P. 208-213.

106. Old drug, new wrapping - A possible comeback for chloramphenicol? / S. G. Ingebrigtsen, A. Didriksen, M. Johannessen [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - № 1 (526). - P. 538-546.

107. Engineered microneedle patches for controlled release of active compounds: recent advances in release profile tuning / R. Jamaledin, P. Makvandi, C. Yiu [et al.] // Advanced Therapeutics. - 2020. - № 12 (3). - P. 2000171.

108. Jansen R. J. J. Van XPS of nitrogen-containing functional groups on activated carbon / R. J. J. Jansen, H. Bekkum // Carbon. - 1995. - № 8 (33). - P. 1021-1027.

109. JD Lambris K. E. D. R. B. N. Immune Responses to Biosurfaces / K. E. D. R. B. N. JD Lambris, - Springer, 2015.

110. Jepsen K. Antibiotics/antimicrobials: systemic and local administration in the therapy of mild to moderately advanced periodontitis / K. Jepsen, S. Jepsen // Periodontology 2000. - 2016. - № 1 (71). - P. 82-112.

111. Jokinen V. Oxygen and nitrogen plasma hydrophilization and hydrophobic recovery of polymers / V. Jokinen, P. Suvanto, S. Franssila // Biomicrofluidics. - 2012. - № 1 (6). - P. 016501.

112. Processing and surface modification of polymer nanofibers for biological scaffolds: A review / A. M. Jordan, V. Viswanath, Si-Eun Kim [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2016. - № 36 (4). - P. 5958-5974.

113. Chloramphenicol encapsulated in poly-e-caprolactone-pluronic composite: nanoparticles for treatment of MRSA-infected burn wounds / S. Kalita, B. Devi, R. Kandimalla [et al.] // International journal of nanomedicine. - 2015. - № 10. - P. 2971.

114. Fabrication of tri-layered electrospun polycaprolactone mats with improved sustained drug release profile / S. M. Kamath, K. Sridhar, D. Jaison [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - № 1 (10). - P. 18179.

115. The influence of electron beam sterilization on in vivo degradation of p-TCP/PCL of different composite ratios for bone tissue engineering / J.-H. Kang, J. Kaneda, J.-G. Jang [et al.] // Micromachines. - 2020.- № 3 (11). - P. 273.

116. Katti D. S. Improved biomaterials for tissue engineering applications: surface modification of polymers / D. S. Katti, R. Vasita, K. Shanmugam // Current topics in medicinal chemistry. - 2008. - № 4 (8). - P. 341-353.

117. Release of tetracycline hydrochloride from electrospun poly(ethylene-co-vinylacetate), poly(lactic acid), and a blend / E.-R. Kenawy, G. L. Bowlin, K. Mansfield [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2002. - № 1-2 (81). - P. 57-64.

118. Incorporation and controlled release of a hydrophilic antibiotic using poly (lactide-co-glycolide)-based electrospun nanofibrous scaffolds / K. Kim, Y. K. Luu, C. Chang [et al.] // Journal of controlled release. - 2004. - № 1 (98). - P. 47-56.

119. Fibers for hearts: a critical review on electrospinning for cardiac tissue engineering / M. Kitsara, O. Agbulut, D. Kontziampasis [et al.] // Acta biomaterialia. -2016.

120. Investigation of irradiated biodegradable blends by FTIR and wide-angle X-ray diffraction / Y. Kodama, L.D.B. Machado, C. Giovedi [et al.] // Nukleonika. - 2009.

- № 54. - P. 107-113.

121. WAXD and FTIR studies of electron beam irradiated biodegradable polymers / Y. Kodama, N. B. de Lima, C. Giovedi [et al.] // Journal of Physical Science and Application. - 2014.

122. The influence of pulsed e-beam treatment on properties of PCL scaffolds loaded by paracetamol / I. M. Kolesnik, V. L. Kudryavtseva, A. A. Rakina, T. I. Spiridonova // XX Международная научно-практическая конференция имени профессора Л. П. Кулева. - 2019. - C. 506-508.

123. Wettability versus roughness of engineering surfaces / K. J. Kubiak, M. C. T. Wilson, T. G. Mathia, Ph. Carval // Wear. - 2011. - № 3-4 (271). - P. 523-528.

124. Incidence and predictors of acute kidney injury associated with intravenous polymyxin B therapy / C. J. Kubin, T. M. Ellman, V. Phadke [et al.] // Journal of infection.

- 2012. - № 1 (65). - P. 80-87.

125. Magnetron plasma mediated immobilization of hyaluronic acid for the development of functional double-sided biodegradable vascular graft / V. Kudryavtseva K. Stankevich, A. I. Kozelskaya [et al.] // Applied Surface Science. - 2020. - № 529. -P. 147196.

126. The Influence of Pulsed Electron Beam Treatment on Properties of PLLA Nonwoven Materials Produced by Solution Blow Spinning / V. L. Kudryavtseva, E. Bolbasov, D. Ponomarev [et al.] // BioNanoScience. - 2018. - № 8 (8-9).

127. Preventing implant-associated infections by silver coating / R. Kuehl, P. S. Brunetto, A.-K. Woischnig [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2016. -№ 4 (60). - P. 2467-2475.

128. Kurpanik R. Chemical and physical modifications of electrospun fibers as a method to stimulate tissue regeneration-minireview / R. Kurpanik, E. Stodolak-Zych // Engineering of Biomaterials. - 2021. - № 159 (24).

129. Kweon H. A novel degradable polycaprolactone networks for tissue engineering // Biomaterials. - 2003. - № 5 (24). - P. 801-808.

130. Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs / R. Laitinen, K. Lobmann, C. J. Strachan [et al.] // International journal of pharmaceutics. - 2013. - № 1 (453). - C. 65-79.

131. Formulation and evaluation of ibuprofen topical gel: a novel approach for penetration enhancement / P. K. Lakshmi, M. K. Kumar, A. Sridharan, S. Bhaskaran // International journal of applied pharmaceutics. - 2011. - № 3 (3). - P. 25-30.

132. Antibacterial porous electrospun fibers as skin scaffolds for wound healing applications / G.-M. Lanno, C. Ramos, L. Preem [et al.] // ACS omega. - 2020. - № 46 (5). - P. 30011-30022.

133. Surface modification of polylactic acid by ion, electron beams and low-temperature plasma: a review / O. A. Laput, I. V. Vasenina, V. V. Botvin, I. A. Kurzina // Journal of Materials Science. - 2022. - № 57 (4). - P. 1-27.

134. Healthcare associated infection: novel strategies and antimicrobial implants to prevent surgical site infection / D. Leaper, A. J. McBain, A. Kramer [et al.] // The Annals of The Royal College of Surgeons of England. - 2010. - № 6 (92). - P. 453-458.

135. Leonard D. Investigation into depth dependence of effect of E-beam radiation on mechanical and degradation properties of polylactide / D. Leonard, F. Buchanan, D. Farrar // Plastics, rubber and composites. - 2006. - № 8 (35). - P. 303-309.

136. Prolonged local antibiotics delivery from hydroxyapatite functionalised with cyclodextrin polymers / S. Lepretre, F. Chai, J.-C. Hornez [et al.] // Biomaterials. - 2009. - № 30 (30). - P. 6086-6093.

137. Li D. Electrospinning of nanofibers: Reinventing the wheel? / D. Li, Y. Xia // Advanced Materials. - 2004.

138. Li W. Effect of electron beam irradiation on the silk fibroin fiber/poly (s-caprolactone) composite // Journal of applied polymer science. - 2009. - № 2 (113). - P. 1063-1069.

139. Liang D. Functional electrospun nanofibrous scaffolds for biomedical applications / D. Liang, B. S. Hsiao, B. Chu // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007.

140. Loo J. S. C. Degradation of poly (lactide-co-glycolide)(PLGA) and poly (L-lactide)(PLLA) by electron beam radiation / J. S. C. Loo, C. P. Ooi, F. Y. C. Boey // Biomaterials. - 2005. - № 12 (26). - P. 1359-1367.

141. Hydrolytic degradation of electron beam irradiated high molecular weight and non-irradiated moderate molecular weight PLLA / S. C. J. Loo, H. T. Tan, C. P. Ooi, Y. C. F. Boey // Acta biomaterialia. - 2006. - № 3 (2). - P. 287-96.

142. Drug release from irradiated PLGA and PLLA multi-layered films / S. C. J. Loo, Z. Y. S. Tan, Y. J. Chow, S. L. I. Lin // Journal of pharmaceutical sciences. - 2010.

- № 7 (99). - P. 3060-3071.

143. Loo S. C. J. Radiation effects on poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(l-lactide) (PLLA) / S. C. J. Loo, C. P. Ooi, Y. C. F. Boey // Polymer Degradation and Stability. - 2004. - № 2 (83). - P. 259-265.

144. Louette P. Poly (caprolactone)(PCL) XPS reference core level and energy loss spectra / P. Louette, F. Bodino, J.-J. Pireaux // Surface Science Spectra. - 2005. - № 1 (12). - P. 27-31.

145. Functionalised polycaprolactone films and 3D scaffolds via gamma irradiation-induced grafting / J. Z. Luk, J. Cooper-White, L. Rintoul [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2013. - № 33 (1). - P. 4171-4181.

146. Antitumor activities of emulsion electrospun fibers with core loading of hydroxycamptothecin via intratumoral implantation / X. Luo, C. Xie, H. Wang [et al.] // International journal of pharmaceutics. - 2012. - № 1-2 (425). - P. 19-28.

147. The intercellular adhesin involved in biofilm accumulation of Staphylococcus epidermidis is a linear beta-1, 6-linked glucosaminoglycan: purification and structural analysis / D. Mack, W. Fischer, A. Krokotsch [et al.] // Journal of bacteriology. - 1996.

- № 1 (178). - P. 175-183.

148. Dynamics of the a-relaxation during the crystallization of PLLA and the effect of thermal annealing under humid atmosphere / N. Makrani, A. Ammari, N. Benrekaa [et al.] // Polymer degradation and stability. - 2019. - № 164. - P. 90-101.

149. PCL and PCL-based materials in biomedical applications / E. Malikmammadov, T. E. Tanir, A. Kiziltay [et al.] // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 2018. - № 29 (7-8). - P. 863-893.

150. Modulation of biocompatibility on poly(vinylidene fluoride) and polysulfone by oxygen plasma treatment and dopamine coating / D. Mangindaan, I. Yared, H. Kurniawan [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2012. - № 11 (100A). - P. 3177-3188.

151. Mangram A. J. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999 // Infection Control & Hospital Epidemiology. - 1999. - № 4 (20). - P. 247-280.

152. Potential of a facile sandwiched electrospun scaffold loaded with ibuprofen as an anti-adhesion barrier / Y. Mao, M. Chen, R. Guidoin [et al.] // Materials Science and Engineering: C. - 2021. - № 118. - P. 111451.

153. The effect of ionizing radiation on chloramphenicol / B. Marciniec, M. Stawny, M. Kozak, M. Naskrent // Journal of thermal analysis and calorimetry. - 2006. -№ 3 (84). - P. 741-746.

154. The effect of irradiation modification and RGD sequence adsorption on the response of human osteoblasts to polycaprolactone / G. Marletta, G. Ciapetti, C. Satriano [et al.] // Biomaterials. - 2005. - № 23 (26). - P. 4793-4804.

155. Using Compartments to Model Drug Delivery from Biodegradable Polymers / R. Marriott, T. I. Spiridonova, S. I. Tverdokhlebov, Y. G. Anissimov // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2022. - № 11 (111). - P. 3096-3107.

156. Marsac P. J. Theoretical and practical approaches for prediction of drug-polymer miscibility and solubility / P. J. Marsac, S. L. Shamblin, L. S. Taylor // Pharmaceutical research. - 2006. - № 23. - P. 2417-2426.

157. Maryin P. V. The physico-chemical properties of electrospun vascular PLLA scaffolds modified by the DC magnetron sputtering of a titanium target / P. V. Maryin,

E. N. Bolbasov, S. I. Tverdokhlebov // Journal of Physics: Conference Series. - 2018. -№ 1115. - P. 32076.

158. Maryin P. V. Thin nitrogen-containing titanium coatings formed on the PLLA scaffolds surface by reactive magnetron sputtering / P. V. Maryin, T.-H. Tran, S. I. Tverdokhlebov // Proceedings of 8th International Congress on Energy Fluxes and Radiation Effects. - 2022. - P. 1406-1411.

159. Comparing PMMA and calcium sulfate as carriers for the local delivery of antibiotics to infected surgical sites / S. J. McConoughey, R. P Howlin, J. Wiseman [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2015. -№ 4 (103). - P. 870-877.

160. Investigation and correlation of drug polymer miscibility and molecular interactions by various approaches for the preparation of amorphous solid dispersions /

F. Meng, A. Trivino, D. Prasad, H. Chauhan // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - № 71. - P. 12-24.

161. Curcumin-loaded poly(s-caprolactone) nanofibres: Diabetic wound dressing with anti-oxidant and anti-inflammatory properties / J. G. Merrell, S. W. McLaughlin, L. Tie [et al.] // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2009. - № 12 (36). - P. 1149-1156.

162. Infection after fracture fixation: current surgical and microbiological concepts / W. J. Metsemakers, R. Kuehl, T. F. Moriarty [et al.] // Injury. - 2018. - № 3 (49). - P. 511-522.

163. Swelling-Activated, Soft Mechanochemistry in Polymer Materials / F. K. Metze, S. Sant, Z. Meng [et al.] // Langmuir. - 2023. - № 10 (39). - P. 3546-3557.

164. Super-hydrophilic and high strength polymeric foam dressings of modified chitosan blends for topical wound delivery of chloramphenicol / G. Michailidou, E. Christodoulou, S. Nanaki [et al.] // Carbohydrate polymers. - 2019. - № 208. - P. 1-13.

165. Estradiol loaded PLGA nanoparticles for oral administration: Effect of polymer molecular weight and copolymer composition on release behavior in vitro and in vivo / G. Mittal, D. K. Sahana, V. Bhardwaj, M. N. V. Ravi Kumar // Journal of Controlled Release. - 2007. - № 1 (119). - P. 77-85.

166. Mochizuki M. Structural effects on the biodegradation of aliphatic polyesters / M. Mochizuki, M. Hirami // Polymers for advanced technologies. - 1997. - № 4 (8). -P. 203-209.

167. Mohammad F. Doxorubicin-loaded magnetic gold nanoshells for a combination therapy of hyperthermia and drug delivery / F. Mohammad, N. A. Yusof // Journal of colloid and interface science. - 2014. - № 434. - P. 89-97.

168. Surface modification of PLA scaffold using radio frequency (RF) nitrogen plasma in tissue engineering application / S. Mohsenimehr, M. R. Khani, N. Fani, M. B. Eslaminejad // Surface Topography: Metrology and Properties. - 2020. - № 1 (8). - P. 015012.

169. Influence of discharge atmosphere on the ageing behaviour of plasma-treated polylactic acid / R. Morent. N. De Geyter, M. Trentesaux [et al.] // Plasma Chemistry and Plasma Processing. - 2010. - № 30 (4). - P. 525-536/

170. Influence of the processing parameters on the electrospinning of biopolymeric fibers / A. Mujica-Garcia, I. Navarro-Baena, J. M. Kenny, L. Peponi // Journal of Renewable Materials. - 2014. - № 1 (2). - P. 23-34.

171. Mura S. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery / S. Mura, J. Nicolas, P. Couvreur // Nature materials. - 2013. - № 11 (12). - P. 991-1003.

172. Murthy N. S. General procedure for evaluating amorphous scattering and crystallinity from X-ray diffraction scans of semicrystalline polymers / N. S. Murthy, H. Minor // Polymer. - 1990. - № 6 (31). - P. 996-1002.

173. Murugan D. The use of antimicrobial biomaterials as a savior from postoperative vascular graft-related infections: A review / D. Murugan, L. Rangasamy // Results in Engineering. - 2022. - P. 100662.

174. Antipruritic Effect of Topical Acetaminophen Gel in Histaminergic and Non-histaminergic Itch Provocation: A Double-blind, Vehiclecontrolled Pilot Study / L. A. Nattkemper, K. Zhi, K. E. Romero [et al.] // Acta dermato-venereologica. - 2022. - № 102.

175. Natu M. V. Electrospun drug-eluting fibers for biomedical applications / M. V. Natu, H. C. de Sousa, M. H. Gil // Active Implants and Scaffolds for Tissue Regeneration. - 2011. - P. 57-85.

176. Naughton C. A. Drug-induced nephrotoxicity // American family physician. -2008. - № 6 (78). - P. 743-750.

177. Effect of ionizing radiation on the chemical structure and the physical properties of polycaprolactones of different molecular weight / R. Navarro, G. Burillo, E. Adem, A. M.-Fernandez // Polymers. - 2018. - № 4 (10). - P. 397.

178. Surface modification of polymers: methods and applications / K. Nemani, R. K. Annavarapu, B. Mohammadian [et al.] // Advanced Materials Interfaces. - 2018. - № 24 (5). - P. 1801247.

179. Design of a Multifunctional Nanoengineered PLLA Surface by Maximizing the Synergies between Biochemical and Surface Design Bactericidal Effects / M. Nerantzaki, N. Kehagias, A. Francone [et al.] // ACS Omega. - 2018. - № 3(2). - P. 1509-1521.

180. Nichols G. Physicochemical Characterization of the Orthorhombic Polymorph of Paracetamol Crystallized from Solution / G. Nichols, C. S. Frampton // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1998. - № 6 (87). - P. 684-693.

181. Niemczyk-Soczynska B. Hydrophilic surface functionalization of electrospun nanofibrous scaffolds in tissue engineering / B. Niemczyk-Soczynska, A. Gradys, P. Sajkiewicz // Polymers. - 2020. - № 11 (12). - P. 2636.

182. Effect of gamma, ethylene oxide, electron beam, and plasma sterilization on the behaviour of SR-PLLA fibres in vitro / J.-P. Nuutinen, C. Clerc, T. Virta, P. Törmälä // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 2002. - № 12 (13). - P. 13251336.

183. Odularu A. T. Basic Principles of Electrospinning, Mechanisms, Nanofibre Production, and Anticancer Drug Delivery // Journal of Chemistry. - 2022. - P. 9283325.

184. Ohrlander M. The effect of electron beam irradiation on PCL and PDXO-X monitored by luminescence and electron spin resonance measurements // Polymer. -2000. - № 4 (41). - P. 1277-1286.

185. Changes of porous poly (s-caprolactone) bone grafts resulted from e-beam sterilization process / L. Olah, K. Filipczak, T. Czvikovszky [et al.] // Radiation Physics and Chemistry. - 2007. - № 8-9 (76). - P. 1430-1434.

186. Properties of poly (lactic acid) and poly (ethylene oxide) solvent polymer mixtures and nanofibers made by solution blow spinning / J. E. Oliveira, E. A. de Moraes, J. M. Marconcini [et al.] // Journal of Applied Polymer Science. - 2013. - № 6 (129). -P. 3672-3681.

187. Structural and morphological characterization of micro and nanofibers produced by electrospinning and solution blow spinning: a comparative study / J. E. Oliveira, L. H. C. Mattoso, W. J. Orts, E. S. Medeiros // Advances in Materials Science and Engineering. - 2013.

188. Owens C. D. Surgical site infections: epidemiology, microbiology and prevention / C. D. Owens, K. Stoessel // Journal of Hospital Infection. - 2008. - № 70. -P. 3-10.

189. Release kinetics-concepts and applications / P. Paarakh, P. A. Jose, C. M. Setty, P. Christoper // International Journal of Pharmacy Research & Technology (IJPRT). - 2018. - № 1 (8). - P. 12-20.

190. Ibuprofen loaded electrospun polymeric nanofibers: A strategy to improve oral absorption / D. S. Panda, N. K. Alruwaili, S. Pattnaik, K. Swain // Acta Chimica Slovenica. - 2022. - № 2 (69). - P. 483-488.

191. Patel R. Biofilms and antimicrobial resistance // Clinical Orthopaedics and Related Research (1976-2007). - 2005. - № 437. - P. 41-47.

192. Pelipenko J. Critical attributes of nanofibers: Preparation, drug loading, and tissue regeneration / J. Pelipenko, P. Kocbek, J. Kristl // International Journal of Pharmaceutics. - 2015. - № 1 (484). - P. 57-74.

193. Peppas N. A. Controlled release: A quantitative treatment // Journal of Controlled Release. - 1990.

194. Perren S. M. Evolution of the internal fixation of long bone fractures: the scientific basis of biological internal fixation: choosing a new balance between stability

and biology // The Journal of bone and joint surgery. British volume. - 2002. - № 8 (84). - P. 1093-1110.

195. Mechanisms and Kinetics of Thermal Degradation of Poly(s-caprolactone) / O. Persenaire, M. Alexandre, P. Degee, P. Dubois // Biomacromolecules. - 2001. - № 1 (2). - P. 288-294.

196. A fiber distribution model for predicting drug release rates / D. G. Petlin, A. A. Amarah, S. I. Tverdokhlebov, Y. G. Anissimov // Journal of Controlled Release. -2017.

197. Petlin D. G. Plasma treatment as an efficient tool for controlled drug release from polymeric materials: A review / D. G. Petlin, S. I. Tverdokhlebov, Y. G. Anissimov // Journal of Controlled Release. - 2017. - № 266. - P. 57-74.

198. Synthetic polymer scaffolds for tissue engineering / E. S. Place, J. H. George, C. K. Williams, M. M. Stevens // Chemical Society Reviews. - 2009. - № 4 (38). - P. 1139.

199. Finalizing the properties of porous scaffolds of aliphatic polyesters through radiation sterilization / P. Plikk, K. Odelius, M. Hakkarainen, A. C. Albertsson // Biomaterials. - 2006. - № 31 (27). - P. 5335-5347.

200. Electrospun polycaprolactone nanofibers as a potential oromucosal delivery system for poorly water-soluble drugs / T. Potrc, S. Baumgartner, R. Roskar [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - № 75. - P. 101-113.

201. Interactions between chloramphenicol, carrier polymers, and bacteria-implications for designing electrospun drug delivery systems countering wound infection / L. Preem, M. Mahmoudzadeh, M. Putrins [et al.] // Molecular pharmaceutics. - 2017. -№ 12 (14). - P. 4417-4430.

202. Monitoring of antimicrobial drug chloramphenicol release from electrospun nano-and microfiber mats using UV imaging and bacterial bioreporters / L. Preem, M. Hinnu, M. Putrins [et al.] // Pharmaceutics. - 2019. - № 9 (11). - P. 487.

203. Swelling and hydrolytic degradation of poly (D, L-lactic acid) in aqueous solutions / C. S. Proikakis, N. J. Mamouzelos, P. Tarantili, A. G. Andreopoulos // Polymer Degradation and Stability. - 2006. - № 3 (91). - P. 614-619.

204. Rakina А. А. Electrospun poly (e-caprolactone)(pcl) nanofibers for paracetamol controlled release // Перспективы развития фундаментальных наук : сборник научных трудов XIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2016. - C. 388-390.

205. Ibuprofen controlled release from E-beam treated polycaprolactone electrospun scaffolds / A. Rakina, T. I. Spriridonova, V. Kudryavtseva [et al.] // Journal of Physics Conference Series. - 2018. - № 1115 (3). - P. 032051.

206. Rakina A. A. Dissolution testing for prolonged-release solid dosage form containing drug substances degrading in test media. Application to polymeric delivery systems of paracetamol / A. A. Rakina, T. I. Spriridonova, S. I. Tverdokhlebov // IOP Conference Series Materials Science and Engineering. - 2019. - № 511. - P. 012007.

207. High humidity electrospinning of porous fibers for tuning the release of drug delivery systems / C. Ramos, G.-M. Lanno, I. Laidmae [et al.] // International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. - 2021. - № 12 (70). - P. 880-892.

208. Coaxial electrospinning as a process to engineer biodegradable polymeric scaffolds as drug delivery systems for anti-inflammatory and anti-thrombotic pharmaceutical agents / A. Repanas, W. F. Wolkers, O. P. Gryshkov [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. - 2015. - № 5 (5). - P. 1-8.

209. Richbourg N. R. Tuning the biomimetic behavior of scaffolds for regenerative medicine through surface modifications / N. R. Richbourg, N. A. Peppas, V. I. Sikavitsas // Journal of tissue engineering and regenerative medicine. - 2019. - №2 8 (13). - P. 12751293.

210. Riddick J. A. Organic solvents: physical properties and methods of purification / J. A. Riddick, W. B. Bunger, T. K. Sakano. - New York : Wiley-Interscience, 1986. - 1064 p.

211. Cell adhesion to plasma electrolytic oxidation (PEO) titania coatings, assessed using a centrifuging technique / H. J. Robinson, A. E. Markaki, C. A. Collier, T. W. Clyne // Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. - 2011.

212. The effect of material characteristics, of surface topography and of implant components and connections on soft tissue integration: a literature review / E. Rompen,

O. Domken, M. Degidi [et al.] // Clinical oral implants research. - 2006. - № S2 (17). -P. 55-67.

213. Drug-eluting medical textiles: From fiber production and textile fabrication to drug loading and delivery / M. Rostamitabar, A. M. Abdelgawad, S. Jockenhoevel, S. Ghazanfari // Macromolecular Bioscience. - 2021. - № 7 (21). - P. 2100021.

214. Cilostazol-loaded poly (s-Caprolactone) electrospun drug delivery system for cardiovascular applications / M. Rychter, A. Baranowska-Korczyc, B. Milanowski [et al.] // Pharmaceutical research. - 2018. - № 35. - P. 1-20.

215. Poly (lactic acid) crystallization / S. Saeidlou, M. A. Huneault, H. Li, C. B. Park // Progress in Polymer Science. - 2012. - № 12 (37). - P. 1657-1677.

216. Towards a methodology for the effective surface modification of porous polymer scaffolds / L. Safinia, N. Datan, M. Höhse [et al.] // Biomaterials. - 2005. - № 36 (26). - P. 7537-7547.

217. NIR-FT Raman, FT-IR and surface-enhanced Raman scattering spectra, with theoretical simulations on chloramphenicol / D. Sajan, G. D. Sockalingum, M. Manfait [et al.] // Journal of Raman Spectroscopy: An International Journal for Original Work in all Aspects of Raman Spectroscopy, Including Higher Order Processes, and also Brillouin and Rayleigh Scattering. - 2008. - № 12 (39). - P. 1772-1783.

218. Surface modification of electrospun fibres for biomedical applications: A focus on radical polymerization methods / L. D. Sánchez, N. Brack, A. Postma [et al.] // Biomaterials. - 2016. - № 106. - P. 24-45.

219. Miscibility, interactions and antimicrobial activity of poly (s-caprolactone)/chloramphenicol blends / E. Sanchez-Rexach, E. Meaurio, J. Iturri [et al.] // European Polymer Journal. - 2018. - № 102. - P. 30-37.

220. Perspectives on polymeric nanostructures for the therapeutic application of antimicrobial peptides / S. Sandreschi, A. M. Piras, G. Batoni, F. Chiellini // Nanomedicine. - 2016. - № 13 (11). - P. 1729-1744.

221. Electrospun fibers for spinal cord injury research and regeneration / N. J. Schaub, C. D. Johnson, B. Cooper, R. J. Gilbert // Journal of neurotrauma. - 2016. - № 15 (33). - P. 1405-1415.

222. Silver-coated megaprostheses: review of the literature / T. Schmidt-Braekling, A. Streitbuerger, G. Gosheger [et al.] // European Journal of Orthopaedic Surgery & Traumatology. - 2017. - № 27. - P. 483-489.

223. Polymer-based local antibiotic delivery for prevention of polymicrobial infection in contaminated mandibular implants / S. R. Shah, A. M. Tatara, J. Lam [et al.] // ACS Biomaterials Science & Engineering. - 2016. - № 4 (2). - P. 558-566.

224. Material characterization of PCL: PLLA electrospun fibers following six months degradation in vitro / A. H. Shamsah, S. H. Cartmell, S. M. Richardson, L. A. Bosworth // Polymers. - 2020. - № 3 (12). - P. 700.

225. Shasteen C. Bin Controlling degradation rate of poly (lactic acid) for its biomedical applications / C. Shasteen, Y. Choy // Biomedical Engineering Letters. -2011. - № 1. - P. 163-167.

226. Efficacy and adverse effects of topical chloramphenicol ointment use for surgical wounds: a systematic review / A. Y. Shen, E. J. Haddad, D. J. Hunter-Smith, W. M. Rozen // ANZ journal of surgery. - 2018. - № 12 (88). - P. 1243-1246.

227. Role of chain entanglements on fiber formation during electrospinning of polymer solutions: good solvent, non-specific polymer-polymer interaction limit / S. L. Shenoy, W. D. Bates, H. L. Frisch, G. Wnek // Polymer. - 2005. - № 10 (46). - P. 33723384.

228. Shin B. Y. Rheological and thermal properties of the PLA modified by electron beam irradiation in the presence of functional monomer / B. Y. Shin, D. H. Han, R.. Narayan // Journal of Polymers and the Environment. - 2010. - № 18. - C. 558-566.

229. Shinyama K. Influence of electron beam irradiation on electrical insulating properties of polylactic acid added with soft resin / K. Shinyama, S. Fujita // 2014 International Symposium on Electrical Insulating Materials. - 2014. - P. 493-496.

230. Avoiding potential medication errors associated with non-intuitive medication abbreviations / J. Shultz, L. Strosher, S. N. Nathoo, J. Manley // The Canadian journal of hospital pharmacy. - 2011. - № 4 (64). - P. 246.

231. Siepmann F. Drugs acting as plasticizers in polymeric systems: a quantitative treatment / F. Siepmann, V. Le Brun, J. Siepmann // Journal of controlled release. - 2006.

- № 3 (115). - P. 298-306.

232. Siepmann J. Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery / J. Siepmann, R. A. Siegel, M. J. Rathbone. - Boston, MA : Springer US, 2012.

233. da Silva D. J. Antimicrobial Performance of Bioinspired PLA Fabricated via One-Step Plasma Etching with Silver and Copper / D. J. da Silva, D. S. Rosa // ACS Applied Polymer Materials. - 2022. - № 10 (4). - P. 7162-7172.

234. Irradiation of bioresorbable biomaterials for controlled surface degradation / M. Simpson, B.F. Gilmore, A. Miller [et al.] // Radiation Physics and Chemistry. - 2014.

235. Singh G. Mechanical properties of whole-body soft human tissues: A review / G. Singh, A. Chanda // Biomedical Materials. - 2021. - № 6 (16). - P. 062004.

236. Smith A. G. Topical chloramphenicol and the risk of acute leukaemia in adults / A. G. Smith, G. J. Dovey, R. A. Cartwright // Pharmacoepidemiology and Drug Safety.

- 2000. - № 3 (9). - P. 215-219.

237. Smith A. W. Biofilms and antibiotic therapy: is there a role for combating bacterial resistance by the use of novel drug delivery systems? // Advanced drug delivery reviews. - 2005. - № 10 (57). - P. 1539-1550.

238. Electrospinning highly oriented and crystalline poly (lactic acid) fiber mats / M. Smyth, V. Poursorkhabi, A. Mohanty [et al.] // Journal of Materials Science. - 2014.

- № 49. - P. 2430-2441.

239. Sonnier R. Modification of polymer blends by E-beam and Gamma-irradiation / R. Sonnier, A. Taguet, S. Rouif // Funct. Polym. Blends Synth. Prop. Perform. - 2012.

- P. 261-304.

240. Spiridonova T. I. Investigation of the size distribution for diffusion-controlled drug release from drug delivery systems of various geometries / T. I. Spiridonova, S. I. Tverdokhlebov, Y. G. Anissimov // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2019. - № 8 (108). - P. 2690-2697.

241. Surface modification of biomaterials based on high-molecular polylactic acid and their effect on inflammatory reactions of primary human monocyte-derived

macrophages: Perspective for personalized therapy / K. S. Stankevich, A. Gudima, V. D. Filimonov [et al.] // Materials Science and Engineering C. - 2015.

242. Modification of PCL scaffolds by reactive magnetron sputtering: a possibility for modulating macrophage responses / K. S. Stankevich, V. L. Kudryavtseva, E. N. Bolbasov [et al.] // ACS Biomaterials Science & Engineering. - 2020. - № 7 (6). - P. 3967-3974.

243. Stebbins N. D. Antibiotic-containing polymers for localized, sustained drug delivery / N. D. Stebbins, M. A. Ouimet, K. E. Uhrich // Advanced drug delivery reviews. - 2014. - № 78. - P. 77-87.

244. Material fundamentals and clinical performance of plasma-sprayed hydroxyapatite coatings: A review / L. Sun, C. C. Berndt, K. A. Gross, A. Kucuk // Journal of Biomedical Materials Research. - 2001.

245. Electrospun cellular microenvironments: Understanding controlled release and scaffold structure / A. Szentivanyi, T. Chakradeo, H. Zernetsch, B. Glasmacher // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2011. - № 4-5 (63). - P. 209-220.

246. Taepaiboon P. Drug-loaded electrospun mats of poly(vinyl alcohol) fibres and their release characteristics of four model drugs / P. Taepaiboon, U. Rungsardthong, P. Supaphol // Nanotechnology. - 2006. - № 9 (17). - P. 2317-2329.

247. Electrospun nanofibrous polymeric scaffold with targeted drug release profiles for potential application as wound dressing / R. A. Thakur, C. A. Florek, J. Kohn, B. B. Michniak // International Journal of Pharmaceutics. - 2008. - № 1 (364). - P. 8793.

248. Chloramphenicol collagen sponges for local drug delivery in dentistry / G. T. Tihan, C. Ungureanu, R. C. Barbaresso [et al.] // Comptes Rendus Chimie. - 2015. - № 9 (18). - P. 986-992.

249. Antibiotic-loaded polymeric barrier membranes for guided bone/tissue regeneration: A mini-review / M. Toledano-Osorio, C. Vallecillo, M. Vallecillo-Rivas [et al.] // Polymers. - 2022. - № 4 (14). - P. 840.

250. Trampuz A. Antimicrobial agents in orthopaedic surgery: prophylaxis and treatment / A. Trampuz, W. Zimmerli // Drugs. - 2006. - № 66. - P. 1089-1106.

251. Spectroscopic characterization of chloramphenicol and tetracycline: An impact of biofield / M. K. Trivedi, S. Patil, H. Shettigar [et al.] // Pharm Anal Acta. -2015. - № 395 (6). - P. 19-21.

252. Modification of polylactic acid surface using RF plasma discharge with sputter deposition of a hydroxyapatite target for increased biocompatibility / S. I. Tverdokhlebov, E. Bolbasov, E. V. Shesterikov [et al.] // Applied Surface Science. -2015. - № 329. - P. 32-39.

253. Silver-containing hydroxyapatite coating reduces biofilm formation by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in vitro and in vivo / M. Ueno, H. Miyamoto, M. Tsukamoto [et al.] // BioMed Research International. - 2016.

254. Uhrich K. E. Polymeric Systems for Controlled Drug Release // Chemical Reviews. - 1999.

255. Uskokovic V. Carriers for the tunable release of therapeutics: etymological classification and examples / V. Uskokovic, S. Ghosh // Expert opinion on drug delivery. - 2016. - № 12 (13). - P. 1729-1741.

256. Tuning the kinetic stability of the amorphous phase of the chloramphenicol antibiotic / S. Valenti, M. Romanini, L. Franco [et al.] // Molecular pharmaceutics. -

2018. - № 12 (15). - P. 5615-5624.

257. Amorphous binary dispersions of chloramphenicol in enantiomeric pure and racemic poly-lactic acid: Morphology, molecular relaxations, and controlled drug release / S. Valenti, A. Diaz, M. Romanini [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. -

2019.

258. Chloramphenicol loaded polylactide melt electrospun scaffolds for biomedical applications / S. Valenti, L. Del Valle, O, Yousefzade [et al.] // International journal of pharmaceutics. - 2021. - № 606. - P. 120897.

259. Drug-Biopolymer Dispersions: Morphology-and Temperature-Dependent (Anti) Plasticizer Effect of the Drug and Component-Specific Johari-Goldstein Relaxations / S. Valenti, L. J. Del Valle, M. Romanini [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - № 5 (23). - P. 2456.

260. Varshney L. Effects of ionizing radiations on a pharmaceutical compound, chloramphenicol / L. Varshney, K. M. Patel // Radiation Physics and Chemistry. - 1994. № 5 (43). - P. 471-480.

261. Influence of the PLGA/gelatin ratio on the physical, chemical and biological properties of electrospun scaffolds for wound dressings / N. Vázquez, F. Sánchez -Arévalo, A. Maciel-Cerda [et al.] // Biomedical Materials. - 2019. - № 4 (14). - P. 045006.

262. Volokhova А. А. PCL/chloramphenicol/hexafluoro-2-propanol solution for fabrication of various bioactive drug delivery materials // Перспективы развития фундаментальных наук : сборник трудов XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. —Томск, 2021. - C. 62-64.

263. Volokhova А. А. Pulsed e-beam irradiation to modulate drug release from polymeric fibers // Перспективы развития фундаментальных наук : сборник трудов XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. -Томск, 2022. - C. 61-63.

264. Controlled drug release from electrospun PCL non-woven scaffolds via multi-layering and e-beam treatment / A. A. Volokhova, V. L. Kudryavtseva, T. I. Spiridonova [et al.] // Materials Today Communications. - 2021. - № 26. - P. 102134.

265. Reactive magnetron plasma modification of electrospun PLLA scaffolds with incorporated chloramphenicol for controlled drug release / A. A. Volokhova, D. A. Fedoroshin, A. O. Khvastunova, T. O. Spiridonova [et al.] // Polymers. - 2022. - № 3 (14). - P. 373.

266. Effect of Pulsed Electron Beam Treatment on the Release Profile of Chloramphenicol from Polylactic Acid-Based Polymeric Scaffolds / A. A. Volokhova, D. V. Ponomarev, I. A. Kurzina, S. I. Tverdokhlebov // High Energy Chemistry. - 2023.

- № 3 (57). - P. 227-230.

267. Volokhova A. A. Surface modification of PLLA scaffolds by reactive magnetron sputtering controls the release of an incorporated drug / A. A. Volokhova, S. I. Tverdokhlebov // 7th International Congress on Energy Fluxes and Radiation Effects.

- Tomsk, 2020. - P. 311.

268. Lack of evidence for systemic toxicity following topical chloramphenicol use / S. Walker, C. J. Diaper, R. Bowman [et al.] // Eye. - 1998. - № 5 (12). - P. 875-879.

269. Creation of highly aligned electrospun poly-L-lactic acid fibers for nerve regeneration applications / H. B. Wang, M. E. Mullins, J. M. Cregg [et al.] // Journal of neural engineering. - 2008. - № 1 (6). - P. 016001.

270. Wang S. Bulk and surface modifications of polylactide / S. Wang, W. Cui, J. Bei // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2005. - № 381. - P. 547-556.

271. Antibacterial electrospun nanofibrous materials for wound healing / Z. Wang, W. Hu, W. Wang [et al.] // Advanced Fiber Materials. - 2023. - № 1 (5). - P. 107-129.

272. Wei L. Effect of electron beam irradiation on the silk fibroin fiber/poly (e-caprolactone) composite / L. Wei, Q. Xiuying, S. Kang // Journal of Applied Polymer Science. - 2009. - № 2 (113). - P. 1063-1069.

273. Electrospun drug-eluting sutures for local anesthesia / C. B. Weldon, J. H. Tsui, S. A. Shankarappa [et al.] // Journal of controlled release. - 2012. - № 3 (161). - P. 903-909.

274. Disorder and dissolution enhancement: Deposition of ibuprofen on to insoluble polymers / A. C. Williams, P. Timmins, M. Lu, R. T. Forbes // European journal of pharmaceutical sciences. - 2005. - № 3-4 (26). - C. 288-294.

275. Woodard L. N. Hydrolytic degradation and erosion of polyester biomaterials / L. N. Woodard, M. A. Grunlan // ACS Macro Lett. - 2018. - № 7. - P. 976-982.

276. Mechanism of a long-term controlled drug release system based on simple blended electrospun fibers / J. Wu, Z. Zhang, J. Gu [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2020. - № 320. - P. 337-346.

277. Fabrication of nano-structured porous PLLA scaffold intended for nerve tissue engineering / F. Yang, R. Murugan, S. Ramakrishn [et al.] // Biomaterials. - 2004. - № 10 (25). - P. 1891-1900.

278. Yoo H. S. Surface-functionalized electrospun nanofibers for tissue engineering and drug delivery / H. S. Yoo, T. G. Kim, T. G. Park // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2009.

279. Yoo J. Phenomenology of the initial burst release of drugs from PLGA microparticles / J. Yoo, Y.-Y. Won // ACS Biomaterials Science & Engineering. - 2020.

- № 11 (6). - P. 6053-6062.

280. A biodegradable nanofiber scaffold by electrospinning and its potential for bone tissue engineering / H. Yoshimoto, Y. M. Shin, H. Terai, J. P. Vacanti // Biomaterials. - 2003. - № 12 (24). - P. 2077-2082.

281. Electrospun amorphous solid dispersions of poorly water-soluble drugs: A review / D.-G. Yu, J.-J. Li, G. R. Williams, M. Zhao // Journal of Controlled Release. -2018. - № 292. - P. 91-110.

282. Modeling of poly (L-lactide) thermal degradation: Theoretical prediction of molecular weight and polydispersity index / H. Yu, N. Huang, C. Wang, Z. Tang // Journal of applied polymer science. - 2003. - № 11 (88). - P. 2557-2562.

283. Electron-Beam Irradiation of the PLLA/CMS/ß-TCP Composite Nano fibers Obtained by Electrospinning / M. R. Yusof, R. Shamsudin, S. Zakaria [et al.] // Polymers.

- 2020. - Vol. 12, № 7. - P. 1593.

284. Controlled release of metronidazole benzoate from poly s-caprolactone electrospun nanofibers for periodontal diseases / M. Zamani, M. Morshed, J. Varshosaz, M. Jannesari // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2010.

285. Biodegradable electrospun fibers for drug delivery / J. Zeng, X. Xu, X. Chen [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2003.

286. Degradation of Poly(L-lactide) Films under Ultraviolet Irradiation and Water Bath / C. Zhang, C. Man, W. Wang [et al.] // Polymer-Plastics Technology and Engineering. - 2011. - № 8 (50). - P. 810-817.

287. Crystal modifications and thermal behavior of poly (L-lactic acid) revealed by infrared spectroscopy / J. Zhang, Y. Duan, H. Sato [et al.] // Macromolecules. - 2005. -№ 19 (38). - P. 8012-8021.

288. Effect of electron beam irradiation on the structure and properties of electrospun PLLA and PLLA/PDLA blend nanofibers / X. Zhang, M. Kotaki, S. Okubayashi, S. Sukigara // Acta Biomaterialia. - 2010. - № 6. - P. 123-129.

289. Implication of stable jet length in electrospinning for collecting well-aligned ultrafine PLLA fibers / Q. Zhou, M. Bao, H. Yuan [et al.] // Polymer. - 2013. - № 25 (54). - P. 6867-6876.

290. Zhou S. In vitro degradation and release profiles for Poly-dl-lactide film containing paracetamol / S. Zhou, B. Song, X. Li // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2007. - № 18. - P. 1623-1626.

291. Zhuravlev E. Kinetics of nucleation and crystallization in poly (s-caprolactone)(PCL) // Polymer. - 2011. - № 9 (52). - P. 1983-1997.

Приложение А

Применение математического моделирования для описания процессов высвобождения лекарственных средств из

матричных систем

Таблица А.1 - Математические модели для описания кинетики высвобождения лекарственных средств из матриц

Модель Формула Построение Область применения Лит.

Нулевой порядок е=а+к t Q - количество высвободившегося вещества, Qo — исходное количество вещества в раствор (обычно оно равно нулю) Ко - константа высвобождения нулевого порядка. Совокупная доля высвободившегося вещества от времени В основном используется для систем с осмотической помпой, а также для трансдермальных систем, матричных таблеток с плохо растворимыми лекарственными средствами и лекарственных форм, покрытых оболочкой. [70]

Первый порядок йС / л =-к ЬвС = - к ■ t / 2,303 К - константа скорости первого порядка, выраженная в единицах времени. Со -начальная концентрация лекарственного средства О; - концентрация лекарственного средства в растворе в момент времени Логарифм совокупной доля высвободившегося вещества от времени Описание высвобождения водорастворимых ЛС из пористых матриц. [70]

Хигучи 6 = А \р (2С - Св ) Св ■ t ] е=кн ■ t12 Q - количество лекарственного средства, высвободившееся за время ; на единицу площади А С - начальная концентрация лекарственного средства Cs - растворимость лекарственного средства в среде D - коэффициент диффузии молекул лекарственного средства (коэффициент диффузии) в матрице. Совокупная доля высвободившегося вещества от квадратного корня из времени Водорастворимые и плохо растворимые в воде лекарственные средства, включенные в полутвердые и твердые матрицы. [70]

Хиксон-Кроуэлла

ах=- кнс. г

Qt - оставшаяся в матрице массу твердого вещества в момент времени t

Qo - первоначальная масса твердого вещества в момент времени t = 0

Кнс - константа скорости растворения

кубический корень

совокупной доля оставшегося в матрице вещества от времени

Таблетки, в которых растворение происходит в плоскостях, параллельных поверхности локализации лекарственного средства - если размеры таблетки уменьшаются пропорционально таким образом, что начальная геометрическая форма остается постоянной все время._

[189]

Корсмейер-Пеппас

1г = * • ?

£ - доля вещества, выделившегося за время t а - постоянная, включающая структурные и геометрические особенности лекарственной формы

п - показатель скорости высвобождения, указывающий на механизм высвобождения лекарственного препарата «релиз-экспонента»

«Релиз-экспонент а» (п) Механизм высвобождения ЛС Скорость высвобождени я как функция время Механизм высвобождения лекарства

п < 0,5 Квази-фиковская диффузия 1*п Диффузия из ненабухающей матрицы

0,5 Фиковская диффузия 1 0,5

0,5 <п <1,0 Аномальный транспорт (не-фиковский) 1 п-1 Диффузия и релаксация и/или

1,0 Кейс II (не-Фиковская диффузия) Не зависит от времени Нулевой порядок

>1,0 Суперкейс II 1 п-1 Релаксация (набухание) или эрозия

Логарифм совокупной доля высвободившего ся вещества от логарифма времени

[193]

В этой модели значение п характеризует механизм высвобождения вещества. Была сформулирована для случая цилиндрических таблеток Диффузионное высвобождение по Фику происходит путем обычной молекулярной диффузии вещества за счет разницы химических потенциалов. Релаксационное высвобождение (кейс II) связано с напряжениями и изменением фазовых состояний в гидрофильных стеклообразных полимерах, которые набухают в воде или биологических жидкостях. Этот случай также включает распутывание цепочек и эрозию полимера.

Галлахер-Корриган к ( eK2-t-K2t2max ^ ft — ft max (! e j + (ft max fB) , K2-t-K2 -t^ V1 ^ e J ft - доля вещества, выделившаяся за время t ftmax - максимальная доля выделившегося вещества во время процесса fB - доля вещества, выделившаяся в течение 1-го стадия - взрывной эффект; ki - кинетическая константа первого порядка (1-ястадия высвобождения); k2 - кинетическая константа 2-й стадии - деградация матрицы; t2max - время до максимальной скорости высвобождения лекарственного средства; Расчетные £ от времени Модель Галлахера и Корригана - это математическая модель, описывающая долю лекарственного средства, высвободившуюся из биоразлагаемой полимерной системы. Кинетический профиль, описываемый уравнением Галлахера-Корригана, включает первоначальный «взрывной эффект» лекарственного средства, не связанного с матрицей, и последующее медленное высвобождение, определяемое эрозией матрицы. [209]

Вайбулл m — 1 -exp -|(t-Ta a - параметр размерности измерения времени в эксперименте. Ti - параметр местоположения, соответствует времени задержки до начала процесса растворения или высвобождения. Ц большинстве случаев оно будет равно нулю. Совокупная доля накопившегося в жидкости вещества от времени Параметр формы Ь описывает профиль (форму) кривой высвобождения. Когда Ь =1, форма кривой представляет собой экспоненциальный профиль, где константа К = 1/а. Когда Ь больше 1, форма кривой становится сигмоидальной с точкой поворота. Когда Ь меньше 1, форма представляет собой параболическую кривую, показывающую более быстрое высвобождение и, по существу отображает кинетику двухфазного высвобождения для конкретного места. [189]

ю о 6

Окончание таблицы А. 1

Хопфенберг

Ыг/ = 1 -

Ум. 1

1 - к ог/

Сь

а

п

к0 - константа скорости нулевого порядка, описывающая процесс деградации полимера (эрозии поверхности), ^ - изначальное содержание лекарственного средства в системе

а - половина толщины системы (т.е. радиус сферы или цилиндра)

п — показатель степени, который варьируется взависимости от геометрии материала ( п = 1, 2 и 3 для пластинчатой (плоской), цилиндрической и сферической геометрии соответственно)

Совокупная доля высвободившегося вещества от времени

Используется для определения механизма высвобождения из мицелл, липосом и масляных эмульсий, имеющих хорошую растворимость и среднюю скорость высвобождения.

[189]

Модель

компартментов

Совокупная доля высвободившегося вещества от времени

для мембраны, цилиндрической и сферической системы соответственно

М - количество лекарственного средства, загруженного в САД, Ь и ¡с - модифицированные функции Бесселя первого рода, нулевого и первого порядка соответственно. ^ — характерное время диффузии для размерности а1. Qo — это количество лекарственного средства, присутствующее на поверхности элементов системы

Позволяет описывать высвобождение из диффузионно-контролируемых САД состоящих из большого числа элементов, имеющих нормальное распределение по размерам: нетканые волокнистые материалы порошки, слоистые мембраны (пластинчатая форма). Единственный метод, учитывающий сложную морфологию совокупной поверхности границы раздела фаз твердое тело - жидкость.

л2

[240]

О

«а» здесь означает Н или R; Н — толщина мембраны, R — радиус цилиндра или сферы. D - коэффициент диффузии.

ю о

7

208

Приложение Б

Инструкция по работе со специализированным программным обеспечением «Моделирование кинетики высвобождения лекарственных средств из

твердых носителей»

1. Описание программы

Программа «Моделирование кинетики высвобождения лекарственных средств из твердых носителей» предназначена для обработки результатов исследования высвобождения загруженных лекарственных средств (действующих веществ) из твердых носителей (таблеток, микрочастиц, полимерных матриц и т.п.).

Программа обеспечивает выполнение следующих функций:

• Графическое представление (построение) кинетических зависимостей доли высвободившегося вещества от времени.

• Определение значений параметров «время до выхода кривой высвобождения на плато (ТТР)» и «количество до выхода кривой высвобождения на плато ^ТР)».

• Математическое моделирование (аппроксимация экспериментальных данных) с помощью моделей нулевого и первого порядков, Hixon-Crowell, Higuchi, Когетеуег-РерраБ и вычисление значения величины достоверности аппроксимации.

2. Описание файлов

2.1 Файлы программы

Запуск программы выполняется с помощью ярлыка "InfoApp.exe".

2.2 Файл данных

Используется для:

• Загрузки набора данных в программу.

• Сохранения набора данных из программы.

Файл данных имеет расширение «.х^х» и определенный формат.

Описание формата данных.

1) Результаты обработки экспериментальных данных: расчет данных для построения графика зависимости доли высвободившегося вещества от времени эксперимента.

2) Результаты обработки экспериментальных данных: расчет данных для построения графика зависимости соответствующей математической модели: