Бета-эндорфин в регуляции функций клеток адаптивного и врожденного иммунитета in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Небогатиков, Владимир Олегович

• Небогатиков, Владимир Олегович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Небогатиков, Владимир Олегович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Эндогенная опиоидная система, её агенты и функции

1.1. Открытие эндогенных опиоидных пептидов и их рецепторов

1.2. Функции и особенности действия Р-эндорфина в организме

1.2.1 Эндогенный синтез Р-эндорфина, процессинг ПОМК

1.2.2. Функции и воздействие р-эндорфина при стрессе

1.2.3. Анальгетический эффект Р-эндорфина

1.2.4. Продукция Р-эндорфина клетками иммунной системы

1.3. Опиатные рецепторы. Классификация и структура

1.3.1. ц-опиатный рецептор

1.3.2. 5-опиатный рецептор

1.4. Иммунологические эффекты Р-эндорфина и селективных агонистов р- и 5-рецепторов

1.4.1. Влияние агонистов р.-, 5-опиатных рецепторов на эффекторы врожденного иммунитета

1.4.1.1. Влияние агонистов р.-, 5-опиатных рецепторов на функциональную активность клеток моноцитрно-макрофагального ряда

1.4.1.2. Влияние агонистов р.-, 5-опиатных рецепторов на секрецию цитокинов моноцитами и макрофагами

1.4.1.3. Влияние агонистов ц-, 5-опиатных рецепторов на функции полиморфноядерных лейкоцитов

1.4.1.4. Влияние агонистов р-, 5-опиатных рецепторов на функциональную активность ТЧК-клеток

1.4.1.5. Влияние агонистов р-, 5-опиатных рецепторов на функции дендритных клеток

1.4.2. Влияние р-эндорфина и агонистов ц-, 5-опиатных рецепторов на

клетки адаптивного иммунитета

1.4.2.1. Влияние агонистов ц-, 5-опиатных рецепторов на функции В-лимфоцитов

1.4.2.2. Влияние агонистов ц-, 8-опиатных рецепторов на функции Т-лимфоцитов

1.4.3. Неопиоидные эффекты Р-эндорфина

1.5. Опиатэргическая система в филогенезе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Основные экспериментальные подходы

2.2.1. Введение препаратов

2.2.2. Иммунизация

2.2.3. Приготовление клеточной суспензий селезенки

2.2.4. Подсчет количества лейкоцитов и ЯСК в суспензиях

2.2.5. Определение числа антителобразующих клеток методом локального гемолиза в геле агарозы

2.2.6. Определение количества антител в реакции активной гемагглютинации с нативными эритроцитами барана

2.2.8. Оценка пролиферативной активности спленоцитов

2.2.9. Оценка продукции АФК и выработки цитокинов перитонеальными макрофагами

2.2.10. Определение концентрации кортикостерона

2.2.11. Определение концентрации цитокинов

2.3. Статистический анализ результатов

Глава 3. ВЛИЯНИЕ р-ЭНДОРФИНА НА ФУНКЦИИ АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА

\

3.1. Влияние p-эндорфина и селективных агонистов р- и 5-опиатных рецепторов на гуморальный иммунный ответ в условиях системной иммунизации

3.2. Влияние p-эндорфина на пролиферативную и секреторную активность спленоцитов

3.3.2. Влияние p-эндорфина на пролиферацию и секрецию цитокинов на фоне блокады опиатных рецепторов

3.3. Зависимость выраженности эффектов P-эндорфина на системный иммунный ответ от времени его введения

Глава 4. ВЛИЯНИЕ р -ЭНДОРФИНА НА СЕКРЕТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ МАКРОФАГОВ IN VIVO

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

i ^ / </ 'г д '

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бета-эндорфин в регуляции функций клеток адаптивного и врожденного иммунитета in vivo»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Опиоидные пептиды и рецепторы являются частью гипоталамо-гипофизарной оси и обеспечивают взаимодействие нервной и иммунной систем [24; 68]. Существует три основных семейства опиоидных пептидов: эн-дорфины, энкефалины и динорфины, которые образуются при расщеплении крупных молекул-предшественников - проопиомеланокортина, проэнкефа-лина и продинорфина. Эндогенные опиоидные пептиды, наиболее активным и полифункциональным представителем которых является Р-эидорфин, уже более 30 лет исследуются в аспекте их роли в регуляции иммуногенеза. Однако до сих пор не существует четкой картины, иллюстрирующей опиатер-гические процессы, протекающие при развитии иммунных реакций, р-Эндорфин в равной степени взаимодействует с ц- и 8-опиатными рецепторами, экспрессия которых на клетках иммунной системы доказана на транскрипционном и трансляционном уровнях [246; 201]. Плотность |i- и 8-рецепторов на клетках иммунной системы существенно возрастает после антигенной или митогенной активации [55]. Помимо этого, на клетках иммунной системы присутствуют неопиоидные сайты связывания p-эндорфина, не блокируемые классическими опиатными антагонистами [32]. В условиях стресса, травмы, психоэмоционального состояния или физической нагрузки Р-эндорфин секрстируется в периферическую кровь из гипофиза [254]. Помимо этого, пептид продуцируется местно в различных органах и тканях, в том числе и клетками иммунной системы, в ответ на попадание антигена либо в присутствии высоких концентраций провоспалительных цитокинов, обусловливая широкий спектр иммунорегуляторных эффектов, реализуемых по пара- и аутокринному механизму [252]. В настоящее время основная масса представленных в литературе данных, посвященных изучению иммунорегуляторных эффектов p-эндорфина, получена в системе in vitro [59], что не даёт возможности экстраполировать полученные данные на организм в це-

лом, благодаря наличию in vivo многоуровневых регуляторных систем, процессов межклеточной кооперации, которые крайне трудно искусственно воссоздать в пробирке.

Цель исследования

Изучение роли p-эндорфина в регуляции иммунного ответа и функциональной активности клеток адаптивного и врождённого иммунитета in vivo.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние p-эндорфина на выраженность гуморального иммунитета в период индукции и в эффекторную фазу системного иммунного ответа.

2. Оценить влияние P-эндорфина на пролиферативный ответ спленоци-тов, продукцию интерлейкина-2, интерлейкииа-4, интерферона-у в условиях блокады опиатиых рецепторов in vivo.

3. Исследовать влияние P-эндорфина на антителогенез, продукцию интерлейкина-2, интерлейкина-4 и кортикостерона в зависимости от времени введения пептида.

4. Оценить влияние P-эндорфина на продукцию активных форм кислорода, про- и противовоспалительных цитокинов перитонеальными макрофагами in vivo.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является частью исследований по теме «Исследование механизмов регуляции иммунитета, создание механизмов его контроля» (номер госрегистрации темы НИР 01.9.009927); в рамках Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология»; и поддержана грантом РФФИ № 11 -04-96000.

В ходе экспериментальной части исследования установлено влияние р-эндорфина на функции эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета в системе in vivo, проведена оценка зависимости эффектов пептида от времени его введения, изучено влияние пептида на продукцию кортикостерона.

1. При исследовании адаптивного иммунитета использовались следующие методики:

• Реакция локального гемолиза в геле агарозы (Реакция Ерне) для оценки количества антителобразующих клеток в селезенке;

• Реакция непрямой гемагглютинации с эритроцитами барана, для оценки изменения титра антител.

2. Оценка влияния ß-эндорфина на пролиферативную активность спленоци-тов производилась с использованием тритий-меченого тимидина

3. Продукцию цитокинов оценивали методом твердофазного иммунофер-ментного анлиза с использованием наборов Bender Medsystems (Австрия) и R&B (США).

4. Влияние пептида на продукцию активных форм кислорода макрофагами исследовали методом люминолзависимой хемилюминесценции

5. Продукцию кортикостерона оценивали методом конкурентного твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора Enzo Life Sciences (США).

В ходе аналитической части исследования был проведен поиск и анализ данных об оказываемых ß-эндорфином эффектах на иммунную систему, его свойствах и взаимодействии пептида с опиатными рецепторами. В результате были спланированы и проведены эксперименты с участием антагонистов р- и 8-опиатных рецепторов, изучены эффекты ß-эндорфина в зависимости от времени введения на адаптивный иммунитет, продукцию цитокинов и кортикостерона.

Для визуализации полученных данных была проведена статистическая обработка с использованием однофакторного дисперсионного анализа для непарных данных и post-hoc критерия наименьшей значимой разницы (LSD-тест). При оценке совместных эффектов ß-эндорфина и антагонистов использовали факторный анализ и непарный t-критерий Стьюдента.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Основные положения работы доложены и обсуждены на I Всероссийской VIII молодежной научной конференции Института физиологии Коми УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2009 г.), I Всероссийской IX молодежной научной конференции Института физиологии Коми УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2010 г.), II Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия 2009» (Пермь, 2009), III Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия 2010» (Нижний Новгород, 2010), VI Всероссийском с международным участием Конгрессе молодых ученых-биологов «Симбиоз-Россия 2013» (Иркутск, 2013), XIII Всероссийской молодежной научной конференции Института физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН Сыктывкар (Сыктывкар, 2014), VII Всероссийском с международным участием Конгрессе молодых ученых-биологов «Симбиоз-Россия 2014» (Екатеринбург, 2014)

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования, в планировании научной работы, проведении экспериментов, углубленном анализе отечественной и зарубежной научной литературы, анализе и интерпретации экспериментальных данных, их систематизации, статистической обработке с описанием полученных результатов, написании и оформлении рукописи диссертации, основных публикаций по выполненной работе.

Положения, выносимые на защиту

1. Р-эндорфин увеличивает число антителобразующих клеток в селезёнке и титр антиэритроцитарных антител в периферической крови, действуя как в стадию индукции иммунного ответа, так и в эффекторный период иммунного ответа.

2. При внутрибрюшинном введении в физиологических дозах р-эндорфин усиливает Кон А - индуцированную пролиферативную активность спленоцитов, стимулирует продукцию интерлейкина-4 и угнетает спонтанную и индуцированную липополисахаридом продукцию интерлейкина-2. Блокада р-рецепторов налоксоном нивелирует эффект р-эндорфина на пролиферацию и продукцию интерлейкина-4.

3. Стимулирующее влияние р-эндорфина на количество антителобра-зующих клеток в селезёнке наблюдается преимущественно при введении пептида близком к моменту введения антигена. При этом усиление продукции интерлейкина-4 сохраняется в течение более длительного периода.

4. Р-эндорфин в высоких дозах 1 и 100 мкг/кг угнетает продукцию АФК макрофагами, в то же время в стимулированных зимозаном культурах преимущественно низкие дозы стимулируют продукцию активных форм кислорода. Р-эндорфин ингибирует продукцию ингелейкииа-1 р, интерлейкина-10 и не влияет на продукцию ТТ^-а.

Научная новизна

В работе впервые исследовано влияние р-эндорфина в широком диапазоне доз на системный иммунный ответ, пролиферацию спленоцитов, продукцию интерлейкина-2, интерлейкина-4, интерферона-у, основных цитоки-нов, участвующих в направлении ТЫ/ТЬ2-дифференцировки Т-хелперов, а так же секреторную активность перитонеальпых макрофагов. В работе показано, что, в условиях системной иммунизации, внутрибрюшинное введение р-эндорфина в дозах 1; 0,01; 0,0005 мкг/кг увеличивало количество антитело-бразующих клеток в селезенке и титр антиэритроцигарных антител в плазме крови экспериментальных животных. Высокие дозы пептида угнетали выраженность ЛЗХЛ, в то время как низкие дозы стимулировали продукцию активных форм кислорода. Установлено, что внутрибрюшинное введение Р-эндорфина мышам стимулировало пролиферативную активность спленоцитов в присутствии как В-, так и Т-клеточного митогена, не влияло на продукцию интерферона-у, снижало уровень интерлейкина-2 и стимулировало сек-

рецию интерлейкина-4, основного ТЬ2-полярнзующего фактора. Впервые проведено сравнение эффектов пептида с эффектами селективных агонистов опиатных рецепторов пептидной природы, оценена роль ц-,5-рецепторов в реализации эффектов Р-эндорфина, в работе впервые оцениваются эффекты Р-эндорфина на выраженность гуморального звена иммунитета, продукции кортикостерона, интерлейкина-2, интерлейкина-4, интерферона-у в зависимости от времени введения. Установлено, что пептид является быстродействующим фактором, эффект которого на антителогенез наблюдается в небольшом временном диапазоне, относительно экспериментальных воздействий (±1 ч). В то же время усиление продукции интерлейкина-4 сохраняется и в более поздний период. В условиях системной иммунизации блокада 5-рецепторов налтриндолом отменяла стимулирующее действие Р-эндорфина 0,0005 мкг/кг на количество аптителобразующих клеток и титр аитиэритро-цитарных антител. В то время как продукция интерлейкина-4 контролировалась через стимуляцию ji-рецепторов.

Теоретическая и практическая значимость

В теоретическом плане работа существенно дополняет и расширяет существующие представления о роли опиоидных пептидов и опиатных рецепторов в регуляции функций иммунной системы. Показано, что в системе in vivo p-эндорфин в низких дозах усиливает антителогенез, активирует про-лиферативный ответ и продукцию активных форм кислорода, усиливает продукцию интерлейкина-4, способствуя поляризации Т-хелперов в сторону ТЬ2-клеток. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного университета (специальные лекционные курсы «Экспериментальная иммунопатология и иммунотерапия», «Молекулярные механизмы межклеточных коммуникаций»).

'и

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры микробиологии и иммунологии ПГНИУ в теоретическом курсе «Экспериментальная иммунопатология и иммунотерапия». Конкурсная поддержка

Работа поддержана грантом РФФИ № 11-04-96000.

12

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Эндогенная опиоидная система, её агенты и функции

1.1. Открытие эндогенных опиоидных пептидов и их рецепторов

Опиатные рецепторы впервые были описаны в работах начала 70-х гг. Авторами этих исследовательских работ были S. Snyder, Е. Simon, L. Terenius, они обнаружили и описали места стереоспецифического связывания опиатов на мембранах клеток головного мозга [205; 247; 267]. Это направление исследований интенсивно развивалось и развивается, захватывая многообразные аспекты действия опиатов. Со временем были изучены причины анальгезии, наркомании и даже действия акупунктуры. Акупунктура заинтересовала исследователей, поскольку её воздействие отменялось налок-соном и предположительно опосредовалось «выделением эндогенных веществ, наркотического и обезболивающего действия» [42; 30].

Во второй половине 70-х гг. были описаны основные семейства эндо-геных опиоидных пептидов - энкефалины [129], эндорфины [156] и динор-фины [106]. Эти вещества, обладающие схожим с морфином действием, получили название опиоиды. И, несмотря на схожесть эффектов, спектр их биологического действия был намного шире и лишь частично соприкасался с действием наркотических опиатов. Обнаруженные рецепторы к данным веществам, соответственно белковой природы, в свою очередь, получили название «опиоидные». Различия в структуре участков связывания подтвердили существование разных типов «опиоидных» рецепторов, что предполагалось сразу же после открытия нескольких опиоидных пептидов [169]. В настоящее время имеет место тенденция возврата к первоначальному обозначению рецепторов как «опиатных», поскольку обнаружена связь этих же рецепторов с действием и экзогенных опиатов.

Данная работа посвящена изучению эффектов ß-эндорфина - одного из наиболее активных и полифупкциопальных опиоидных пептидов - на иммунную систему.

1.2. Функции и особенности действия ß-эндорфина в организме

Эндорфины - пептиды, образующиеся в результате процессинга про-опиомеланокортина. В настоящее время говорят о наличии a-, ß-, у-эндорфинов, из которых наиболее активен ß-эндорфин. Он проявляет широкий спектр эффектов на различные системы организма, является фактически связующим звеном в механизмах взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем.

Особенностью ß-эндорфина, молекула которого состоит из 31 аминокислотного остатка, является способность взаимодействовать с р- и 5-рецепторами. При этом ß-эндорфин 1-27 проявляет себя как антагонист, а ß-эндорфин 1-26 не оказывает эффектов [113; 189]. Ацетилирование ß-эидорфина также ограничивает его активность через опиатные рецепторы. Причиной этого явления может послужить то, что формы ß-эндорфина с недостатком опиоидной активности имеют другие функции [85; 270].

Концентрация ß-эндорфина в крови - непостоянная величина. Так, некоторыми исследователями показано, что пик выработки ß-эндорфина у лошадей приходится на утро (9.00 AM). Однако другими авторами, определявшими концентрацию ß-эндорфина каждые 2 часа с 8.00 AM до 8.00 РМ, не были отмечены достоверные отличия между уровнями ß-эндорфина в течение суток [114; 176; 203].

Однако суточные колебания уровня ß-эндорфина и его предшественника отмечаются также другими авторами [70; 160; 260]. В частности, в статье Straub H.R. сообщается, что уровень белка в сыворотке имеет циркадный ритм с минимальным значением около полуночи. И этот ритм напрямую связан с выбросом мелатонина, который также влияет на активацию CD4+ Т-лимфоцитов и выброс цитокинов IL-2, IL-4. Другая группа исследователей подтверждает влияние ß-эндорфина на NK-клетки и другие лимфоциты. И

это воздействие связано с изменением концентрации Р-эндорфина в нейронах аркуатного ядра, а также с изменением концентрации КРГ в паравентрику-лярном ядре [260]. В целом, литературные данные о суточных колебаниях концентрации Р-эндорфина противоречивы, как и данные о сезонном изменении его концентрации в периферической крови [114; 176; 203].

1.2.1 Эндогенный синтез Р-эндорфина, процессинг ПОМК

Прогормон проопиомеланокортин (ПОМК) синтезируется в аркуатном ядре гипоталамуса. Этот полипептид дает начало множеству регуляторных пептидов (АКТГ, МСГ, липотропин, p-эндорфины), которые регулируют функции нервной, иммунной, кровеносной, ноцицептивной систем, а также рост и пигментацию [179; 180]. На рисунке 1 показаны пептиды-дериваты ПОМК.

Проопиомеланокортин

fliCTT*

учэстс* Оссферклироаднн»* учэоо»

Aig д-g Arg Aig GlylysAfj CirlyslrsAT! LysVg L^g

| Огкалькый петд | .11

уШСГ J-пептид ДАцаМСГ CUP уттотрогош р-ЭНД (1-31)

, аМСГ CLIP tphosph Ji-ЭИД (1-27)

в——=

Р-ЭНДЦ-26)

Рисунок 1. Дериваты ПОМК (201)

Внутриклеточный процессинг ПОМК обусловлен воздействием на молекулу полипептида специфических конвертаз прогормона (РС), относящих-

2+

ся к Са -зависимым сериновым протеиназам. Этот процесс начинается в эн-доплазматической сети, куда молекулу направляет сигнальный пептид, отщепляемый сигнальной пептидазой, неспецифическим ферментом внутренней среды клетки, реагирующим со многими регуляторными белками, имеющими соответствующий участок. Дальнейшие процессы фосфорилиро-вания, ацетилирования, гликозилирования происходят в цистернах аппарата Гольджи [201].

Конвертазы прогормона специфически связываются с участками, содержащими фланкирующие аминокислоты аргинин и лизин, расщепляют

пептидную связь между ними, тем самым разваливая молекулу на «кусочки», обладающие биологической активностью [55; 65].

В настоящее время клонировано семь представителей РС-семейства: PCI (РСЗ или PC 1/3); РС2; фурин (или РАСЕ); РАСЕ4; РС4; РС5/РС6; РС7 (может обозначаться как LPC 5 или С8). Конвертазы РС2 и РС4 специфичны для яичников и семенников, остальные синтезируются в том числе иммунными клетками. Наиболее важными для синтеза опиоидных пептидов являются конвертазы РС1 и РС2. РС1 участвует в отщеплении крупных молекул предшественников, в то время как РС2 вступает в дальнейшее созревание и реализует пептиды меньших размеров. Фермент РС1 расщепляет молекулу ПОМК до АКТГ и, действуя совместно с РС2, катализирует его расщепление до а-МСГ (АКТГ1-13). Также была исследована роль РС1 и РС2 в обработке продииорфина у грызунов. Конвертаза РС2 способна действовать без предварительной обработки предшественника конвертазой РС1, отщепляя низкомолекулярные опиоидные пептиды: динорфин А (1-17), динорфин В (1-13), альфа-нео-Р-эндорфин, а также динорфин А (1-8) и небольшое количество лей-энкефалина.

Было показано, что генерирование низкомолекулярных опиоидных пептидов из промежуточных соединений опосредуется почти полностью РС2, поскольку количество зрелых энкефалинов снижалось на 75% в головном мозге РС2 нокаутированных мышей. Выявлено присутствие и колокали-зация РСЗ и проэнкефалина в макрофагах млекопитающих, что позволяет предположить участие РСЗ в посттрансляционной обработке данного предшественника [73; 244; 259].

1.2.2. Функции и воздействие p-эндорфина при стрессе

В множестве работ, посвященных изучению стресса и ответу на него различных систем, отмечается значительное увеличение концентрации Р-эндорфина в крови и плазме [17; 25; 29; 30; 35; 42; 152; 188; 209; 235; 258]. В

норме уровень циркулирующего пептида достаточно низкий - порядка 10" М, но под воздействием стресса концентрация пептида возрастает в 3-10 раз.

Концентрация Р-эндорфина повышается в 2-3 раза при остром болевом стрессе, при этом источником пептида является гипоталамус. Кратковременный иммобилизационный стресс также усиливает выброс Р-эндорфина [132; 217; 253], при этом его концентрация повышалась уже на вторую минуту после стресса. После 10 минут ротационного стресса было зарегистрировано увеличение концентрации Р-эндорфина в плазме в два раза сразу после прекращения воздействия, а спустя 6 часов уровень опиоидного пептида возрастал в 8 раз. Однако, если время ротации увеличивалось до 20 минут, изменения в концентрации Р-эндорфина были менее значимыми [152]. При электроболевом воздействии на конечности крыс [35], геморрагическом шоке [42; 258], а также при операционном стрессе [17; 25; 29; 30] концентрация р~ эндорфина возрастала в 10 раз.

Концентрация Р-эндорфина в плазме значительно повышалась в ответ на длительные физические упражнения, если их интенсивность составляла более 50% от максимальной аэробной нагрузки, и при максимальной нагрузке, если она продолжалась как минимум, в течение 3 мин. Такого не наблюдалось при слабых воздействиях независимо от их длительности [228]. Однако в других исследованиях не было зарегистрировано изменений в уровне плазменного Р-эндорфин после 20-60-минутпых упражнений у тренированных мужчин [117].

На сегодняшний день принято считать, что высвобождение опиоидных пептидов происходит не тонически, а лишь при сигналах, свидетельствующих об отклонении от гомеостаза [34; 39]. Несмотря на это, есть данные, что р-эндорфин/р-липотропин выделяется не только в состоянии стресса, но и в состоянии покоя [109].

Одним из возможных механизмов действия Р-эндорфина и мет-энкефалина при стрессе считают обусловленное ими снижение концентрации норадреналина в крови за счет угнетения процессов его высвобожде-

ния из симпатических терминален [10; 23; 28; 33; 35; 42]. Предполагается, что ограничение чрезмерной активации симпатоадреналовой системы и предупреждение катехоламиновых повреждений при стрессе реализуется путем уменьшения транспорта Са в пресинаптической мембране за счет ингиби-рования аденилатциклазы и, возможно, прямым действием на Са2+-каналы [35].

У мышей дефицитных по p-эндорфину наблюдалось ЛПС-индуцированное увеличение уровней АКТГ и кортикостерона [213]. Нокаут генов ПОМК у мышей приводил к более высоким уровням АКТГ в условиях стресса и снижал пик секреции кортикостерона [56].

В реализацию гормональной регуляции опиоидных пептидов вовлечены различные механизмы: эффект Р-эндорфина через взаимодействие с ¡i-опиатным рецептором и активацию фосфолипазы С приводит к секреции альдостерона корой надпочечников, а связывание с неопиоидным рецептором снижает секрецию кортикостерона и ингибирует аденилатциклазу [32].

Показано налоксон-зависимое ингибирующее действие p-эндорфина и динорфина А на гипоталамо-гипофизарную ось, секрецию КРФ в гипоталамусе [190]. Есть и обратная связь: при обработке мононуклеаров периферической крови и В-лимфоцитов человека КРФ (а также IL-1 и аргинин вазо-прессином) секреция p-эндорфина и АКТГ усиливалась [252].

1.2.3. Анальгетический эффект р-эндорфина

С. Jiang с соавторами показали биологическое и структурное сходство анальгестического домена IL-2 с таковым у опиоидных пептидов. Антиопио-идная сыворотка (против p-эндорфина, энкефалинов, динорфина 1-13) частично нейтрализовала анальгетический эффект IL-2 [136]. В свою очередь, р~ эндорфин и налоксон могут взаимодействовать с рецептором к IL-2 и регулировать продукцию IL-1 и IL-2, как уже было отмечено выше [123].

Лейкоциты, содержащие эндогенные опиоиды, в частности Р-эндорфин, мигрируют в участок воспаления, где происходит секреция пепти-

да, что запускает каскад реакций, связанный с экскрецией КРФ, 1Ь-1р и хе-мокинов. Кроме того, отмечается участие Р-эндорфина в заживлении ран и восстановлении поврежденной эпителиальной ткани. Эти эффекты, очевидно, обусловлены взаимодействием пептида с р-рецепторами и блокируются налоксоном [126].

1.2.4. Продукция Р-эндорфина клетками иммунной системы

В настоящее время продукты гена ПОМК - р-эндорфин, АКТГ, Р-липотропин, меланоцитстимулирующий гормон у (у-МСГ) - обнаружены в клетках Лангерганса, кератиноцитах, клетках плаценты, тимоцитах, дендритных клетках, макрофагах и лимфоцитах. При этом усиление экспрессии гена ПОМК наблюдается при активации клеток КРФ, продуктами распада микробных клеток и провоспалительными цитокинами [250; 252].

ЗтШг отмечает, что практически все клетки иммунной системы могут экспрес-сировать гены ПОМК, а следовательно, и секретировать АКТГ и Р-эндорфин, важно лишь правильно подобрать стимулятор. Так, простимулировав лейкоциты вирусом псевдочумы птиц (МЭУ), получим продукцию и АКТГ и Р-эндорфина. При стимуляции ЛПС получим усеченный АКТГ и а- или Р-эндорфин. В ответ на воздействие ФНО макрофаги селезенки мышей секретируют целый набор различных по длине молекул Р-эндорфина. Кроме того, макрофаги селезенки способны продуцировать Р-эндорфин спонтанно [252].

Вирусы Эпштейн-Барр и СПИД индуцировали экспрессию генов ПОМК соответственно у В- и Т-лимфоцитов. Обработка ЛПС также стимулирует секрецию Р-эндорфина В-лимфоцитами, а воздействие Кон А стимулировал продукцию Р-эндорфина С04+ и С08+ Т-лимфоцитами, но в разной степени. Но самым важным активатором выработки иммуннокомпетентными клетками Р-эндорфина является КРФ, а с ним и 1Ь-1р [252].

1.3. Опиатные рецепторы. Классификация и структура

Некоторыми авторами 30 лет назад предполагалось наличие множества опиатных рецепторов к опиоидным пептидам [1; 210], однако использование

генетических и молекулярно-биологических методов в исследовании позволило разделить опиатные рецепторы на три основные группы - 8, к, ц [141; 207; 210]. Была установлена кодирующая последовательность для соответствующих рецепторов [141; 210].

Опиатные рецепторы принадлежат к суперсемейству в протеинсопря-женных рецепторов (СРСЛ), субсемейству родопсиновых рецепторов, куда входит большинство нейротрансмиттерных и гормональных рецепторов. Они обладают общей трехмерной структурой из семи трансмембранных доменов - трех внеклеточных петель и трех внутриклеточных петель (рисунок 2). Тэковец находится с наружной стороны мембраны, а С-конец - с внутренней [112; 210].

ноос

Рисунок 2. Семь трансмембранных доменов опиатного рецептора (http://www.utdallas.edu/Mres/phairn/opium/displayl8_05.html)

в-протеин, в свою очередь, состоит из трех субъединиц - а, Р, у. Субъединицы р и у настолько тесно взаимодействуют, что функционируют как отдельный комплекс, денатурирующий в очень жестких условиях. Субъединица а имеет одиночный высокоафинный сайт для связывания ГДФ и ГТФ. По структурным особенностям и аминокислотному составу а-субъединиц в-протеины делятся на С5-пептиды, стимулирующие аденилатциклазу,

Gq-пептиды, активирующие фосфолипазу С, Gj-пептиды, ингибирующие аде-иилатциклазу. Всего на настоящий момент известно порядка 20 подтипов а-субъединиц, 5 подтипов ß-субъединиц, 12 подтипов у-субъединиц G-белка. Такое многообразие избыточно, поскольку не все возможные сочетания могут встречаться в живых организмах [115].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Небогатиков, Владимир Олегович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Булаев, В.М. Рецепторы опиатов и их лиганды / В.М. Булаев // М. : ВИНИТИ: Итоги науки Фармакология. - 1982 - Т. 13 - С. 101-184

2. Вартанян, М.Е. Опиатные рецепторы и эндогенные морфины: новый подход к исследованию мозга / М.Е. Вартанян, P.P. Лидеман, // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1975 - № 4 - С. 519-528

3. Вундер, П.А. Процессы взаимодействия в эндокринной системе / П.А. Вундер — Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1972. — 104 с.

4. Гейн, C.B. Влияние ß-эндорфина и селективного агониста р-опиатных рецепторов DAGO на пролиферативную активность лимфоцитов / C.B. Гейн, Т.А. Симоненко, В.А. Черешнев // Докл. АН. - 2003 - Т. 391, № 1 - С. 1-3

5. Гейн, C.B. Роль моноцитов в реализации эффектов ß-эндорфина и селективных агонистов р- и ô-опиатных рецепторов на пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови / C.B. Гейн, Т.А. Баева, О.Н. Гейн и др. // Физиология человека. - 2006 - Т. 32, № 3 - С. 111-116

6. Гейн, C.B. Роль ß-эндорфина в регуляции продукции провоспалитель-ных цитокипов моноцитами периферической крови in vitro / C.B. Гейн, К.Г. Горшкова, С.П. Тендрякова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007 - Т. 143, № 2-С. 175-178

7. Гейн, C.B. Оценка влияния ß-эндорфина на продукцию ИЛ-4 и у-ИФН С04+-лимфоцитами / C.B. Гейн, К.Г. Горшкова // Там же. - 2008 - Т. 146 - С. 427-430

8. Гейн, C.B. Регуляция продукции IL-lß и IL-8 агонистами p-, 5-опиатных рецепторов in vitro / C.B. Гейн, К.Г. Горшкова, С.П. Тендрякова // Российский физиологический журнал им. Сеченова. - 2008 — Т. 94, №7 — С. 812-821

9. Гейн, C.B. Влияние опиоидных пептидов на кислородзависимую мик-робицидность нейтрофилов периферической крови / C.B. Гейн, К.Г. Горшкова//Там же. - 2012 - Т. 38, № 3-С. 100-106

10. Гольдберг, Е.Д. О модулирующем влиянии энкефалинов на гемопоэз при стрессе / Е.Д. Гольдберг, О.Ю. Захарова, А.М. Дыгай и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1987 - Т. 103, №5 - С. 589-590

11. Горизонтов, П.Д. Стресс и система крови / П.Д. Горизонтов, О.И. Бело-усова, М.И. Федотова - М.: Медицина, 1983. - 240 с.

12. Гусев, Е.Ю. Взаимоотношения клеточноопосредованного и гуморального иммунного ответа на уровне целостного организма: автореф. дисс... д-ра мед. наук / Е.Ю. Гусев - Пермь, 1996. - 36 с.

13. Дмитриев, А.Д. Биосинтез нейропептидов / А.Д. Дмитриев // Эндорфи-ны: пер. с англ. под ред. Э. Коста, М. Трабукки - М.: Мир, 1981. - С. 7-19

14. Дубинин, К.В. Участие опиоидных рецепторов р-, 5-типов в регуляции гуморального иммунного ответа / К.В. Дубинин, JT.A. Захарова, Т.А. Алексеев и др. // Биохимия. - 1994 - Т. 59, вып 8 - С. 1230-1237

15. Захарова, Л.А. Влияние опиоидных пептидов костного мозга на анти-телообразование в продуктивную фазу иммунного ответа / Л.А. Захарова, Р.Г. Белевская, A.A. Михайлова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1988 - Т. 105, №1 - С. 50-53

16. Зозуля, A.A. Опиоиды и иммунитет / A.A. Зозуля, С.Ф. Пшеничкин // Итоги науки и техники ВИНИТИ Сер : Иммунология. - 1990 - Т. 25 - С. 48120

17. Золоев, Г.К. Содержание мет-энкефалина и ß-эндорфина в крови в раннем периоде после острой кровопотери у крыс / Г.К. Золоев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1990 - Т. 109, № 3 - С. 231-234

18. Кеворков, H.H. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / H.H. Кеворков, Ю.И. Шилов, C.B. Ширшев, В.А. Черешнев - Екатеринбург: УИФ «Наука», 1993. - 169 с.

19. Кирилина, Е.А. Т-супрессорный и опиатергический механизмы снижения иммунного ответа при стрессе / Е.А. Кирилина, Л.А. Захарова, A.A. Михайлова и др. // Иммунология. - 1990 - № 3 — С. 68-70

20. Козлов, В.А. Реакции иммунной системы на стрессорные воздействия в зависимости от биоритмов лимфоэндокринных функций / В.А. Козлов, A.B. Шурлыгина, Л.П. Костерина и др. // Вестн. АМН СССР. - 1985 - № 8 - С. 3438

21. Корнева, Е.А. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек // Вестн. АМН СССР. - 1985 - № 8 - С. 44-50

22. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек - Л.: Наука, 1988.-251 с.

23. Корнева, Е.А. Иммуномодулирующие эффекты ИЛ-1 и глюкокортико-идных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегулятор-ной цепи / Е.А. Корнева, Е.Г. Рыбакина, Е.Е. Фомичева и др. // Int. J. Immunorehabilitation. - 1998 - № 10 - P. 38^18.

24. Корнева, Е.А. Ведение в иммунофизиологию / Е.А. Корнева - СПб.: Элби, 2003.-48 с.

25. Коростылев, С.А. Влияние эндогенных опиоидных пептидов на антите-логенез при первичном иммунном ответе на эритроциты барана / С.А. Коростылев // Фармакология и токсикология. - 1988 - № 4 - С. 83-85

26. Крыжановский, Г.Н. Опиоидные пептиды и шок / Г.Н. Крыжановский, В.Д. Слепушкин, Г.К. Золоев и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1987 - № 6 - С. 47-51

27. Куракина, О.В. Механизмы иммунодепрессивного влияния ß-эндорфина на формирование гуморального иммунного ответа у мышей / О.В. Куракина, Н.Ю. Громыхина, В. А. Козлов // Иммунология. - 1992 - № 5 - С. 22-24

28. Лишманов, Ю.Б. Опиоидные пептиды и нейрогуморальные реакции при стрессе и адаптации / Ю.Б. Лишманов, Л.В. Маслова, А.Н. Цибин и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1987 - № 6 - С. 51-53

29. Ляшев, Ю.Д. Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов в крови при травме / Ю.Д. Ляшев // Иммунология. - 2000 - № 6 - С. 22-24

30. Майский, А.И. Биологические аспекты наркоманий / А.И. Майский, H.H. Ведерников, В.В.Чистяков и др. - М. : Медицина, 1982. - 255 с.

31. Михайлова, A.A. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии / A.A. Михайлова // Иммунология. - 1992 - № 4 - С. 66-67

32. Наволоцкая, Е.В. Выявление и характеристика неопиоидных рецепторов ß-эндорфина коры надпочечников крысы / Е.В. Наволоцкая, Ю.А. Кова-лицкая, Ю.А. Золотарёв и др. // Биохимия. - 2004 - Т. 69 - С. 1071—1078

33. Петров, Р.В. Миелопептиды / Р.В. Петров, A.A. Михайлова, Л.А. Фо-нина и др. - М. : Наука, 2000. - 167 с.

34. Пшенникова, М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс / М.Г. Пшенникова // Патологическая физиология. - 1987 - № 3 — С. 85-90

35. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский - М. : Медицина, 1987. -400 с.

36. Симбирцев, A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 2005 - № 6 - С. 368377

37. Сыровая, А.О. Биологическая роль свободных радикалов в развитии патологических состояний / А.О. Сыровая, Ф.С. Леонтьева, И.В. Новикова, C.B. Иванникова // Международный медицинский журнал. - 2012 - № 3 - С. 98-104

38. Тугуз, А.Р. Спонтанная и стимулированная интерлейкином-2 и грану-лоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором продукции цитокинов нейтрофильными гранулоцитами / А.Р. Тугуз, Д.В. Данилина, Е.Г. Громова и др. // Иммунология. - 2002 -№ 3 - С. 156-158

39. Удовиченко, В.И. Эндогенная опиоидная система при шоке / В.И. Удовиченко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1989 - № 6 - С. 72-77

40. Фрейдлин, И.С. Интерлейкин-12 - ключевой цитокин иммунорегуля-ции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 1999 - № 4 - С. 5-9

41. Хегай, JT.A. Влияние мет-энкефалина на бласттрансформацию сплено-цитов мышей / JI.A. Хегай, Б.Б. Ким, С.В. Зайцев и др. // Иммунология. -1991 — № 2 — С. 24-25

42. Цетлер, Г. Активные пептиды в нервной ткани / Г. Цетлер // Эндорфи-ны: пер. с англ. под ред. Э. Коста, М. Трабукки - М.: Мир, 1981. - С. 15-37

43. Швыдченко, И.Н. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов / И.Н. Швыдченко, И.В. Нестерова, Е.Ю. Синельникова // Иммунология. - 2005 - № 1 - С. 31-34

44. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. - 1997 - № 5 - С. 7—14

45. Andjelkov, N. Opiate regulation of IL-ip and TNF-a in cultured human articular chondrocytes / N. Andjelkov, J. Elvenes, J. Martin, O. Johansen // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005 - Vol. 333 - P. 1295-1299

46. Apte, R.N. Beta-endorphin regulates Int.erleukin-1 production and release by murine bonemarrow macrophages / R.N. Apte, J.J. Oppenheim, S.K. Durum // Int. Immunol. - 1989 - Vol. 1 - P. 465^70

47. Apte, R.N. Opioids modulate Int.erleukin-1 production and secretion by bone-marrow macrophages / R.N. Apte, J.J. Oppenheim, S.K. Durum // Immunol. Lett. - 1990 - Vol. 24 - P. 141-148

48. Azuma, Y. Endomorphin-2 Modulates Productions of TNF-a, IL-ip, IL-10, and IL-12, and Alters Functions Related to Innate Immune of Macrophages / Y. Azuma, K. Ohura // Inflammation. - 2002 - Vol. 26, № 5 - P. 223-232

49. Baumgarten, C.R. Effects of P-endorphin on nasal allergic inflammation / C.R. Baumgarten, P. Schmitz, F. O'Connor, G. Kunkel // Clin. Exp. All. - 2002 -Vol. 32 - P. 228-236

50. Benard, A. Delta opioid receptors mediate chemotaxis in bone marrow-derived dendritic cells / A. Benard, J. Boue, E. Chapey et al. // J. Neuroimmunol. -2008-Vol. 197-P. 21-28

51. Bender, T. The effect of physical Ther.apy on beta-endorphin levels / T. Bender, G. Nagy, I. Barna et al. // Eur. J. Appl. Physiol. - 2007 - Vol. 100 - P. 371-382

52. Bergh, P. Identification of distinct sites of beta-endorphin that stimulate lymphokine production by murine CD4+ T cells / P. Bergh, den van, J. Rozing, L. Nagelkerken // Lymphokine Cytokine Res. - 1994 - Vol. 13 - P. 63-69

53. Bertolucci, M. Central opiate modulation of peripheral IL-6 in rats / M. Ber-tolucci, C. Perego, M.G. Simoni De // Neuroreport. - 1996 - Vol. 7, № 6 - P. 1181-1184

54. Bessler, H. Beta-endorphin modulation of IL-1-induced IL-2 production / H. Bessler, M.B. Sztein, S.A. Serrate // Immunopharmacol. - 1990 - Vol. 19 - P. 514

55. Bidlack, J.M. Detection and Funktion of Opioids Receptor on Cells from the Immune System / J.M. Bidlack // Clin. Diagnostic Lab. Immunol. - 2000 - Vol. 7, №5-P. 719-723

56. Bilkei-Gorzo, A. Control of hormonal stress reactivity by the endogenous opioid system / A. Bilkei-Gorzo, I. Racz, K. Michela, M. Kurpisz // Psychoneu-roendocrinology. - 2008 - Vol. 33 - P. 425-436

57. Billert, H. Influence of beta-endorphin on the production of reactive oxygen and nitrogen Int.ermediates by rabbit alveolar macrophages / H. Billert, D. Fiszer, L. Drobnik, M. Kurpisz // Gen. Pharmacol. - 1998 - Vol. 31 - P. 393-397

58. Bodnar, R.J. Endogenous opiates and behavior: 2005 / R.J. Bodnar, G.E. Klein // Peptides. - 2006 - Vol. 27 - P 3391-3478

59. Bodnar, R.J. Endogenous opiates and behavior: 2008 / R.J. Bodnar // Peptides. - 2009 - Vol. 30 - P. 2432-2479.3

60. Bonneau, R.H. Stress-induced effects on cell mediated innate and adaptive memory components of the murine immune response to herpes simplex virus in-

fcction / R.H. Bonneau, J.F. Sheridan, N. Feng et al. // Brain Behav. Immun. -1991 - Vol. 5-P. 274

61. Borner, C. Mechanisms of opioid-mediated inhibition of human T cell receptor signaling / C. Borner, B. Warnick, M. Smida et al. // J. Immunol. - 2009 - Vol. 183, №2-P. 882-889

62. Boyadjieva, N.I. Beta-endorphin modulation of lymphocyte proliferation: effects of ethanol / N.I. Boyadjieva, M. Dokur, J.P. Advis et al. // Exp. Res. - 2002 -Vol. 26-P. 1719-1727

63. Brown, S.L. Opioid peptides modulate production of Int.erferon gamma by human mononuclear cells / S.L. Brown, D.E. Epps Van // Cell Immunol. - 1986 -Vol. 103-P. 19-26

64. Cabot, P.J. Morphine has a Dual Concentration-dependent Effect on K+-evoked Substance P Release from Rat Peripheral Airways / P.J. Cabot, T. Cra-mond, M.T. Smith // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. - 1997 - Vol. 10, №4- P. 215-221

65. Cadet, P. Molecular identification and functional expression of m3, a novel alternatively spliced variant of the human opiate receptor gene / P. Cadet, K.J. Mantione, G.B. Stefano//J. Immunol. - 2003 - Vol. 170 - P. 5118-5123

66. Cantrel, D. G proteins in lymphocyte signaling / D. Cantrel // Current Opinion in Immunol. - 1994 - Vol. 6 - P. 380-384

67. Carr, D.J. Differential effect of opioids on immunoglobulin production by lymphocytes isolated from Peyer's Patches and spleen / D.J. Carr, R.T. Radulescu, B.R. de Costa et al. // Life Sci. - 1990 - Vol. 47 - P. 1059

68. Carr, D.J. Neuropeptides Immunopeptides: Messenger in a Neuroimmune Axis / D.J. Carr, J.E. Blalock // Ann. N-Y. Acad. Sci. - 1990 - Vol. 594 - P. 371

69. Casellas, A.M. Inhibition by opioids of phagocytosis in peritoneal macrophages / A.M. Casellas, H. Guardiola, F.L. Renaud // Neuropeptides. - 1991 - Vol. 18-P. 35^10

70. Cermakian, N. Crosstalk between the circadian clock circuitry and the immune system / N. Cermakian, T. Lange , D. Golombek et al. // Chronobiology International. - 2013 - Vol. 30, № 7 - P. 870-888

71. Chadzinska, M. Morphine-induced changes in the activity of proopiomelanocortin and prodynorphin systems in zymosan-induced peritonitis in mice / M. Chadzinska, K. Starowicz, A. Scislowska-Czarnecka et al. // Immunol. Lett. -2005-Vol. 101 - P. 185-192

72. Chakass, D. Micro-opioid receptor activation prevents acute hepatic inflammation and cell death / D. Chakass, D. Philippe, E. Erdual et al. // Gut. - 2007 -Vol. 56-P. 974-981

73. Chang, T.-L. Pro-opiocortin converting enzyme activity in bovine neurosecretory granules / T.-L. Chang, J. T. Gainer H. Russell, Y. P. Loh // Endocrinol. -1982-Vol. 11 - P. 1607-14

74. Charles, A.C. From inhibition to excitation: Functional effects of Interaction between opioid receptors / A.C. Charles, T.G. Hales // Life Sci. - 2004 - Vol. 76 -P. 479-485

75. Chen, C. Heterodimerization and cross-desensitization between the p-opioid receptor and the chemokine CCR5 receptor / C. Chen, J. Li, G. Bot et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2004 - Vol. 483 - P. 175-186

76. Chen, Y. Molecular cloning of a rat k-opioid receptor reveals sequence similarities to the m and d opioid receptors / Y. Chen, A. Mestek, J. Liu et al. // Bio-chem. - 1993 - Vol. 295 - P. 625-628

77. Cheung, H.T. Modulation of lymphocyte motility by P-endorphin and met-enkephalin / H.T. Cheung, S. Ye, R.R. Applegren, J.M. Davis // Immunopharma-col. - 1989 - Vol. 17 - P. 81-89

78. Christie, A.E. Crustacean neuropeptides / A.E. Christie, E.A. Stemmler, P.S. Dickinson // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2010 - Vol. 67 - P. 41354169

79. Chuang, L.F. 5-Opioid Receptor Gene Expression in Lymphocytes / L.F. Chuang, T.K. Chuang, K.P. Killam et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -

1994 - Vol. 202 - P. 1291-1299

80. Chuang, T.K. Mu-opioid receptor gene expression in immune cells / T.K. Chuang, K.F. Killam, L.F. Chuang et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -

1995 -Vol. 216-P. 922-930

81. Coiro, V. Stimulatory effect of naloxone on plasma Cortisol in human: Possible direct stimulatory action at the adrenal cortex / V. Coiro, R. Volpi, A. Stella et al. // Regul. Pept. - 2011 - Vol. 166, № 1-3 - P. 1-2

82. Crook, T.J. Effects of the delta-opioid receptor antagonist naltrindole on an-tinociceptiveRes.ponses to selective delta-agonists in post-weanling rats / T.J. Crook, I. Kitchen, R.G. Hill // Br. J. Pharmacol. - 1992 - Vol. 107, № 2 - P. 573-576

83. Cuenda, A. p38 MAP-Kinases pathway regulation, function and role in human diseases / A. Cuenda, S. Rousseau // Biochim Biophys. Acta. - 2007 - Vol. 1773-P. 1358-1375

84. Daynes, R.A. Contrasting effects of glucorticoids on the capacity of T cells to produce the growth factors Int.erleukin 2 and Int.erleukin 4 / R.A. Daynes, B.A. Araneo // Eur. J. Immunol. - 1989 - Vol. 19 - P. 2319-2325

85. Deakin, J.F. Influence of N-terminal acetylation and C-terminal proteolysis on the analgesic activity of beta-endorphin / J.F. Deakin, J.O. Dostrovsky, D.G. Smyth // Biochem. J. - 1980 - Vol. 189, № 3 - P. 501-506

86. Deitch, E.A. Opioids modulate human neutrophil and lymphocyte function: Ther.mal injury alters plasma b-endorphin levels / E.A. Deitch, D. Xu, M. Bridges // Surgery. - 1988 - Vol. 104 - P. 41

87. Devoino, L. Evidence for a role of dopaminergic mechanisms in the immu-nostimulating effect of p-opioid receptor agonist DAGO / L. Devoino, M. Cheido, E. Alperina, G. Idova//Intern. J. Neurosci. - 2003 - Vol. 113-P. 1381-1394

88. Dhainaut-Courtois, N. Occurrence and coexistence in Nereis diversicolor O.F. Miiller (Annelida Polychaeta) of substances immunologically related to verte-

brate neuropeptides / N. Dhainaut-Courtois, M.P. Dubois, G. Tramu, M. Masson // Cell and Research. - 1985 - Vol. 242, № 1 - P. 97-108

89. Diamant, M. Beta-endorphin and related peptides suppress phorbolmyristate acetate-induced respiratory burst in human polymorphonuclear leukocytes / M. Diamant, P.A. Henricks, F.P. Nijkamp, D. Wied de // Life Sei. - 1989 - Vol. 45 - P. 1537-1545

90. Dokur, M. ß-Endorphin modulation of Int.erferon-g, perforin and granzyme B levels in splenic NK cells: Effects of ethanol / M. Dokur, C.P. Chen, J.P. Advis, D.K. Sarkar // J. Neuroimmunol. - 2005 - Vol. 166 - P. 29-38

91. Dores, R.M. Evolution of POMC: origin, phylogeny, posttranslational processing, and the melanocortins / R.M. Dores, A.J. Baron // Ann. N-Y. Acad. Sei. - 2011 - Vol. 1220 - P. 34—48

92. Duvaux-Miret, O. The helmlnt.h Schistosoma mansoni expresses a peptide similar to human beta-endorphin and possesses a proopiomelanocortin-related gene / O. Duvaux-Miret, C. Dissous, J.P. Gautron // The New Biologist. - 1990 - Vol. 2 - P. 93-99

93. Eisenstein, T.K. Opioid modulation of immune responses: effects on phagocyte and lymphoid cell populations / T.K. Eisenstein, T.K. Hilburgerx // J. Neuroimmunol. - 1998 - Vol. 83 - P. 36^14

94. Elenkov, I.J. The Sympathetic Nerve - An Integrative Interface between Two Supersystems: The Brain and the Immune System / I.J. Elenkov, R.L. Wilder, G.P. Chrousos, E.S. Vizi // Pharmacol. Rev. - 2000 - Vol. 52 - P. 595-638

95. Epps, van D.E., B-endorphin and met-enkephalin stimulate human peripheral blood mononuclear cell Chemotaxis / van D.E., Epps, L. Saland // J. Immunol. — 1984 - Vol. 132 - P. 3046-3053

96. Estorch, M. The effect of a race 4 hours in duration on the production of beta-endorphin and adrenocorticotropic hormone / M. Estorch, T. Fuente, R. Serra-Grima et al. // Med. Clin. (Bare). - 1998 - Vol. 111 - P. 770-773

97. Evans, C.J. Cloning of a delta opioid receptor by functional expression / C J. Evans, D.E. Keith, H. Morrison et al. // Science. - 1992 - Vol. 258 - P. 1952-1955

98. Feng, N. The effect of restraint, stress on the kinetics, magnitude, and isotype of the humoral immune response to influenza virus infection / N. Feng, R. Pagniano, A. Tovar et al. // Brain Behav. Immun. - 1991 - Vol. 5 - P. 370

99. Fichna, J. Opioid peptides in cancer / J. Fichna, A. Janecka // Cancer metastasis reviews. - 2004 - Vol. 23, № 3^1 - P. 351-366

100. Foucras, G. Int.erleukin 4-Producing CB4 T Cells Arise from Different Precursors Depending on the Conditions of Antigen Exposure in vivo / G. Foucras, L. Gapin, C. Coureau et al. // J. Exp. Med. - 2000 - Vol. 191 - P. 683-694

101. Gabrilovac, J. IFN-y up-regulates kappa opioid receptors (KOR) on murine macrophage cell line J774 / J. Gabrilovac, B. Cupic, E. Zapletal et al. // J. Neu-roimmunol. - 2012 - Vol. 245 - P. 56-65

102. Gao, Y.-J. Activation of JNK pathway in persistent pain / Y.-J. Gao, R.-R. Ji // NeuroSci. Lett. - 2008 - Vol. 437 - P. 180-183

103. Garcia, I. Beta-endorphin inhibits Int.erleukin-2 release and expression of Int.erleukin-2 receptors in concanavalin A-stimulated splenic lymphocytes / I. Garcia, A. Perez-Castillo, J. Moreno, S. Alemany // Lymphokine Cytokine Res. -1992 - Vol. 11, № 6 - P. 339-345

104. Gilman, S.C. p-Endorphin enhances lymphocytes proliferative responses / S.C. Gilman, J.M. Schwartz, R.J. Milner et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982-Vol. 79-P. 4226

105. Gilmore, W. The opioid specificity of beta-endorphin enhancement of murine lymphocyte proliferation / W. Gilmore, L.P. Weiner // Immunopharmacol. -1988-Vol. 17-P. 19-30

106. Goldstein, A. Dynorphin (1-13), an extraordinarily potent opioid peptide / A. Goldstein, S. Tachibana, L.I. Lowney et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1976 - Vol. 76 - P. 6666-6669

107. Golynski, M. The role of beta-endorphin in horses: a review / M. Golynski, W. Krumrych, K. Lutnicki // Veterinarni Medicina. - 2011 - Vol. 56 - P. 423-429

108. Gomez-Flores, R. Opioids, opioid receptors, and the immune system / R. Gomez-Flores, R. Weber // Cytokines - stress and immunity eds. N. P. Plotnikoff, R.E. Faith, A.J. Murgo, R.A., CRC Press, 1999. - P. 281-314

109. Govoni, S. Correlation between beta-endorphin/beta-lipotropin-immunoreactivity and Cortisol plasma concentrations / S. Govoni, G. Pasinetti, M.R. Insoli et al. // Life Sei. - 1984 - Vol. 35, № 25 - P. 2549-2552

110. Grimm, M.C. Opiates transdeactivate chemokine receptors: delta and mu opiate-receptor mediated heterologous desensitization / M.C. Grimm, A. Ben-Baruch, D.D. Taub et al. // J. Exp. Med. - 1998 - Vol. 188 - P. 317-325

111. Gunion, M.W. Mu-receptor mediates elevated glucose and corticosterone after third ventricle injection of opioid peptides / M.W. Gunion, M.J. Rosenthal, J.E. Morley et al. // Am. J. Physiol. - 1991 - Vol. 261 - P. 70-81

112. Hadley, M.E. The proopiomelanocortin system / M.E. Hadley, C. Haskell-Luevano // Ann. N-Y. Acad. Sei. - 1999 - Vol. 885 - P. 1-21

113. Hammonds Jr., R.G., Beta-endorphin-(l-27) is an antagonist of betaendor-phin analgesia / R.G., Hammonds Jr., P. Nicolas, C.H. Li // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1984-Vol. 81, № 5 - P. 1389-1390

114. Hamra, J.G. Diurnal variation in plasma ir-beta-endorphin levels and experimental pain thresholds in the horse / J.G. Hamra, S.G. Kamerling, K.J. Wolf-sheimer, C.A. Bagwell// Life Sei. - 1993 - Vol. 53 - P. 121-129

115. Hann, V. G-proteins / V. Hann, P.L. Chazot // Current Anaesthesia & Critical Care. - 2004 - Vol. 15 - P. 79-81

116. Hayakawa, T. The ASK1-MAP kinase pathways in immune and stress responses / T. Hayakawa, A. Matsuzawa, T. Noguchi et al. // Microbes Infect. - 2006 -Vol. 8-P. 1098-1107

117. Heijnen, C.J. Effect of a-endorphin on the antigen-induced primary antibody response of human blood B cells in vitro / C.J. Heijnen, C. Bevers, A. Kavelaars et al.//J. Immunol. - 1986-Vol. 136 - P. 213-216

118. Heijnen, C.J. beta-Endorphin: Cytokine and Neuropeptide / C.J. Heijnen, A. Kavelaars, R.E. Ballieux // Immunol. Rev. - 1991 - Vol. 119 - P. 41-63

119. Hemmick, L.M. Beta-endorphin stimulates rat T lymphocyte proliferation / L.M. Hemmick, J.M. Bidlack // J. Neuroimmunol. - 1990 - Vol. 29 - P. 239-248

120. Hermanussen, S. Reduction of beta-endorphin-containing immune cells in inflamed paw corresponds with a reduction in immune-derived antinociception: reversible by donor activated lymphocytes / S. Hermanussen, M. Do, P.J. Cabot // Anesth. Analg. - 2004 - Vol. 98, № 3 - P. 723-729

121. Hilburger, M.E. Morphine alters macrophage and lymphocyte populations in the spleen and peritoneal cavity / M.E. Hilburger, M.W. Adler, TJ Rogers, T.K. Eisenstein // J. Neuroimmunol. - 1997 - Vol. 80 - P. 106-114

122. Hoffman-Goetz, L. Exercise and the immune system: a model of the stres-sRes.ponse? / L. Hoffman-Goetz, B.K. Pedersen // Immunol. Today. - 1994 -№ 15-P. 382-387

123. Hosoi, J. Beta-endorphin binding and regulation of cytokine expression in Langerhans cells / J. Hosoi, H. Ozawa, R.D. Granstein // Ann. N-Y. Acad. Sci. -1999-Vol. 885-P. 405^13

124. House, R.V. A comparative study of immunomodulation produced by in vitro exposure to delta opioid receptor agonist peptides / R.V. House, P.T. Thomas, H.M. Bhargava // Peptides. - 1996 - Vol. 17 - P. 75

125. Hsueh, C.M. Expression of the conditioned NK cell activity is P-endorphin dependent / C.M. Hsueh, S. Chen, V.K. Ghanta, R.N. Hiramoto // Brain Res. -1995-Vol. 678-P. 76-82

126. Hua, S. Mechanisms of peripheral immune-cell-mediated analgesia in inflammation: clinical and Therapeutic implications / S. Hua, J.P. Cabot // Trends in Pharmacological Sciences. - 2010 - Vol. 31 - P. 427-433

127. Hucklebtidge, F.H. Methionine-enkephalin stimulates in vitro proliferation of human peripheral lymphocytes via delta-opioid receptors / F.H. Hucklebtidge, B.N. Hudspith, J. Muhatned et al. // Brain Behav. Immun. - 1989 - Vol. 3 - P. 183-189

128. Hucklebridge, F.H. Stimulation of human peripheral lymphocytes by methionine enkephalin and delta-selective opioid analogues / F.H. Hucklebridge, B.N.

Hudspith, P.M. Lydyard, J. Brostoff // Immunopharmacol. - 1990 - Vol. 19 - P. 87-91 ,

129. Hughes, J. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity / J. Hughes, T.W. Smith, H.W. Kolsterlitz et al. // Nature. - 1975 - Vol. 258 - P. 577-579

130. Ichinose, M. P-Endorphin Enhances Phagocytosis of Latex Particles in Mouse Peritoneal Macrophages / M. Ichinose, M. Asai, M. Sawada // Scand. J. of Immunology. - 1995 - Vol. 42 - P. 311-316

131. Idova, G.V. Contribution of brain dopamine, serotonin and opioid receptors in the mechanisms of neuroimmunomodulation: Evidence from pharmacological analysis / G.V. Idova, E.L. Alperina, M.A. Cheido // Intern. Immunopharm. - 2012 -Vol. 12, №4-P. 618-625

132. Iwai, K. Immobilization Stress Inhibits Int.imal Fibromuscular Proliferation in the Process of Arterial Remodeling in Rats / K. Iwai, T. Takahashi, T. Nakaha-shi et al. // Hypertension Research. - 2008 - Vol. 31 - P. 977-986

133. Jerne, N.K. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells / N.K. Jerne, A. A. Nordin // Science. - 1963 - Vol. 140, № 3365 - P. 405^105

134. Ji, R.-R. MAP kinase and pain / R.-R. Ji, R.W IV. Gereau, M. Malcangio, G.R. Strichartz // Brain Res. Rev. - 2009 - Vol. 60 - P. 135-148

135. Jia, L. Regulation of beta-endorphin receptor expression in mouse spleen cells with con A and rIL-2 / L. Jia, H. Hara, T. Okochi, S. Negoro // Int. J. Immunopharmacol. - 1992-Vol. 14-P. 809-819

136. Jiang, C. Int.erleukin-2: structural and biological relatedness to opioid peptides / C. Jiang, D. Xu, C. Lu et al. // Neuroimmunomodul. - 2000 - Vol. 8 - P. 20-24

137. Jiayou, L. Effects of b-endorphin on phytohemagglutinininduced lymphocyte proliferation and mouse plaque-forming cellRes.ponse via an opioid receptor mechanism / L. Jiayou, L. Gang, W. Jiayu // Chin. Med. Sci. J. - 1994 - Vol. 9 -P. 245

138. Jonsdottir, C.H. Chronic Int.racerebroventricular administration of Pendorphin augments natural killer cell cytotoxicity in rats / C.H. Jonsdottir, C. Johansson, A. Asea et al. // Regul. Pept. - 1996 - Vol. 62 - P. 113-118

139. Karaji, A.G. Detection of opioid receptors on murine lymphocytes by indirect immunofluorescence: Mature normal and tumor bearing mice lymphocytes / A.G. Karaji, N. Khansaria, B. Ansarya, A. Dehpour reza // Intern. Immunopharm. - 2005 - Vol. 5 - P. 1019-1027

140. Karaji, A.G. Influence of Endogenous Opioid Systems on T Lymphocytes as Assessed by the Knockout of Mu, Delta and Kappa Opioid Receptors / A.G. Karaji, D. Reiss, A. Matifas et al. // J. Neuroimmunepharmacol. - 2011 - Vol. 6, № 4 -P. 608-616

141. Kieffer, B. Opioid receptors: from genes to mice / B. Kieffer // J. Pain. -2000 - Vol. 1, № 3 - P. 45-50

142. Kim, Y.M. Counterprotective effect of erythrocytes in experimental bacterial peritonitis is due to scavenging of nitric oxide and reactive oxygen Int.ermediates / Y.M. Kim, S.J. Hong, T.R. Billiar, R.L. Simmons // Infect. Immun. - 1996 - Vol. 64 - P. 3074-3080

143. Kirst, A. Expression of functional k-opioid receptors on murine dendritic cells / A. Kirst, C. Wack, W.K. Lutz et al. // Immunol. Lett. - 2002 - Vol. 84 - P. 41—48

144. Kitanaka, N. Alterations in the levels of heterotrimeric G protein subunits induced by psychostimulants, opiates, barbiturates, and ethanol: Implications for drug dependence, tolerance, and withdrawal / N. Kitanaka, J. Kitanaka, F.S. Hall et al. // Synapse. - 2008 - Vol. 62 - P. 689-699

145. Kohm, A.P. B cell receptor- and beta 2-adrenergic receptor-induced regulation of B7-2 (CD86) expression in B cells / A.P. Kohm, A. Mozaffarian, V.M. Sanders // J. Immunol. - 2002 - Vol. 168 - P. 6314-6322

146. Kraus, J. The role of nuclear factor kB in tumor necrosis factor-regulated transcription of the human p-opioid receptor gene / J. Kraus, C. Borner, E. Gianni-ni, V. Hollt // Mol. Pharmacol. - 2003 - Vol. 64 - P. 876-884

147. Kraus, J. Interferon-y down-regulates transcription of the p-opioid receptor gene in neuronal and immune cells / J. Kraus, C. Börner, U. Lendeckel, V. Höllt // J. Neuroimmunol. - 2006 - Vol. 181 -P 13-18

148. Kraus, J. Mu opioid receptor agonist-selective regulation of Int.erleukin-4 in T lymphocytes / J. Kraus, C. Börner, S. Lanciotti et al. // J. Neuroimmunol. - 2013 - Vol. 263, № 1-2 - P. 35-42

149. Kruszewska, B. Alterations in cytokine and antibody production following chemical sympathectomy in two strains of mice / B. Kruszewska, S.Y. Feiten, J.A. Moynihan // J. Immunol. - 1995 - Vol. 155 - P. 4613^1620

150. Kumara, S. ß-Endorphin inhibits phagocytic activity of lizard splenic phagocytes through p receptor-coupled adenylate cyclase-protein kinase A signaling pathway / S. Kumara, M.S. Ghoraib, U. Rai // General and Comparative Endocrinology. - 2011 - Vol. 171 - P. 301-308

151. Kusnecov, A.W. Modulation of mitogen-induced spleen cell proliferation and the antibody-forming cell response by beta-endorphin in vivo / A.W. Kusnecov, A.J. Husband, M.G. King, R. Smith // Peptides. - 1989 - Vol. 10 - P. 473479

152. Lamas, A.M. Human endothelial cells prolong eosinophil survival. Regulation by cytokines and glucocorticoids / A.M. Lamas, G.V. Marcotte, R.P. Schleimer // J. Immunol. - 1989 - Vol. 142 - P. 3978-3984

153. Law, P.Y. Regulation of opioid receptor activities / P.-Y. Law, H.H. Loh // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999 - Vol. 289, № 2 - P. 607-624

154. Law, P.-Y. Opioid recepror signaling and regulation; Handbook of Neuro-chemistry and Molecular Neurobiology. / P.-Y. Law, H.H. Loh // Neuroactive Proteins and Peptides Ed. Lajtha A - Springer, 2006. - P. 357-389

155. Le Cudennec, C., Nociceptin / C., Le Cudennec, B. Naudin, J.C. Do Rego, J. Costentin // Life Sei. - 2002 - Vol. 72, № 2 - P. 163-71

156. Li, C.H. Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from camel pituitary glands / C.H. Li, D. Chung // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1976-Vol. 73-P. 1145-1148

157. Li, Z.H. Inducible Expression of Functional Mu Opioid Receptorsin Murine Dendritic Cells / Z.H. Li, N. Chu, L.D. Shan et al. // J. NeuroimmunePharmacol. -2009 - Vol. 4 - P. 359-67

158. Liu, Y. Effects of in vivo and in vitro administration of morphine sulfate upon Rhesus macaque polymorphonuclear cell phagocytosis and Chemotaxis / Y. Liu, D.J. Blackbourn, L.F. Chuang et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992 - Vol. 265 - P. 533-539

159. Lockwood, L.L. Morphine-induced alterations in antibody levels: receptor and immune mechanisms / L.L. Lockwood, L.H. Silbert, M.R. Fleshner et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996 - Vol. 278 - P. 689-696

160. Logan, R.W. Circadian nature of immune function / R.W. Logan, D.K. Sarkar // Mol. Cell Endocrinology. - 2012 - Vol. 349 - P. 82-90

161. Ma, A. Diverse functions of IL-2, IL-15 andIL-7 in lymphoid homeostasis / A. Ma, R. Koka, F. Burkett // Ann. Rev. Immunol. - 2006 - Vol. 24 - P. 657-724

162. Machelska, H. Immune Mechanisms in Pain Control / H. Machelska, C. Stein // Anesth. Analg. - 2002 - Vol. 95 - P. 1002-1008

163. Madden, J.J. Opiate binding sites in the cellular immune system: expression and regulation / J.J. Madden, W.L. Whaley, D. Ketelsen // J. Neuroimmunol. -1998-Vol. 83-P. 57-62

164. Madden, K.S. Experimental Basis for Neural-Immune Int.eractions / K.S. Madden, D.L. Feiten // Physiol. Rev. - 1995 - Vol. 75 - P. 77-106

165. Makman, M.H. Human granulocytes contain an opiate alkaloid-selective receptor mediating inhibition of cytokine-induced activation and Chemotaxis / M.H. Makman, T.V. Bilfinger, G.B. Stefano // J. Immunol. - 1995 - Vol. 154 - P. 13231330

166. Malagoli, D. The evolution of pro-opiomelanocortin: Looking for the invertebrate fingerprints / D. Malagoli, A. Accorsi, E. Ottaviani // Peptides. - 2011 -Vol. 32-P. 2137-2140

167. Manfredi, B. Evidence for an opioid inhibitory effect on T cell proliferation / B. Manfredi, P. Sacerdote, M. Bianchi et al. // J. Neuroimmunol. - 1993 - Vol. 44, № 1 - P. 43—48

168. Marotti, T. A characterization of the in vivo immunomodulation by met-enkephalin in mice / T. Marotti, S. Rabatic, J. Gabrilovac // Int. J. Immunopharma-col. - 1993 - Vol. 15 - P. 919-926

169. Martin, W.R. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the non-dependent and morphinedependent chronic spinal dog / W.R. Martin, C.G. Eades, J.A. Thompson et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1976 - Vol. 197 - P. 517-532

170. Masini, M.A. Expression of pro-opiomelanocortin (POMC) in the cerebral ganglion and ovary of a protochordate / M.A. Masini, M. Sturla, A. Gallinelli et al. // Peptides. - 1998 - Vol. 19, № 7 - P. 1177-1181

171. Matthews, P. Enhancement of natural cytotoxicity by ß-endorphin / P. Matthews, C.J. Froelich, W.L. Sibbitt, A.D. Bankhurst // J. Immunol. - 1983 - Vol. 130-P. 1658-1662

172. McCain, H.W. b-Endorphin modulates human immune activity via nonopiate receptor mechanisms / H.W. McCain, I.B. Lamster, J.M. Bozzone et al. // Life Sei. - 1982-Vol. 31 - P. 1619-1624

173. McCarthy, L. Expression of functional p-opioid receptors during T cell development / L. McCarthy, I. Szabo, J.F. Nitsche et al. // J. Neuroimmunol. - 2001 - Vol. 114, № 1-2 - P. 173-180

174. McCarthy, L. Opioids, opioid receptors, and the immune response / L. McCarthy, M. Wetzel, J.K. Sliker et al. // Drug and Alcohol Dependence. - 2001 -Vol. 62-P. 111-123

175. McClendon, J. Evolution of the opioid / J. McClendon, S. Lecaude, A.R. Dores, R.M. Dores // Ann. N-Y. Acad. Sei. - 2010 - Vol. 1200 - P. 85-94

176. Mehl, M.L. Equine plasma beta-endorphin concentrations are affected by exercise Intensity and time of day / M.L. Mehl, D.K. Sarkar, H.C. Schott et al. // Equine Veterinary Journal. - 1999 - Vol. 30 (Suppl) - P. 567-569

177. Menzebach, A. Effects of endogenous and synthetic opioid peptides on neutrophil function in vitro / A. Menzebach, J. Hirsch, G. Hempelmann, I.D. Welters // Br. J. Anaesth. - 2003 - Vol. 91 - P. 546-550

178. Millan, M. J. Kappa-opioid receptor-mediated antinociception in the rat. II. Supraspinal in addition to spinal sites of action / M. J. Millan, A. Czlonkowski, A. Lipkowski et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989 - Vol. 251 - P. 342-350

179. Millington, G.W. Proopiomelanocortin (POMC): the cutaneous roles of its melanocortin products and receptors / G.W. Millington // Clin. Exp. Dermatol. -2006-Vol. 31, №3-P. 407-412

180. Millington, G.W. The role of proopiomelanocortin (POMC) neurones in feeding behaviour / G.W. Millington // Nutr. Metab. (Lond). - 2007 - Vol. 4 - P. 18

181. Morgan, E.L. Regulation of human B lymphocyte activation by opioid peptide hormones: inhibition of IgG production by opioid receptor class p-, k-, and 8-selective agonists / E.L. Morgan // J. Neuroimmunol. - 1996 - Vol. 65 - P. 21

182. Moscat, J. NF-kB activation by protein kinase C isoforms and B-cell function / J. Moscat, M. T. Diaz-Meco, P. Rennert // EMBO Reports. - 2003 - Vol. 4 -P. 31-36

183. Mousa, S.A. Immunohistochemical localization of endomorphin-1 and en-domorphin-2 in immune cells and spinal cord in a model of inflammatory pain / S.A. Mousa, H. Machelska, M. Schafer, C. Stein // J. Neuroimmunol. - 2002 -Vol. 126-P. 5-15

184. Munck, A. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to harmacological actions / A. Munck, P.M. Guyre, N.J. Holbrook // Endoc. Rev. - 1984- Vol. 5 -P. 25

185. Naor, Z. Signaling by G-protein-coupled receptor (GPCR): Studies on the GnRH receptor / Z. Naor // Front. Neuroendocrinol. - 2009 - Vol. 30 - P. 10-29

186. Narita, M. Evidence for the existence of the P-endorphinsensitive s-opioid receptor in the brain: The mechanisms of e-mediated antinociception / M. Narita, L.F. Tseng // Japn. J. Pharmacol. - 1998 - Vol. 76 - P. 233-253

187. Navolotskaya, E.V. Synthetic beta-endorphin-like peptide immunorphin binds to non-opioid receptors for beta-endorphin on T lymphocytes / E.V. Navolotskaya, N.V. Malkova, T.A. Zargarova et al. // Peptides. - 2001 - Vol. 22 - P. 2009-2013

188. Nelson, C.J. Involvement of Central m-or, but not d- or k-Opioid Receptors in Immunomodulationx / C.J. Nelson, G.M. Schneider, D.T. Lysle // Brain Behav. Immun. - 2000 - Vol. 14, № 3 - P. 170-184

189. Nicolas, P. Beta-endorphin-(l-27) is a naturally occurring antagonist to etorphine-induced analgesia / P. Nicolas, C.H. Li // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985-Vol. 82, № 10-P. 3178-3181

190. O'Connor, T.M. The stress response and the hypotalamic- pituitary- adrenal axis: from molecule to melancholia / T.M. O'Connor, D.J. O'Halloran, F. Shana-han // Oxford Journal of Medicine. - 2000 - Vol. 93 - P 323-333

191. O'Neill, J.B. Identification and characterization of the opiate receptor in the ciliated protozoan, Tetrahymena / J.B. O'Neill, C.B. Pert, M.R. Ruff et al. // Brain Res. - 1988 - Vol. 450 - P. 303-315

192. Ottaviani, E. The neuroimmunology of the stressRes.ponse from invertebrates to man / E. Ottaviani, C. Franceschi // Prog. Neurobiol. - 1996 - Vol. 48 -P. 421-40

193. Ottaviani, E. Pro-opiomelanocortin-derived peptides, cytokines and nitric oxide in immune responses and stress: an evolutionary approach / E. Ottaviani, A. Franchini, C. Franceschi // Int. Rev. Cytol. - 1997 - Vol. 170 - P. 79-141

194. Ottaway, C.A. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration / C.A. Ottaway, A.J. Husband // Immunol. Today. - 1994 - Vol. 15 - P. 511

195. Owens, P.C. Opioid peptides in blood and cerebrospinal fluid during acute stress / P.C. Owens, R. Smith // Baillieries Clin. Endocrinol. Metab. - 1987 - Vol. 1,№ 2 -P. 415^37

196. Pacifici, R. Effect of morphine and methadone acute treatment on immunological activity in mice: pharmacokinetic and pharmacodynamic correlates / R. Pa-

cifici, G. Patrini, I. Venier et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994 - Vol. 269 - P. 1112-1116

197. Panerai, A.E. The b-endorphin inhibition of mitogen-induced splenocytes proliferation is mediated by central and peripheral paracrine / A.E. Panerai, B. Manfredi, F. Granucci et al. // J. Neuroimmunol. - 1995 - Vol. 58 - P. 71-76

198. Panerai, A.E. Beta-endorphin in the immune system: a role at last? / A.E. Panerai, P. Sacerdote // Immunol. Today. - 1997 - Vol. 18 - P. 317-319

199. Papadimitriou, A. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis / A. Papadimitriou, K.N. Priftis // Neuroimmunomodul. - 2009 - Vol. 16 - P. 265271

200. Pasnik, J. Priming effect of met-enkephalin and ß-endorphin on chemilumi-nescence, Chemotaxis and CD1 lb molecule expression on human neutrophils in vitro / J. Pasnik, H. Tchorzewski, Z. Baj et al. // Immunol. Lett. - 1999 - Vol. 67 -P. 77-83

201. Pasternak, G.W. The opiate receptors. Second Edition / G.W. Pasternak Humana Press, 2011. - 529 p.

202. Pedersen, B.K. Exercise and the immune system: regulation, Integration and adaptation / B.K. Pedersen, L. Hoffman-Goetz // Physiol Rev. - 2000 - Vol. 80 -P. 1055-1081

203. Pell, S.M. A study of Cortisol and beta-endorphin levels in stereotypic and normal Thoroughbreds / S.M. Pell, P.D. McGreevy // Applied Animal Behavior Science. - 1999-Vol. 64-P. 81-90

204. Perez-Castrillon, J.P. Opioids depress in vitro human monocyte Chemotaxis / J.P. Perez-Castrillon, J. Perez-Arellano, J. Garcia-Palomo et al. // Immunopharma-col. - 1992 - Vol. 23 - P. 57-61

205. Pert, C. Opiate receptor demonstration in nervous tissue / C. Pert, S. Snyder //Science.- 1973 -Vol. 179-P. 1011-1014

206. Peterson, P. K. Opioid-mediated suppression of cultured peripheral blood mononuclear cell respiratory burst activity / P. K. Peterson, B. Sharp, G. Gekker et al.//J. Immunol. - 1987-Vol. 138-P. 3907-3912

207. Peterson, P.K. The opioid-cytokine connection / P.K. Peterson, T.W. Molitor, C.C. Chao // J. Neuroimmunol. - 1998 - Vol. 83, № 1-2 - P. 63-69

208. Philippe, D. Anti-inflammatory properties of the mu opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation / D. Philippe, L. Dubuquoy, H. Groux et al. // J. Clin. Invest. - 2003 - Vol. 111 - P. 1329-1338

209. Plotnikoff, N.P. Cytokines: stress and immunity / N.P. Plotnikoff, R.E. Faith, A.J. Murgo et al. CRC Press, 2006. - 405 p.

210. Quock, R. M. The d-opioid receptor: molecular pharmacology, signal transduction, and the determination of drug efficacy / R. M. Quock, T. H. Burkey, E. Varga et al. // Pharmacol. Rev. - 1999 - Vol. 51, № 3 - P. 504-532

211. Raivich, G. Role of the AP-1 transcription factor c-Jun in developing, adult and injured brain / G. Raivich, A. Behrens // Prog. Neurobiol. - 2006 - Vol. 78 -P. 347-363

212. Ram, P.T. G protein coupled receptor signaling through the Src and Stat3 pathway: role in proliferation and transformation / P.T. Ram, R. Lyengar // Oncogene. - 2001 - Vol. 20 - P. 1601-1606

213. Refojo, D. Increased splenocyte proliferative response and cytokine production in P-endorphin-deficient mice / D. Refojo, D. Kovalovsky, J. I. Young et al. // J. Neuroimmunol. - 2002 - Vol. 131-P. 126-134

214. Rittner, H.L. CXCR112 ligands induce p38 MAPK-dependent translocation and release of opioid peptides from primary granules in vitro and in vivo / H.L. Rittner, D. Labuz, J.F. Richter et al. // Brain Behav. Immun. - 2007 - Vol. 21 - P. 1021-1032

215. Roberts, J.L. Corticotropin and p-endorphin: Construction and analysis of recombinant DNA complementary to mRNA for the common precursor (cDNA clone nucleotide sequence) / J.L. Roberts, P.H. Seeburg, J. Shine et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1979 - Vol. 76, № 5 - P. 2153-2157

216. Rojavin, M. Morphine treatment in vitro or in vivo decreases phagocytic functions of murine macrophages / M. Rojavin, I. Szabo, J.L. Bussiere et al. // Life Sci. - 1993 - Vol. 53 - P. 997-1006

217. Roozen, A.W. Effect of short-termRes.tralnt. stress on plasma concentra-cions catecholamines, beta-endorphin, and Cortisol in gilts / A.W. Roozen, V.T. Tsuma, U. Magnusson // Am. J. Vet. Res. - 1995 - Vol. 56, № 9 - P. 1225-1227

218. Roy, S. Morphine directs T cells toward T(H2) differentiation / S. Roy, S. Balasubramanian, S. Sumandeep et al. // Surgery. - 2001 - Vol. 130 - P. 304-309

219. Roy, S. Chronic morphine treatment differentiates T helper cells to Th2 effector cells by modulating transcription factors GATA 3 and T-bet / S. Roy, J. Wang, S. Gupta et al. // J. Neuroimmunol. - 2004 - Vol. 147 - P. 78-81

220. Rueff-Juy, D. Wild-derived mouse strains, a valuable model to study B cell responses / D. Rueff-Juy, A. Thiriot, A.-M. Drapier et al. // Molecular Immunology. - 2009 - Vol. 46, № 4 - P. 601-612

221. Ruff, M.R. Opiate receptor-mediated Chemotaxis of human monocytes / M.R. Ruff, S.M. Wahl, S. Mergenhagen, C.B. Pert // Neuropeptides. - 1985 - Vol. 5 - P. 363-366

222. Ruzicka, B.B. Int.erleukin-1 beta-mediated regulation of mu-opioid receptor mRNA in primary astrocyte-enriched cultures / B.B. Ruzicka, R.C. Thompson, S.J. WatsonH. Akil // J. Neurochem. - 1996 - Vol. 66, № 1 - P 425-428

223. Sacerdote, P. Involvement of ß-endorphin in the modulation of paw inflammatory edema in the rat / P. Sacerdote, M. Bianchi, A.E. Panerai // Regul. Pept. -1996-Vol. 63-P. 79-83

224. Sacerdote, P. Effect of in vitro and in vivo opioids on the production of IL-12 and IL-10 by murine macrophages / P. Sacerdote // Ann. N-Y. Acad. Sei. -2003 -Vol. 992-P. 129-140

225. Salzet, M. Leech immunocytes contain proopiomelanocortin: nitricoxide mediates hemolymph proopiomelanocortin processing / M. Salzet, B. Salzet-Raveillon, C. Cocquerelle et al. // J. Immunol. - 1997 - Vol. 159 - P. 5400-5411

226. Salzet, M. Crosstalk between nervous and immune systems through the animal kingdom: focus on opioids / M. Salzet, D. Vieau, R. Day // Trends Neurosci. -2000 - Vol. 23, № 11 - P 550-555

227. Salzet, M. The neuroendocrine system of annelids / M. Salzet // Canadian Journal of Zoology.- 2001 - Vol. 79, №2-P. 175-191

228. Sanders, V.M. Differential expression of the b2-adrenergic receptor by Thl and Th2 clones. Implications for cytokine production and B cell help / V.M. Sanders, R.A. Baker, D.S. Ramer-Quinn // J. Immunol. - 1997 - Vol. 158 - P. 42004210

229. Sandin, J. Metabolism of b-endorphin in plasma studied by liquid chromatography—electrospray ionization mass spectrometry / J. Sandin, I. Nylander, J. Silberring // Regul. Pept. - 1998 - Vol. 73, № 1 - P. 67-72

230. Sapolsky, S.M. How do glucocorticoids influence stressRes.ponses? Int.egrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions / S.M. Sapolsky, M. Romero, A.U. Muncka et al. // Endoc Rev. - 2000 - Vol. 21, № 1 -P. 55-89

231. Saurer, T.B. Morphine-induced alterations of immune status are blocked by the dopamine D2-like receptor agonist 7-OH-DPAT / T.B. Saurer, K.A. Carrigan, S.G. Ijames, D.T. Lysle // J. Neuroimmunol. - 2004 - Vol. 148 - P. 54-62

232. Scalia, S. Reversed phase HPLS study on the vitro enzymatic degradation of dermorphin / S. Scalia, S. Salvadori, M. Marastoni et al. // Peptides. - 1986 - Vol. 7-P. 247-251

233. Schafer, M. Int.erleukin-1 beta and corticotrophin-releasing factor inhibit pain by releasing opioids from immune cells in inflamed tissue / M. Schafer, L. Carter, C. Stein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994 - Vol. 91 - P. 4219^1223

234. Schwacer, C. 30 years of dynorphins — New insights on their functions in neuropsychiatric diseases / C. Schwacer // Pharmacology & Therapeutics. - 2009 -Vol. 123, Iss 3 - P. 353-370

235. Scott, M. Morphine suppresses the alloantigen-driven CTL response in a dose-dependent and naltrexone reversible manner / M. Scott, D.J.J. Carr // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996 - Vol. 278 - P. 980

236. Seifert, R. Lack of effect of opioid peptides, morphine and naloxone on superoxide formation in human neutrophils and HL-60 leukemic cells / R. Seifert, R.

Burde, G. Schultz // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 1989 -Vol. 340-P. 101-106

237. Serhan, C.N. Cutting Edge: Nociceptin Stimulates Neutrophil Chemotaxis and Recruitment: Inhibition by Aspirin-Triggered- 15-Epi-Lipoxin A4 / C.N. Serhan, I.M. Fierro, N. Chiang, M. Pouliot // J. Immunol. - 2001 - Vol. 166 - P. 3650-3654

238. Shahabi, N.A. Murine splenocytes express a naloxone-insensitive binding site for beta-endorphin / N.A. Shahabi, K.M. Linner, B.M. Sharp // Endocrinol. -1990a - Vol. 26 - P. 1442-1448

239. Shahabi, N.A. Beta-endorphin binding to naloxone-insensitive sites on a human mononuclear cell line (U937): effects of cations and guanosine triphosphate / N.A. Shahabi, P.K. Peterson, B. Sharp // Endocrinol. - 1990b - Vol. 126 - P. 3006-3015

240. Shahabi, N.A. Antiproliferative effects of delta opioids on highly purified CD4+ and CD8+ murine T cells / N.A. Shahabi, B.M. Sharp // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995 - Vol. 273 - P. 1105-1113

241. Shahabi, N.A. Beta-endorphin enhances Concanavalin-A-stimulated calcium mobilization by murine splenic T cells / N.A. Shahabi, W. Heagy, B.M. Sharp // Endocrinol. - 1996 - Vol. 137 - P. 3386-3393

242. Shahabi, N.A. Delta opioid receptors expressed by stably transfected jurkat cells signal through the map kinase pathway in a ras-independent manner / N.A. Shahabi, Y. Daaka, K. McAllen, B.M. Sharp // J. Neuroimmunol. - 1999 - Vol. 94 - P. 48-57

243. Sharp, B.M. Opioid peptides rapidly stimulate superoxide production by human polymoprhonuclear leukocytes and macrophages / B.M. Sharp, W.F. Keane, H.J. Suh et al. // Endocrinol. - 1985 - Vol. 117 - P. 793

244. Sharp, B.M. Evidence for opioid receptors on cells involved in host defense and the immune system / B.M. Sharp, S. Roy, J.M. Bidlack // J. Neuroimmunol. -1998-Vol. 83-P. 45-56

245. Sharp, B.M. Immunofluorescence Detection of d Opioid Receptors (DOR) on Human Peripheral Blood CD41 T Cells and DOR-Dependent Suppression of HIV-1 Expression / B.M. Sharp, K. McAllen, G. Gekker et al. // J. Immunol. -2001 - Vol. 167-P. 1097-1102

246. Sharp, B.M. Multiple opioid receptors on immune cells modulate Intracellular signaling / B.M. Sharp // Brain Behav. Immun. - 2006 - Vol. 20 - P. 9-14

247. Simon, E. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic 3H-etorphine to rat brain homogenate / E. Simon, J. Miller, I. Edelman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1973 - Vol. 70 - P. 1947-1951

248. Singh, R. P-Endorphin regulates diverse functions of splenic phagocytes through different opioid receptors in freshwater fish Channa punctatus (Bloch): An in vitro study / R. Singh, U. Rai // Developmental & Comparative Immunology. — 2008 - Vol. 32 - P. 330-338

249. Singhal, P.C. Morphine Enhances Macrophage Apoptosis / P.C. Singhal, P. Sharma, A. A. Kapasi et al. // J. Immunol. - 1998 - Vol. 160 - P. 1886-1893

250. Sitte, N. Lymphocytes upregulate signal sequence-encoding proopiomelanocortin mRNA and beta-endorphin during painful inflammation in vivo / N. Sitte, M. Busch, S.A. Mousa et al. // J. Neuroimmunol. - 2007 - Vol. 183 - P. 133-145

251. Slaoui-Hasnaoui, A. Reciprocal effects between opioid peptides and human polymorphonuclear leukocytes—II: Enhancement of phorbol myristate acetate-induced respiratory burst in human polymorphonuclear leukocyte by opioid peptides previously exposed to activated oxygen species / A. Slaoui-Hasnaoui, M.C. Guerin, C.L. Doucen et al. // Biochemical Pharmacology. - 1992 - Vol. 43 — P. 503-506

252. Smith, M.E. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis / M.E. Smith // Brain Behavior and Immunity. - 2008 - Vol. 22 - P. 3-14

253. Smith, R. Acute hemorragic stress in conscious sheep elevates immunoreac-tive beta-endorphin in plasma but not in cerebrospinal fluid / R. Smith, P.C. Owens, M. Lovelock et al. // Endocrinol. - 1986 - Vol. 118, № 6 - P. 2572-2576

254. Solomon, S. POMC-derived peptides and their biological action / S. Solomon // Ann. N-Y. Acad. Sei. - 1999 - Vol. 885 - P. 22^0

255. Spangelo, B.L. Int.erleukin-1 stimulates Int.erleukin-6 release from rat anterior pituitary cells in vitro / B.L. Spangelo, A.M. Judd, P.C. Isakson et al. // Endocrinol. - 1991 - Vol. 128-P. 2685-2692

256. Stefano, G.B. Invertebrate opioid precursors: Evolutionary conservation and the significance of enzymatic processing / G.B. Stefano, M. Salzet // Intern. Rev. Cytol. - 1999 - Vol. 187 - P. 261-286

257. Stefano, G.B. Mytilus edulis hemolymph contains pro-opiomelanocortin: LPS and morphine stimulate differential processing / G.B. Stefano, B. Salzet-Raveillon, M. Salzet // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1999 - Vol. 63 - P. 340-350

258. Stefanou, A. Characteristics and kinetics of pro-opiomelanocortin mRNA expression by human leukocytes / A. Stefanou, P. Fitzharris, R.A. Knight et al. // Brain Behav. Immun. - 1991 - Vol. 5 - P. 319-327

259. Steiner, D.F. The proprotein convertases / D.F. Steiner // Current Opinion in Chemical Biology. - 1998 - Vol. 2 - P. 31-39

260. Straub, H.R. Circadian rhythms in rheumatoid arthritis: Implications for pathophysiology and Therapeutic managemen / H.R. Straub, C. Maurizio // Arthritis & Rheumatism. - 2007 - Vol. 56 - P 399-408

261. Sulowska, Z. Influence of opioid peptides on human neutrophil apoptosis and activation in vitro / Z. Sulowska, E. Majewska, K. Krawczyk et al. // Mediators of Inflammation. - 2002 - Vol. 11 - P. 245-250

262. Sulowska, Z. Effect of exogenous opiod peptides on TNF-alpha-induced human neutrophil apoptosis in vitro / Z. Sulowska, E. Majewska, H. Tchorzewski, M. Klink // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2003 - Vol. 51, № 4 - P. 26772

263. Sundström, G. Concomitant duplications of opioid peptide and receptor genes before the origin of jawed vertebrates / G. Sundström, S. Dreborg, D. Lar-hammar // PLoS One. - 2010 - Vol. 5 - P. 10512

264. Szabo, I. Suppression of peritoneal macrophage phagocytosis of Candida albicans by opioids / I. Szabo, M. Rojavin, J.L. Bussiere et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1993 - Vol. 267 - P. 703-706

265. Szalay, K.Sz. Effect of beta-endorphin on the steroid production of isolated zona glomerulosa and zona fasciculata cells / K.Sz. Szalay, E. Stark // Life Sei. -1981 - Vol. 29, № 13 - P. 1355-1361

266. Szalay, K.Sz. Effects of ß-Endorphin on Adrenocortical Steroid Secretion / K.Sz. Szalay // Endorphins in Reproduction and Stress ed. W. Distler, L. Beck -Springer, 1990. - P. 118-126

267. Terenius, L. Characteristics of the receptor for narcotic analgesics in synaptic plasma membrane fraction from rat brain / L. Terenius // Acta Pharmacol. Toxicol. - 1973 - Vol. 33 - P. 317-320

268. Tubaro, E. Effect of morphine on resistance to infection / E. Tubaro, G. Bo-relli, C. Croce // J. Infect. Dis. - 1983 - Vol. 148 - P. 656-666

269. Voccarino, A.L. Endogenous opiates: 1999 / A.L. Voccarino, A.J. Kastin // Peptides. - 2000 - Vol. 21 - P. 1975-2034

270. Wied, de D., Non-opiate effects of neuropeptides derived from betaendor-phin / de D., Wied, Van J.M. Ree // Pol J. Pharmacol. Pharm. - 1987 - Vol. 39, № 5 - P. 623-632

271. Xu, H. Differential effects of opioid agonists on G protein expression in CHO cells expressing cloned human opioid receptors / H. Xu, X. Wang, J.S. Partill et al. // Brain Research Bulletin. - 2008 - Vol. 77 - P. 49-54

272. Zagon, I.S. B lymphocyte proliferation is suppressed by the opioid growth factor-opioid growth factor receptor axis: Implication for the treatment of autoimmune diseases / I.S. Zagon, R.N. Donahue, R.H. Bonneau, P.J. McLaughlina // Immunobiology. - 2011 - Vol. 216 - P. 173-183

273. Zhang, L. Src Phosphorylation of p-Receptor Is Responsible for the Receptor Switching from an Inhibitory to a Stimulatory Signal / L. Zhang, H. Zhao, Y. Qiu et al. // J. Biol. Chemistry. - 2009 - Vol. 23 - P. 1990-2000

274. Zhang, Q.Y. Expression of cannabinoid and opioid receptors in nervous as well as immune systems of Macaca mulatta and Tupaia belangeri / Q.Y. Zhang, X.N. Fan, Y. Cao // Dongwuxue Yanjiu. - 2011 - Vol. 32 - P. 31-39

275. Zhang, X. Localization and regulation of the delta-opioid receptor in dorsal root ganglia and spinal cord of the rat and monkey: evidence for association with the membrane of large dense-core vesicles / X. Zhang, L. Bao, U. Arvidsson et al. // Neuroscience. - 1997 - Vol. 82 - P. 1225-1242 A

276. Zhang, W. A Regulatory Role for IL-10 Receptor Signaling in Development and B Cell Help of T Follicular Helper Cells in Mice / W. Zhang, G. Cai, X. Nie, B. Wu et al. // The Journal of Immunology - 2012 - Vol. 189 - P. 1294-1302.