Бесплодие неясного генеза: клиническая характеристика супружеских пар и эмбриологические особенности программ экстракорпорального оплодотворения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Киракосян Евгения Валериковна

• Киракосян Евгения Валериковна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Киракосян Евгения Валериковна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БЕСПЛОДИЕ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Бесплодие: определение, классификация, этиопатогенез и эпидемиология разных форм бесплодия

1.2 Дискуссии о дефиниции, классификации, эпидемиологии, подходах

к диагностике, тактике ведения и лечения пациентов с бесплодием неясного генеза: обзор международных исследований

1.3 Роль генетических факторов в формировании бесплодия неясного генеза. Методы генетической диагностики

1.4 Направления научных исследований в области репродукции человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и конечные точки исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.2.1 Клинические методы исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.3 Овариальная стимуляция и пункция фолликулов яичника

2.4 Экстракорпоральное оплодотворение и инъекция сперматозоида

в цитоплазму ооцита, морфологическая оценка качества бластоциет

2.5 Преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии методом количественной полимеразной цепной реакции

2.6 Высокопроизводительное секвенирование NGS (секвенирование нового поколения, next generation sequencing)

2.7 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика женщин с бесплодием неясного генеза

3.2 Характеристика мужчин из супружеских пар исследуемых групп

3.3 Анализ результатов дополнительных исследований пациентов

3.4 Анализ использования эмпирического (консервативного) лечения

у супружеских пар с бесплодием неясного генеза

3.5 Анализ результатов внутриматочной инсеминации у супружеских пар

с бесплодием неясного генеза

3.6 Сравнительный анализ показателей программ экстракорпорального оплодотворения в исследуемых группах

3.7 Анализ эмбриологического этапа программ экстракорпорального оплодотворения и инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита у пациентов

с бесплодием неясного генеза

3.8 Преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии эмбрионов исследуемых групп и полноэкзомное секвенирование супружеских пар

с бесплодием неясного генеза

3.9 Данные о вторичных конечных точках исследования

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бесплодие неясного генеза: клиническая характеристика супружеских пар и эмбриологические особенности программ экстракорпорального оплодотворения»

Актуальность темы исследования

Бесплодие - тяжелое состояние, нарушающее социальную и психологическую адаптацию человека, влияющее на его здоровье, качество, продолжительность жизни, а также важнейшая медицинская и социальная проблема. Бесплодие определяется как отсутствие беременности после 12 месяцев регулярных и незащищенных половых контактов у лиц репродуктивного возраста [1]. Бесплодие затрагивает примерно 8-12% мирового населения и связано с такими факторами, как возраст женщины и заболевания, влияющие на фертильность, то есть способность зачать и произвести потомство [2].

В России выражены процессы депопуляции. Возникший в 1991 году демографический кризис до сих пор не преодолен: уровень рождаемости в 1,5-2 раза ниже, чем требуется для простого воспроизводства населения, у 6,5 миллионов женщин установлено бесплодие, 8-19% браков бесплодны. 30-40 лет назад диагноз «необъяснимое бесплодие» ставился примерно половине супружеских пар, однако по мере развития диагностических возможностей этот показатель снижается [3].

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), утвержденной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1990 г. и переизданной в 2016 г., выделены:

N97 Женское бесплодие - аналогично понятию «Бесплодный брак»;

N97.0 Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции;

N97.1 Женское бесплодие трубного происхождения, связанное с врожденной

аномалией маточных труб или трубной непроходимостью;

N97.2 Женское бесплодие маточного происхождения, связанное с врожденными аномалиями матки и дефектами имплантации яйцеклетки; N97.3 Женское бесплодие цервикального происхождения;

N97.4 Женское бесплодие, связанное с мужскими факторами; N97.8 Другие формы женского бесплодия; N97.9 Женское бесплодие неуточненное.

Под «N97.8 Другими формами женского бесплодия» специалисты кодируют в том числе: «Женское бесплодие, ассоциированное с наружным генитальным эндометриозом», «Бесплодие неясного генеза», а также «Женское бесплодие сочетанного генеза», «Комбинированное (женское и мужское) бесплодие». «N97.9 Женское бесплодие неуточненное» рассматривается как вариант предварительного диагноза, для уточнения которого требуется дополнительное обследование (XXXII Ежегодная международная конференция РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», 2022 г.).

Таким образом, бесплодие неясного генеза - это номенклатурная форма бесплодия: по МКБ-10 кодируется как «N97.8 Другие формы женского бесплодия», так как не выделено в отдельную форму бесплодия.

Бесплодие неясного генеза (БНГ) устанавливается у пар, при стандартном обследовании которых причина бесплодия не выявляется: менструальный цикл регулярный, овуляторный, маточные трубы проходимы, эндометрий без патологических изменений, показатели спермы в норме, при проведении лапароскопии и гистероскопии патология не обнаруживается - все это позволяет отнести БНГ к так называемым диагнозам исключения [4], [5], [6]. Необъяснимое бесплодие, идиопатическое бесплодие - синонимы БНГ [7], [8], [9].

В настоящее время частота БНГ составляет 10-30% у бесплодных пар, 10-17% у бесплодных женщин. Пациенты с БНГ являются сложными больными, что связано с отсутствием у них явных причин нарушения репродуктивной функции. Поиск возможных причин не всегда приносит результат, эмпирическая, симптоматическая терапия, как правило, неэффективны. На современном этапе развития репродуктивных технологий актуален дальнейший поиск новых подходов к выяснению этиопатогенеза нарушений репродуктивной системы [10], [11], [12].

В отчете Центра по контролю за заболеваниями (Centre for Disease Control,

CDC) за 2021 год опубликованы ключевые факторы, способствующие развитию бесплодия (Рисунок 1.1). Несмотря на это, распространенность БНГ остается высокой - 16% [13].

Рисунок 1.1 - Факторы, способствующие развитию бесплодия [13]

Актуальность проблем, связанных с восстановлением, сохранением, повышением фертильности, очень высока и растет с каждым годом [14], [15], [16]. БНГ продолжает оставаться загадкой для врачей и исследователей, что диктует необходимость как дальнейших исследований репродуктивной системы пациентов, не имеющих явных причин инфертильности, так и совершенствования клинической тактики, направленной на эффективную реализацию репродуктивной функции.

В данной работе БНГ рассматривается как модель для исследования признаков и причин неочевидных нарушений репродуктивной функции, в первую очередь, с клинической, эмбриологической и генетической точек

зрения.

Степень разработанности темы исследования

По данным зарубежной и отечественной литературы, проводимые в мире исследования, посвященные изучению БНГ, немногочисленны и обладают невысоким уровнем доказательности. Международным консенсусом были определены 10 приоритетных направлений будущих исследований в отношении бесплодия, в их числе - БНГ [14].

Всеобщий интерес специалистов к проблеме БНГ объясняется отсутствием у этого понятия точного определения, отражающего его этиологию и патогенез, и, соответственно, достоверной информации о тактике ведения пациентов с БНГ, что составляет клиническую часть проблемы. В то же время именно отсутствие явных нарушений репродуктивной системы позволяет рассматривать БНГ как модель для исследования процессов оогенеза и раннего эмбриогенеза.

Цель исследования

Оптимизация тактики ведения пациентов с бесплодием неясного генеза на основе анализа анамнеза, клинических, лабораторных, инструментальных показателей и результатов программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Задачи исследования

Задача 1. Провести анализ клинико-анамнестических, фенотипических характеристик, оценку показателей соматического здоровья и состояния репродуктивной системы у женщин с бесплодием неясного генеза в сравнении с пациентками, имеющими трубно-перитонеальный фактор бесплодия.

Задача 2. Выявить факторы, сопряженные с формированием бесплодия неясного генеза, оценить результаты проведенного лечения до использования методов вспомогательных репродуктивных технологий.

Задача 3. Провести сравнительный анализ показателей программ экстракорпорального оплодотворения у пациентов исследуемых групп.

Задача 4. Провести анализ эмбриологического этапа программ экстракорпорального оплодотворения и инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита у пациентов исследуемых групп.

Задача 5. Провести преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии эмбрионов исследуемых групп, полученных в программах экстракорпорального оплодотворения, и полноэкзомное секвенирование супружеских пар с бесплодием неясного генеза.

Задача 6. Оптимизировать алгоритм обследования и лечения пациентов с бесплодием неясного генеза на основе полученных данных.

Научная новизна

Впервые в мире проведен комплексный анализ клинических характеристик и эмбриологических показателей программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с использованием полноэкзомного секвенирования у супружеских пар с БНГ.

Определены клинико-анамнестические, лабораторные, инструментальные характеристики пациентов с БНГ, особенности эмбриологического этапа программ ЭКО у этой категории пациентов.

Описан «клинический портрет» пациентов с БНГ и определены ключевые звенья патогенеза БНГ. В группе БНГ по сравнению с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (ТПБ) установлены: сниженная частота бластуляции в программах ЭКО, обусловленная большей частотой остановок развития эмбрионов до 3 суток культивирования; более высокое качество бластоцист на основании их морфологической оценки; одинаковая частота выявления

эуплоидных эмбрионов по данным преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А). Проведено пилотное исследование -полноэкзомное секвенирование наиболее типичных супружеских пар с БНГ.

На основе полученных данных оптимизирован алгоритм ведения пациентов с БНГ.

Теоретическая и практическая значимость работы

В исследовании определены клинические характеристики и эмбриологические показатели программ ЭКО у женщин с БНГ. Описан «клинический портрет» пациентки с БНГ и выделены его особенности при сравнении с женщинами, имеющими ТПБ. В качестве конечной точки рассматривалась частота бластуляции в программах ЭКО, которая оказалась статистически значимо ниже в группе БНГ.

В настоящей работе впервые представлены данные о сниженной частоте бластуляции в программах ЭКО у пациентов с БНГ. Углубленный анализ эмбриологического этапа программ ЭКО показал, что снижение частоты бластуляции при БНГ происходит за счет остановок развития эмбрионов до 3 суток культивирования. В то же время в группе БНГ отмечается более высокое качество бластоцист на основании их морфологической оценки по сравнению с группой ТПБ при одинаковой частоте выявления эуплоидных эмбрионов по данным ПГТ-А.

Полученные данные позволяют предположить, что в основе формирования БНГ лежит нарушение раннего эмбриогенеза за счет остановок развития эмбрионов до 3 суток культивирования, обусловленных, вероятно, ооцитарным фактором. На основании этого пациентам с БНГ рекомендуется как можно раньше использовать метод ЭКО для достижения беременности, так как другие подходы являются эмпирическими, неэффективны, при их использовании продолжительность бесплодия увеличивается.

Основные научные положения, выводы и практические рекомендации

диссертационного исследования внедрены в лечебный процесс отделений Института репродуктивной медицины ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Акт о внедрении результатов диссертации в лечебный процесс № 142 от 12 октября 2022 г.). Основные научные положения, выводы и практические рекомендации диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и кафедры акушерства и гинекологии ДПО ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России при изучении дисциплин акушерство и гинекология, урология и андрология, читаемых ординаторам, аспирантам и слушателям программ дополнительного профессионального образования по направлению подготовки 3.1.4. Акушерство и гинекология (31.08.01 Акушерство и гинекология) (Акт о внедрении результатов диссертации в учебный процесс № 141 от 12 октября 2022 г.).

Методология и методы диссертационного исследования

Ретроспективно и проспективно проанализированы клинические характеристики женщин с БНГ в сравнении с пациентками, имеющими ТПБ, в научно-клиническом отделении ВРТ им. Ф.Паулсена, 1-ом гинекологическом отделении, отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени профессора Б.В. Леонова Института репродуктивной медицины (руководитель - д.м.н., профессор Назаренко Т.А.) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор - академик РАН, д.м.н., профессор Сухих Г.Т.) с 2019 по 2021 годы. Группу исследования (п) составили 93 женщины из супружеских пар с БНГ, группу контроля - 45 женщин с ТПБ. Проведен сравнительный анализ эмбриологических показателей программ ЭКО (т) - 108 программ у женщин с БНГ и 49 программ у женщин с ТПБ. Сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по протоколам овариальной стимуляции, дозам гонадотропинов, количеству дней стимуляции.

Были исключены тяжелые отклонения в показателях спермограммы и возможные факторы бесплодия у партнеров.

Базы клинических и эмбриологических данных были созданы на основе программы Microsoft Excel и использовалась для хранения и предварительной обработки информации. Статистическая обработка данных проводилась с использованием: абсолютных величин, относительных величин, средних величин, критериев разнообразия вариационного ряда, метода стандартизации, параметрических методов оценки достоверности результатов исследования: определение ошибки репрезентативности, оценка статистической значимости разности результатов исследования (критерий t), определение доверительных границ средних и относительных величин [17]. Для сравнения количественных переменных использовался t-критерий Стьюдента с определением критического уровня по таблице критических значений t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Метод исследования: сплошной - направленный - по обращаемости (учреждение: ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, подразделение: научно-клиническое отделение ВРТ им. Ф.Паулсена, сроки: просп. БНГ - с 01.01.2021 по 13.12.2021, ретросп. БНГ - с 01.01.2019 по 11.08.2021, ТПБ - с 01.01.2019 по 22.10.2021).

Тип исследования: обсервационное - аналитическое - когортное -смешанное (ретроспективно-проспективное).

На подготовительном этапе исследования была определена проблема диагностики, лечения пациентов с БНГ, проведен обзор литературы по данной проблеме [18], сформулированы цель и задачи исследования и разработана рабочая гипотеза - пациенты с БНГ имеют определенные клинические характеристики и эмбриологические данные в программах ЭКО.

На I этапе были составлены программа и план статистического исследования. Программа:

1) определение единицы наблюдения (см. Материал и методы исследования -

Дизайн и конечные точки исследования - Критерии включения) и составление программы сбора материала (последовательное изложение учитываемых признаков - вопросов, на которые необходимо получить ответы при проведении данного исследования - «Анкета»);

2) составление программы разработки материала (составление макетов статистических таблиц на основе учитываемых признаков - вопросов и полученных на них ответов: «Журнал БНГ», «Журнал ТПБ (контроль)», «Эмбриология БНГ», «Эмбриология ТПБ (контроль)»;

3) составление программы анализа собранного материала (перечень статистических методик, необходимых для выявления закономерностей изучаемого явления - см. Материал и методы исследования - Методы статистической обработки данных).

План:

1) объект исследования - 93 женщины с БНГ в программах ЭКО;

2) объем статистической совокупности - просп. БНГ - 45, ретросп. БНГ - 48, ТПБ - 45 женщин - выборки качественно и количественно репрезентативны соответствующим генеральным совокупностям, сопоставимы между собой по количеству участников. Размер выборки был определен статистически при заданной мощности исследования 80%, Р=95,5%.

3) тип исследования - обсервационное - аналитическое - когортное -смешанное (ретроспективно-проспективное), метод сбора материала и сроки исследования - направленный (по установленным для данного исследования критериям) - сплошной (учет всех случаев) - текущий (регистрация по мере выявления): по обращаемости в учреждение: ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, подразделение: научно-клиническое отделение ВРТ им. Ф.Паулсена, сроки: просп. БНГ - с 01.01.2021 по 13.12.2021, ретросп. БНГ - с 01.01.2019 по 11.08.2021, ТПБ - с 01.01.2019 по 22.10.2021;

4) характеристика исполнителей, технического оснащения, ресурсов.

На II этапе был организован и проведен сбор материала согласно программе и плану исследования.

На III этапе была осуществлена обработка полученных данных (проверка полноты и качества собранного материала, группировка, шифровка, сводка данных в статистические таблицы, вычисление статистических показателей и статистическая обработка материала).

На IV этапе проведен анализ полученных результатов исследования, сделаны выводы и предложения.

Диссертационное исследование было одобрено Ученым советом ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Выписка из приказа № 4070/ОП-32, 30.09.2020), Локальным этическим Комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Выписка из протокола № 33-20, 25.11.2020), Комиссией по этике биомедицинских исследований ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Выписка из протокола № 11, 12.11.2020).

Положения, выносимые на защиту

1. Между группами бесплодия неясного генеза и трубно-перитонеального фактора бесплодия не были выявлены статистически значимые различия в возрасте женщин, их антропометрических показателях, характеристиках менструального цикла, однако длительность бесплодия была статистически значимо больше в группе бесплодия неясного генеза по сравнению с группой трубно-перитонеального фактора бесплодия. «Клинический портрет» пациентов с бесплодием неясного генеза характеризуется: длительностью бесплодия более 5 лет, длительным неэффективным эмпирическим лечением, неэффективностью внутриматочной инсеминации, 2-3 безуспешными попытками экстракорпорального оплодотворения в анамнезе.

2. Группы бесплодия неясного генеза и трубно-перитонеального фактора бесплодия были сопоставимы по показателям овариального резерва

и основным характеристикам программ экстракорпорального оплодотворения. Частота оплодотворения при проведении экстракорпорального оплодотворения и инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита проводилось по показаниям: отсутствие или низкая частота (<20%) оплодотворения в предыдущей попытке экстракорпорального оплодотворения, множество попыток экстракорпорального оплодотворения в анамнезе), не различалась между группами исследования, что свидетельствует о нецелесообразности оплодотворения методом инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациентов с бесплодием неясного генеза.

3. Установленные в группе бесплодия неясного генеза достоверное снижение частоты бластуляции в программах экстракорпорального оплодотворения и большая частота остановок развития эмбрионов до 3 суток культивирования по сравнению с трубно-перитонеальным фактором бесплодия позволяют предположить, что инфертильность при бесплодии неясного генеза обусловлена нарушениями раннего эмбриогенеза.

4. По данным преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии, частота выявления эуплоидных эмбрионов не различалась между группами бесплодия неясного генеза и трубно-перитонеального фактора бесплодия, то есть анеуплоидия не является причиной формирования бесплодия неясного генеза. При проведении полноэкзомного секвенирования наиболее типичных супружеских пар с бесплодием неясного генеза не было установлено связи между бесплодием неясного генеза и известными вариантами, с которыми может быть связано бесплодие.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе темы научной работы, разработке цели, задач и дизайна исследования, прохождении этических комитетов, проводил патентный поиск. Автор принимал участие во всех этапах лечебно-

диагностического процесса в научно-клиническом отделении ВРТ им. Ф.Паулсена ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, выполнял сбор анамнеза, информирование пациентов, забор образцов крови для генетического исследования.

Автор разработал программу и план исследования, провел сбор материала, статистическую обработку полученных данных, анализ, обобщение, интерпретацию полученных результатов клинического обследования, лабораторных и инструментальных исследований, всех этапов программ ЭКО.

Результаты исследования представлены автором в 10 статьях по теме исследования, из них 8 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Минобрнауки России, и на всероссийских и международных конгрессах и конференциях в виде докладов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 3 и 4 паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность выполненных исследований подтверждается точностью регистрации первичной документации, в которой полностью отражен объем анамнестических, клинических, лабораторных, инструментальных и экспериментальных исследований, проведена статистическая обработка данных. Для получения репрезентативных данных первым этапом был проведен анализ всех доступных исследований по теме диссертационной работы. Проведен расчет минимальной необходимой выборки пациентов в группах.

Подобраны и использованы методы статистического анализа клинических, лабораторных, инструментальных, эмбриологических данных. На основании полученных результатов были сделаны объективные выводы и сформулированы практические рекомендации.

Апробация результатов

Работа обсуждена на межклинической конференции в научно-клиническом отделении ВРТ им. Ф.Паулсена ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 20 октября 2022 года (Протокол № 5) и на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 1 ноября 2022 года (Протокол № 11).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 полнотекстовые статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета / Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 2 статьи опубликовано в изданиях, индексируемых в международных базах Web of Science и Scopus, 4 иные публикации по теме диссертационного исследования, 1 публикация в сборнике материалов международной научной конференции. Основные положения диссертационной работы были представлены на всероссийских и международных конгрессах и конференциях (XII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «SCIENCE4HEALTH2021» (2021 г.), 2nd International Meeting on Gynecology and Gynecologists (online, 2022 г.), XXXII Ежегодная

международная конференция РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (2022 г.), XXIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя» (2022 г.)).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из оглавления, введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материал и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, словаря терминов и списка литературы. Работа представлена на 112 страницах, иллюстрирована 16 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 113 литературных источников, в том числе 17 российских и 96 зарубежных изданий.

ГЛАВА 1. БЕСПЛОДИЕ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Бесплодие: определение, классификация, этиопатогенез и эпидемиология разных форм бесплодия

Бесплодие - это болезнь мужской или женской репродуктивной системы, определяемая как неспособность добиться беременности после регулярных незащищенных половых актов на протяжении 12 или более месяцев (ВОЗ,

2018 г.). Бесплодие представляет собой глобальную проблему здравоохранения, затрагивающую, по данным ВОЗ, примерно 48 миллионов супружеских пар и 186 миллионов человек репродуктивного возраста в мире [19].

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10, 2016 г.), к основным факторам бесплодия относятся ряд анатомических причин, таких как спаечный процесс в полости малого таза, аномалии строения матки, непроходимость маточных труб, и функциональные нарушения, связанные с отсутствием овуляции, малыми формами наружного генитального эндометриоза и в значительной степени - с так называемым бесплодием неясного генеза, при котором причина бесплодия не выявляется. Так, в Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11,

2019 г.) по-прежнему отсутствует раздел эндометриоз-ассоциированного бесплодия, которое, по данным зарубежной литературы, составляет 25% и занимает одно из ведущих мест в структуре бесплодного брака. Чем обусловлено бесплодие при наружном генитальном эндометриозе, пока неизвестно. Многие специалисты классифицируют это заболевание как «неясное бесплодие» или «другие формы бесплодия». Малоизученной остается проблема мужского фактора бесплодия, при этом идиопатическая патоспермия занимает 2-3 место в структуре нарушений сперматогенеза [20].

В отчете Центра по контролю за заболеваниями (Centre for Disease Control,

CDC) за 2021 год опубликованы ключевые факторы, способствующие развитию бесплодия, при этом распространенность бесплодия неясного генеза остается высокой - 16% [13].

Различия в подходах к диагностике нарушений репродуктивной системы значительно влияют на выбор тактики лечения и отражаются на его эффективности [21].

1.2 Дискуссии о дефиниции, классификации, эпидемиологии, подхода к диагностике, тактике ведения и лечения пациентов с бесплодием неясного генеза: обзор международных исследований

Бесплодие неясного генеза (БНГ) - это форма бесплодия, при которой в процессе обследования у супружеской пары не выявляются причины бесплодия, то есть женщина имеет регулярный менструальный цикл, сохраненные овуляцию и овариальный резерв, проходимые маточные трубы и отсутствие указаний в анамнезе на ранее перенесенные гинекологические операции, а партнер - фертильную сперму [22], [23]. Необъяснимое бесплодие, идиопатическое бесплодие - синонимы БНГ [7], [8], [9].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киракосян Евгения Валериковна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Fertility and infertility: Definition and epidemiology / M. V. Borght, C. Wyns // Clin Biochem. - 2018. - Vol. 62. - P. 2-10. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012

2. Non-syndromic monogenic female infertility / G. Guerri, T. Maniscalchi, S. Barati [et al.] // Acta Biomed. - 2019. - Vol. 90. - № 10-S. - P. 68-74. doi: 10.23750/abm.v90i10-S.8763

3. Права ребенка в процессе реализации программы суррогатного материнства /И. В. Воробьева, А. В. Мельников // Серия «Экономика. Управление. Право». Вестник РГГУ. - 2020. - Т. 1. - С. 110-116. doi: 10.28995/2073-6304-2020-1-110-116

4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evidence-based treatments for couples with unexplained infertility: a guideline / Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil Steril. - 2020. - Vol. 113. - № 2. - P. 305-322. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.10.014

5. Infertility workup for the women's health specialist: ACOG Committee Opinion, Number 781 / ACOG Committee // Obstet Gynecol. - 2019. - Vol. 133. - № 6. - P. e377-e384.

6. The management of unexplained infertility: an evidence-based guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society / W. Buckett, S. Sierra // Reprod Biomed Online. - 2019. - Vol. 39. - № 4. - P. 633-640. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.05.023

7. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017 / F. Zegers-Hochschild, G. D. Adamson, S. Dyer [et al.] // Fertil Steril. - 2017. Vol. 108. -№ 3. - P. 393-406. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.005

8. Establishing the Link Between Genetic Variations of Estrogen Receptor 2 and Unexplained Infertility / S. Halassy, S. Mikhael, L. P. Chorich [et al.] //

J Endocr Soc. - 2020. - Vol. 4. - № 1-S. - P. SUN-738. doi: 10.1210/jendso/bvaa046.855

9. Sedentary behavior, physical inactivity and body composition in relation to idiopathic infertility among men and women / A.-M. Foucaut, C. Faure, C. Julia [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14. - № 4. - P. e0210770. doi: 10.1371/journal.pone.0210770

10. Interventions for unexplained infertility: a systematic review and network meta-analysis / R. Wang, N. A. Danhof, R. I. Tjon-Kon-Fat [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2019. - Vol. 9. - № 9. - P. CD012692. doi: 10.1002/14651858.CD012692.pub2

11. The evolving role of genetic tests in reproductive medicine / F. Cariati, V. D'Argenio, R. Tomaiuolo // J Transl Med. - 2019. - Vol. 17 - № 1. - P. 267. doi: 10.1186/s12967-019-2019-8

12. Berek & Novak's Gynecology / J. S. Berek, E. Novak, D. L. Berek. - 16th ed. - Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA. - 2019. - 942-1000 p.

13. The role of infections in infertility: A review / M. O. Pai, S. Venkatesh, P. Gupta // International Journal of Academic Medicine. - 2020. - Vol. 6. - № 3. -P. 189. doi: 10.4103/IJAM.IJAM_44_19

14. Top 10 priorities for future infertility research: an international consensus development study / J. M. N. Duffy, G. D. Adamson, E. Benson [et al.] // Hum Reprod. - 2020. - Vol. 35. - № 12. - P. 2715-2724. doi: 10.1093/humrep/deaa242

15. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency / European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, L. Webber, M. Davies [et al.] // Hum Reprod. - 2016. - Vol. 31. - № 5. - P. 926-937. doi: 10.1093/humrep/dew027

16. Premature ovarian insufficiency - aetiopathology, epidemiology, and diagnostic evaluation / E. Rudnicka, J. Kruszewska, K. Klicka [et al.] // Prz Menopauzalny. - 2018. - Vol. 17. - № 3. - P. 105-108. doi: 10.5114/pm.2018.78550

17. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения: учебное пособие / В. З. Кучеренко, М. В. Авксентьева, В. М. Алексеева [и др.]; под ред.

B. З. Кучеренко. - 4 изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -256 с.

18. Поиск причин формирования нарушений репродуктивной системы: обзор научных исследований / Е. В. Киракосян, Т. А. Назаренко,

C. В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2021. - Т. 11. - С. 18-25. doi: 10.18565/aig.2021.11.18-25

19. Международная классификация болезней, 11-й пересмотр (МКБ-11) / Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). - Женева: ВОЗ, 2018.

20. Lack of trusted diagnostic tools for undetermined male infertility / S. Pandruvada, R. Royfman, T. A. Shah [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2021. -Vol. 38. - № 2. - P. 265-276. doi: 10.1007/s10815-020-02037-5

21. Вспомогательная репродукция в клинической практике. Разбор клинических случаев с использованием международных и отечественных рекомендаций / Т. А. Назаренко. - Москва: МедКом-Про, 2020. - 121 с.

22. Бесплодный брак. Что может и должен сделать врач женской консультации / Т. А. Назаренко // Российский вестник акушера-гинеколога. -2015. - Т. 15. - № 3. - С. 81-85. doi: 10.17116/rosakush201515381-85

23. Клинические рекомендации. Женское бесплодие / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2021. - 81 с.

24. Definition and epidemiology of unexplained infertility / T. A. Gelbaya, N. Potdar, Y. B. Jeve [et al.] // Obstet Gynecol Surv. - 2014. - Vol. 69. - № 2. -P. 109-115. doi: 10.1097/0GX.0000000000000043

25. Unexplained infertility: does it really exist? / N. Gleicher, D. Barad // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21. - № 8. - P. 1951-1955. doi: 10.1093/humrep/del135

26. A prognosis-based approach to infertility: understanding the role of time / ESHRE Capri Workshop Group // Hum Reprod. - 2017. - Vol. 32. - № 8. -P. 1556-1559. doi: 10.1093/humrep/dex214

27. Intrauterine insemination: a UK survey on the adherence to NICE clinical guidelines by fertility clinics / D. Kim, T. Child, C. Farquhar // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5. - № 5. - P. e007588. doi: 10.1136/bmjopen-2015-007588

28. Survey on ART and IUI: legislation, regulation, funding and registries in European countries: The European IVF-monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) / C. Calhaz-Jorge, C. H. De Geyter, M. S. Kupka [et al.] // Hum Reprod Open. -2020. - Vol. 2020. - № 1. - P. hoz044. doi: 10.1093/hropen/hoz044

29. IVF in Africa: what is it all about? / W. Ombelet, J. Onofre // Facts Views Vis Obgyn. - 2019. - Vol. 11. - № 1. - P. 65-76.

30. Should couples with unexplained infertility have three to six cycles of intrauterine insemination with ovarian stimulation or in vitro fertilization as first-line treatment? / W. Ombelet, R. van Eekelen, A. McNally [et al.] // Fertil Steril. - 2020. - Vol. 114. - № 6. - P. 1141-1148. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.10.029

31. IVF and IUI in couples with unexplained infertility (FIIX study): study protocol of a non-inferiority randomized controlled trial / L. Prentice, L. Sadler, S. Lensen [et al.] // Hum Reprod Open. - 2020. - Vol. 2020. - № 3. - P. hoaa037. doi: 10.1093/hropen/hoaa037

32. Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE / C. Calhaz-Jorge, C. De Geyter, M. S. Kupka [et al.] // Hum Reprod. - 2017. - Vol. 32. - № 10. - P. 1957-1973. doi: 10.1093/humrep/dex264

33. Overtreatment in couples with unexplained infertility / F. A. Kersten, R. P. Hermens, D. D. Braat [et al.] // Hum Reprod. - 2015. - Vol. 30. - № 1. -P. 71-80. doi: 10.1093/humrep/deu262

34. National Institute for Health Care Excellence Fertility Problems: Assessment and Treatment NICE Clinical Guidelines [CG156]. - United Kingdom: NICE, 2017.

35. Two new prediction rules for spontaneous pregnancy leading to live birth

among subfertile couples, based on the synthesis of three previous models / C. C. Hunault, J. D. Habbema, M. J. Eijkemans [et al.] // Hum Reprod. - 2004. -Vol. 19. - № 9. - P. 2019-202б. doi: 10.1093/humrep/deh365

36. Pregnancy is predictable: a large-scale prospective external validation of the prediction of spontaneous pregnancy in subfertile couples / J. W. van der Steeg, P. Steures, M. J. Eijkemans [et al.] // Hum Reprod. - 2007. - Vol. 22. -№ 2. - P. 53б-542. doi: l0.l093/humrep/del378

37. NVOG, Dutch Society for Obstetrics and Gynaecology. Guideline on: Subfertility // [Электронный ресурс]. URL: http://bit.ly/1UhuYMV

38. Cost-effectiveness of medically assisted reproduction or expectant management for unexplained subfertility: when to start treatment? / R. van Eekelen, M. J. Eijkemans, M. Mochtar [et al.] // Hum Reprod. - 2020. - Vol. 35. -№ 9. - P. 2037-204б. doi: l0.l093/humrep/deaal58

39. External validation of a prediction model for an ongoing pregnancy after intrauterine insemination / I. M. Custers, P. Steures, J. W. van der Steeg [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88. - № 2. - P. 425-431. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.12.007

40. Cost-effectiveness of 'immediate IVF' versus 'delayed IVF': a prospective study / M. J. C. Eijkemans, F. A. M. Kersten, A. M. E. Lintsen [et al.] // Hum Reprod. - 2017. - Vol. 32. - № 5. - P. 999-1008. doi: 10.1093/humrep/dex018

41. External validation of a dynamic prediction model for repeated predictions of natural conception over time / R. van Eekelen, D. J. McLernon, M. van Wely [et al.] // Hum Reprod. - 2018. - Vol. 33. - № 12. - P. 22б8-2275. doi: 10.1093/humrep/dey317

42. Predicting the chances of a live birth after one or more complete cycles of in vitro fertilisation: population based study of linked cycle data from 113 873 women / D. J. McLernon, E. W. Steyerberg, E. R. Te Velde [et al.] // BMJ. - 201б. - Vol. 355. - P. i5735. doi: l0.ll36/bmj.i5735

43. Age-related natural fertility outcomes in women over 35 years: a systematic

review and individual participant data meta-analysis / S. J. Chua, N. A. Danhof, M.

H. Mochtar [et al.] // Hum Reprod. - 2020. - Vol. 35. - № 8. - P. 1808-1820. doi: 10.1093/humrep/deaa129

44. IVF for unexplained subfertility; whom should we treat? / R. van Eekelen, N. van Geloven, M. van Wely [et al.] // Hum Reprod. - 2019. - 34. - № 7. - P. 1249-1259. doi: 10.1093/humrep/dez072

45. Contemporary Management of Unexplained Infertility / J. D. Stewart, M. C. Pasternak, N. Pereira [et al.] // Clin Obstet Gynecol. - 2019. - Vol. 62. -№ 2. - P. 282-292. doi: 10.1097/GRF.0000000000000450

46. Natural conception: repeated predictions over time / R. van Eekelen,

I. Scholten, R. I. Tjon-Kon-Fat [et al.] // Hum Reprod. - 2017. - Vol. 32. - № 2. -P. 346-353. doi: 10.1093/humrep/dew309

47. Constructing the crystal ball: how to get reliable prognostic information for the management of subfertile couples / R. van Eekelen, N. van Geloven, M. van Wely [et al.] // Hum Reprod. - 2017. - Vol. 32. - № 11. - P. 2153-2158. doi: 10.1093/humrep/dex311

48. Is IUI with ovarian stimulation effective in couples with unexplained subfertility? / R. van Eekelen, N. van Geloven, M. van Wely [et al.] // Hum Reprod. - 2019. - Vol. 34. - № 1. - P. 84-91. doi: 10.1093/humrep/dey329

49. A randomized clinical trial to determine optimal infertility treatment in older couples: the Forty and Over Treatment Trial (FORT-T) / M. B. Goldman, K. L. Thornton, D. Ryley [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101. - № 6. - P. 1574-1581.e1-2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.03.012

50. ICSI Does Not Improve Live Birth Rates but Yields Higher Cancellation Rates Than Conventional IVF in Unexplained Infertility / J. Song, T. Liao, K. Fu [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2021. - Vol. 7. - P. 614118. doi: 10.3389/fmed.2020.614118

51. The role of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection in couples with unexplained infertility after failed intrauterine insemination / A. Ruiz, J. Remohi, Y. Minguez [et al.] // Fertil Steril. - 1997. - Vol. 68. -

№ 1. - P. 171-173. doi: 10.1016/s0015-0282(97)81497-5

52. Intracytoplasmic sperm injection and conventional in vitro fertilization for sibling oocytes in cases of unexplained infertility and borderline semen / M. A. Aboulghar, R. T. Mansour, G. I. Serour [et al.] // J Assist Reprod Genet. -1996. - Vol. 13. - № 1. - P. 38-42. doi: 10.1007/BF02068867

53. Conventional oocyte insemination may result in a better pregnancy outcome than intracytoplasmic sperm injection (ICSI) for unexplained infertility / J. H. Check, A. Bollendorf, D. Summers-Chase [et al.] // Clin Exp Obstet Gynecol.

- 2009. - Vol. 36. - № 3. - P. 150-151.

54. Effect of method of oocyte fertilization on fertilization, pregnancy and implantation rates in women with unexplained infertility / J. H. Check, W. Yuan, M. C. Garberi-Levito [et al.] // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - № 3. - P. 203-205.

55. In vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection split: an insemination method to prevent fertilization failure / A. Hershlag, T. Paine, G. Kvapil [et al.] // Fertil Steril. - 2002. - Vol. 77. - № 2. - P. 229-232. doi: 10.1016/s0015-0282(01)02978-8

56. Does intracytoplasmic sperm injection improve the fertilization rate and decrease the total fertilization failure rate in couples with well-defined unexplained infertility? A systematic review and meta-analysis / L. N. C. Johnson, I. E. Sasson, M. D. Sammel [et al.] // Fertil Steril. - 2013. - Vol. 100. - № 3. -P. 704-711. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.038

57. Is Intracytoplasmic Sperm Injection the Solution for all in Unexplained Infertility? / D. Zheng, Q. N. Nguyen, R. Li [et al.] // Semin Reprod Med. - 2020.

- Vol. 38. - № 1. - P. 36-47. doi: 10.1055/s-0040-1719085

58. Conventional in-vitro fertilisation versus intracytoplasmic sperm injection for the treatment of non-male-factor infertility: a randomized controlled trial / S. Bhattacharya, M. P. Hamilton, M. Shaaban [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 357.

- № 9274. - P. 2075-2079. doi: 10.1016/s0140-6736(00)05179-5

59. Intracytoplasmic sperm injection is not superior to conventional IVF

in couples with non-male factor infertility and preimplantation genetic testing for aneuploidies (PGT-A) / N. D. Munck, I. El Khatib, A. Abdala [et al.] // Hum Reprod. - 2020. - Vol. 35. - № 2. - P. 317-327. doi: 10.1093/humrep/deaa002

60. A prospective randomized trial of conventional in vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection in unexplained infertility / S. C. Foong, J. A. Fleetham, J. A. O'Keane [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2006. - Vol. 23. -№ 3. - P. 137-140. doi: 10.1007/s10815-005-9008-y

61. Intracytoplasmic sperm injection and conventional in vitro fertilization are complementary techniques in management of unexplained infertility / K. Jaroudi, S. Al-Hassan, H. Al-Sufayan [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2003. -Vol. 20. - № 9. - P. 377-381. doi: 10.1023/a:1025433128518

62. A strategy for treatment of couples with unexplained infertility who failed to conceive after intrauterine insemination / L. Bungum, M. Bungum, P. Humaidan [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2004. - Vol. 8. - № 5. - P. 584-589. doi: 10.1016/s1472-6483(10)61107-8

63. Comparative study of intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization with high insemination concentration in sibling oocytes in the treatment of unexplained infertility / C. Chiamchanya, P. Tor-udom, N. Gamnarai // J Med Assoc Thai. - 2008. - Vol. 91. - № 8. - P. 1155-1160.

64. ICSI diagnostic: a way to prevent total fertilization failure after 4 unsuccessful IUI / A. Larbuisson, D. Raick, S. Demelenne [et al.] // Basic Clin Androl. - 2017. - Vol. 27. - P. 18. doi: 10.1186/s12610-017-0061-z

65. Facteurs pronostiques des chances de naissance vivante enfécondation in vitro pour infertilité inexpliquée: étude de cohorte / H. Bosselut, O. Paulmyer-Lacroix, A. Gnisci [et al.] // Gynécologie Obstétrique Fertilité & Sénologie. -2021. - Vol. 49. - № 7-8. - P. 601-607. doi: 10.1016/j.gofs.2021.01.002

66. Single-cell analysis of human ovarian cortex identifies distinct cell populations but no oogonial stem cells / M. Wagner, M. Yoshihara, I. Douagi [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11. - № 1. - P. 1147. doi: 10.1038/s41467-

020-14936-3

67. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging / M. J. Bertoldo, D. R. Listijono, W. H. J. Ho [et al.] // Cell Rep. - 2020. - Vol. 30. - № 6. - P. 1670-1681.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.058

68. Biallelic Mutations in PATL2 Cause Female Infertility Characterized by Oocyte Maturation Arrest / B. Chen, Z. Zhang, X. Sun [et al.] // Am J Hum Genet. - 2017. - Vol. 101. - № 4. - P. 609-615. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.08.018

69. Homozygous Mutations in WEE2 Cause Fertilization Failure and Female Infertility / Q. Sang, B. Li, Y. Kuang [et al.] // Am J Hum Genet. - 2018. - Vol. 102. - № 4. - P. 649-657. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.02.015

70. Benchmarking of Whole Exome Sequencing and Ad Hoc Designed Panels for Genetic Testing of Hereditary Cancer / L. Feliubadalo, R. Tonda, M. Gausachs [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 37984. doi: 10.1038/srep37984

71. Insights from exome sequencing for endocrine disorders / C. de Bruin, A. Dauber // Nat Rev Endocrinol. - 2015. - Vol. 11. - № 8. - P. 455-464. doi: 10.1038/nrendo.2015.72

72. The utility of whole exome sequencing in diagnosing neurological disorders in adults from a highly consanguineous population / W. Mu, N. Schiess, J. L. Orthmann-Murphy [et al.] // J Neurogenet. - 2019. - Vol. 33. - № 1. - P. 2126. doi: 10.1080/01677063.2018.1555249

73. Whole exome sequencing (WES) approach for diagnosing primary immunodeficiencies (PIDs) in a highly consanguineous community / A. J. Simon, A. C. Golan, A. Lev [et al.] // Clin Immunol. - 2020. - Vol. 214. - P. 108376. doi: 10.1016/j.clim.2020.108376

74. Newborn screening: To WES or not to WES, that is the question / E. Morava, M. Baumgartner, M. Patterson [et al.] // J Inherit Metab Dis. - 2020. -Vol. 43. - № 5. - P. 904-905. doi: 10.1002/jimd.12303

75. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen / World Health Organization. - 5th ed. - World Health Organization. -2010.

76. The Male Is Significantly Implicated as the Cause of Unexplained Infertility / R. J. Aitken // Semin Reprod Med. - 2020. - Vol. 38. - № 1. - P. 3-20. doi: 10.1055/s-0040-1718941

77. Prediction of male infertility by the World Health Organization laboratory manual for assessment of semen analysis: A systematic review / A. S. Patel, J. Y. Leong, R. Ramasamy // Arab J Urol. - 2017. - Vol. 16. - № 1. - P. 96-102. doi: 10.1016/j.aju.2017.10.005

78. Is Intracytoplasmic Sperm Injection the Solution for all in Unexplained Infertility? / D. Zheng, Q. N. Nguyen, R. Li [et al.] // Semin Reprod Med. - 2020. - Vol. 38. - № 1. - P. 36-47. doi: 10.1055/s-0040-1719085

79. О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению / Приказ Минздрава России N 803н от 31.07.2020.

80. Оценка ооцитов и эмбрионов в лаборатории ВРТ. Методические рекомендации / Российская Ассоциация Репродукции Человека. - 2021. - 17 с.

81. Большая советская энциклопедия: [в 30 т.] / гл. ред. А. М. Прохоров. -3-е изд. - Москва: Советская энциклопедия, 1969-1978.

82. In vitro culture of human blastocysts / D. K. Gardner, W. B. Schoolcraft // In R. Jansen, D. Mortimer (eds). Toward Reproductive Certainty: Fertility and Genetics Beyond 1999. - London: Parthenon Publishing 1999a. - 1999. - P. 378388.

83. Culture and transfer of human blastocysts / D. K. Gardner, W. B. Schoolcraft // Curr Opin Obstet Gynecol. - 1999b. - Vol. 11. - P. 307-311.

84. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting / Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26. - № 6. -P. 1270-1283. doi: 10.1093/humrep/der037

85. The Vienna consensus: report of an expert meeting on the development of ART laboratory performance indicators / ESHRE Special Interest Group

of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine // Reprod Biomed Online. - 2017. - Vol. 35. - № 5. - P. 494-510. doi: 10.1016/j.rbmo.2017.06.015

86. Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) // [Электронный ресурс]. URL: http s: //www.ensembl .org/info/docs/tool s/vep/index. html

87. gnomAD - Genome Aggregation Database // [Электронный ресурс]. URL: http s: //gnomad .broadinstitute. org/

88. OMIM. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders // [Электронный ресурс]. URL: https://omim.org/

89. ClinVar // [Электронный ресурс]. URL: https: //www.ncbi .nlm. nih. gov/clinvar/

90. LOVD v.3.0 - Leiden Open Variation Database. Online gene-centered collection and display of DNA variants // [Электронный ресурс]. URL: https://www.lovd.nl/

91. RUSeq - проект по объединению генетической информации между клиническими лабораториями и геномными центрами России. http://ruseq.ru/#/

92. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 6,096 exome samples / Y. A. Barbitoff, D. N. Khmelkova, E. A. Pomerantseva [et al.] // medRxiv. - 2021. doi: 10.1101/2021.11.02.21265801

93. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) / D. T. Miller, K. Lee, W. K. Chung [et al.] // Genet Med. - 2021. - Vol. 23. - № 8. - P. 1381-1390. doi: 10.1038/s41436-021-01172-3

94. Correction to: ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) / D. T. Miller, K. Lee, W. K. Chung [et al.] // Genet Med. - 2021. - Vol. 23. - № 8. - P. 1582-1584. doi: 10.1038/s41436-021-01278-8

95. Human Phenotype Ontology (HPO) // [Электронный ресурс]. URL: https: //hpo .jax. org/app/

96. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова, О. Л. Кардымон, Е. Б. Прохорчук [и др.] // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18. - № 2. -С. 3-23. doi: 10.18565/aig.2022.9.81-86

97. Effect of the anterior uterocervical angle in unexplained infertility: a prospective cohort study / I. C. Madendag, M. E. Sahin, Y. Madendag [et al.] // J Int Med Res. - 2020. - Vol. 48. - № 4. - P. 300060519893497. doi: 10.1177/0300060519893497

98. IUI: review and systematic assessment of the evidence that supports global recommendations / B. Cohlen, A. Bijkerk, S. Van der Poel [et al.] // Hum Reprod Update. - 2018. - Vol. 24. - № 3. - P. 300-319. doi: 10.1093/humupd/dmx041

99. Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация / Письмо Минздрава России N 15-4/И/2-1908 от 5 марта 2019.

100. Клиническая характеристика и эмбриологические показатели программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с бесплодием неясного генеза / Е. В. Киракосян, Т. А. Назаренко, А. В. Бачурин, С. В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2022. - Т. 5. - С. 83-90. doi: 10.18565/aig.2022.5.83-90

101. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing / H. L. Rehm, S. J. Bale, P. Bayrak-Toydemir [et al.] // Genet Med. - 2013. - Vol. 15. - № 9. - P. 733-747.

102. Whole-genome and whole-exome sequencing in neurological diseases / J.-N. Foo, J.-J. Liu, E.-K. Tan // Nat Rev Neurol. 2012. - Vol. 8. - № 9. - P. 508517. doi: 10.1038/nrneurol.2012.148

103. Decline in ovarian reserve may be an undiagnosed reason for unexplained infertility: a cohort study / B. Yucel, S. Kelekci, E. Demirel // Arch Med Sci. -2018. - Vol. 14. - № 3. - P. 527-531. doi: 10.5114/aoms.2016.58843

104. An artificial neural network for the prediction of assisted reproduction outcome / P. Vogiatzi, A. Pouliakis, C. Siristatidis // J Assist Reprod Genet. -2019. - Vol. 36. - № 7. - P. 1441-1448. doi: 10.1007/s10815-019-01498-7

105. Do young women with unexplained infertility show manifestations of decreased ovarian reserve? / N. Abrahami, I. Izhaki, J. S. Younis // J Assist Reprod Genet. - 2019. - Vol. 36. - № 6. - P. 1143-1152. doi: 10.1007/s10815-019-01467-0

106. Should intrauterine inseminations still be proposed in cases of unexplained infertility? Retrospective study and literature review / P. Merviel, M. Labarre, P. James [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2022. - Vol. 305. - № 5. - P. 12411254. doi: 10.1007/s00404-021-06351-w

107. Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction / E. Bosch, C. Alviggi, M. Lispi [et al.] // Hum Reprod. - 2021. -Vol. 36. - № 6. - P. 1469-1480. doi: 10.1093/humrep/deab065

108. Анализ эмбриологического этапа программ экстракорпорального оплодотворения у пациентов с бесплодием неясного генеза / А. В. Бачурин, Е. В. Киракосян, Т. А. Назаренко, С. В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2022. - Т. 9. - С. 81-86. doi: 10.18565/aig.2022.9.81-86

109. Molecular Drivers of Developmental Arrest in the Human Preimplantation Embryo: A Systematic Review and Critical Analysis Leading to Mapping Future Research / K. Sfakianoudis, E. Maziotis, E. Karantzali [et al.] // Int J Mol Sci. -2021. - Vol. 22. - № 15. - P. 8353. doi: 10.3390/ijms22158353

110. The Impact of Biopsy on Human Embryo Developmental Potential during Preimplantation Genetic Diagnosis / D. Cimadomo, A. Capalbo, F. M. Ubaldi [et al.] // Biomed Res Int. - 2016. - Vol. 2016. - P. 7193075. doi: 10.1155/2016/7193075

111. Embryo biopsy and development: the known and the unknown / F. Zacchini, R. Arena, A. Abramik [et al.] // Reproduction. - 2017. - Vol. 154. - № 5. -P. R143-R148. doi: 10.1530/REP-17-0431

112. Значение ооцитарного фактора в развитии бесплодия неясного генеза /

Е. В. Киракосян, А. Н. Екимов, С. В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2022. - Т. 1. - С. 14-21. ёо1: 10.18565^.2022.1.14-21

113. Терминология вспомогательных репродуктивных технологий: Международный глоссарий / М. Б. Аншина, Н. В. Долгушина, Ю. А. Колода [и др.] // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25. - № 1. - С. 6-15. ёо1: 10.17116/герго2019250116