Бесконтрастная ASL-перфузия в диагностике и определении тактики лечения глиом головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Баталов Артем Игоревич

• Баталов Артем Игоревич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Баталов Артем Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ИССЛЕДОВАНИЙ КРОВОТОКА ГОЛОВНОГО МОЗГА МЕТОДОМ Л8Ь-ПЕРФУЗИИ И ПРИМЕНЕНИЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ХИРУРГИИ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. ЛБЬ-перфузия

1.1.1. Перфузионные исследования, применяемые для изучения кровотока головного мозга

1.1.2. Основные принципы ASL-перфузии

1.1.3. Разновидности методик ASL-перфузии

1.1.4. Разрабатывающиеся разновидности ЛБЬ-перфузии

1.1.5. Артефакты

1.2. Применение ЛБЬ-перфузии в изучении кровотока головного мозга в норме и при патологии

1.2.1. Варианты нормы

1.2.2. Цереброваскулярные заболевания

1.2.3. Сосудистые мальформации

1.2.4. Деменция и когнитивные расстройства

1.2.5. Эпилепсия

1.2.6. Инфекции ЦНС

1.2.7. Опухоли ЦНС

1.3. Исследование взаимосвязи опухолевого кровотока, измеряемого методом ЛБЬ-перфузии, и мутации гена ГОН-1

1.4. Исследование взаимосвязи опухолевого кровотока, измеряемого методом ЛБЬ-перфузии, и уровня пролиферативной активности опухолей К1-67

1.5. Флуоресцентная интраоперационная диагностика глиом головного мозга

1.6. Резюме

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Характеристика методов исследования больных

2.2.1. Магнитно-резонансная томография и псевдонепрерывная ЛБЬ-

перфузия

2.2.1. Хирургическое удаление опухолей с использованием флуоресцентной диагностики

2.2.3. Исследование мутации гена ГОН-1 у пациентов с глиомами головного мозга

2.2.4. Исследование уровня индекса пролиферативной активности К1-67 в опухолевой ткани

2.3. Критерии оценки полученных данных

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ОПУХОЛЕВОГО КРОВОТОКА ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА МЕТОДОМ РСА8Ь В СОПОСТАВЛЕНИИ СО СТЕПЕНЬЮ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ОПУХОЛЕВОГО КРОВОТОКА ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА МЕТОДОМ PCASL В СОПОСТАВЛЕНИИ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ОПУХОЛЕЙ

4.1.Взаимосвязь максимального опухолевого кровотока и мутации гена ГОН-1 в глиомах головного мозга

4.2. Взаимосвязь максимального опухолевого кровотока и индекса

пролиферативной активности Ki-67 глиом головного мозга

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ОПУХОЛЕВОГО КРОВОТОКА ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА МЕТОДОМ PCASL В СОПОСТАВЛЕНИИ С ДАННЫМИ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ФЛУОРЕСЦЕНЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Глиомы являются наиболее распространенным типом первичных внутричерепных опухолей и составляют 60% от всех внутричерепных новообразований. Согласно критериям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) все глиомы можно разделить на 4 группы (grade). Глиомы grade I-II соответствуют опухолям низкой степени злокачественности (low-grade, LGG), глиомы grade III-IV соответствуют опухолям высокой степени злокачественности (high-grade, HGG) [68]. Глиальные опухоли составляют около 80% от всех первичных злокачественных опухолей головного мозга [91]. Правильное определение степени злокачественности глиальных опухолей на дооперационном этапе принципиально важно для подбора оптимального плана лечения и прогнозирования течения болезни [93,110].

Доказано, что передовые методы МР-диагностики, такие как МР-перфузия, являются более эффективными в определении степени злокачественности глиальных опухолей на дооперационном уровне по сравнению с рутинными методами МР-визуализации [75,87]. Т2*-МР-перфузия (динамическое изменение магнитной восприимчивости - DSC) является золотым стандартом для оценки кровотока опухолей [59,62,63]. Однако этот метод основан на внутривенном введении контрастного вещества. При наличии аллергии на соли гадолиния или в случае почечной недостаточности применение данной методики невозможно [41,84].

Согласно многочисленным исследованиям, глиомы с высоким кровотоком являются более злокачественными [1,22,39,40,41,56,57,83,84,97,115]. Однако в недавнем исследовании была выявлена положительная высокая корреляция между активностью пролиферации и уровнем биомаркера гипоксии в

глиобластомах [72], что не исключает наличие агрессивных глиобластом с низкой перфузией. Следовательно, взаимосвязь между кровотоком в глиомах и степенью злокачественности может быть более сложной, чем предполагается в настоящее время.

Маркирование артериальных спинов (ASL - arterial spin labeling) -представляет собой неинвазивную методику получения карт объемного мозгового кровотока (CBF). В некоторых работах, использующих импульсную ASL (PASL) и непрерывную ASL (CASL) последовательности, было показано, что карты CBF, получаемые методом ASL (ASL-CBF), имеют потенциальную ценность в определении степени злокачественности глиом головного мозга [22,39,40,41,56,106,115] и прогнозировании течения заболевания [40,83,84]. Несмотря на то, что псевдонепрерывная ASL-методика (pCASL) является усовершенствованным методом ASL-перфузии по сравнению с методиками PASL и CASL [7,36,42,117], данные последних исследований показали противоречивые результаты. Одни авторы утверждают, что pCASL неэффективна в дифференциальной диагностике глиальных опухолей [87], а другие работы, наоборот, подтверждают ее эффективность [1,64,69,122,129].

Последняя классификация опухолей центральной нервной системы утверждает, что одним из важнейших факторов, влияющих на течение заболевания у пациентов с глиомами головного мозга, является наличие мутации гена IDH-1 [68]. На данный момент нет надежной и простой в реализации методики, которая сможет определить генетический статус опухоли на дооперационном этапе. А имеющиеся работы, в которых изучался кровоток в мутантных глиомах и глиомах дикого типа, не установили пороговые значения опухолевого кровотока, которые можно использовать в дооперационной диагностике глиом данных подгрупп [66, 123].

Еще одним важнейшим элементом, влияющим на течение заболевания, является индекс пролиферативной активности Ki-67 в опухолевой ткани. На

данный момент установлено, что опухоли с К1-67 выше 10% ведут себя более агрессивно и характеризуются более быстрым ростом [17,50,55,128]. В литературе представлены единичные исследования, в которых проводилось изучение взаимосвязи опухолевого кровотока и индекса К1-67 у пациентов с глиомами головного мозга, однако данные работы продемонстрировали противоречивые результаты [41,129].

Главной целью хирургического лечения пациентов с глиомами головного мозга является максимальное увеличение степени резекции с максимальным сохранением функций. Большей степени радикальности удаления опухоли позволяет добиться применение интраоперационной флуоресцентной диагностики [95,96].

УаШеБ РА е1 а1. (2011) в своей работе показали, что аккумуляция протопорфирина IX наибольшая в анапластических участках, обладающих более высоким пролиферативным потенциалом, то есть в более злокачественных зонах новообразования [99].

Современными достижениями в нейрохирургии глиом головного мозга является наличие возможности проведения предоперационного планирования с использованием передовых методов нейровизуализации с последующей компьютерной обработкой. Одним из таких методов является ASL-перфузия.

Поскольку ASL-перфузия способна прогнозировать злокачественность опухолей ЦНС, а чем выше степень злокачественности опухоли, тем более эффективна флуоресцентная диагностика, нам представляется возможным и актуальным исследование взаимосвязи между двумя вышеописанными группами методов. Возможно, данные ASL-перфузии смогут прогнозировать наличие видимой флуоресценции во время операции, что позволит более эффективно использовать этот дорогостоящий метод интраоперационной диагностики, обосновав рациональность его применения в каждом конкретном клиническом случае.

Степень изученности и разработанности темы

Основанием для диссертации послужило крайне малое количество работ в литературе, в которых изучаются возможности ASL-перфузии в дифференциальной диагностике глиом головного мозга, взаимосвязь опухолевого кровотока, измеряемого методом ASL-перфузии, с IDH-1 статусом и уровнем индекса пролиферативной активности Ki-67.

Ряд работ утверждает, что pCASL имеет высокую эффективность в дифференциальной диагностике глиальных опухолей [1,64,69,122,129], в других работах, наоборот, эффективность данной методики ставится под сомнение [87].

В доступной литературе есть только два исследования, изучающих взаимосвязь кровотока, измеряемого методом ASL-перфузии, и IDH-1 мутации в глиомах головного мозга. В работе Liu T et al. (2018) использовалась технология pCASL при анализе опухолей у 56 пациентов [66]. В исследовании Yamashita K et al. (2015) проводился анализ кровотока и генетического статуса 66 пациентов с глиобластомами головного мозга с использованием технологии pASL (при этом перфузионное исследование было проведено только 43 пациентам) [123]. Данные исследования выявили статистически значимую разницу опухолевого кровотока в группах глиом дикого типа и глиом с наличием IDH-1 мутации. Однако малое количество пациентов и гетерогенность групп сравнения в данных исследованиях не позволяют применять полученные результаты на практике.

На данный момент в литературе представлены единичные исследования, в которых проводилось изучение взаимосвязи опухолевого кровотока и индекса Ki-67 у пациентов с глиомами головного мозга. Fudaba H et al. (2014) использовали технологию pASL у 32 пациентов с глиомами различной степени злокачественности [39]. Данная группа авторов не выявила взаимосвязи между кровотоком и индексом Ki-67. В исследовании Zeng Q et al. (2017) изучался кровоток в глиомах головного мозга у 58 пациентов методом pCASL. Исследование выявило слабую положительную корреляционную связь кровотока

и К1-67 в группе глиом с низким индексом пролиферативной активности опухолей и более выраженную отрицательную связь в группе глиом с высокой пролиферативной активностью. При этом выбранное пороговое значение К1-67 -30% не соответствует современным научным представлениям [129].

Научные исследования, изучающие взаимосвязь кровотока и интраоперационной флуоресцентной диагностики, а также возможности ЛБЬ-перфузии в прогнозировании интраоперационной флуоресценции на данный момент не проводились.

Таким образом, изучение опухолевого кровотока методом псевдонепрерывной ЛБЬ-перфузии в сопоставлении с гистологическими, генетическими и иммуногистохимическими особенностями глиом головного мозга, а также данными интраоперационной флуоресценции позволит повысить качество дифференциальной диагностики на этапе дооперационного обследования пациентов, а также, возможно, позволит оптимизировать тактику хирургического лечения.

Цель исследования:

Изучение гемодинамики в глиомах головного мозга методом ASL-перфузии в сопоставлении с гистологическими, генетическими и иммуногистохимическими характеристиками и степенью интраоперационной флуоресценции опухолей.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели объемного кровотока в глиомах различной степени злокачественности методом ASL-перфузии.

2. Провести анализ взаимосвязи опухолевого кровотока с гистологическими, генетическими, иммуногистохимическими характеристиками и степенью интраоперационной флуоресценции глиом головного мозга.

3. Выявить критерии дифференциальной диагностики опухолевого поражения головного мозга (биомаркеры) для уточнения тактики хирургического лечения.

Научная новизна

Работа, направленная на изучение особенностей гемодинамики глиом головного мозга методом ASL-перфузии, на большом репрезентативном материале осуществляется впервые. Впервые будет проведено сопоставление полученных данных с гистологическими, генетическими,

иммуногистохимическими анализами, а также со степенью интраоперационной флуоресценции опухолей. На основании полученных результатов будет проводиться разработка критериев дифференциальной диагностики глиом головного мозга для уточнения тактики хирургического лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Результаты данной работы позволят повысить качество дооперационной диагностики глиом головного мозга.

2. Определение пороговых значений опухолевого кровотока для дифференциальной диагностики глиом дикого типа и глиом с агрессивным ростом позволит на дооперационном этапе оптимизировать сроки хирургического и химио-лучевого лечения у пациентов с данной патологией.

3. Оптимизация тактики хирургического лечения с использованием интраоперационной флуоресцентной диагностики с учетом данных опухолевого кровотока позволит повысить радикальность удаления опухолей головного мозга и, тем самым, улучшить прогноз заболевания в целом.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 127 источников, из них 5 отечественных, 122 зарубежных.

На втором этапе были обследованы 253 пациента с супратенториальными первично выявленными глиомами головного мозга различной степени

злокачественности, которые составили группу наблюдения. Обследование включало в себя выполнение МРТ-исследования на дооперационном этапе:

- Т1 в 3-х проекциях (или ББРОЯ) до и после внутривенного контрастирования гадолиний-содержащими препаратами;

- Т2;

- Т2-РЬЛШ;

- БШ;

- псевдонепрерывная ЛБЬ-перфузия.

У 106 из 253 пациентов был проведен анализ на выявление мутации гена ГОН-1, 64 пациентам проводилось измерение индекса К1-67. Всем пациентам из группы исследования проводилось удаление опухоли или стереотаксическая биопсия с последующей постановкой гистологического диагноза. У 66 из 253 пациентов операция проводилась с использованием интраоперационной флуоресцентной диагностики.

На третьем этапе диссертационного исследования проводился анализ данных кровотока в сопоставлении с гистологическими, генетическими, иммуногистохимическими особенностями глиом головного мозга, а также данными интраоперационной флуоресценции с последующей статистической обработкой полученных результатов.

Объект исследования - пациенты с глиомами головного мозга различной степени злокачественности супратенториальной локализации, проходившие дооперационное МР-обследование, а затем хирургическое лечение в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н. Н. Бурденко» Минздрава России за период с 2011 год по 2018 год.

Предмет исследования - локальный опухолевый кровоток, измеряемый методом рСЛБЬ в мл/100 г/мин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. pCASL позволяет проводить дифференциальную диагностику глиом низкой и высокой степени злокачественности на дооперационном этапе.

2. Методика pCASL позволяет проводить дифференциальную диагностику злокачественных глиом дикого типа и злокачественных глиом с выявленной мутацией гена ГО^! на дооперационном этапе.

3. Методика pCASL позволяет проводить дифференциальную диагностику глиом с высокими (>10%) и низкими (0-9%) значениями индекса Ю-67 на дооперационном этапе.

4. Кровоток в группах флуоресцирующих и нефлуоресцирующих глиом, измеряемый методом pCASL, достоверно различается. pCASL позволяет спрогнозировать наличие интраоперационной флуоресценции глиальных опухолей при высоких показателях чувствительности и специфичности.

Работа проводилась в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2008 года и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Протокол диссертационного исследования на тему «Бесконтрастная ASL-перфузия в диагностике и определении тактики лечения глиом головного мозга» одобрен локальным этическим комитетом при ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в рентгенологическом обследовании пациентов, проводил анализ и постобработку МР-данных. Автору принадлежит ведущая роль в сборе материала, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Вклад автора является определяющим и

заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от определения цели и задач исследования, до анализа полученных данных и формулировки выводов.

Обоснованность и достоверность результатов исследования

Репрезентативная группа пациентов, выбранная в соответствии с целью и задачами исследования, использование статистических методов обработки данных делают результаты и выводы диссертационной работы достоверными и обоснованными в соответствии с принципами доказательной медицины.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бесконтрастная ASL-перфузия в диагностике и определении тактики лечения глиом головного мозга»

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры лучевой диагностики ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России и отделения рентгеновских и радиоизотопных методов диагностики ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н.Бурденко» Минздрава России 5 февраля 2019 года (протокол № 180).

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на отечественных и международных съездах и конференциях:

1. Бесконтрастная ASL перфузия в диагностике глиальных опухолей мозга. Авторы: Баталов А. И., Захарова Н. Е., Погосбекян Э. Л., Фадеева Л. М., Пронин И. Н. Научная конференция "Современные подходы в нейровизуализации опухолей головного мозга", ФГАУ " НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко" Минздрава России, Россия, 23 июня 2017.

2. Бесконтрастная ASL перфузия в диагностике и определении тактики лечения глиальных опухолей мозга. Авторы: Баталов А. И. , Захарова Н. Е. , Погосбекян Э. Л. , Пронин И. Н. , Фадеева Л. М. Юбилейный Конгресс Российского Общества Рентгенологов и Радиологов, г.Москва, Россия, 8-11 ноября 2016.

3. Noncontrast ASL-perfusion in pre-surgical glioma diagnostics. A. Batalov, N. Zakharova, I. Pronin, E. Pogosbekyan. ECR 2018, Vienna, 28.02.2018.

4. Стандартизация МР-визуализации опухолей головного мозга. Рутинные исследования и современные модальности (3D T2*, ASL-перфузия, DTI). Авторы: А. И. Баталов, Н. Е. Захарова, И. Н. Пронин. Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы современных нейронаук», г. Смоленск, Россия, 16 марта, 2018.

5. Бесконтрастная МР-перфузия (ASL) в дифференциальной диагностике глиом: взаимосвязь кровотока и гистологии. Авторы: Баталов А. И., Захарова Н. Е., Погосбекян Э. Л., Фадеева Л. М., Шевченко А. М., Горяйнов С. А., Косырькова А. В., Челушкин Д. М., Потапов А. А., Пронин И.Н Конгресс Российского Общества Рентгенологов и Радиологов, Москва, 8-10 ноября 2018.

6. Noncontrast ASL perfusion in the planning of brain gliomas surgery: tumor blood flow and fluorescence. Авторы: A. Batalov, N. Zakharova, I. Pronin, E. Pogosbekian, L. Fadeeva, A. Potapov, S. Goryainov, A. Baev, D. Cholushkin. 41-th Annual Meeting European Society of Neuroradiology 2018, Нидерланды, 19-23 сентября 2018.

7. Noncontrast ASL-perfusion in pre-surgical differential diagnosis of brain gliomas. Авторы: Batalov A., Zakharova N., Pogosbekyan E., Fadeeva L., Baev A., Goryaynov S., Kosyr'kova A., Potapov A., Pronin I. ECR 2019, Vienna, Австрия, 27 февраля.

8. Перфузионные технологии в дифференциальной диагностике лимфом и глиобластом. Авторы: Баталов А. И., Афандиев Р. М., Погосбекян Э. Л., Захарова Н. Е., Пронин И. Н. Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия, Москва, 15-16 февраля 2019.

9. Применение ASL-перфузии в прогнозировании генетического профиля и флуоресценции глиом головного мозга. Авторы: Баталов А.И., Захарова Н.Е., Погосбекян Э.Л., Горяйнов С.А., Потапов А.А., Пронин И.Н. Невский радиологический форум 2019, Россия, 12-13 апреля 2019.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в работу ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н. Н. Бурденко» Минздрава России и применяются в дифференциальной диагностике опухолевой патологии при дооперационном обследовании больных, а также при выборе тактики хирургического лечения. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры нейрохирургии с курсами нейронаук ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в которых полностью отражены основные результаты диссертационного исследования. Из них 2 статьи опубликовано в научных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, Министерстве образования и науки Российской Федерации, 2 статьи - в сборниках индексируемых Web of Scince, 3 работы - в виде тезисов докладов на конференциях и симпозиумах.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в виде рукописи, изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 22 рисунками. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Библиографический указатель содержит 129 источников, из них 7 отечественных, 122 зарубежных.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ИССЛЕДОВАНИЙ КРОВОТОКА ГОЛОВНОГО МОЗГА МЕТОДОМ А8Ь-ПЕРФУЗИИ И ПРИМЕНЕНИЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ХИРУРГИИ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. ASL-перфузия

1.1.1. Перфузионные исследования, применяемые для изучения кровотока

головного мозга

Перфузия отражает скорость доставки питательных веществ в мозговую ткань за определенный период времени. Скорость кровотока классически измеряется при помощи диффузных трейсеров, регистрирующих обмен между сосудами и тканями, и количественно выражается в мл/г/мин. Тем не менее, в клинической практике термин перфузионные изображения носит более широкий смысл в виде получения количественных и качественных характеристик кровотока, включающих в себя, помимо скорости кровотока, другие перфузионные характеристики, такие как объемный кровоток и время транзита крови. Эти характеристики могут быть получены путем введения экзогенного трейсера в сосудистое русло в различных исследованиях, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), КТ-перфузия и МР-перфузия (DSC- динамическое МР-исследование контрастной восприимчивости /DCE- перфузия с динамическим контрастированием).

DSC МР-перфузия была первым методом оценки церебрального кровотока в клинических исследованиях. Этот метод измеряет снижение МР-сигнала на Т2 или Т2*-взвешенных изображениях при динамическом прохождении болюса

контрастного вещества по сосудам головного мозга [86]. Это требует ультрабыстрого сканирования, например, в режимах эхопланарных изображений (SE-EPI, GRE-EPI), PRESTO или спирального сканирования. DSC может использовать последовательности градиентного эха (GRE-EPI) или спинового эха (SE-EPI), но оценка изменения Т2 сигнала с использованием GRE имеет преимущество перед SE, позволяя использовать более короткое время эха и вводить меньше контрастного вещества. DSC - это полуколичественный метод и позволяет оценивать множество гемодинамических параметров, включая скорость мозгового кровотока (CBF), объемный мозговой кровоток (CBV), время транзита крови (MTT) и время достижения пиковых значений контрастирования (TTP), при первом прохождении контрастного вещества [30]. Использование экзогенного трейсера и полуколичественный характер этой методики являются ее главными недостатками.

ASL-перфузия - это полностью неинвазивная методика измерения тканевой перфузии, использующая магнитное маркирование артериальных спинов протонов водорода молекул воды в крови как эндогенный трейсер [25,113]. Это преимущество дает возможность применять ASL-перфузию у здоровых добровольцев, пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, нуждающихся в повторных исследованиях. ASL - хорошая методика для исследования перфузии у детей, поскольку для этой группы пациентов использование радиоактивных трейсеров или экзогенных контрастных препаратов нежелательно [79]. Другим преимуществом ASL-перфузии по сравнению с другими традиционными методиками является возможность получения количественных данных. Количественная оценка позволяет выявлять гипо- и гиперперфузионные состояния, а также сопоставлять данные различных исследований при динамической оценке [25,30,80,81].

ASL-перфузия была разработана более 20 лет назад [9,30,112]. Оригинальная методика была предложена Williams DS et al. (1992) [112]. В 1992

году эти авторы измерили мозговой кровоток крысы, используя протоны воды артериальной крови как свободный диффузный трейсер. Два года спустя Ое1хе 1Л е1 а1. (1994) [30] расширили применение ЛБЬ-перфузии для человеческого мозга на аппаратах с напряженность магнитного поля 1,5 Тесла. С тех пор методика применялась в основном в научных исследованиях из-за сложной пост-процессинговой обработки и иных технических сложностей. Недавние усовершенствования данной импульсной последовательности привели к уменьшению времени сканирования, повысили разрешение получаемых изображений, снизили артефакты, а также облегчили постпроцессинговую обработку и сделали ЛБЬ-перфузию доступной для рутинных клинических исследований [81].

1.1.2. Основные принципы А8Ь-перфузии

Цель ЛБЬ-перфузии состоит в оценке кровотока с помощью создания маркированных и контрольных изображений, в которых сигнал от статичных тканей идентичен, а намагниченность кровотока различается [79]. В этой методике осуществляется изменение намагниченности артериальной крови до того, как кровь попадает в зону интереса. Этот процесс происходит с помощью радиочастотных импульсов (ЯЕ), которые инвертируют или насыщают протоны воды в артериальной крови, снабжающей исследуемую область [80,112,113]. Добавляя задержку между маркированием и получением изображения, которая называется временем инверсии (Т1) в импульсной ЛБЬ (РЛБЬ) или постмаркирующей задержкой (РЬБ) в непрерывной ЛБЬ (СЛБЬ) [70], можно получить перфузионный сигнал от маркированной крови, проходящей через капилляры исследуемой области [79,81]. Поскольку магнитный трейсер затухает с

продольной скоростью релаксации Т1 [29,31], а время релаксации воды в головном мозге или тканях составляет 1 -2 секунды, то в головном мозге накапливается лишь небольшое количество меченных артериальных спинов [30,113]. Отношение сигнал/шум при проведении ASL-перфузии (SNR) низкое, поскольку сигнал от маркированной крови в поле 1,5 Тл составляет лишь 0,5-1,5 % от полного сигнала ткани. Этот сигнал зависит от многих параметров - уровня кровотока, Т1 времени релаксации крови и тканей и времени, необходимом крови для прохождения от уровня маркирования до зоны сканирования [79]. Маркированные и контрольные изображения при сканировании постоянно чередуются друг с другом [67]. Вычитание маркированной серии из контрольной устраняет сигнал от статичной ткани, а оставшийся сигнал является относительным маркером перфузии, пропорциональным мозговому кровотоку (CBF) [81]. Для построения CBF-карт используют несколько маркированных и контрольных серий и усредняют сигнал от них.

ASL-перфузия имеет низкое временное разрешение, которое в сочетании с низким SNR формирует низкий коэффициент контраст/шум (CNR). В большинстве экспериментов использовалось время повторения (TR) равное 2 секундам. Таким образом, получение одной контрольной и одной маркированной серии происходит каждые 4 секунды. Обычно сбор данных длится от 5 до 10 минут. Для улучшения временного разрешения используют методы turbo-ASL [116] и single-shot ASL [32]. Turbo-ASl использует более короткое TR с небольшим уменьшением ASL-сигнала. В single-shot ASL используется подавление фона для исключения сигнала от статичной ткани, при этом отпадает необходимость в получении контрольных изображений. Эти техники позволяют улучшить временное разрешение, но количественное получение сигнала является более сложным [48]. В большинстве случаев используется EPI последовательность из-за высокого SNR и короткого времени сканирования. Однако EPI подвержена артефактам в зонах повышенной магнитной восприимчивости тканей, особенно в проекции основания черепа [113]. Недавно в

ЛБЬ-методику были введены быстрые трехмерные методики сбора информации для улучшения качества получаемого изображения, обеспечения более высокого отношения сигнал/шум и уменьшения количества артефактов.

Другим подходом для повышения Б^К является использование многоканальной катушки для параллельного сбора изображений, что сокращает время сканирования. Хотя при параллельном сборе изображений отмечается снижение Б^К. В ЛБЬ-перфузии этот показатель может быть повышен при использовании укороченного ТЕ в комбинации со снижением чувствительности к возникновению артефактов [113].

Высокая напряженность магнитного поля улучшает не только Б^К, но и Т1 сигнал, что позволяет дольше измерять сигнал маркированных протонов [113]. Недостатком высокой напряженности магнитного поля является высокая чувствительность к неоднородностям магнитного поля при проведении ЛБЬ-перфузии [44].

Поскольку ЛБЬ является субстракционной методикой, она очень чувствительна к двигательным артефактам. Были разработаны фильтры для исключения некачественных субстракционных пар, связанных с выраженными движениями или нестабильными аппаратными градиентами. Однако лучшим способом избежать двигательных артефактов является использование быстрых методов сбора данных, таких как спиральное или ЕР1 сканирование.

Основным источником ошибок при количественном измерении кровотока является неоднозначность времени прохождения крови по артериям от зоны маркирования до области сканирования. Величина задержки должна подбираться с учетом состояния сосудов объекта исследования, например, у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями необходимо использовать более длительные задержки.

Другой разновидностью артефактов, влияющих на точность измерения CBF, является остаточная маркированная кровь в крупных сосудах. Этот артефакт может дать искусственно повышенные значения CBF. Применяя биполярные градиенты до визуализации паренхимы, можно подавить сигнал от движущейся в сосудах крови. Однако из-за низкого SNR ASL-перфузии удаление любого элемента изображения (даже если оно находится в сосуде) может привести к снижению качества изображения. Согласно Buxton RB et al. (1998) сигнал от крупных артерий можно подавить, используя EPI без необходимости применения биполярных градиентов [18].

За последние несколько лет были сделаны значительные шаги в улучшении методов получения изображений. Теперь можно провести сканирование всего объема головного мозга с использованием техники single-shot с применением радиочастотного возбуждения, используя сверхбыстрые 3D последовательности, такие как комбинированная последовательность градиентного и спинового эхо (GRASE) [38]. Подавление фона при помощи серии подходящих инвертирующих импульсов позволяет увеличить сигнал маркирования в ASL-перфузии с 1% до 100%, значительно увеличивая чувствительность при определении динамических изменений кровотока [37].

1.1.3. Разновидности методик ASL-перфузии

На данный момент существует 4 типа методик ASL-перфузии, которые, главным образом, отличаются способом маркирования. CASL (непрерывное маркирование) была первой методикой ASL-перфузии [112]. Для устранения ограничения и различных технических проблем позднее были разработаны псевдонепрерывная ASL (pCASL), PASL (импульсное маркирование) и скорость-селективная ASL (VS-ASL) [67,81].

1.1.3.1. СА8Ь - непрерывное маркирование

СЛБЬ использует длинные РЧ-импульсы (2-4 секунды) в сочетании со срез-селективным градиентом для создания намагниченности спинов артериальной крови, которое проводится в тонком слое немного ниже области сканирования [43,67,79,81].

Эффективность маркирования СЛБЬ может зависеть от изменений скорости движения крови [120], что делает среднюю эффективность СЛБЬ ниже, чем РЛБЬ - 80-95% против 95%. Однако более близкое расположение области инверсии к плоскости сканирования минимизирует потерю сигнала перфузии, вызванную Т1 релаксацией и незначительно компенсирует более низкую эффективность инверсии. СЛБЬ более чувствительна к времени транзита, однако эффективность количественного измерения перфузии у данной методики ниже, чем у РЛБЬ [79]. Другим ограничением является необходимость дополнительного аппаратного обеспечения для передачи непрерывных радиоимпульсов, которое обычно не предоставляется с коммерческими томографами [81].

1.1.3.2. РА8Ь - импульсное маркирование в толстом слое

В 1994 году Еёе1шап е1 а1. разработали первую схему РЛБЬ [33]. Вместо маркирования спинов артериальной крови при прохождении через плоскость (используется в СЛБЬ) РЛБЬ использует короткие РЧ-импульсы (5-20 мс) для инвертирования или насыщения слоя толщиной 10-15 см - область мечения, расположенная проксимальнее области сканирования. Адиабатические

импульсы, как правило, используются для получения толстых инверсионных слоев с острыми углами [12]. Для техники PASL также нужно учитывать наличие MT-эффектов (эффекты переноса намагниченности), однако они значительно меньше выражены при сравнении с CASL. В первой версии PASL с использованием эхопланарной МР-томографии и сигнальной радиочастотной последовательности (EPISTAR) инверсия была выполнена дистальнее области сканирования в контрольной серии, что вызвало одинаковые эффекты намагниченности в маркированной и контрольной сериях. Затем Kwong et al. (1995) [60] и Kim et al. (1995) [58] независимо друг от друга предложили альтернативу этому асимметричному методу маркирования. Метод получил название "поток с переменной инверсией-восстановлением" (FAIR). При этом подходе маркирование осуществляется с использованием неизбирательного импульса инверсии, а в контрольной серии используется импульс селективного градиента. Симметричный характер этой методики автоматически компенсирует MT-эффекты. Разработаны различные методы маркирования, которые отличаются по расположению плоскости маркирования и выбору магнитно-маркированного состояния крови в контрольных и маркированных сериях [81,113]. Для большинства методов PASL эффективность маркирования превышает 95% [118].

Из-за несовершенства краевых зон маркирующих импульсов в PASL необходимо обеспечивать пространственный зазор между дистальным краем маркирующей области и плоскостью сканирования. Это приводит образованию задержки - время, за которое кровь проходит данный промежуток [12,118]. Эта задержка является локальной и неизвестной величиной и может вносить существенный вклад в TI. Ошибки, связанные с временем задержки, могут вызывать сложности количественного определения CBF методом PASL [118]. Были разработаны последовательности для снижения чувствительности ASL-перфузии к времени задержки - QUIPSS II (количественное отображение перфузии с использованием одного вычитания) и Q2TIPS (QUIPSS II с тонким Т1 срезом периодической сатурации) [79].

Разработано несколько модульных модификаций последовательностей для улучшения профиля маркирования (частотная коррекция инверсии со смещением (FOCI), скорость селективное возбуждение (VERSE)) и SNR (внутриплоскостная пресатурация или подавление фона) [118].

1.1.3.3. pCASL - псевдонепрерывное маркирование

pCASL была введена в качестве промежуточной методики, которая позволяет проводить исследования с высоким SNR CASL и с более высокой эффективностью мечения PASL [120]. Этот метод, впервые разработанный Garcia и соавторами [81], использует последовательность дискретных РЧ-импульсов в сочетании с градиентной волной, воспроизводимой между двумя последовательными радиочастотными импульсами, для имитации адиабатической инверсии потока CASL, необходимой для маркирования спинов [120]. pCASL обеспечивает более низкое накопление радиочастотной энергии и низкие MT-эффекты по сравнению с CASL без использования специализированного оборудования. При различных условиях проведения pCASL может быть восприимчива к B0 гомогенности магнитного поля и вихревым токам [81].

Простота использования и минимизирование технических сложностей сделали pCASL более предпочтительной методикой при исследовании перфузии в клинике.

1.1.3.4. У8-Л8Ь - маркирование спинов, движущихся с определенной

скоростью

Как правило, большинство методик ASL-перфузии основаны на проксимальном маркировании артериальной крови с последующим сканированием области интереса после времени задержки [43]. Как объяснялось выше, основной проблемой данных методик является ограниченность времени транзита артериальной крови между областью маркирования и зоной сканирования [43], а изменение времени транзита является крупнейшим источником потенциальных ошибок при количественном вычислении CBF [116,120]. В VS-ASL артериальные спины маркированы повсеместно, в том числе и исследуемой области, поэтому устраняется эффект времени транзита, необходимого для достижения маркированной крови области интереса [43,116,118]. Импульс селективного маркирования насыщает или инвертирует артериальные спины выше скоростного уровня ^С) и данные регистрируются только от спинов с более низким VC [118,120]. Таким образом, регистрируются только спины с более низким VC во время Т1 и сигнал будет пропорционален Т1 CBF [118]. Теоретически VS-ASL нечувствительна к времени задержки и поэтому должна быть методикой выбора для цереброваскулярных патологий, таких как инсульт, где медленный кровоток будет приводить к высокому времени задержки, что ведет к неверному определению CBF [81,116,118].

1.1.4. Разрабатывающиеся разновидности А8Ь-перфузии

1.1.4.1. Территориальная А8Ь

Территориальная ЛБЬ (ТЛБЬ, селективная ЛБЬ, региональная перфузионная визуализация, сосудокодирующая ЛБЬ (УЕ-ЛБЬ)) -модифицированная методика ЛБЬ-перфузии, которая позволяет маркировать кровоток по различным артериям и вычислять перфузионные карты в бассейнах этих артерий [77,101,119]. Картирование сосудистых регионов основано на маркировании только той крови, которая проходит через интересуемую артерию или артерии, при этом остальные не маркируются [77]. ТЛБЬ реализуется с использованием трех различных подходов: 1) использование отдельных катушек для маркирования, расположенных над интересующими артериями; 2) использованием одиночной головной катушки с избирательной инверсией пространственно-ограниченных областей, где расположены интересующие артерии; 3) использование многокамерных КБ-импульсов для непосредственной маркировки интересующих артерий [77]. В настоящее время наиболее часто применяющимся методом является регионарная перфузия на основе анатомических пространственно-селективных слабов, в которых для выбора маркирующих слоев используется магнитно-резонансная ангиография (МКЛ)[101].

Региональную перфузию можно применять преимущественно в диагностике и прогнозе цереброваскулярных заболеваний [101]. При остром инсульте разграничение отдельных перфузионных территорий может демонстрировать коллатеральные эффекты кровотока в ишемической пенумбре и дает возможность проводить дифференциальную диагностику тромбоэмболической и гемодинамической этиологии [101]. При хронических цереброваскулярных

заболеваниях, особенно у пациентов с экстракраниальной стено-окклюзирующей патологией, TASL может помочь в оценке вклада в кровоток отдельных коллатеральных артерий [101]. Также знание территориальных перфузионных карт может объяснить различия в клинических результатах и потенциально расширить варианты лечения как острых, так и хронических цереброваскулярных патологий[101].

Ск^ SM е1 а1. (2008) провели сравнение TASL с DSA в оценке перфузии у пациентов со стенозирующим поражением сосудов головного мозга и выявили, что TASL/MRA хорошо визуализирует анатомические особенности и коллатеральный кровоток на уровне Виллизиева круга [24]. Авторы пришли к выводу, что TASL/MRA может служить альтернативой или дополнять DSA исследования в клинической оценке кровотока и пациентов с цереброваскулярной патологией [24].

Из-за короткой продолжительности болюса ASL, который распадается с временем релаксации Т1 крови, зоны с высоким временем задержки могут казаться темными и могут быть ошибочно расценены как зоны с низкой перфузией [24]. Использование TASL с различными временами задержки может продемонстрировать более высокое время транзита крови исследуемой области. Однако из-за потери сигнала маркирования определение сильно замедленного антероградного или коллатерального кровотока до сих пор остается проблемой [24,119].

1.1.4.2. А8Ь с несколькими задержками инверсии

Обычно ЛБЬ-перфузия проводится при одиночном Т1 между маркирующей и контрольной сериями [70]. Как обсуждалось выше, невозможность прогнозирования времени прохождения крови по артериям может вызвать ошибки при определении СББ [43]. Этот эффект часто наблюдается у пациентов с окклюзирующей патологией сонных артерий, у которых маркированная кровь, протекая через коллатеральные сосуды, вызывает повышение времени транзита в пораженной зоне [43]. Одним из подходов в решении данной проблемы является использование различных времен инверсии между маркированными и контрольными сериями [43]. Есть данные, что время транзита крови предоставляет дополнительную информацию для характеристики коллатерального кровотока и может использоваться для выявления регионов с нарушенной гемодинамикой [15,70]. Одним из недостатков метода являет более продолжительное время сканирования, что снижает его практическую значимость при обследовании пациентов [15,43].

В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что СББ от ипсилатерального полушария при окклюзии внутренней сонной артерии (ВСА) можно рассчитать с помощью ЛБЬ-перфузии с несколькими Т1 [33,47]. Боккеге ЯР е1 а1. (2010) обнаружили, что у пациентов с симптоматической окклюзией ВСА значения СББ, полученные при помощи ЛБЬ при множественных Т1, значительно коррелируют с ПЭТ Н2015, хотя было выявлено некоторое завышение СББ при использовании ЛБЬ-МКЛ [14].

1.1.5. Артефакты

1.1.5.1. Артефакты магнитной восприимчивости

При проведении ASL-перфузии для быстрого получения изображений часто используется ЕР1 последовательность. Недостатком ЕР1 является наличие артефактов в областях, содержащих следы распада гемоглобина, кальцинаты, металлические хирургические элементы, а также в области основания черепа [9]. Артефакты создают темный сигнал на перфузионных картах, который может быть ошибочно расценен как гипоперфузия [25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баталов Артем Игоревич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баталов, А. И. Бесконтрастная asl-перфузия в предоперационной диагностике супратенториальных глиом / А.И. Баталов, Н.Е. Захарова, Э.Л. Погосбекян и др. // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. — 2018. — Т.82. - №6. — С.15-22.

2. Горяйнов, С.А. Интраоперационная флуоресцентная диагностика и лазерная биоспектроскопия в хирургии глиом головного мозга: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.28 / Горяйнов Сергей Алексеевич. - М., 2013. - 27 с.

3. Горяйнов, С. А. Интраоперационная флуоресцентная диагностика в хирургии глиом головного мозга с продолженным ростом / С. А. Горяйнов, А. А. Потапов, Д. И. Пицхелаури и др. // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко.

- 2014. -№2. - С. 22-31.

4. Нейронавигация и флуоресцентная диагностика в хирургии глиом головного мозга / С. А. Горяйнов, А. А. Потапов, В. Б. Лощенов, Т. А. Савельева.

- М.: Медиасфера, 2014 - 238 с.

5. Современные технологии в нейрохирургии / под ред. А. Н. Коновалова. - М., 2012. - т. 1. - С. 55-113.

6. Потапов, А. А. Синдром Ли - Фраумени у пациента со множественными анапластическими олигодендроглиомами головного мозга (клиническое наблюдение и обзор литературы / А.А. Потапов, А.А. Абдилатипов, В.А. Охлопков и др. // Вопросы нейрохирургии имени Н.Н.Бурденко. — 2018. — Т.82. - №4. — С.87-96.

7. Пронин, И. Н. Спиновое маркирование артериальной крови (ASL) -метод визуализации оценки мозгового кровотока / И. Н. Пронин, Л. М. Фадеева, А. Е. Подопригора и др. // Лучевая диагностика и терапия. - 2012. - № 3. - С. 6478.

8. Alsop, D. C. Assessment of cerebral blood flow in Alzheimer's disease by spin-labeled magnetic resonance imaging / D. C. Alsop, J. A. Detre, M. Grossman // Ann Neurol. - 2000. - Vol. 47. - P. 93-100.

9. Alsop, D. C. Multisection cerebral blood flow MR imaging with continuous arterial spin labeling / D. C. Alsop, J. A. Detre // Radiology. - 1998. - Vol. 208. - P. 410-416.

10. Amary, M. F. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours / M. F. Amary, K. Bacsi, F. Maggiani et al. // J Pathol. - 2011. - Vol. 224(3). -P 334-343.

11. Balss, J. Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors / J. Balss, J. Meyer, W. Mueller et al. // Acta Neuropathol. - 2008. - Vol. 116(6). - P. 597602.

12. Barbier, E. L. Methodology of brain perfusion imaging / E. L. Barbier, L. Lamalle, M. Décorps // J Magn Reson Imaging. - 2001. - Vol. 13. - P. 496-520.

13. Black, P. M. Development and implementation of intraoperative magnetic resonance imaging and its neurosurgical applications / P. M. Black, T. Moriarty, E. Alexander et al. // Neurosurgery. - 1997. - Vol. 41. - P. 831-845.

14. Bokkers, R. P. Arterial spin labeling perfusion MRI at multiple delay times: a correlative study with H(2)(15)O positron emission tomography in patients with symptomatic carotid artery occlusion / R. P. Bokkers, J. P. Bremmer, B. N. van Berckel et al. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30 - P. 222-229.

15. Bokkers, R. P. Arterial spin-labeling MR imaging measurements of timing parameters in patients with a carotid artery occlusion / R. P. Bokkers, P. J. van Laar, K. C. van de Ven et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29. - P. 1698-1703.

16. Borger, D. R. Frequent mutation of isocitrate dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in cholangiocarcinoma identified through broad-based tumor genotyping / D. R. Borger, K. K. Tanabe, K. C. Fan et al. // Oncologist - 2012. - Vol. 17(1). - P. 72-79.

17. Bouvier-Labit, C. Prognostic significance of Ki67, p53 and epidermal growth factor receptor immunostaining in human glioblastomas / C. Bouvier-Labit, O. Chinot, C. Ochi // Neuropathol Appl Neurobiol. - 1998. - Vol. 24(5). - P. 381-388.

18. Buxton, R. B. A general kinetic model for quantitative perfusion imaging with arterial spin labeling / R. B. Buxton, L. R. Frank, E. C. Wong et al. // Magn Reson Med. - 1998. - Vol. 40. - P. 383-396.

19. Camacho, D. L. Atypical MR imaging perfusion in developmental venous anomalies / D. L. Camacho, J. K. Smith, J. D. Grimme et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2004. - Vol. 25. - P. 1549-1552.

20. Chalela, J. A. Magnetic resonance perfusion imaging in acute ischemic stroke using continuous arterial spin labeling / J. A. Chalela, D. C. Alsop, J. B. Gonzalez-Atavales et al. // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 680-687.

21. Chao, L. L. ASL perfusion MRI predicts cognitive decline and conversion from MCI to dementia / L. L. Chao, S. T. Buckley, J. Kornak et al. // Alzheimer Dis Assoc Disord. - 2010. - Vol. 24. - P. 19-27.

22. Chawla, S. Arterial spin-labeling and MR spectroscopy in the differentiation of gliomas / S. Chawla, S. Wang, R. L. Wolf et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2007. - Vol. 28. - P. 1683- 89.

23. Chen, J. Arterial spin labeling perfusion MRI in pediatric arterial ischemic stroke: initial experiences / J. Chen, D. J. Licht, S. E. Smith et al. // J Magn Reson Imaging. - 2009. - Vol. 29. - P. 282-290.

24. Chng, S. M. Territorial arterial spin labeling in the assessment of collateral circulation: comparison with digital subtraction angiography // S. M. Chng, E. T. Petersen, I. Zimine et al. // Stroke. - 2008. - Vol. 39 - P. 3248-3254.

25. Deibler, A. R. Arterial spin-labeling in routine clinical practice, part 1: technique and artifacts / A. R. Deibler, J. M. Pollock, R. A. Kraft et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29. - P. 1228-1234.

26. Deibler, A. R. Arterial spin-labeling in routine clinical practice, part 2: hypoperfusion patterns / A. R. Deibler, J. M. Pollock, R. A. Kraft et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29. - P. 1235-1241.

27. Deibler, A. R. Arterial spin-labeling in routine clinical practice, part 3: hyperperfusion patterns / A. R. Deibler, J. M. Pollock, R. A. Kraft et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29. - P. 1428-1435.

28. Detre, J.A. Noninvasive MRI evaluation of cerebral blood flow in cerebrovascular disease / J. A. Detre, D. C. Alsop, L. R. Vives et al. // Neurology. -1998. - Vol. 50. - P. 633-641.

29. Detre, J. A. Arterial spin-labeled perfusion MRI in basic and clinical neuroscience / J. A. Detre, J. Wang, Z. Wang et al. // Curr Opin Neurol. - 2009. - Vol. 22. - P. 348-355.

30. Detre, J. A. Tissue specific perfusion imaging using arterial spin labeling / J. A. Detre, W. Zhang, D. A. Roberts et al. // NMR Biomed. - 1994. - Vol. 7. - P. 7582.

31. Du, A. T. Hypoperfusion in frontotemporal dementia and Alzheimer disease by arterial spin labeling MRI / A. T. Du, G. H. Jahng, S. Hayasaka et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 67. - P. 1215-1220.

32. Duyn, J. H. High-sensitivity single-shot perfusion-weighted fMRI / J. H. Duyn, C. X. Tan, P. van Gelderen et al. // Magn Reson Med. - 2001. - Vol. 46. - P. 8894.

33. Edelman, R. R. Qualitative mapping of cerebral blood flow and functional localization with echo-planar MR imaging and signal targeting with alternating radio frequency / R. R. Edelman, B. Siewert, D. G. Darby et al. // Radiology. - 1994. - Vol. 192. - P. 513-520.

34. Engelhorn, T. Cerebral perfusion alterations during the acute phase of experimental generalized status epilepticus: prediction of survival by using perfusion-weighted MR imaging and histopathology / T. Engelhorn, A. Doerfler, J. Weise et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2005. - Vol. 26. - P. 1563-1570.

35. Epstein, H. T. Stages of increased cerebral blood flow accompany stages of rapid brain growth / H. T. Epstein // Brain Dev. - 1999. - Vol. 21. - P. 535-539.

36. Fernandez-Seara, M. A. Minimizing acquisition time of arterial spin labeling at 3T / M. A. Fernandez-Seara, B. L. Edlow, A. Hoang, et al. // Magn Reson Med. - 2008. - Vol. 59. - P. 1467-71.

37. Fernandez-Seara, M. A. Imaging mesial temporal lobe activation during scene encoding: comparison of fMRI using BOLD and arterial spin labeling / M. A. Fernandez-Seara, J. Wang, Z. Wang et al. // Hum Brain Mapp. - 2007. - Vol. 28. - P. 1391-1400.

38. Fernandez-Seara, M. A. Continuous arterial spin labeling perfusion measurements using single shot 3D GRASE at 3 T / Fernandez-Seara, J. Wang, Z. Wang et al. // Magn Reson Med. - 2005. - Vol. 54. - P. 1241-1247.

39. Fudaba, H. Comparison of multiple parameters obtained on 3T pulsed arterial spin-labeling, diffusion tensor imaging, and MRS and the Ki-67 labeling index in evaluating glioma grading / H. Fudaba, T. Shimomura, T. Abe et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2014. - Vol. 35. - P. 2091-98.

40. Furtner, J. Prognostic value of blood flow measurements using arterial spin labeling in gliomas / J. Furtner, B. Bender, C. Braun et al. // PLoS One. - 2014. -9:e99616

41. Furtner, J. Arterial spin-labeling assessment of normalized vascular intratumoral signal intensity as a predictor of histologic grade of astrocytic neoplasms / J. Furtner, V. Scho'pf, K. Schewzow et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2014. - Vol. 35. - P. 482- 89.

42. Garcia, D. M. Pseudo-continuous flow driven adiabatic inversion for arterial spin labeling / D. M. Garcia, C. De Bazelaire, D. Alsop // Proc Int Soc Magn Reson Med. - 2005. - Vol. 13. - P. 37-50.

43. Golay, X. Perfusion imaging using arterial spin labeling / X. Golay, J. Hendrikse, T. C. Lim // Top Magn Reson Imaging. - 2004. - Vol. 15. - P. 10-27.

44. Golay, X. Arterial spin labeling: benefits and pitfalls of high magnetic field / X. Golay, E. T. Petersen // Neuroimaging Clin N Am. - 2006. - Vol. 16. - P. 259-268.

45. Harris, A. D. Diffusion and perfusion MR imaging of acute ischemic stroke / A. D. Harris, S. B. Coutts, R. Frayne // Magn Reson Imaging Clin N Am. - 2009. -Vol. 17. - P. 291-313.

46. Hefti, M. Susceptibility to 5-aminolevulinic acid based photodynamic therapy in WHO I meningioma cells corresponds to ferrochelatase activity / M. Hefti, F. Holenstein, I. Albert rt al. // Photochem Photobiol. - 2011. - Vol. 87(1). - P. 235-41.

47. Hendrikse, J. Internal carotid artery occlusion assessed at pulsed arterial spin-labeling perfusion MR imaging at multiple delay times / J. Hendrikse, M. J. van Osch, D. R. Rutgers et al. // Radiology. - 2004. - Vol. 233. - P. 899-904.

48. Hernandez-Garcia, L. Quantification of perfusion fMRI using a numerical model of arterial spin labeling that accounts for dynamic transit time effects / L. Hernandez-Garcia, G. R. Lee, A. L. Vazquez et al. // Magn Reson Med. - 2005. - Vol. 54. - P. 955-964.

49. Hirai, T. Quantitative Blood Flow Measurements in Gliomas Using Arterial Spin-Labeling at 3T: Intermodality Agreement and Inter- and Intraobserver Reproducibility Study / T. Hirai, M. Kitajima, H. Nakamura et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2011. - Vol. 32. - P. 2073-79.

50. Jaros, E. Prognostic implications of p53 protein, epidermal growth factor receptor and Ki-67 labelling in brain tumours / E. Jaros, R. Perry, L. Adam et al. // Br J Cancer. - 1992. - Vol. 66(2). - P. 373-385.

51. Jiang, J. Comparative analysis of arterial spin labeling and dynamic susceptibility contrast perfusion imaging for quantitative perfusion measurements of brain tumors / J. Jiang, L. Zhao, Y. Zhang et al. // Int J Clin Exp Pathol. - 2014. - Vol. 7(6). - P. 2790-99.

52. Jin, G. Disruption of wild-type IDH1 suppresses D-2-hydroxyglutarate production in IDH1-mutated gliomas / G. Jin, Z. J. Reitman, C. G. Duncan et al. // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73(2). - P. 496-501.

53. Johnson, N. A. Pattern of cerebral hypoperfusion in Alzheimer disease and mild cognitive impairment measured with arterial spin-labeling MR imaging: initial experience / N. A. Johnson, G. H. Jahng, M. W. Weiner et al. - Radiology. - 2005. -Vol. 234. - P. 851-859.

54. Juratli, T. A. Accumulation of 2-hydroxyglutarate is not a biomarker for malignant progression in IDH-mutated low-grade gliomas / T. A. Juratli, M. Peitzsch, K. Geiger et al. // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 15(6). - P. 682-690.

55. Karamitopoulou, E. Ki-67 immunoreactivity in human central nervous system tumors: a study with MIB 1 monoclonal antibody on archival material / E. Karamitopoulou, E. Perentes, I. Diamantis et al. Acta Neuropathol. - 1994. - Vol. 87. -P. 47-54.

56. Kim, H. S. A prospective study on the added value of pulsed arterial spin-labeling and apparent diffusion coefficients in the grading of gliomas / H. S. Kim, S. Y. Kim // AJNR Am J Neuroradiol. - 2007. - Vol. 28. - P. 1693-99.

57. Kim, M. J. Diagnostic accuracy and interobserver variability of pulsed arterial spin labeling for glioma grading / M. J. Kim, H. S. Kim, J. H. Kim et al. // Acta Radiol. - 2008. - Vol. 9. - P. 450-57.

58. Kim, S. G. Quantification of relative cerebral blood flow change by flow-sensitive alternating inversion recovery (FAIR) technique: application to functional mapping / S. G. Kim // Magn Reson Med. - 1995. - Vol. 34. - P. 293-301.

59. Knopp, E. A. Glial neoplasms: dynamic contrast-enhanced T2*-weighted MR imaging / E. A. Knopp, S. Cha, G. Johnson et al. // Radiology. - 1999. - Vol. 211. - P. 791-98.

60. Kwong, K. K. MR perfusion studies with T1-weighted echo planar imaging / K. K. Kwong, D. A. Chesler, R. M. Weisskoff et al. // Magn Reson Med. - 1995. -Vol. 34. - P. 878-887.

61. Lacerda, S. Magnetic resonance perfusion and permeability imaging in brain tumors / S. Lacerda, M. Law // Neuroimaging Clin N Am. - 2009. - Vol. 19. - P. 527-557.

62. Law, M. Comparison of cerebral blood volume and vascular permeability from dynamic susceptibility contrast enhanced perfusion MR imaging with glioma grade / M. Law, S. Yang, J. S. Babb et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2004. - Vol. 25. - P. 746-55.

63. Law, M. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging / M. Law, R. J. Young, J. S. Babb et al. // Radiology. - 2008. -Vol. 247. - P. 490-98.

64. Lin, Y. Comparison of Intravoxel Incoherent Motion Diffusion-Weighted MR Imaging and Arterial Spin Labeling MR Imaging in Gliomas / Y. Lin, J. Li, Z. Zhang et al. // BioMed Research International. - 2015. - Article ID 234245. - 10 p.

65. Liu, H. L. Perfusion-weighted imaging of interictal hypoperfusion in temporal lobe epilepsy using FAIR-HASTE: comparison with H(2)(15)O PET measurements / H. L. Liu, P. Kochunov, J. Hou et al. Magn Reson Med. - 2001. - Vol. 45. - P. 431-435.

66. Liu, T. Noninvasively evaluating the grading and IDH1 mutation status of diffuse gliomas by three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling and diffusion-weighted imaging / T. Liu, G. Cheng, X. Kang et al. // Neuroradiology. -2018. - Vol. 60(7). - P. 693-702.

67. Liu, T. T. Measurement of cerebral perfusion with arterial spin labeling: Part 1. Methods / T. T. Liu, G. G. Brown // J Int Neuropsychol Soc. - 2007. - Vol. 13. -P. 517-525.

68. Louis, D. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D. Louis, A. Perry, G. Reifenberger et al. // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131. - P. 803-820.

69. Ma, H. Three-dimensional arterial spin labeling imaging and dynamic susceptibility contrast perfusion-weighted imaging value in diagnosing glioma grade prior to surgery / H. Ma, Z. Wang, X. Kai et al. Experimental and therapeutic medicine. - 2017. - Vol. 13. - P. 2691-98.

70. MacIntosh, B. J. Assessment of arterial arrival times derived from multiple inversion time pulsed arterial spin labeling MRI / B. J. MacIntosh, N. Filippini, M. A. Chappell et al. Magn Reson Med. - 2010. - Vol. 63. - P. 641-647.

71. Mardis, E. R. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome / E. R. Mardis, L. Ding, D. J. Dooling et al. N Engl J Med. - 2009. -Vol. 361(11). - P. 1058-1066.

72. Mayer, A. Differential expression of HIF-1 in glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma / A. Mayer, F. Schneider, P. Vaupel et al. // Int J Oncol. - 2012.

- Vol. 41. - P. 1260-70.

73. Molenaar, R. J. The driver and passenger effects of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in oncogenesis and survival prolongation / R. J. Molenaar, T. Radivoyevitch, J. P. Maciejewski et al. // Biochim Biophys Acta. - 2014.

- Vol. 1846(2). - P. 326-341.

74. Mullen, A. R. Genetically-defined metabolic reprogramming in cancer / A. R. Mullen, R. J. DeBerardinis // Trends Endocrinol Metab. - 2012a. - Vol. 23(11). - P. 552-559.

75. Nguyen, T. B. Comparison of the diagnostic accuracy of DSC- and dynamic contrast-enhanced MRI in the preoperative grading of astrocytomas / T. B. Nguyen, G. O. Cron, K. Perdrizet et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2015. - Vol. 36. -P. 2017-22.

76. Ozsunar, Y. Glioma recurrence versus radiation necrosis? A pilot comparison of arterial spin labeled, dynamic susceptibility contrast enhanced MRI, and FDG-PET imaging / Y. Ozsunar, M. E. Mullins, K. Kwong et al. // Acad Radiol . -2010. - Vol. 17. - P. 282-290.

77. Paiva, F. F. Measurement of cerebral perfusion territories using arterial spin labelling / F. F. Paiva, A. Tannus, A. C. Silva // NMR Biomed. - 2007. - Vol. 20. -P. 633-642.

78. Parsons, D. W. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme / D. W. Parsons, S. Jones, X. Zhang et al. // Science. - 2008. - Vol. 321. -P. 1807-1812.

79. Petersen, E. T. Model-free arterial spin labeling quantification approach for perfusion MRI / E. T. Petersen, T. Lim, X. Golay // Magn Reson Med. - 2006. - Vol. 55. - P. 219-232.

80. Petersen, E. T. Non-invasive measurement of perfusion: a critical review of arterial spin labelling techniques / E. T. Petersen, I. Zimine, Y. C. Ho et al. Br J Radiol.

- 2006. - Vol. 79. - P. 688-701.

81. Pollock, J. M. Arterial spin-labeled MR perfusion imaging: clinical applications / J. M. Pollock, H. Tan, R. A. Kraft et al. Magn Reson Imaging Clin N Am.

- 2009. - Vol. 17. - P. 315-338.

82. Potapov, A. A. First experience in 5-ALA fluorescence-guided and endoscopically assisted microsurgery of brain tumors / A. A. Potapov, D. J. Usachev, V. A. Loshakov et al. // Med Las Applic. - 2008. - Vol. 23(4). - P. 202-208.

83. Qiao, X. J. Arterial spin-labeling perfusion MRI stratifies progression-free survival and correlates with epidermal growth factor receptor status in glioblastoma / X. J. Qiao, B. M. Ellingson, H. J. Kim et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2015. - Vol. 36.

- P. 672-77.

84. Rau, M. K. Prognostic value of blood flow estimated by arterial spin labeling and dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging in high-grade gliomas / M. K. Rau, C. Braun, M. et al. // J Neurooncol. - 2014. - Vol. 120. -P. 55766.

85. Reginster, P. Comparative study of pseudo-continuous arterial spin labeling and dynamic susceptibility contrast imaging at 3.0 Tesla in brain tumors / P. Reginster, Bro Martin, V. Denolin // Neurooncol Open Access. - 2017. - Vol 2(1). - 13 p.

86. Rosen, B. R. Perfusion imaging with NMR contrast agents / B. R. Rosen, J. W. Belliveau, J. M. Vevea et al. // Magn Reson Med. - 1990. - Vol. 14. - P. 249-265.

87. Roy, B. Comparative evaluation of 3-dimensional pseudocontinuous arterial spin labeling with dynamic contrast-enhanced perfusion magnetic resonance imaging in grading of human glioma / B. Roy, R. Awasthi, A. Bindal et al. // J Comput Assist Tomogr. - 2013. - Vol. 37. - P. 321-26.

88. Roy, B. Utility of multiparametric 3-T MRI for glioma characterization / B. Roy, R. K. Gupta, A. A. Maudsley et al. // Neuroradiology. - 2013. - Vol. 55. - P. 60313.

89. Sandson, T. A. Noninvasive perfusion MRI in Alzheimer's disease: a preliminary report / T. A. Sandson, M. O'Connor, R. A. Sperling et al. Neurology. -1996. - Vol. 47. - P. 1339-1342.

90. Schmidt, R. MRI in dementia / R. Schmidt, D. Havas, S. Ropele et al. // Neurol Clin. - 2009. - Vol. 27. - P. 221-236.

91. Schwartzbaum, J. A. Epidemiology and molecular pathology of glioma / J. A. Schwartzbaum, J. L. Fisher, K. D. Aldape et al. // Nat Clin Pract Neurol. - 2006. -Vol. 2. - P. 494-503.

92. Sjoblom, T. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers / T. Sjoblom, S. Jones, L. D. Wood et al. // Science. - 2006. - Vol. 314. - P. 268-274.

93. Soffietti, R. European Federation of Neurological Societies. Guidelines on the management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force / R. Soffietti, B. G. Baumert, L. Bello et al. // Eur J Neurol. - 2010. - Vol. 17. - P. 1124-33.

94. Stepp, H. ALA and malignant glioma: fluorescence-guided resection and photodynamic treatment / H. Stepp, T. Beck, T. Pongratz et al. // J Environ Pathol Toxicol Oncol. - 2007. - Vol. 26(2). - P. 157-64.

95. Stummer, W. Fluorescence-guided resection of glioblastoma multiforme by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients / W. Stummer, A. Novotny, H. Stepp et al. // J Neurosurg. - 2000. - Vol. 93. - P. 1003-1013.

96. Stummer, W. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomized controlled multicentre phase III trial / W. Stummer, U. Pichlmeier, T. Meinel et al //Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 7. - P. 392-401.

97. Toth, R. K. Strange bedfellows: nuclear factor, erythroid 2-like 2 (Nrf2) and hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) in tumor hypoxia / R. K. Toth, N. A. Warfel // Antioxidants. - 2017. - Vol. 6. - 27 p.

98. Tourdias, T. Pulsed arterial spin labeling applications in brain tumors: practical review / T. Tourdias, S. Rodrigo, C. Oppenheim et al. // J Neuroradiol. - 2008. - Vol. 35. - P. 79-89.

99. Valdes, P. A. Combined fluorescence and reflectance spectroscopy for in vivo quantification of cancer biomarkers in low- and high-grade glioma surgery / P. A. Valdes, A. Kim, F. Leblond et al. // J Biomed Opt. - 2011. - Vol. 16(11). - 14 p.

100. van Gelderen, P. Pittfalls of MRI measurement of white matter perfusion based on arterial spin labeling / P. van Gelderen, J. A. de Zwart, J. H. Duyn // Magn Reson Med. - 2008. - Vol. 59. - P. 788-795.

101. van Laar, P. J. Brain perfusion territory imaging: methods and clinical applications of selective arterial spin-labeling MR imaging / P. J. van Laar, J. van der Grond, J. Hendrikse // Radiology. - 2008. - Vol. 246. - P. 354-364.

102. van Osch, M. J. Can arterial spin labeling detect white matter perfusion signal? / M. J. van Osch, W. M. Teeuwisse, M. A. van Walderveen et al. // Magn Reson Med. - 2009. - Vol. 62. - P. 165-173.

103. Wang, J. Pediatric perfusion imaging using pulsed arterial spin labeling / J. Wang, D. J. Licht, G. H. Jahng et al. // J Magn Reson Imaging. - 2003. - Vol. 18. - P. 404-413.

104. Wang, J. Pediatric perfusion MR imaging using arterial spin labeling / J. Wang, D. J. Licht // Neuroimaging Clin N Am. - 2006. - Vol. 16. - P. 149-167

105. Ward, P. S. The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-

hydroxyglutarate / P. S. Ward, J. Patel, D. R. Wise, et al. // Cancer Cell. - 2010. - Vol. 17(3). - P. 225-234.

106. Warmuth, C. Quantification of blood flow in brain tumors: comparison of arterial spin labeling and dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced MR imaging / C. Warmuth, M. Gunther, C. Zimmer // Radiology. - 2003. - Vol. 228. - P. 523-32.

107. Watanabe, T. IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas / T. Watanabe, S. Nobusawa, P. Kleihues // Am J Pathol. - 2009. - Vol. 174(4). - P. 1149-1153.

108. Weber, M. A. Comparison of arterial spin-labeling techniques and dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced MRI in perfusion imaging of normal brain tissue / M. A. Weber, M. Günther, M. P. Lichy. // Invest Radiol. - 2003. - Vol. 38. - P. 712-718.

109. Weber, M. A. Assessment of irradiated brain metastases by means of arterial spin-labeling and dynamic susceptibility weighted contrast-enhanced perfusion MRI: initial results / M. A. Weber, C. Thilmann, M. P. Lichy // Invest Radiol. - 2004. -Vol. 39. - P. 277-287.

110. Weller, M. European Association for Neuro-Oncology(EANO) Task Force on Malignant Glioma. EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma / M. Weller, M. van den Bent, K. Hopkins et al. // Lancet Oncol. - 2014. - Vol.15. - e395- e403.

111. Widhalm, G. Strong 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence is a novel intraoperative marker for representative tissue samples in stereotactic brain tumor biopsies / G. Widhalm, G. Minchev, A. Woehrer et al. // Neurosurg Rev. - 2012. - Vol. 35(3). - P. 381-91.

112. Williams, D. S. Magnetic resonance imaging of perfusion using spin inversion of arterial water / D. S. Williams, J. A. Detre, J. S. Leigh et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 212-216.

113. Wolf, R. L. Clinical neuroimaging using arterial spin labeled perfusion magnetic resonance imaging / R. L. Wolf, J. A. Detre // Neurotherapeutics. - 2007. -Vol. 4. - P. 346-359.

114. Wolf, R. L. Arteriovenous shunt visualization in arteriovenous malformations with arterial spin-labeling MR imaging / R. L. Wolf, J. Wang, J. A. Detre et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29. - P. 681-687.

115. Wolf, R. L. Grading of CNS neoplasms using continuous arterial spin labeled perfusion MR imaging at 3 Tesla / R. L. Wolf, J. Wang, S. Wang et al. // J Magn Reson Imaging. - 2005. - Vol. 22. - P. 475- 82.

116. Wong, E. C. Velocity-selective arterial spin labeling / E. C. Wong, M. Cronin, W. C. Wu et al. // Magn Reson Med. - 2006. - Vol. 55. - P. 1334-1341.

117. Wong, E. C. New developments in arterial spin labeling pulse sequences / E. C. Wong // NMR Biomed. - 2013. - Vol. 26. - P. 887-91.

118. Wong, E. C. Quantifying CBF with pulsed ASL: technical and pulse sequence factors / E. C. Wong // J Magn Reson Imaging. - 2005. - Vol. 22. - P. 727731.

119. Wu, B. Collateral circulation imaging: MR perfusion territory arterial spin-labeling at 3T / B. Wu, X. Wang, J. Guo et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2008. -Vol. 29. - P. 1855-1860.

120. Wu, W. C. A theoretical and experimental investigation of the tagging efficiency of pseudocontinuous arterial spin labeling / W. C. Wu, M. Fernandez-Seara, J. A. Detre et al. // Magn Reson Med. - 2007. - Vol. 58. - P. 1020-1027.

121. Wu, W. C. Intravascular effect in velocity-selective arterial spin labeling: the choice of inflow time and cutoff velocity / W. C. Wu, E. C. Wong // Neuroimage. -2006. - Vol. 32. - P. 122-128.

122. Xiao, H. Astrocytic tumour grading: a comparative study of three-dimensional pseudocontinuous arterial spin labelling, dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion-weighted imaging, and diffusion-weighted imaging / H. Xiao, Z. Chen, X. Lou et al. // Eur Radiol. - 2015. - Vol. 25. - P. 3423-30.

123. Yamashita, K. MR Imaging-Based Analysis of Glioblastoma Multiforme: Estimation ofIDHIMutation Status / K. Yamashita, A. Hiwatashi, O. Togao et al. // American Journal of Neuroradiology. - 2015. - Vol. 37(1). - P. 58-65.

124. Yan, H. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas / H. Yan, D. W. Parsons, G. Jin et al. N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360(8). - P. 765-773.

125. Yang, S. Improving the Grading Accuracy of Astrocytic Neoplasms Noninvasively by Combining Timing Information with Cerebral Blood Flow: A Multi-TI Arterial Spin-Labeling MR Imaging Study / S. Yang, Bro Zhao, G. Wang et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2016. - Vol. 37. - P. 2209-16.

126. Zagzag, D. Hypoxia-inducible factor 1 and VEGF upregulate CXCR4 in glioblastoma: implications for angiogenesis and glioma cell invasion / D. Zagzag, Y. Lukyanov, L. Lan et al. // Lab Invest. - 2006. - Vol. 86. - P. 1221-32.

127. Zaharchuk, G. Arterial spin-label imaging in patients with normal bolus perfusion weighted MR imaging findings: pilot identification of the borderzone sign / G. Zaharchuk, R. Bammer, M. Straka et al. // Radiology. - 2009. - Vol. 252. - P. 797807.

128. Zeng, A. IDH1/2 mutation status combined with Ki-67 labeling index defines distinct prognostic groups in glioma / A. Zeng, Q. Hu, Y. Liu et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6(30) - P. 232-238.

129. Zeng, Q. 3D Pseudocontinuous Arterial Spin-Labeling MR Imaging in the Preoperative evaluation of Gliomas / Q. Zeng, B. Jiang, C. Shi et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2017. - Vol. 38. - P. 1876-83.