БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: АКУШЕРСКИЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Мартынов, Андрей Игоревич

• Мартынов, Андрей Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мартынов, Андрей Игоревич

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, ее роль в развитии акушерских осложнений (обзор литературы).

1.1. Современные представления о недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

1.2. Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в развитии акушерских осложнений.

1.3. Молекулярно-генетические механизмы развития нарушений соединительной ткани.

Глава П. Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава Ш. Клиническая характеристика обследованных беременных.

Глава IV. Акушерские и перинатальные исходы у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Глава V. Морфологические и иммуногистохимические особенности миометрия у пациенток с нДСТ.

Глава VI. Молекулярно-генетические исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: АКУШЕРСКИЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ»

В последние годы большое внимание уделяется проблеме ДСТ, что связано с высокой распространенностью отдельных ее проявлений в популяции, которая по данным разных авторов колеблется от 26 до 80% [5; 19; 45; 73]. В настоящее время предложено подразделение ДСТ на дифференцированный и недифференцированный синдромы-[66]. Несмотря на тяжелые осложнения, связанные с дДСТ, наибольшую значимость в последние годы приобретают недифференцированные формы. Так, распространенность среди населения малых недифференцированных форм достигает 68,8% [52]. По мнению большинства исследователей нДСТ - это генетически гетерогенная группа заболеваний мультифакгориальной природы, с прогредиентным течением, в основе которой лежат нарушения синтеза, распада или морфогенеза компонентов внеклеточного матрикса, возникающие у лиц с определенной генетической предрасположенностью в периоде раннего эмбриогенеза или постнатально под действием неблагоприятных факторов внешней среды [24]. Женщины с генетически предопределенной «слабостью» соединительной ткани относятся к группе риска по акушерской и перинатальной патологии. Сформированные нарушения гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях у пациенток с недифференцированными коллагенопатиями обусловлены дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани [38]. До настоящего времени одним из не решенных вопросов остается диагностика синдрома нДСТ, что обусловлено отсутствием единых диагностических критериев, терминологии и классификации. Учитывая многофакторность нДСТ и значимый вклад генетической предрасположенности к формированию «слабости» СТ актуальным в настоящее время является изучение возможности диагностики врожденной ДСТ с применением молекулярных методов выявления генных мутаций.

По данным A.B. Клеменова и соавторов (2004), патология беременности встречается у женщин с нДСТ значительно чаще, чем у здоровых женщин - 85,5% против 53,3%. Так, угроза прерывания беременности встречается у 50% процентов женщин с нДСТ, а угроза преждевременных родов наблюдается в 6 раз чаще, чем у здоровых беременных [15]. По данным других исследователей наиболее частым осложнением второй половины беременности у женщин с ДСТ является преэклампсия - 51,7% [29], и течение родов у данных пациенток отличается большим количеством осложнений [32]. Однако следует отметить, что сведения об особенностях течения беременности и родов у женщин с нДСТ противоречивы. Вместе с тем, высокая частота осложнений в течение беременности, родов и послеродового периода у пациенток нДСТ обусловливает актуальность данной проблемы в акушерстве. Учитывая генетическую предрасположенность- к развитию нДСТ, перспективным представляется определение молекулярно-генетических факторов риска развития акушерских и перинатальных осложнений с определением их прогностической значимости.

Цель исследования. Изучить особенности течения беременности, родов, послеродового периода и состояния новорожденных при различной степени выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения беременности, родов и послеродового периода, а также состояния новорожденных у пациенток с нДСТ.

2. Определить значимость степени выраженности различных фенотипических признаков нДСТ в развитии акушерских и перинатальных осложнений.

3. Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности структуры миометрия при различной степени выраженности нДСТ с анализом содержания магниевых каналов (TRPM7).

4. Оценить роль полиморфизма СоЬ Ш, СоЬ IV, ламинина, эндотелеина, ММР9 в развитии нДСТ, с определением диагностической значимости.

5. Исследовать взаимосвязь акушерских и перинатальных осложнений с генетическими особенностями белков, участвующих в формировании соединительной ткани (СоЬ Ш, СоЬ IV, ламинина, эндотелеин, ММР9) при нДСТ и выделить наиболее значимые молекулярные .предикторы акушерских осложнений.

Научная новизна. Установлена корреляция степени выраженности нДСТ с развитием акушерских осложнений. Показано, что течение беременности, родов и послеродового периода сопровождается высокой частотой развития таких осложнений, как угроза прерывания, ИЦН, плацентарная недостаточность, аномалии родовой деятельности и др. Впервые определена диагностическая значимость полиморфизма ММР9 при г нДСТ. Установлена взаимосвязь развития слабости родовой деятельности с полиморфизмами генов ЬАМС1 и СОЬЗ А1.

Практическая значимость. Пациентки с выраженностью нДСТ более 6 баллов составляют группу риска по развитию акушерских осложнений, которым целесообразно определение полиморфизма генов ламинина (ЬАМС1) и коллагена (СОЬЗА1). Дополнительным критерием- диагностики нДСТ является полиморфизм ММР9. Наличие полиморфизов генов коллагена 3 и ламинина является прогностическим критерием развития слабости родовой деятельности. Снижение содержания магниевых каналов (ТКРМ7) при нДСТ обосновывает целесообразность дифференцированного подхода к терапии магнием во время беременности на основании.

Положения, выносимые на защиту:

1. Течение беременности и родов при нДСТ характеризуется высокой частотой развития таких осложнений, как угроза прерывания (41,3%), ИЦН (6,3%), плацентарная недостаточность (31,3%), слабость родовой деятельности (12,5%) и др. Частота встречаемости выраженных форм нДСТ среди беременных составляет 54,3%.

2. Роль формирования слабости родовой деятельности играют генетически обусловленные дефекты структурных белков соединительной ткани, таких как коллаген Ш и IV типов, ламинин, приводящие к дезорганизации соединительной ткани, выражающейся в нарушении стромально-паренхиматозных соотношений, васкуляризации и др.

3. Генетическим субстратом нДСТ является полиморфизм генов, регулирующих ремоделирование соединительной ткани, таких как ММР9. Одним из патогенетических механизмов нарушения родовой деятельности при нДСТ является полиморфизм генов ламинина.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мартынов, Андрей Игоревич

Выводы

1. Течение беременности, родов и послеродового периода у пациенток с нДСТ сопровождается высокой частотой развития таких осложнений, как угроза прерывания в I триместре (41,3%), ИЦН (6,3%), плацентарная недостаточность (31,3%), слабость родовой деятельности (12,5%)и др.

2. Наибольшее клиническое значение в акушерстве имеют такие проявления нДСТ, как варикозная болезнь и пролапс митрального клапана. Частота развития осложнений1 в течение беременности коррелирует со степенью выраженности нДСТ, критическим уровнем которого является 6 баллов по шкале Кадуриной Т.И.

3. Морфологическим^ проявлением нДСТ является дезорганизация соединительной ткани миометрия, выражающаяся в нарушении стромально-паренхиматозных соотношений, васкуляризации и развитии воспалительной реакции в интактном миометрии.

4. Накопление коллагена IV типа в эндометрии является морфологическим субстратом слабости родовой деятельности.,

5. Фактором, риска развития слабости родовой деятельности является полиморфизм гена ламинина |ЪАМС1],а наличие гаплотипа АТ гена коллагена [СОЬЗА1] является предиктором нормального течения родов.

6. Полиморфизм гена [ММР9] является диагностическим критерием диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Практические рекомендации

1. Определение степени выраженности симптомов нДСТ целесообразно по классификации Кадуриной Т.Н. для выделения группы риска по развитию акушерских осложнений .

2. С целью уточнения диагноза нДСТ при наличии фенотипических признаков показано определение полиморфизма гена ММР9.

3. У пациенток с выраженностью симптомов нДСТ более 6 баллов по классификации Кадуриной Т.И. показано определение полиморфизма гена ламинина [ЬАМС1] для прогнозирования развития слабости родовой деятельности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мартынов, Андрей Игоревич, 2011 год

1. Айрапетов Д. Ю. Значение недифференцированной дисплазии соединительной ткани в формировании женского бесплодия. ^Акушерство и гинекология 2008 Т. 2

2. Альбицкий В. Ю. Репродуктивное здоровье и поведение женщин России. / Медицина, 2001.

3. Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиьсгивную медицину) / СПб.: 2000.

4. Барков JI. А. К вопросу о роли экстрагенитальной патологии в развитии хронической планцентарной недостаточности. Современные тенденции ведения беременности и родов у женщин с экстрагенитальной патологией. / Омск: 2000. 26-29 с.

5. Беленький1 А. Г. Синдром гипермобильности суставов: номенклатура, клинические проявления и лечение //Consilium Medicum 2001 Т. 3 №9. С. 421-424

6. Бухарин О. В., Чепальченко О. Е., Валышев А. В., Елагина М. М., Перунова Н. Б., Михайлова ^. А., Фомичева С. В. Микрофлора толстого кишечника у пациентов с дисплазией соединительной ткани. /УЖ. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 2003 №3. С. 62-66

7. Викторова И. А. Клинико-биохимическая диагностика дисплазий соединительной ткани.: Дис. . канд.мед.наук. / Омск 1993.

8. Газазян М. Г. Особенности течения беременности и родов у пациенток с дисплазией соединительной ткани / 2007. 121 с.

9. Гайцхоки В. С. Взаимоотношение генотип—фенотип как проблема молекулярной генетики наследственных болезней человека. //Соросовский образоват. журн. 1996 Т. 6 С. 36-41

10. Головской Б. В., Усольцева JI. В., Ховаева Я. В., Иванова Н. В. Особенности клинического проявления дисплазии соединительной ткани улиц трудоспособного возраста. //Клин. Мед., Москва. 2002 Т. 80 №12. С. 3941

11. Городецкий В. В., Талибов О. Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. / Москва: Медпракгика-М, 2006.

12. Гофман О. М. Дифференциально-диагностическое малых аномалий развития в оценке состояния здоровья детей: Дис. . канд.мед. наук / Москва, 1987.

13. Громова О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния. Обучающие программы Юнеско. / Москва: РСЦ Институт микроэлементов, 2006. 176 с.

14. Громова О. А., Торшин И. Возможные молекулярные механизмы, влияния дефицита магния и оротовой кислоты на дисплазию соединительной ткани //Эстетическая медицина : научно-практический журнал 2009 Т. 8 №1. С. 75-83

15. Гурбанова С. Р. Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе истмико-цервикальной недостаточности. /Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя» 2007 С. 121

16. Донников А. Е., Кесова М: И. Перспективы молекулярно-генетических методов диагностики дисплазии соединительной ткани. //Уральский медицинский журнал 2011 Т. 3 №81. С. 33-37

17. Елисеева И. В. Клинико-функциональные особенности соматического состояния и течения родов у женщин с пролапсом митрального клапана //Клиническая медицина 2003 Т. 3 С. 22-24

18. Захарян А. Л., Захарян Е. А. Тяжесть варикозной болезни вен нижних конечностей при различных степенях дисплазии соединительной ткани. //Клин. Хир . 2005 №8. С. 42-44

19. Земцовский Э. В. Соединительнотканные дисплазии сердца / СПб.: ТОО «Поли-текст-Норд-Вест», 2000. 13-95 с.

20. Земцовский Э. В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. / СПб.: «Ольга», 2007. 80 с.

21. Кадурина Т. И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани. //Вестник аритмологии. 2000 Т. 18 С. 87-92

22. Кадурина Т. И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / СПб.: «Невский диалект», 2000. 270 с.

23. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Вопросы терминологии и классификации дисплазии соединительной ткани. Материалы пленарного заседания по дисплазии соединительной ткани. / Омск: 2005.

24. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани / СПб: 2009. 701 с.

25. Казачкова Э. А., Тукай К. С. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца и беременность. / 2007. 121 с.

26. Калинкина О. М. Признаки дисплазии соединительной ткани в предполагаемой ишемической болезни сердца // Кардиология 1998 Т. 28 №9. С. 52-57

27. Клеменов А. В. Внекардиальные проявления недиференцированной дисплазии соединительной ткани //Клин. Мед . Москва 2003 Т. 81 №10. С. 4-7

28. Клеменов А. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. / Москва: 2005. 136 с.

29. Клеменов А. В., Алексеева О. П., Востокова А. А., Кортоташвили Л. В. Течение и исходы беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани //Русский медицинский журнал 2003 Т. 11(28) С. 150

30. Клеменов А. В., Алексеева О. П., Ткачева О. Н., Востокова А. А., Коркоташвши JI. В., Гусева О. И. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани //Проблемы репродукции 2005 Т. 3 С. 85-88

31. Клеменов А. В., Мартынов В. Л., Торгушина И. С. Недостаточность баугинневой заслонки как висцеральное проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани //Гер.архив . 2003 Т. 75 №4. С. 44-46

32. Клеменов А. В., Ткачева О. Н., Верткин А. Л. Дисплазия соединительной ткани и беременность ( обзор ). //Терапевтический архив 2004 Т. Л С. 8083

33. Козинова О: В., Ищенко А. И., Липман А. Д., Паршикова О. В. Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин с соединительнотканными дисплазиями сердца. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008 Т. 7(1) С. 21-25

34. Козначеев В. П., Маянский Д. Н. Соединительная ткань и стромально-паренхиматозные взаимоотношения при патологии /Патология, физиол. и эксперим. терапия. 1988 Т. 4 С. 79-83

35. Кофиади И. А., Ребриков Д. В. Методы, детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой //Генетика 2006 Т. 42 (1) С. 22-32

36. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Буянова С. Н. Репродуктивные проблемы оперированной матки / Миклош, 2005. 159 с.

37. Краснопольский В. И., Новикова С. В., Савельев С. В., Баринова И. В. Определение роли коллагена в формировании плацентарной недостаточности. //Росс, вестн. акуш.-гин. 2007 7". 5 С. 17-23

38. Кулаков В. И., Богданова Е. А. Руководство по гинекологии детей и подростков / Москва: 2005. 42-54 с.

39. Левин Л. И. Подростковая медицина / СПб.: Спец. литература, 1999. 731 с.

40. Макаров О. В., Николаев Н. Н., Волкова Е. В. Артериальная гипертензия у беременных. //Акушерство и гинекология 2002 Т. 3 С. 3-6

41. Маколкин В. И., Подзолков В. И., Родионов А. В., Шеянов М. В., Самойленко В. В., Напалков Д. А. Разнообразие клинических симптомов дисплазии соединительной ткани //Тер.архив . 2004 Т. 76 №11. С. 77-80

42. Мамытбекова 3. М. Корреляционные параллели между патоморфологической картиной рубца на матке и содержанием эндотелина-1 в крови беременных с рубцом на матке //Трудный пациент 2009 Т. 7 №8-9. С. 24-26

43. Мартынов А. И., Остроумова О. Д., Степура О. Б., Пак Л. С., Панагриева О. В. Эхокардиографическое и фенотипическое исследования у лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца //Российские мед. вести. 1997 Т. 2 №2. С. 48-54

44. Мартынов А. И., Степура О. Б., Остроумова О. Д. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атриовентрикулярных клапанов и- с аномально расположенными хордами. //Тер.архив . 1996 -Т. 2 С. 40-43

45. Меньшикова Л. И., Макарова В. И., Суворова О. В. Малые аномалии развития сердца в генезе кардиоваскулярной патологии у детей //Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 2002 Т. 2 С. 24-26

46. Милковска-Дмитрова Т. Врождена соеденительнотканна малостойкость у децата / София: Медицина и физкультура, 1987. 189 с.

47. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод. / М: Медицина, 1999. 274-310 с.

48. Михайлова А. В., Смоленский А. В. Особенности клинической картины и показателей физической работоспособности у спортсменов с синдромом дисплазии соединительной ткани //Клин. Мед. 2004 Т. 82 №8. С. 44-48

49. Нечаева Г. И., Викторова И. А., Друк И. В. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями //Врач 2006 -Т. 1 С. 19-23

50. Нечаева Г. И., Яковлев В. М., Конев В. П., Друк И. В., Морозов С. Л. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение //Лечащий врач 2008 -Т. 1 С. 24-34

51. Пильх А. Д. Состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клинико-эхографические исследования): Дис. . канд.мед.наук. / Москва, 1989.

52. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань / Москва: Медицина, 1981.

53. Сиделышкова В. М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. / Москва: 2009.

54. Смольнова Т. Ю. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин //Клиническая медицина 2003 Т. 8 С. 42:47

55. Стародубцева М. С. Состояние кардиодинамики у детей* с малыми аномалиями развития сердца //Вестник РГМУ 2005 Т. 3(42) С. 137

56. Тарасова А. А., Гаврюшова Л. П., Коровина Н. А., Творогова Т. М., Хинтинская М. С., Кузнецова О. А. Кардиальные проявления дисплазии соединительной ткани у детей //Педиатрия 2000 Т. 5 С. 42-46

57. Трисветова Е. Л., Бова А. А., Фещенко С. П. Врожденные дисплазии соед. ткани: клиническая и молекулярная диагностика/Медицинские новости 2000 №5. С. 23-29

58. Утц И. А., Городкова Е. Н. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей //Педиатрия 2006 Т. 87 №2. С. 117-119

59. Филиппенко П. С., Малоокая Ю. С. Роль дисплазии соединительной ткани в формировании пролапса митрального клапана. //Клин. Мед . 2006 Г. Москва №84(12). С. 13-19

60. Хамани И. В. Течение беременности и родов у беременных с пролапсом митрального клапана и антифосфолипидным синдромом.: Автореф. Дисс. . канд. мед.наук. / М, 2003:

61. Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю. Варикоз нижних конечностей как результат дисплазии соединительной; ткани; //Ангиол. Сосуд. Хир: 2004 Т. 10 №2. С. 84-89

62. Школьникова М: А., Чупрова С. НКалинин JI. А., Березницкая В. В., Абдулатипова И, В. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов; Пособие для врачей / Москва: Медпракгика-М 2004. 28 с.

63. Юдина Н. А., Радостна А. И. Соединительная ткань, развитие, строение и функции клеток и межклеточного вещества / Москва: УДН, 1987. 56 с.

64. Яковлев В. М., Карпов Р. С., Гасаненко JI. Н. Пролапс митрального клапана / Томск: 1985. 187 с.

65. Яковлев В. М., Нечаева Г. И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани 1994- С. 217

66. Alberts В., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts R., Walter P. Molecular Biology of the Cell, 4th edition, // Garland SciencelSBN. 2002. - Vol. 0815340729.

67. Barrett J. C., Fry В., Mailer J., Daly M. J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps //Bioinformatics. 2005. - Vol. 21. - №2. - P. 263-265.

68. Boudoulas H., Kolibash A. J., Jr., Baker P., King B; D., Wooley C. F. Mitral valve prolapse and the mitral valve prolapse syndrome: a diagnostic classification and pathogenesis of symptoms // Am Heart J. 1989. - Vol. 118. - №4. - P. 796818.

69. Byers P. H. Inherited disorders of collagen gene structure and expression // Am J Med Genet. 1989. - Vol. 34. - №1. - P. 72-80.

70. Cauwe B., Van den Steen P. E., Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases // Crit Rev Biochem Mol Biol. 2007. - Vol. 42. - №3. - P. 113185.

71. Chen B., Wilkening S., Drechsel M.,J Hemminla K. SNPtools: A compact tool package for analysis and conversion of genotype data for MS-Excel // BMC Res Notes. 2009. - Vol. 2. - P. 214.

72. Chen C., Hill L. D., Schubert C. M., Strauss J. F., 3rd, Matthews C. A. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ, prolapse? // Am J Obstet Gynecol. 2010. - Vol. 202. - №5. - P. 505 e501-505.

73. Chen H. Y., Chung Y. W., Lin W. Y., Wang J. C., Tsai F. J., Tsai C. H. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse // Int J Gynaecol Obstet. 2008. - Vol. 103. - №1. - P. 55-58.

74. Chia Y. T., Yeoh S. C., Lim M. C., Viegas O. A., Ratnam S. S. Pregnancy outcome and mitral valve prolapse // Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 1994. -Vol. 20. - №4.-P. 383-388.

75. Chia Y. T., Yeoh S. C., Viegas O. A., Lim M., Ratnam S. S. Maternal congenital heart disease and pregnancy outcome // Obstet Gynaecol Res. 1996. - Vol. 22. -№2.-P. 185-191.

76. De Paepe A., Devereux R. B., Dietz H. C., Hennekam R. C., Pyeritz R. E. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome // Am J Med Genet. 1996. -Vol. 62. - №4.-P. 417-426.

77. Dimke H., Hoenderop J. G., Bindels R. J. Molecular basis of epithelial Ca2+ and Mg2+ transport: insights from the TRP channel family // The Journal of physiology. 2011. - Vol. 589. - №Pt 7. - P. 1535-1542.

78. Faiz S., Al-Meshari A., Sporrong B. Pregnancy and valvular heart disease // Saudi Med J. 2003. - Vol. 24. - №10. - P. 1098-1101.

79. Glesby M. J., Pyeritz R. E. Association-of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum // JAMA. 1989. -Vol. 262. - №4.-P. 523-528.

80. Jakobsson L., Domogatskaya A., Tiyggvason K., Edgar D., Claesson-Welsh L. Laminin deposition is dispensable for vasculogenesis but regulates blood vessel diameter independent of flow // FASEB J. 2008. - Vol. 22. - №5. - P. 1530-1539.

81. Jana N., Vasishta K., Khunnu В., Dhall G. I., Grover A. Pregnancy in association with mitral valve prolapse // Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 1993. -Vol. 19.-№1.-P. 61-65.

82. Kerkhof M. H., Hendriks L.', Brolmann H. A. Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse—a review of the current literature // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfiinct. 2009. - Vol. 20. - №4. - P. 461-474.

83. Kluivers К. В., Dijkstra J. R., Hendriks J. C., Lince S. L., Vierhout M. E., van Kempen L. C. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfiinct. 2009. - Vol. 20. - №9. - P. 1113-1118.

84. Lee J. S., Park K. Y., Min H. G., Lee S. J., Kim J. J., Choi J. S., Kim W. S., Cha H. J. Negative regulation of stress-induced matrix metalloproteinase-9 by Sirtl in skin tissue // Experimental dermatology. 2010. - Vol. 19. - №12. - P. 1060-1066.

85. Lee W. C. Detecting population stratification using a panel of single nucleotide polymorphisms // International journal of epidemiology. 2003. - Vol. 32. - №6. -P. 1120.

86. Lemancewicz A., Laudanska H., Laudanski T., Karpiuk A., Batra S. Permeability of fetal membranes to calcium and magnesium: possible role in preterm labour // Hum Reprod. 2000. - Vol. 15. - №9. - P. 2018-2022.

87. Levi-Schaffer F., Shani J., Politi Y., Rubinchik E., Brenner S. Inhibition of proliferation of psoriatic and healthy fibroblasts in cell culture by selected Dead-sea salts // Pharmacology. 1996. - Vol. 52. - №5. - P. 321-328.

88. Nikolova G., Lee H., Berkovitz S., Nelson S., Sinsheimer J., Vilain E., Rodriguez L. V. Sequence variant in the laminin gammal (LAMC1) geneassociated with familial pelvic organ prolapse // Hum Genet. 2007. - Vol. 120. -№6.-P. 847-856.

89. Okajima T. F. S., Furukawa K., Urano T. Molecular basis for the progeroid variant of Ehlers-Danlos syndrome. Identification and characterization of two mutations in galactosyltransferase I gene. // Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - N941. -P. 28841-28844.

90. Plotti G., Tropeano G., Colucci P., Gianolla F., Zecchi P., Moneta E. Mitral valve prolapse and pregnancy. // Minerva Med. 1985. - Vol. 76. - №42. - P. 20072010.

91. Rayburn W. F., Fontana M. E. Mitral valve prolapse and pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 1981. - Vol. 141. - №1. - P. 9-11.

92. Romero R., Velez Edwards D. R., Kusanovic J. P., Hassan S. S., Mazaki-Tovi S., Vaisbuch E., Kim C. J., Chaiworapongsa T., Pearce B. D., Friel L. A., Bartlett J., Anant M. K., Salisbury B. A., Vovis G. F., Lee M. S., Gomez R., Behnke E.,119

93. Ryckman K. K., Jiang L., Li C., Bartlett J., Haines J. L., Williams S. M. A prevalence-based association test for case-control studies // Genetic epidemiology.- 2008. Vol. 32. - №7. - P. 600-605.

94. Senni K., Foucault-Bertaud A., Godeau G. Magnesium and connective tissue. // Magnes Res. 2003: - Vol. 16. - №1. - P. 70-74.

95. Seremak-Mrozikiewicz A., Barlik M., Perlik M., Kurzawinska G., Drews K. Genetic variability of endothelin-1 system in gestational hypertension and preeclampsia. // Ginekologia polska. 2011. - Vol. 82. - №5. - P. 363-370.

96. Tang L. C., Chan S. Y., Wong V. C., Ma H. K. Pregnancy in patients with mitral valve prolapse // Int J Gynaecol Obstet. 1985. - Vol. 23. - №3. - P. 217221.

97. Tremollieres F. Connective tissue and prolapse genesis. // Gynecol Obstet Fertil. 2010. - Vol. 38. - №6. - P. 388-393.

98. Trikalinos T. A., Salanti G., Khoury M. J., Ioannidis J. P. Impact of violations and deviations in Hardy-Weinberg equilibrium on postulated gene-disease associations // American journal of epidemiology. 2006. - Vol. 163. - №4. - P. 300-309.

99. Vadapalli S., Rani H. S., Sastiy B„ Nailari P. Endothelin-1 and endothelial nitric oxide polymorphisms in idiopathic pulmonary arterial hypertension // International journal of molecular epidemiology and genetics. 2010. - Vol. 1. -№3. - P. 208-213.

100. Wittke-Thompson J. K., Pluzhnikov A., Cox N. J. Rational inferences about departures from Hardy-Weinberg equilibrium // American journal of human genetics. 2005. - Vol. 76. - №6. - P. 967-986.

101. Zacchigna L., Vecchione G., Notte A., Cordenonsi M., et al. Emilinl links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis. // Cell. 2006. - Vol; 124. -№5.-P. 929-942.

102. Zeana C. D. Recent data on mitral valve prolapse andf magnesium deficit // Magnes Res. 1988. - Vol. 1. - №3-4. - P. 203-211.

103. Zweers M. O, Dean W. B., van Kuppevelt T. H., Bristow J., Schalkwijk J. Elastic fiber abnormalities in hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome patients with tenascin-X mutations. // Clin Genet. 2005. - Vol. 67. - №4. - P. 330-334.