Беременность и роды у пациенток с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и болезнью Виллебранда.Профилактика кровотечений. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Меретукова, Мадина Амдулхамидовна

• Меретукова, Мадина Амдулхамидовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Меретукова, Мадина Амдулхамидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Часть I. БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У ПАЦИЕНТОК

С ИДИОПАТИЧЕСКОЙТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ

ПУРПУРОЙ.

1.1. Этиология ИТП и патогенез.

1.2. Диагностика ИТП.

1.3. Течение беременности при ИТП.

1.4. Ведение беременности при ИТП.

Часть II. БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У ПАЦИЕНТОК

С БОЛЕЗНЬЮ ВИЛЛЕБРАНДА.

2.1. Этиология Болезни Виллебранда.

2.2. Особенности гемостаза во время беременности, родов и в послеродовом периоде при болезни Виллебранда.

2.3. Течение беременности, родов и послеродового периода при болезни Виллебранда.

2.4. Профилактика кровотечений и терапия при родоразрешении пациенток с болезнью Виллебранда.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика и структура исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ

ТРОМОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА.

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Течение и ведение беременности при ИТП.

3.1.1. Общая клиническая характеристика беременных с ИТП.

3.1.2. Течение беременности при ИТП.

3.1.3. Изменения в системе гемостаза при ИТП во время беременности.

3.1.4. Терапия ИТП и акушерских осложнений во время беременности.

3.2. Ведение родов и послеродового периода при ИТП.

Профилактика кровотечений в родах и в послеродовом периоде.

Глава 4. БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА.

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ. РЕЗУЛЬТАТЫ

СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Течение и ведение беременности при Болезни Виллебранда.

4.1.1. Общая клиническая характеристика беременных с болезнью Виллебранда.

4.1.2. Течение беременности при болезни Виллебранда.

4.1.3. Изменения в системе гемостаза при болезни Виллебранда во время беременности.

4. 2. Ведение родов и послеродового периода при болезни Виллебранда. Профилактика кровотечений в родах и в послеродовом периоде.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Беременность и роды у пациенток с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и болезнью Виллебранда.Профилактика кровотечений.»

Акушерские кровотечения до настоящего времени остаются одной из основных организационных, медицинских и социальных проблем. В структуре причин материнской смертности кровотечения занимают одно из первых мест как в мире - 25%, так и в России - 17%. В развитых странах: в США -13%, во Франции-18,6%, в Скандинавии -1,7%.

Несмотря на то, что динамика показателя материнской смертности в России имеет четкую тенденцию к снижению [Радзинский В.Е., Костин И.Н., 2008г], структура причин идентична таковой в развивающихся странах: кровотечения, септические осложнения, гестоз. Снижение уровня материнской смертности происходит в основном за счет уменьшения числа умерших после осложнений аборта, в то время как снижение частоты акушерских кровотечений в структуре материнской смертности, происходит крайне медленно.

Среди причин массивных акушерских кровотечений в последние годы значительное место занимают врожденные и наследственные дефекты гемостаза, так как частота беременных с заболеваниями системы крови, из которых наиболее распространенными являются идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и болезнь Виллебранда, увеличивается. Вероятно, связано это с успехами в области клинической гематологии. Усовершенствовалась диагностика гематологических заболеваний, стала более эффективной их терапия, развивается трансфузиология, все это в конечном итоге улучшило прогноз и продлило средний возраст жизни пациенток с заболеваниями крови.

Ввиду того, что в структуре экстрагенитальной патологии увеличилась частота беременных с заболеваниями крови, возник вопрос о ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с указанными патологиями. Особенно важным является вопрос профилактики и адекватной терапии осложнений при заболеваниях крови. Несмотря на актуальность, научных работ, посвященных этой проблеме недостаточно.

В литературе имеются разноречивые научные данные по данному вопросу, они представлены либо отдельными клиническими описаниями [13, 36, 142], либо публикациями, в которых сообщается об использовании тех или иных гемо статических препаратов, которые используются в качестве монотерапии [17,18,134]. Все авторы отмечают хороший гемостатический эффект от проводимой терапии. Однако многие вопросы профилактики акушерских кровотечений, остаются открытыми: кому, когда и в каких дозах вводить препараты, необходимо ли их повторное введение, если да, то когда и в какой дозе, возможно ли их взаимодействие с другими лекарственными средствами, имеются ли осложнения?

Мы не можем не согласиться с мнением А.П.Зильбера о том, что использование препаратов, воздействующих только на одно звено сложной системы самосохранения крови, будь то коагуляция или фибринолиз - является весьма рискованным.

Отсутствие научно-обоснованных рекомендаций побудило нас предпринять данное исследование, целью которого явилось: снижение акушерских кровотечений при родоразрешении и в послеродовом периоде у пациенток с наиболее часто встречающимися заболеваниями крови: идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и болезнью Виллебранда.

Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи:

1. Изучить клинические особенности течения беременности и ее осложнения при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и болезни Виллебранда.

2. Определить влияние беременности на течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и болезнь Виллебранда.

3. Изучить состояние гемостаза и показателей красной крови в различных триместрах беременности при коагулопатиях.

4. Выявить факторы, способствующие кровотечению при коагулопатиях.

5. Определить частоту, объем и причины кровотечений при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и болезни Виллебранда при стандартном методе профилактики и лечении кровотечений.

6. Разработать комплексную профилактику кровотечений с включением средств, воздействующих на локальный, коагуляционный гемостаз и систему фибринолиза.

7. Оценить эффективность комплексной профилактики кровотечений.

Научная новизна исследования

Впервые на основании анализа течения беременности и родов, гемостазиологических показателей крови, выявлены и научно обоснованы факторы риска по развитию кровотечений у пациенток с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и болезнью Виллебранда. Впервые разработан, применен и клинически подтвержден комплексный метод профилактики кровотечений при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и болезни Виллебранда, основанный на применении препаратов, воздействующих на все звенья гемостаза. Дано научное обоснование необходимости контроля за показателями гемостаза и коррекции выявленных нарушений у пациенток с заболеваниями крови в послеродовом периоде, что является методом профилактики отсроченных кровотечений.

Практическая значимость работы Показано, что у беременных с заболеваниями крови выделение факторов риска кровотечений, к которым относиться средняя и тяжелая степень ИТП, рефрактерность к патогенетической терапии (ГКС) во время беременности, структурная и хронометрическая изо/гипокоагуляция, снижении адгезии и агрегации тромбоцитов, уровня фактора VIII ниже 20-30% (при болезни Виллебранда), позволяет своевременно и целенаправленно проводить профилактическую терапию.

Продемонстрировано, что профилактика кровотечений при заболеваниях крови должна быть комплексной и включать в себя препараты, воздействующие на следующие звенья гемостаза: коагуляционный (свежезамороженная плазма при ИТП, концентраты ФУШ при БВ), фибринолиза (транексам) и клеточный (гемотекс).

Показано, что отработка системы профилактики кровотечений при заболеваниях крови уменьшает не только частоту и объем кровопотери, но и снижает количество оперативных методов остановки кровотечений, а также трансфузионную нагрузку препаратами крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Родоразрешение пациенток с заболеваниями крови целесообразно проводить совместно с гематологами, в условиях перинатального центра, включающим в свою структуру отделение переливание крови и оснащенного современными методами контроля за состоянием пациенток, объемом кровопотери, аппаратами для реинфузии аутологичной крови.

2. Течение беременности при ИТП и БВ сопровождается такими осложнениями как угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), задержка роста плода (ЗРП), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), частота которых в 2 - 2,5 раза превышают общепопуляционные значения.

3. В генезе обострения течения ИТП и БВ во время беременности лежит отсутствие гестационной перестройки системы гемостаза по мере прогрессирования беременности, выражающееся в структурной и хронометрической изо/гипокоагуляции, снижении адгезии и агрегации тромбоцитов, уровня фактора VIII ниже 20-30% (при болезни Виллебранда).

4. Принадлежность беременных с заболеваниями крови к группе высокого риска развития массивных кровотечений обусловлено степенью тяжести заболевания (средняя и тяжелая), рефрактерностью к патогенетической терапии (ГКС) и отсутствием адаптации системы гемостаза во время беременности.

5. Своевременно проводимые, профилактические мероприятия при заболеваниях крови, основанные на заместительной гемостатической, антифибринолитической и местной гемостатической терапии, снижают частоту и объем кровопотери, количество оперативных методов остановки кровотечений в 2 раза.

6. Снижение числа оперативных методов остановки кровотечений, объема трансфузионной нагрузки препаратами крови при заболеваниях крови в условиях перинатального центра, свидетельствует о целесообразности выделения групп риска, проведения комплексной профилактики и лечения акушерских кровотечений при заболеваниях крови.

Внедрение результатов работы Результаты проведенной работы внедрены в практику Центра планирования семьи и репродукции, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для студентов, ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультетва РНИМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы Основные положения диссертации представлены и обсуждены на III Международной конференции Молодых Ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), на научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН В.И. Кулакова (Москва, 2010), на III Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и Реанимация в акушерстве и неонаталогии», на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, ПНИЛ охраны здоровья матери и ребенка РГМУ, академической группы академика РАМН Г.М. Савельевой, врачей Центра планирования семьи и репродукции.

Материалы исследований по теме диссертации опубликованы в 3 научных работах.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 174 страницах, иллюстрированы 31 таблицами и 28 рисунками. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 11 отечественных и 135 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Меретукова, Мадина Амдулхамидовна

Выводы

1. Беременные с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и болезнью Виллебранда должны наблюдаться совместно специалистами гематологического научного центра и специализированного акушерского стационара (III уровня).

2. В структуре акушерских кровотечений идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и Болезнь Виллебранда занимает 4 место.

3. Наиболее частыми осложнениями во время беременности при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и болезни Виллебранда являются: угроза прерывания беременности (28% и 27%), плацентарная недостаточность (9,5% и 27%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (3%), частота которых в 2-2,5 раза превышает общепопуляционные значения.

4. Течение ИТП и частота обострений во время беременности зависит от стадии заболевания на момент наступления беременности и срока гестации.

При зачатии в стадии клинико-гематологической ремиссии, ИТП протекает в легкой форме, без обострений.

При наступлении беременности в стадии компенсации, имеет место ИТП средней степени тяжести. Частота обострений в I триместре составляет (74%), во II (23%) и в III (3%).

Зачатие на фоне обострения ИТП, способствует тяжелому течению заболевания. Частота обострений в I триместре составляет (100%), во II (60%>) и в III (40%).

5. Фактором риска проявления геморрагического синдрома во время беременности при болезни Виллебранда является снижение уровня фактора VIII менее 20-30%).

6. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре кровотечения следует ожидать при: средней и тяжелой степени тяжести заболевания; наличии структурной и хронометрической изо/гипокоагуляции, гипоагрегации тромбоцитов, отсутствии или минимальном ответе на глюкокортикостероидную терапию во время беременности.

7. Стандартная профилактика кровотечения, включающая в себя введение СЗП в количестве 15-20 мл/кг в III периоде родов, не эффективна у 14% пациенток с легкой степенью, у 60% со средней и у всех с тяжелой степенью идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. При болезни Виллебранда стандартная терапия предотвращает развитие кровотечения при легкой форме и не оказывает эффекта при средней.

8. Комплексная профилактика, состоящая из препаратов, воздействующих на все звенья гемостаза: локальный, коагуляционный и систему фибринолиза, снижает частоту и объем кровотечений при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и болезни Виллебранда в 2 раза (р<0,01).

9. Применение комплексной профилактики при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре снижает объем гемотрансфузий в 2 раза (р<0,01), а при БВ позволяет полностью отказаться от нее.

Практические рекомендации

1. Ведение беременности и родов у пациенток с заболеваниями крови должно осуществляться совместно с гематологами и акушерами высокоспециализированного стационара (III уровень).

2. На протяжении гестационного процесса необходим тщательный динамический контроль за показателями крови и гемостазиограммы.

3. К группе риска по развитию кровотечений в родах и в послеродовом периоде при ИТП относить пациенток: со средним и тяжелым течением ИТП; структурной, хронометрической изо и гипокоагуляцией; снижением агрегации тромбоцитов перед родами, независимо от степени тяжести ИТП; с отсутствием или минимальным эффектом на ГК терапию.

4. При родоразрешении пациенток с ИТП у пациенток группы риска необходимо проведения комплексной профилактики кровотечения в конце II периоде родов, которая включает в себя введение СЗП в количестве 20 мл/кг массы тела, транексама-10 мг/кг. При эпизиотомии или разрыве промежности местно-гемотекс.

5. При родоразрешении пациенток с болезнью Виллебранда необходимо проведения комплексной профилактики кровотечения в конце II периоде родов, которая включает в себя введение концентратов ФУШ в количестве 20 МЕ/кг массы тела, транексама-10 мг/кг. При эпизиотомии или разрыве промежности местно-гемотекс.

6. После введения концентратов ФУШ необходим контроль за показателями АЧТВ и уровня ФУШ через 30 мин после введения, через 24 и 48 часов послеродового периоде. При снижении, которых через 24 часа после родов необходимо повтерное введение концентратов ФУШ в количестве 20 МЕ/кг массы тела.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Меретукова, Мадина Амдулхамидовна, 2011 год

1. Аляутдииова О.С., Смирнова JI.M. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений // Акушерство и гинекология.-1999.-№ 2.-С. 18-23.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.-М.: Медицина,1988.-528 с.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 3-е.-М.:Ньюамед ,2008.-292 с.

4. Бокарев И.Н. Лабораторные методы исследования свертывания крови в клинической практике // Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов.-2003.-№4.- С.5-10.

5. Куртов И.В. Диспансерное наблюдение больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном периоде после спленэктомии // Материалы I Всероссийского съезда гематологов. Проблемы гематологии. М., 2002.- 1:51.

6. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и соавт. Плацента-регулятор гемостаза матери // Акушерство и гинекология. 2001. - №3. - С.3-5.

7. Морозова В.Т.,Циркина A.C.,Авдеева Н.А.Значение лабораторных методов исследования в коагулологии // Клин. Мед. 1983.- № 6. - С.97-102.

8. Макацария А.Д., Брагинская С.Г. Наследственные дефекты плазматических факторов свертывания крови, предрасполагающие к кровотечению и беременность // Акушерство и гинекология. 1993. - №2. - С.8-12.

9. Макацария А.Д. Болезнь Виллебранда в практике врача акушера-гинеколога. М.: «РУССО», 2000. - 188 с.

10. Ю.Решетникова М.Н., Ковалева Л.Г. Современные методы лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры // Тер. Архив.- 1990. № 6. -С. 57-60.

11. Шнепф Ф. Использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения в неонатологии и акушерстве // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. - т. 1,№ 1. - С. 12-22.

12. Ahn Y.S., Harrington W.J., Mylvaganam R. Immunosuppressant therapy of idiopathic thrombocytopenie purpura // Springer Semin Immunopathology. -1994.v.7.-№l.-p.35-42.

13. Al-Kouatly HB, Chasen ST, Kalish RB, et al: Causes of thrombocytopenia in triplet gestations // Am J Obstet Gynecol. 2003. - 189: 177.

14. Atsumi Т., Fumkama S, Amengual O, Koike T. antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia and paradoxical risk of thrombosis // Lupus. 2005.-14(7). -p.499-504.

15. Baumann MA, Menitove JE, Aster RH, Anderson T. Urgent treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura with single-dose gammaglobulin infusion followed by platelet transfusion // Ann Intern Med. 1986. - 104. - p. 808-809.

16. Barandun S., Kisthler P., Jeunet F., Isliker H. Intravenous administration of humangammaglobulin // Vox Sang. 1992. - vol. 7. - p. 157-174.

17. Beutler E. Platelet transfusions // Blood. 1993. - 81- p. 1411-1413.

18. Belkin A, Levy A, Sheiner E. Perinatal outcomes and complications of pregnancy in women with immune thrombocytopenic purpura.// J Matern Fetal Neonatal Med.-2009. Nov;22(l l):1081-5.

19. Boehlen F, Hohlfeld P, Extermann P, et al: Platelet count at term pregnancy: A reappraisal of the threshold // Obstet Gynecol. 2000, p. 95:29.

20. Bourgeois E, Caulier MT, Delarozee C, Brouillard M, Bauters F, Fenaux P. Long-term follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis // Br J Haematol. 2003. - 120. - p.l079-1088.

21. Boehlen F. Thrombocytopenia during pregnancy. Importance, diagnosis and management // Hamostaseologie. 2009;26(1). - p.72-74.

22. Bourgeois E, Caulier MT, Delarozee C, Brouillard M, Bauters F, Fenaux P. Long-term follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis // Br J Haematol. 2003;120: p. 1079-1088.

23. Burrows R.F., Kelton J.G. Incidentally detected thrombocytopenia in healthy mothers and their infants // New Engl. J. Med. 1998; 319 - p. 142-145.

24. Burrows RF, Kelton JG: Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: Assessing the risk for the infant at delivery // Obstet Gynecol Surv 1993. -48:781.

25. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al: Eltrobopag for treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purputa // N Eng J Med 2007. - 357:2237.

26. Burlingame J, McGaraghan A, Kilpatrick S, Hambleton J, Main E, Laros RK. Maternal and fetal outcomes in pregnancies affected by von Willebrand disease type 2 // Am J Obstet Gynecol. 2001. - 184(2):229-30.

27. Burrows R.F., Kelton J.G. Low fetal risks in pregnancies associated with idiopathic thrombocytopenic purpura.// Am J Obstet Gynecol. -1990.- 163:1147—50.

28. Bussel JB.Therapeutic approaches to secondary immune thrombocytopenic purpura.// Semin Hematol. 2009 Jan;46(l Suppl 2):S44-58.

29. Budde U., Auch D., Niese D. Reticuloendothelial system EC- receptor function in patients with immune thrombocytopenia after treatment with high dose intravenous immunoglobulin. // ScandJ.Haematol. -1996. №37.-p. 125-129.

30. Bremme KA, Haemostatic changes in pregnancy.// Best Pract Res Clin Haematol. -2003; 16(1): 153-68.

31. Brighton TA, Evans S, Castaldi PA, Chesterman CN, Chong BH. Prospective evaluation of usefulness of an antigen-specific assay (MAIPA) in idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune thrombocytopenia.//Blood. 1996;88: 194-201.

32. Brook R.H., Chassin M., Fink A., Solomon D. A method for the detailed assessment of the appropriateness of medical technologies. // A RAND note. Santa Monica, CA: RAND. 1991:N-3376-HHS.

33. Brearley R.L., Roubotham B., Collins R.J. Changes in T-limphocytes and response to high-dose -globulin therapy in idiopathic thrombocytopenic purpura. // Scand.J.Haematol. 1991. - v.33. - №5. - p.482-485.

34. Castaman G, Eikenboom JC, Conti A, Rodeghiero F. Pregnancy in women with type 1 von Willebrand's disease caused by heterozygosity for von Willebrand factor mutation CI 130F. Thromb Haemost 2000;84:351-2.

35. Caliezi C, Tsakiris DA, Behringer H, Kuhne T, Marbet GA. Two consecutive pregnancies and deliveries in a patient with von Willebrand's disease type 3. Haemophilia. 1998;4(6):845-9.

36. Cattaneo M, Federici AB, Mannucci PM. Diagnosis and management of von Willebrand disease. Haemophilia. 1999;5(Suppl2):28-37.

37. Caliezi C, Tsakiris DA, Behringer H, Kuhne T, Marbet GA. Two consecutive pregnancies and deliveries in a patient with von Willebrand's disease type 3. Haemophilia 1998; 4: 845-9.

38. Choi S, Brull R.Neuraxial techniques in obstetric and non-obstetric patients with common bleeding diatheses.//Anesth Analg.-2009; 109(2) 648-60

39. Chi C, Shiltagh N, Kingman CE, Economides DL, Lee CA, Kadir RA. Identification and management of women with inherited bleeding disorders: a survey of obstetricians and gynaecologists in the United Kingdom. Haemophilia 2006; 12: 405-12.

40. Chi C, Lee CA, England A, Hingorani J, Paintsil J, Kadir RA. Obstetric analgesia and anaesthesia in women with inherited bleeding disorders.//Thromb Haemost.-2009;101(6)-1104-11.

41. Cheng Y, Wong RSM, Soo YOY, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med. 2003; 349: 831-836.

42. Christiaens GCML, Niewenhuis HK, Bussel JB. Comparison of platelet counts in first and second newborns of mothers with immune thrombocytopenic purpura. Obstet Gynecol. 2007;97: 893-898.

43. Christova R, Lisichkov T, Chernev T.Therapeutic approach in pregnant women with an autoimmune thrombocytopenic purpura.Akush Ginekol (Sofiia). 2009;48(6):53-4.

44. Chong BH, Ho SJ. Autoimmune thrombocytopenia. J Thromb Haeniost. 2005.Aug;3(8): 1763-72.

45. Cines DB, McMillan R. Management of adult idiopathic thrombocytopenie purpura. Annu Rev Med. 2009;56:425-42.

46. Clark P, Brennand J, Conkie JA, McCall F, Greer IA, Walker ID. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79: 1166-70.

47. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. New Engl. J. Med., 1995; 332: 1132-1136.

48. Conti M, Mari D, Conti E, Muggiasca ML, Mannucci PM. Pregnancy in women with different types of von Willebrand's disease. Obstet Gynecol 1996; 68: 282-5.

49. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O, Mozes B. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Intern Med. 2000; 160: 1630-1638.

50. Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, Molteni A, Viero P, Barbui T. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 1991;77:31-33.

51. Cogez J, Zoulim A, Duretete A, Defer G.Recurrent infarcts revealing chronic recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura.Rev Neurol (Paris). 2009 Feb; 165 Spec No l:F23-6. French.

52. Cohn J. Thrombocytopenia in childhood: an evaluation of 433 patients.//Scand.G.Haematol.-1998.- v. 16,- №3.- p.226-240.

53. Colvin B.T. Thrombocytopenia.// Clinics in Haematology.-1985.- v. 14.- №3.-p.661-681.

54. Comsa J., Leonhardt H., Wekerle H. Hormonal coordination of the immune response.//Rev.Physiol.Biochem. and Pharmacol. Berlin.- 1992.-p. 115-191.

55. Coon W. m.d., F.A.C.S., Arbor A. Splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura.// Surgery, Cynecologly et Obstetrics.-1997,-v. 164.- №3. -p.225-229.

56. Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, Molteni A, Viero P, Barbui T. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 1991;77: 31-33.

57. Conti M, Mari D. Conti E, et al: pregnancy in women with different types of von Willebrand disease. Obstet Gynecol 68:282,1996.

58. Crow AR, Song S, Freedman J, et al. IVIg-mediated amelioration of murine ITP via FcRIIB is independent of SHIP1, SHP-1, and Btk activity. Blood. 2003;102: 558560.

59. Cromwell C, Tarantino M, Aledort LM.Safety of anti-D during pregnancy. Am J Hematol. 2009 Apr;84(4):261-2.

60. Davies M, Maiti S, Bolton-Maggs PH, Byrd L.Successful vaginal delivery in a patient with extreme thrombotic thrombocytopenic purpura at term.J Obstet Gynaecol. 2009 Nov; 29(8):765-6. No abstract available.

61. Dartey W, Halawa S, Fox R.Isolated thrombocytopaenia: not always idiopathic. J Obstet Gynaecol. 2009 Feb; 29(2): 143.

62. Den Ottolander GJ, Gratama JW, de Koning J, Brand A. Long-term follow-up study of 168 patients with immune thrombocytopenic purpura. Scand J Haematol. 1994; 32: 101-110.

63. Delfraissy J.F., Tchernia G., Laurian Y., Walion C. et al. Suppressor cell function after intavenous gammaglobulin threatment in adult chronicidiopathic thrombocytopenic purpura.// Brit J.Haematol.-1995.- v.60.№2.-p.315-322.

64. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B. von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia. Obstet Gynecol 2001; 97: 630-6.

65. Diz-Kucukkaya R, Hacihanefioglu A, Yenerei M, et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients presenting with immune thrombocytopenic purpura: a prospective cohort study. Blood. 2001;98: 1760-1764.

66. Douglas B. Cines, and James B. Bussel How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) .Blood, 1 October 2005, Vol. 106, No. 7, pp. 2244-2251.

67. Doan CA, Bouroncle BA, Wiseman BK. Idiopathic and secondary thrombocytopenic purpura: clinical study and evaluation of 381 cases over a period of 28 years. Ann Intern Med. 1990; 53: 861-876.

68. European Pharmacopoea. Immunglobulinum humanum normale ad usum intra-venosum. Pharm Euro, 1994, vol. 2, p. 5-16.

69. Evans D., Joseph A. Immunosuppressive treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in children.//Brit.J.Haematol-1992.- v.50.№4,-p.684-685

70. Fabris F, Tassan T, Ramon R, et al. Age as the major predictor of long-term response to splenectomy in immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2001 ;112: 637-640.

71. Fujimura K, Harada Y, Fujimoto T, et al. Nation-wide study of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnant women and the clinical influence on neonates. Int JHematol. 2001;75: 426-433.

72. Gaines AR. Disseminated intravascular coagulation associated with acute hemoglobinemia or hemoglobinuria following RhO (D) immune globulin intravenous administration for immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2005; 106: 1532-1537.

73. GangatN, Wolanskil AP, Schwanger S, et al: Pedictors of pregnancy outcomes in essential thrombocythemia: A single institución study of 63 pregnancies. Eur J Haematol 82 (5):350, 2009.

74. George J.N. et al. Idiopathic thrombocytopenia purpura: a practice guidelinedeveloped by explicit methods for the Americas Society of Hematology .Blood,88: 340,1996.

75. Gernsheimer T., Stratton J., Ballem P.J., Slichter S.J. Mechanisms of response to treatment in autoimmune thrombocytopenic purpura. New Engl.J.Med., 1999;320: 974-980.

76. Gewirtz A.M., Hoffman R. Transitory hypomegakaryocytic thrombocytopenia: aetiological association with ethanol abuse and implications regarding regulation of human megakaryocytopoiesis. Br.J. Haematol, 1996; 62: 333-334.

77. George JN.The thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndromes: overview of pathogenesis (Experience of The Oklahoma TTP-HUS Registry, 1989-2007).Kidney Int Suppl. 2009 Feb;(112):S8-S10.

78. Gill KK, Kelton JG. Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy. Semin Hematol. 2000;37: 275-289.

79. Godeau B, Durand J-M, Roudot-Thoraval F, et al. Dapsone for chronic autoimmune thrombocytopenic purpura: a report of 66 cases. Br J Haematol. 1997; 97: 336-339.

80. Greer IA, Lowe GD, Walker JJ, Forbes CD. Haemorrhagic problems in obstetrics and gynaecology in patients with congenital coagulopathies. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98: 909-18.

81. Grgic O, Ivanisevic M, Delmis J.Treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy with pulsed dose of dexamethasone.J Obstet Gynaecol. 2010;30(8):864. No abstract available.

82. Hawiger J. Adhesive interactions of platelets and their blockade. Ann. NY Acad. Sci., 1991; 614: 270-278.

83. Hanna W, McCarrol D, McDonald T, Painter P, Tuller J, Chen J, Lange R. Variant von Willebrand's disease and pregnancy. Blood 1991; 58: 873-9

84. Hadden J.W. Cyclic nucleotides and related mechanisms in immune regulation, a mini review. //Immunoregul.Proc.Work- shop, Urbino, July, 1991.-p.201-230.

85. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost. 2003 ;29(1): 125-30.

86. He Y, Chen Y, Zhao Y, Zhang Y, Yang W.Clinical study on five cases of thrombotic thrombocytopenic purpura complicating pregnancy.Aust N Z J Obstet

87. Gynaecol. 2010 Dec;50(6):519-22. doi: 10.1111/j.l479-828X.2010.01222.x. Epub 2010 Sep 16.

88. Huhn RD, Fogarty PF, Nakamura R, et al. High-dose cyclophosphamide with autologous lymphocyte-depleted peripheral blood (PBSC) support for treatment of refractory chronic autoimmune thrombocytopenia. Blood. 2002;101: 71-77.

89. James AH. Von Willebrand disease.Obstet Gynecol Surv.2006;61(2):136-45.

90. James AH, Jamison MG. Bleeding events and other complications during pregnancy and childbirth in women with von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2007; 5(6): 1165-9.

91. Joller P., Muller B., Barandun S. Intravenous immunoglobulin versus oral corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. // The Lancet.-1995.- v.2.- № 8.- p. 464-468.

92. James AH, Lukes AS, Brancazio LR, Thames E, Ortel TL. Use of a new platelet function analyzer to detect von Willebrand disease in women with menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 449-55.

93. Jamison MG, James AH, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1311-5.

94. Kadir RA,Lee CA, Sabin CA, Pollard D, Economides DL. Pregnancy in women with von Willebrand's disease or factor XI deficiency. Br J Obstet Gynaecol 2008; 105:314-21.

95. Kappers-Klunne MC, van't Veer MB. Cyclosporin A for the treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenia purpura refractory to corticosteroids or splenectomy. Br J Haematol. 2001;114: 121-125.

96. Karamjit K.Gill, John G. Kelton. Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy. Seminars in Hematology. Vol 37. No 3(July), 2000: pp275-289.

97. Kelton JG. Idiopathic thrombocytopenic purpura complicating pregnancy. Blood Rev. 2007 Mar; 16(l):43-6

98. Kirtava A, Drews C, Lally C, Dilley A, Evatt B. Medical, reproductive and psychosocial experiences of women diagnosed with von Willebrand's disease receiving care in haemophilia treatment centres: a case-control study. Haemophilia. 2003; 9(3):292-7.

99. Kirtava A, Crudder S, Dilley A, Lally C, Evatt B. Trends in clinical management of women with Von Willebrand disease: a survey of 75 women enrolled in haemophilia treatment centers in the United States. Haemophilia. 2004; 10(2): 15861.

100. Kouides PA. Obstetric and gynaecological aspects of von Willebrand disease. Best Pract Res Clin Haematol. 2001; 14:381-99.

101. Lampert J.A.Splenectomy as a diagnostic technique. // Clin.Haematol.-1993.-v.12.-№2,- p.535-564.

102. Lee MS, Kim WC. Intracranial hemorrhage associated with idiopathic thrombocytopenic purpura: report of seven patients and a meta-analysis. Neurology. 1998; 50: 1160-1163.

103. Letsky EA, Greaves M. Guidelines on the investigation and management of thrombocytopenia in pregnancy and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2006; 95: 21-26.

104. Mannucci PM. Drug Therapy: treatment of von Willebrand's Disease.// N Engl J Med. 2004;351 (7):683-94.

105. Marrache D, Mercier FJ, Boyer-Neumann C, Roger-Christoph S, Benhamou D. Epidural analgesia for parturients with type 1 von Willebrand disease. // Int J Obstet Anesth. 2007; 16(3):231-5.

106. McMillan R, Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. // Blood. 2004; 104: 956-960.

107. McMillan R.Long-term outcomes after treatment for refractory immune thrombocytopenic purpura // N Engl J Med. 2001;344: 1402-1403.

108. Martin J.N., Mirrison J.C., Files J.C.Autoimmune thronbocytopenic purpura: Current concepts and recommended practices // Amer Journal of Obstetrics and Gynecology.-1994.- v. 150.- №1.- p.86-96.

109. McClelland D.B.L., Peng Lee Yap. Clinical Use of Inmunoglobulins //Clin. Haexnatol.- 1994.-v.13,- №1.- p.39-74.

110. Morris P.J., Mitchell A. Surgery of the spleen // Clin. Haematol.- 1993.-v.12.-№2.- p.565-590.

111. Medical Letter: Intravenous immunoglobulin (IVIG). Vol 48, issue 1249/1250, December 4-18, 2006.

112. Najean Y., Ardallion N. The suquestration site of platelets in Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: its correlation with the results of splenectomy. //Brit J.Haematol.- 1997,- v.21.-№2.- p. 153-164.

113. Nolle M.T., Pirofsky B., Gerritz G.A., Golding B. Intravenous Immunoglobulin therapy for antibody deficiency // Clin Exp Immunol, 1999, vol.36, p. 237-243.

114. Pate J.W., Peters T.G., Andrews C.R. Postsplenectomy Complications. // Curr.Surg.- 1996.- V.43.- №1.- p.74-75.

115. Provan D, Newland A, Bolton-Magg P, et al. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy // Br J Haematol. 2003;120:574-596.

116. Ramsahoye BH, Davies SV, Dasani H, Rearson JF. Obstetric management in von Willebrand's disease: a report of 24 pregnancies and a review of the literature // Haemophilia 1995; 1: 140-4.

117. Read E.J., Carter C.S. Radiolabeled platelets survival sdudies.//Transfusion-1996-v.26.-№ 5.-p.490-491.

118. Rodeghiero F., Casyaman G., Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood 2007; 69:454-9.

119. Sanchez-Luceros A, Meschengieser SS, Marchese C, Votta R, Casais P, Woods AI, Nadal MV. Factor VIII and von Willebrand factor changes during normal pregnancy and puerperium // Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 64751.

120. Sainio S, Jarvenpaa AL, Renlund M, et al: Thrombocytopenia in term infants: A population-based study // Obstt Gynecol 95:441, 2000.

121. Seifried E., Pindur E., Stotter H., Wiesneth M., Rasche H., Heiinpel S.Treatment of Refractory Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura with Fligh Dose Intravenous Immunoglobulin //Blut- 1994,- v.48.- №6.- p.369-376.

122. Schwartz J, Eldor A, Gillis S, Guinta A, Leber M, Bussel JB. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP) // Am J Hematol. 2003;72: 94-98.

123. Scaradavou A, Woo B, Woloski BMR, et al. Intravenous anti-D treatment of immune thrombocytopenic purpura: experience in 272 patients // Blood. 1997;89: 2689-2700.

124. Sie P, Caron C, Azam J et al.Reassessment of von Willebrand factor, VWF propeptide, factor VIII. C and plasminogen activator inhibitors 1 and 2 during normal pregnancy. // Br J Haematol 2003; 121: 897-903.

125. Silver J. von Willebrand's disease in Sweden.// Acta Paediatr Scand Suppl. 1993;238:1-159.

126. Strauss HS, Diamond LK. Elevetion of factor V during pregnancy in normal person and in a patient with von Willebrand's disease. // N Engl J Med 1993; 269:1251-2

127. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura.//Blood. 2001;98: 952-957.

128. Suri V, Aggarwal N, Saxena S, Malhotra P, Varma S. Acta Obstet Gynecol Scand. // Maternal and perinatal outcome in idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) with pregnancy. 2006; 85(12):1430-5.

129. Thomas J.M., Anderson T., Melitove .T.E., Aster R. Trombocylopenic Purpura with Single-Dose Gammaglobulin Infuction followed by Platelet Transfusion. //Annals of Internal Medicine.- 1996.- v. 104.- № 6.- p.808-809.

130. Varghese L, Viswabandya A, Mathew AJ.Dapsone, danazol, and intrapartum splenectomy in refractory ITP complicating pregnancy. // Indian J Med Sei. 2008 Nov; 62(ll):452-5.

131. Von dem Borne AEGK, Vos JJE, Pegels JG, Thomas LLM, van der Lelie H. High dose intravenous methylprednisolone or high dose intravenous gammaglobulin for autoimmune thrombocytopenia. // BMJ. 1998;296: 249-260.

132. Wang DP, Liang MY, Wang SM.Clinical analysis of pregnancy complicated with severe thrombocytopenia.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2010 Jun;45(6):401-5. Chinese.

133. Werner E.J., Broxson E.H., Tucker E.L., Giroux D.S., Shults J., Abshire T.C. prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. // J Pediatr 1993; 123:893-8