Белки семейства макроглобулинов как компонент врожденного иммунитета и универсальные регуляторы межклеточных взаимодействий в норме и при патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор биологических наук Зорина, Вероника Николаевна

• Зорина, Вероника Николаевна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Зорина, Вероника Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Белки семейства макроглобулинов. Происхождение, строе- 14 ние, основные функции

1.2. Роль белков семейства макроглобулинов в патологических 26 пролиферативных процессах

1.3. Роль белков семейства макроглобулинов при аутоиммунной 32 патологии

1.4. Роль белков семейства макроглобулинов в воспалительных 38 процессах

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Способы получения антигенов

2.3. Методы получения антисывороток и антител

2.4. Выделение лигандов к трансформированному МГ

2.5. Методы иммунопреципитации (иммуноэлектрофореза)

2.6. Методы зонального электрофореза в полиакриламидном геле 56 и изоэлектрофокусирование

2.7. Биохимические и иммунотурбидиметрические методы

2.8. Конструирование коньюгата для ИФА

2.9. Метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) 58 2.10. Методы статистической обработки данных

Глава 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА 61 МАКРОГЛОБУЛИНОВ С ЛИГАНДАМИ И РЕЦЕПТОРАМИ

3.1. Лиганды белков семейства макроглобулинов

3.2. Механизмы взаимодействия МГ с лигандами и рецептором

Глава 4. УРОВНИ АЛЬФА-2-МАКРОГЛОБУЛИНА, ЕГО

АНАЛОГА АССОЦИИРОВАННОГО С БЕРЕМЕННОСТЬЮ АЛЬФА-2-ГЛИКОПРОТЕИНА И ДРУГИХ ВОЗМОЖНЫХ ЛИГАНДОВ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

4.1. Общие сывороточные концентрации МГ и АБГ при систем- 83 ных и локальных заболеваниях различного генеза

4.2. Содержание различных регуляторных комплексов МГ в нор- 87 ме и при патологии различного генеза и распространенности

4.3. Уровни про-, противовоспалительных и иммуномодулятор- 93 ных цитокинов в сыворотке крови норме и при патологических процессах различного генеза и распространенности

4.4. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов G, 103 А и М в норме и при заболеваниях различного генеза

4.5. Уровни некоторых белков острой фазы в норме и при пато- 109 логии различного генеза и распространенности

Глава 5. ОБЩИЕ СХЕМЫ ИЗМЕНЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИЙ 117 ИЗУЧЕННЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПАТОЛОГИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА И РАСПРОСТРАНЕННОСТИ

Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ КОРРЕЛЯТИВНЫХ

ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ ИЗУЧЕННЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белки семейства макроглобулинов как компонент врожденного иммунитета и универсальные регуляторы межклеточных взаимодействий в норме и при патологии»

Белки семейства макроглобулинов представляют собой группу высокомолекулярных гликопротеинов с уникальным «ловушечным» центром, позволяющим данным белкам ковалентно связывать и транспортировать практически все известные протеиназы, сохраняя при этом их ли-тическую активность [37, 176]. Однако помимо ковалентных взаимодействий, позволяющих выводить избыток протеиназ из циркуляции, макроглобулины способны образовывать и довольно прочные гидрофобные связи [182], а также слабые хелатные и водородные с рядом других ли-гандов. Полиспецифичность, и способность связывать схожие лиганды посредством различных взаимодействий, позволяют макроглобулинам участвовать в самых разнообразных реакциях организма на внешние и внутренние воздействия. Так, макроглобулины играют значительную роль, как в гуморальном, так и в клеточном иммунном ответе. Они являются транспортерами регуляторных цитокинов к клеткам, маркируют бактериальные патогены, участвуют в процессинге и презентации антигенов, в передаче сигнала к клетке и в запуске каскада внутриклеточных реакций, влияют на антителогенез [37, 41, 70, 78, 154, 194]. Кроме того, макроглобулины, в зависимости от конформационного состояния, модулируют деление и апоптоз клеток, процессы свертывания крови, ремоде-лирования тканей [35, 100, 188]. В числе прочих факторов, позволяющих белкам семейства реализовывать свои регуляторные воздействия, ведущую роль играет количество и распространенность их рецепторов на клетках. Макроглобулины имеют наибольший аффинитет к основному рецептору эндоцитоза (ЛРП) и сигнальным рецепторам, присутствующим практически повсеместно [37]. Широкая распространенность рецепторов, равно как и клеток способных синтезировать макроглобулины, позволяет последним принимать активное участие в развитии воспалительных, аутоиммунных и онкопролиферативных заболеваний.

В настоящее время продолжаются активные исследования роли макроглобулинов в патологических процессах. Однако чем дальше продвигаются исследователи, тем больше возникает вопросов. До сих пор нет единого мнения даже в том, являются данные белки позитивными либо негативными реактантами воспаления. Неуточненными остаются механизмы взаимодействия макроглобулинов с рецепторами, мало исследованы конкурентные взаимодействия различных представителей семейства за лиганды. Не проводилось сравнительных исследований, позволяющих в сопоставимых условиях оценить роль макроглобулинов в патогенезе заболеваний принципиально различного генеза и локализации. В последнее время все чаще высказываются предположения, что различия в воздействии макроглобулинов на клетку определяются и вовсе не изменениями их общего уровня, но количеством и составом комплексов макроглобулинов с биологически активными субстанциями [99], а также изменениями в структуре самих макроглобулинов, как генетически детерминированными [212], так и происходящими при взаимодействии с патологическими метаболитами и продуктами воспалительной реакции [161, 215].

Таким образом, целью данной работы было изучение спектра ли-гандов к белкам семейства макроглобулинов, выявление особенностей взаимодействия макроглобулинов с лигандами и с основным рецептором эндоцитоза, а также изучение сывороточных уровней альфа-2-макроглобулина (МГ), его регуляторно-транспортных, иммунных комплексов, и концентраций ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ - резервного макроглобулина крови) в сравнении с изменениями цитокинового профиля, содержания иммуноглобулинов и классических белков острой фазы в норме и при патологии различного генеза и распространенности.

Задачи работы:

1. Изучить спектр лигандов белков семейства макроглобулинов.

2. Выявить особенности взаимодействия белков семейства макроглобулинов, включая изучение возможности образования взаимосвязей между различными представителями семейства, а также реакций конкуренции за лиганды.

3. Уточнить спектр и природу антител к МГ. Оценить возможность конкуренции ауто- и противоуглеводных антител за связывание с МГ.

4. Изучить особенности взаимодействия макроглобулинов с рецептором эндоцитоза.

5. В сравнимых условиях изучить изменения общей концентрации МГ, его регуляторно-транспортной формы (комплекс МГ-ПЛ), и его имму-нокомплекса (МГ-IgG), а также изменения общего содержания АБГ, некоторых цитокинов и белков острой фазы в норме и при патологии различного генеза и распространенности:

- злокачественном новообразовании яичников (рак яичников III-IV стадии; РЯ)

- доброкачественной серозной опухоли яичников (цистаденома; ЦА)

- наружном генитальном эндометриозе (эндометриоз яичников III-IV стадии; ЭНД)

- системной аутоиммунной патологии (системная красная волчанка 23 степени активности; СКВ)

- системной аутоиммунной патологии с активно выраженным воспалительным компонентом (ревматоидный артрит 2-3 степени активности; РА)

- системном воспалении инфекционного генеза с преимущественной локализацией в суставах (реактивный артрит; РеА)

- локальном воспалении придатков матки инфекционного генеза (обострение хронического аднексита; АДН)

Научная новизна

Впервые проанализирован спектр лигандов модифицированного МГ в зависимости от источника сырья и условий его хранения.

Установлено, что возможна конкуренция между различными представителями семейства макроглобулинов при связывании протеиназ, а преимущество в конкуренции зависит не только от свойств макроглобулинов, но и от свойств связываемой протеиназы.

Нами продемонстрировано, что с трансформированным МГ связываются как ауто- так и противоуглеводные антитела. Причем у здоровых доноров в крови преобладают ауто-, тогда как при патотогии, до 40% антител к МГ - противоуглеводные антитела. Кроме того, противоуглеводные и аутоантитела могут конкурировать за связывание с МГ, а преимущество в конкуренции зависит от того, к какому классу иммуноглобулинов (Ig) они относятся.

Впервые установлено, что при взаимодействии макроглобулинов сначала с протеиназой, а затем с рецептором происходит изменение изо-электрической точки (PI) сформированного комплекса до 7,4, вне зависимости от исходных PI компонентов комплекса. Более того, при взаимодействии трансформированного протеиназой МГ (имеющего большую плотность и электрофоретическую подвижность по сравнению с нативным МГ) с рецептором эндоцитоза (ЛРП), происходит дополнительное конформа-ционное уплотнение мультикомплекса, приводящее к еще большему увеличению его электрофоретической подвижности.

Показано, что при таком классическом аутоиммунном заболевании, как системная красная волчанка (СКВ), а также при эндометриозе (ЭНД), имеющем аутоиммунную составляющую, МГ не является иммуногенным фактором, его транспортные комплексы не принимают активного участия в патогенезе заболеваний, однако уровень АБГ, дублирующего функции МГ и обладающего более выраженной способностью к стимуляции пролиферации, достоверно повышается. Напротив, при ревматоидном артрите (РА) МГ играет ключевую роль в возникновении и дальнейшем развитии заболевания, является одним из основных иммуногенных факторов, а также причиной разрушения тканей суставов протеиназами за счет сохранения их литической активности в составе комплексов.

Нами выявлено, что при доброкачественной (ЦА) и особенно при распространенной злокачественной опухоли яичников (РЯ) происходит накопление иммунных и особенно регуляторно-транспортных комплексов МГ в циркуляции, на фоне истощения резервов МГ и увеличения содержания АБГ.

Согласно полученным данным, реактивный артрит (РеА) и аднексит (АДН), имеющие первопричиной своего возникновения сходный бактериальный возбудитель, различаются по общему содержанию МГ в циркуляции, но имеют сопоставимые уровни АБГ и комплексов МГ.

Практическая значимость

Обнаружение в сыворотке крови высокой концентрации комплексов MT-IgG и МГ-плазмин (МГ-ПЛ) у больных с острым суставным синдромом неясной этиологии является высокочувствительным дифференциально-диагностическим тестом на наличие РА. Выявленные особенности патогенеза ряда других заболеваний позволяют рекомендовать внести изменения в лечебно-диагностическую тактику. Так выявление дефицита местного иммунитета при серозной цистаденоме (ЦА) позволяют рекомендовать иммуно-коррекцию женщинам с бактериальным воспалением в качестве профилактической меры. Использование в схеме лечения рака яичников (РЯ) гемодиализа для удаления из циркуляции поврежденного МГ и особенно стимулирующего пролиферацию АБГ может значительно улучшить эффективность лечения. Антицитокиновая терапия РА активно применяемая в последние годы нуждается, согласно нашим результатам, в коррекции, поскольку повреждение основного носителя цитокинов (МГ), обнаруживаемое при данном заболевании, а также последующие проблемы в своевременной доставке к клеткам-мишеням, за счет изменения сродства МГ к цитокинам и рецепторам, могут провоцировать развитие ряда эффектов, совершенно противоположных предполагаемым при конструировании коммерческих препаратов терапевтических моноклональных антител. Коэффициент, вычисляемый посредством деления концентраций МГ на ЛФ, при воспалительных заболеваниях придатков матки рекомендован нами в качестве дифференциально-диагностического критерия для облегчения выбора способа оперативного вмешательства (патенты РФ № 2295134, № 2303263). Оценка уровней АБГ может использоваться в качестве дополнительного критерия при определении степени злокачественности обнаруженного новообразования в придатках матки и тактики хирургического лечения (патент РФ № 2283499). В целом, выяснение механизмов взаимодействия макроглобулинов с лигандами и, что главное, с рецептором эндоцитоза позволят конструировать лекарственные препараты, где в качестве носителя, доставляющего регуляторные субстанции непосредственно к клеткам-мишеням, будет использоваться какой-либо из макроглобулинов.

Положения, выносимые на защиту

1. Белки семейства макроглобулинов (МГ и АБГ) присоединяют ряд лигандов, включая протеиназы, иммуноглобулины, цитокины, липопро-теины, циркулирующий рецептор эндоцитоза (ЛРП), альбумин, а также могут взаимодействовать друг с другом. При этом МГ и АБГ конкурируют за связывание с протеиназами, а преимущество в конкуренции зависит как от свойств макроглобулина, так и от свойств протеиназы. Более того, МГ может формировать сложные многокомпонентные комплексы из нескольких транспортируемых лигандов, связанных ковалентно или через гидрофобный сайт, конкурента за лиганды (АБГ) и даже циркулирующего рецептора эндоцитоза.

2. Макроглобулины способны дозозависимо связываться с противоуг-леводными антителами, преимущественно антиманнозными и антигалактоз-ными; их общее содержание среди циркулирующего пула антител к МГ составляет у здоровых 15-20% и может увеличиваться при патологии до 30%, а у отдельных индивидуумов до 40%. Кроме того, в сыворотке крови всех здоровых и больных обнаруживаются специфические аутоАТ к МГ, в концентрации 0,6-0,7 мкг/мл. Ауто- и противоуглеводные антитела могут связываться с МГ на конкурентной основе либо одновременно. При этом наличие конкуренции или синергического эффекта определяется тем, к какому классу (G, А или М) принадлежит антитело.

3. При реакции нативного МГ сначала с протеиназой (трансформация), а затем с ЛРП рецептором происходит поэтапное изменение PI формируемого комплекса до значений, соответствующих рН внутренних сред организма. При этом реакция идет в определенной последовательности (сначала трансформация и нейтрализация, затем реакция с рецептором и повторная нейтрализация), а конечная PI не зависит от PI исходных компонентов мультикомплекса. Помимо изменения PI при реакции транфор-мированного МГ (имеющего уплотненную конформацию и большую элек-трофоретическую подвижность, чем нативный МГ) с ЛРП, происходит дополнительное уплотнение и увеличение электрофоретической подвижности мультикомплекса.

4. Развитие злокачественного новообразования яичников (РЯ) сопровождается снижением уровня МГ в циркуляции, на фоне достоверного повышения концентрации его аналога АБГ, 2-кратным увеличением содержания иммунокомплекса МГ-IgG и 3-кратным - регуляторно-транспорт-ного комплекса МГ-ПЛ. При доброкачественной опухоли яичников (ЦА) наблюдается снижение содержания МГ, на фоне недостоверного повышения АБГ и менее выраженного увеличения концентраций комплексов МГ-IgG и ПЛ-МГ. Полученные результаты, включая выявленные изменения уровней цитокинов, иммуноглобулинов и других белков острой фазы позволяют предположить, что дефицит МГ и АТр, вкупе с накоплением ре-гуляторно-транспортных комплексов ПЛ-МГ в циркуляции может служить пусковым механизмом пролиферации. Кроме того, активация синтеза АБГ и транспорта цитокинов именно этим представителем семейства, способствуют агрессивной пролиферации при РЯ.

5. При наличии воспаления бактериального генеза, сывороточные показатели, включая уровни макроглобулинов и их комплексов, изменяются согласно классическим канонам воспалительной реакции, при которой МГ выступает в качестве негативного реактанта, а АБГ - позитивного. Однако при хроническом АДН уровни МГ неизменны, содержание АБГ, комплексов МГ-IgG и ПЛ-МГ — повышено, а при РеА уровень МГ достоверно снижен, содержание АБГ и обоих типов комплексов, повышено, но в меньшей степени, чем при аднексите. Таким образом, резерв МГ в циркуляции лимитирован и при массированном воспалении может истощаться, особенно при отсутствии адекватного усиления синтеза АБГ.

6. При наружном эндометриозе (ЭНД) концентрация МГ в крови не меняется, при этом уровни АБГ и комплексов (МГ-IgG, ПЛ-МГ) повышаются. Аналогичные изменения характерны и для системной аутоиммунной патологии (СКВ), за исключением того, что при СКВ наблюдается увеличение уровней иммуноглобулинов, более выраженное повышение концентрации ИФН-у. Таким образом, патогенез ЭНД имеет выраженный аутоиммунный компонент, но отличается от СКВ менее выраженными изменениями в антителогенезе и дисбалансе иммуномодулирующих цитокинов. При этом МГ и его комплексы, накапливающиеся в циркуляции, по всей вероятности, за счет блокирования рецепторов избытком ИФН-у, не принимают прямого и активного участия в патогенезе СКВ и ЭНД, в то время как повышенные концентрации АБГ способны стимулировать патологическую пролиферацию тканей, наблюдаемую при данных заболеваниях.

7. При системном аутоиммунном воспалении (РА) снижены уровни МГ, увеличены концентрации АБГ, многократно повышено содержание регуляторно-транспортного комплекса МГ-ПЛ и особенно иммунного комплекса МГ- IgG. Данные изменения сопровождаются значительным повышением концентраций провоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов и острофазового ЛФ в крови. Выявленные изменения указывают на то, что МГ играет ключевую роль, как в возникновении РА, так и в его дальнейшей прогрессии и не только участвует в разрушении тканей суставов, но и является основным иммуногенным фактором.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Зорина, Вероника Николаевна

выводы

1. Макроглобулины присоединяют ряд лигандов, включая протеина-зы, иммуноглобулины, цитокины, липопротеины, циркулирующий рецептор эндоцитоза (ЛРП) и альбумин. Кроме того, они могут формировать сложные многокомпонентные комплексы из нескольких транспортируемых лигандов, конкурентов за лиганды и ЛРП.

2. Белки семейства макроглобулинов (альфа-2-макроглобулин — МГ, ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин — АБГ) конкурируют друг с другом за связывание с протеиназами. При этом преимущество в конкурентных взаимодействиях зависит как от свойств макроглобулина, первым связавшего протеиназу, так и от свойств самого фермента.

3. МГ способен дозозависимо связываться с противоуглвводными антителами (ПУАТ), направленными преимущественно против маннозных и галактозных остатков, а также со специфическими аутоантителами, которые обнаруживаются в крови, как здоровых доноров, так и больных. ПУАТ и аутоантитела могут конкурировать за связывание с МГ или синер-гично взаимодействовать с ним в зависимости от того, к какому классу иммуноглобулинов (G, А, М) они принадлежат.

4. При связывании нативного МГ сначала с протеиназой, а затем с ЛРП происходит поэтапная нейтрализация комплекса до значений, соответствующих рН внутренних сред организма, вне зависимости от исходных PI компонентов, формирующих его. Параллельно происходит уплотнение конформации комплекса, которое проявляется увеличением электрофорети-ческой подвижности по сравнению с нативным МГ.

5. При раке яичников (РЯ) наблюдается дефицит МГ на фоне достоверного повышения уровней АБГ, иммунного комплекса МГ-IgG, регуля-торно-транспортного комплекса МГ-ПЛ, а также снижения уровней ПЛ и АТр. Одновременно в 45-116 раз увеличиваются уровни провоспалитель-ных цитокинов ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-8 и в 20 раз - иммунорегуляторного и стимулирующего пролиферацию ИЛ-6. Изменение этих параметров и выявленные коррелятивные взаимосвязи могут свидетельствовать как о массированном повреждении тканей и значительном искажении синтеза регу-ляторных цитокинов, так и о том, что дефицит МГ, его окисление и задержка комплексов в циркуляции на фоне активного синтеза АБГ играют значительную роль в патогенезе РЯ.

6. Доброкачественная пролиферация при цистоаденоме (ЦА) сопровождается снижением уровней МГ и IgA, а также увеличением содержания комплексов МГ-IgG и ПЛ-МГ. При этом выявляется 3-7-кратное возрастание уровней провоспалительных цитокинов. Можно предположить, что комбинированный дефицит МГ и IgA, играет определенную роль в патогенезе ЦА.

7. Наружный эндометриоз яичников (ЭНД) сопровождается отсутствием изменений в содержании МГ, ЛФ, IgA и IgM, достоверным повышением уровней АБГ, IgG, МГ-IgG и ПЛ-МГ и снижением АТр. Одновременно в 13 раз повышается концентрация ИЛ-8 и, в меньшей степени, ФНО-а, ИЛ-ip. Обнаруженные изменения и взаимосвязи свидетельствует о том, что МГ и его пассивно накапливающиеся комплексы не имеют существенного значения в патогенезе ЭНД, тогда как повышенные уровни АБГ могут способствовать прогрессии данного заболевания.

8. При системной красной волчанке (СКВ) наблюдаются аналогичные ЭНД изменения оцениваемых параметров, что может свидетельствовать о сходных патогенетических механизмах при развитии данных заболеваний. Отличительной чертой СКВ является увеличение уровней иммуноглобулинов, более выраженное повышение содержания ИФН-у и неизмененный уровень АТр. Отсутствие выраженных изменений в содержании МГ, несмотря на задержку его комплексов в циркуляции, свидетельствует о том, что данный белок не задействован напрямую в патогенезе и не является иммуноген-ным фактором при СКВ.

9. Хронический аднексит бактериального генеза в стадии обострения (АДН) сопровождается отсутствием изменений в уровне МГ, повышением содержания его комплексов (менее значимым по сравнению с другими заболеваниями), а также АБГ, ЛФ, провоспалительных цитокинов и иммуно-регуляторного ИФН-у. Большинство изученных показателей ведут себя как типичные реактанты воспаления, без истощения резервов МГ, но при наличии адекватной активации синтеза его дублера (АБГ).

10. Развитие реактивного артрита (РеА) характеризуется достоверным снижением уровней МГ, на фоне повышения содержания обоих его комплексов, АБГ и иммуноглобулинов, особенно IgA. Данные изменения сопровождаются 10-20-кратным увеличением концентрации провоспалительных цитокинов. Это может свидетельствовать о том, что при РеА наблюдается частичное истощение резерва МГ, не наблюдаемое при АДН, не компенсируемое своевременной активацией синтеза АБГ.

11. Ревматоидный артрит (РА) отличается сниженным уровнем МГ и многократным увеличением содержания его комплексов МГ-ПЛ (в 6 раз) и МГ-IgG (в 16 раз). Параллельно наблюдается значительное повышение концентраций АБГ, иммуноглобулинов, ЛФ и провоспалительных цитокинов (последние увеличены в 14-76 раз) при неизменном уровне АТр. Подобные изменения и выявленные коррелятивные взаимосвязи позволяют предположить, что МГ является иммуногенным фактором при возникновении РА и его комплексы играют значительную роль в дальнейшей прогрессии РА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные новые данные по свойствам белков семейства макроглобулинов и особенностям их взаимодействия с рецептором эндоцитоза, а также с цитокинами и другими лигандами, рекомендуется использовать в качестве лекционного материала для студентов медицинских и биологических специальностей.

Разработанный метод определения циркулирующих в крови комплексов МГ-IgG и МГ-ПЛ может быть использован в качестве основы для разработки новых тест-систем позволяющих определять уровни других специфических комплексов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Зорина, Вероника Николаевна, 2009 год

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. М., Медицина, 1998.

2. Блинов Н.Н. Классификация злокачественных опухолей. Маммология, 2006, 4, 5-8.

3. Брок И. под редакцией Фримеля Г. Получение препаратов иммуноглобулинов/ Иммунологические методы. М., Медицина, 1987, 390413.

4. Вееке Б. под редакцией Аксельсона Н., Крелля Й., Вееке Б. Руководство по количественному иммуноэлектрофорезу: Методы и применение. М., Мир., 1977, 41-73.

5. Жатон Ж.К., Брандт Д.Ч., Вассалли П. под редакцией Лефковиса И., Перниса Б. Выделение и характеристика иммуноглобулинов, антител и их полипептидных цепей/ Методы исследований в иммунологии. М., Мир, 1981,58-82.

6. Зорин Н.А., Зорина P.M. Сравнительный перекрестный иммуноэлек-трофорез. Лаб. дело, 1981, (9), 555-557.

7. Зорин Н.А. высокочувствительные варианты колличественного им-муноэлектрофореза. Лаб. Дело, 1983, (10), 40-43.

8. Зорина P.M., Зорин Н.А., Головистиков И.Н., Андреева О.А. Обнаружение феномена связывания белков беременности с иммуноглобулинами иммунохимическими методами. Иммунология, 1985, (2), 82-83.

9. Маурер Г. Диск-электрофорез. М., Мир, 1971.

10. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов. Врач, 2002, (9), 3-7.

11. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М., Наука, 1985.

12. Полак Д.М., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: Современные методы и проблемы. М., Мир, 1987.

13. Руослахти Э. Иммуносорбенты в очистке белков, М., Медицина, 1979.

14. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. М., Новости, 2007.

15. Такач Б. под редакцией Лефковиса И., Перниса Б. Электрофорез белков в пластинах полиакриламидного геля/ Методы исследований в иммунологии. М., Мир, 1981, 95-118.

16. Троицкий Г.В., Ажицкий Г.Ю. Изоэлектрическое фокусирование белков в самоорганизующихся и искусственных рН-градиентах. Киев, Наукова думка, 1984.

17. Харбоу Н., Ингильд А. под редакцией Аксельсона Н., Крелля И., Вееке Б. Иммунизация, выделение иммуноглобулинов, определение титра антител/Руководство по количественному иммуноэлектрофо-резу: Методы и применение. М., Мир, 1997, 107-111.

18. Чичасова Н. В. Насонова М. Б., Степанец О. В., Насонов Е.В. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита. Тер. Архив, 2002, (5), 57-60.

19. Ярилин А.А. Основы Иммунологии, М., Медицина, 1999.

20. Abbink J.J., Kamp A.M., Nieuwenhuys E.J., Nuijens J.H., Swaak A.J., Hack C.E. Predominant role of neutrophils in the inactivation of alpha 2-macroglobulin in arthritic joints. Arthritis Rheum., 1991, 34(9), 1139-1150.

21. Anderson R.B., Cianciolo G.J., Kennedy M.N., Pizzo S.V. Alpha 2-macroglobulin binds CpG oligodeoxynucleotides and enhances their im-munostimulatory properties by a receptor-dependent mechanism. J. Leu-koc. Biol., 2008, 83(2), 381-392.

22. Arandjelovic S., Freed T.A., Gonias S.L. Growth factor-binding sequence in human alpha2-macroglobulin targets the receptor-binding site in transforming growth factor-beta. Biochemistry, 2003, 42(20), 6121-6127.

23. Arandjelovic S., Dragojlovic N., Li X., Myers R.R., Campana W.M., Gonias S.L. A derivative of the plasma protease inhibitor alpha(2)-macrog-lobulin regulates the response to peripheral nerve injury. J. Neurochem., 2007, 103(2), 694-705.

24. Arbelaez L.F., Bergmann U., Tuuttila A., Shanbhag V.P., Stigbrand T. Interaction of matrix metalloproteinases-2 and -9 with pregnancy zone protein and alpha2-macroglobulin. Arch. Biochem. Biophys., 1997, 347(1), 62-68.

25. Arkona C., Wiederanders B. Expression, subcellular distribution and plasma membrane binding of cathepsin В and gelatinases in bone metastatic tissue . Biol. Chem., 1996, 377(11), 695-702.

26. Armstrong P.B., Quigley J.P. Alpha-2-macroglobulin: an evolutionary conserved arm of the innate immune system. Dev. Сотр. Immunol., 1999, 23, 375-390.

27. Armstrong P.B. Proteases and protease inhibitors: a balance of activities in host-pathogen interaction. Immunobiology, 2006, 211(4), 263-281.

28. Armstrong P., Conrad M. Blood collection from the American Horseshoe Crab, Limulus polyphemus. J. Vis. Exp., 2008, 20, 958-970.

29. Asplin I.R., Misra U.K., Gawdi G., Gonzalez-Gronow M., Pizzo S.V. Selective upregulated expression of the alpha2-macroglobulin signaling receptor in highly metastatic 1-LN prostate carcinoma cells. Arch. Biochem. Biophys., 2000 383(1), 135-141.

30. Banbula A., Zimmerman T.P., Novokhatny V.V. Blood inhibitory capacity toward exogenous plasmin. Blood Coagul. Fibrinolysis., 2007, 18(3), 241-246.

31. Beekman В., Drijfhout J.W., Ronday H.K., TeKoppele J.M. Fluorogenic MMP activity assay for plasma including MMPs complexed to alpha 2-macroglobulin. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999, 878, 150-158.

32. Biesiada, L. Krasomski, G. Tchorzewski, H. Current opinions on immunological processes in rheumatoid arthritis during pregnancy Pol. Merku-riusz. Lek., 2001, 60(10), 477-479.

33. Birkedal-Hansen H., Yamada S., Windsor J., Pollard A.H., Lyons G., Stetler-Stevenson W., Birkedal-Hansen B. Matrix metalloproteinases. Curr. Protoc. Cell Biol., 2008, 10, Unit 10.8.

34. Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin. Mod. Asp. Immunobiol., 2001,2, 32-36.

35. Bode J.G., Fischer R., Haussinger D., Graeve L., Heinrich P.C., Schaper F. The inhibitory effect of IL-1 beta on IL-6-induced alpha 2-macroglobulin expression is due to activation of NF-kappa B. J. Immunol., 2001, 167(3), 1469-1481.

36. Bojanowska-Pozniak K., Kobos J., Gryczynski M., Durko M., Pietrus-zewska W. Assessment of tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) in laryngeal cancer. Otolaryngol. Pol., 2007, 61(4), 612-616.

37. Bond J.E., Cianciolo G.J., Pizzo S.V. Incorporation of low molecular weight molecules into alpha(2)-Macroglobulin by nucleophilic exchange. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, Apr 2.

38. Borth W. Alpha-2-macroglobulin in connective tissue matrix metabolism. Collagen Rel. Res., 1984, 4, 83-95.

39. Brennan F.M., Mclnnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest., 2008, 118(11), 3537-3545.

40. Carr D.F., Alfirevic A., Tugwood J.D., Barratt В J., Sherwood J., Smith J., Pirmohamed M., Park B.K. Molecular and genetic association of inter-leukin-6 in tacrine-induced hepatotoxicity. Pharmacogenet. Genomics.,2007, 17(11), 961-972.

41. Carter С J. Interactions between the products of the Herpes simplex genome and Alzheimer's disease susceptibility genes: relevance to pathological-signalling cascades. Neurochem. Int., 2008, 52(6), 920-934.

42. Ceschin D.G., Sanchez M.C., Chiabrando G.A. Insulin induces the low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) degradation by the proteasomal system in J774 macrophage-derived cells. J. Cell. Biochem.,2008, 106(3), 372-380.

43. Chiarla C., Giovannini I., Siegel J.H. Patterns of correlation of plasma ce-ruloplasmin in sepsis. J. Surg. Res., 2008, 144(1), 107-110.

44. Cianciolo G.J., Enghild J.J., Pizzo S.V. Covalent complexes of antigen and alpha(2)-macroglobulin: evidence for dramatically-increased immu-nogenicity. Vaccine, 2001, 20(3-4), 554-562.

45. Coutinho C.M., Cavalcanti G.H., van Leuven F., Araujo-Jorge T.C. Al-pha-2-macroglobulin binds to the surface of Trypanosoma cruzi. Parasi-tol. Res. 1997, 83(2), 144-150.

46. De Souza E.M., Meuser-Batista M., Batista D.G., Duarte B.B., Araujo-Jorge T.C., Soeiro M.N. Trypanosoma cruzi: alpha-2-macroglobulin regulates host cell apoptosis induced by the parasite infection in vitro. Exp. Parasitol., 2008, 118(3), 331-337.

47. Desser L., Holomanova D., Zavadova E., Pavelka K., Mohr Т., Herbacek I. Oral therapy with proteolytic enzymes decreases excessive TGF-beta levels in human blood. Cancer Chemother. Pharmacol., 2001, 47, Suppl:S10, 5.

48. Dugernier Т., Laterre P.F., Reynaert M., Deby-Dupont G. Compartmenta-lization of the protease-antiprotease balance in early severe acute pancreatitis. Pancreas., 2005, 31(2), 168-173.

49. Ellgaard L., Holtet T.L., Nielsen P.R., Etzerodt M., Gliemann J., Thioger-sen H.C. Dissection of the domain architecture of the alpha 2 macroglobu-lin receptor-associated protein. Eur. J. Biochem., 1997, 244(2), 544-551.

50. Esteban L., Rigalli A., Puche R.C. Metabolism of the complex monofluo-rophosphate-alpha 2-macroglobulin in the rat. Medicina (B Aires), 1999, 59(2), 151-156.

51. Fielden M.R., Brennan R., Gollub J. A gene expression biomarker provides early prediction and mechanistic assessment of hepatic tumor induction by nongenotoxic chemicals. Toxicol. Sci., 2007, 99(1), 90-100.

52. Foca С., Moses E.K., Quinn M.A., Rice G.E. Differential expression of the alpha(2)-raacroglobulin receptor and the receptor associated protein in normal human endometrium and endometrial carcinoma. Mol. Hum. Re-prod., 2000, 6(10), 921-927.

53. Fujisaki S., Fujisaki Т., Yoshida J., Fujisaki Y., Mitani M., Nakamura M., Otake N. Proposed mechanism of action of metalloendopeptidase-F in the treatment of patients with chronic hepatitis В or С infection. Jpn. J. Anti-biot., 2000, 53(3), 135-156.

54. Funkenstein В., Rebhan Y., Dyman A., Radaelli G. alpha2-Macroglobulin in the marine fish Sparus aurata. Сотр. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol., 2005, 141(4), 440-449.

55. Garber T.R., Gonias S.L., Webb D.J. Interleukin-4 and IL-10 bind cova-lently to activated human alpha2-macroglobulin by a mechanism that requires Cys949. J. Interferon Cytokine Res., 2000, 20(2), 125-131.

56. Gazzana G., Borlak J. Mapping of the serum proteome of hepatocellular carcinoma induced by targeted overexpression of epidermal growth factor to liver cells of transgenic mice. J. Proteome Res., 2008, 7(3), 928-937.

57. Gerasimov A.M. Specific features of protease and antiprotease activity of blood in women with external endometriosis. Klin. Lab. Diagn., 2005, (3), 14-16.

58. Gliemann J. Receptors of the low density lipoprotein (LDL) receptor family in man. Multiple functions of the large family members via interaction with complex ligands. Biol. Chem., 1998, 379(8-9), 951-964.

59. Griesbacher Т., Rainer I., Tiran В., Peskar B.A. Kallikrein inhibitors limit kinin B(2) antagonist-induced progression of oedematous to haemorrhagic pancreatitis in rats. Br. J. Pharmacol., 2008, 155(6), 865-874.

60. Guclu E., Coskun A., Tokmak A., Duran S., Ozturk O., Akkan N., Egeli E. Does pregnancy-associated plasma protein A have a role in allergic rhinitis? Am. J. Rhinol., 2008, 22(3), 219-222.

61. Gunnarsson M., Jensen P.E. Binding of soluble myelin basic protein to various conformational forms of alpha2-macroglobulin. Arch. Biochem. Biophys., 1998,359(2), 192-198.

62. Gustafsson C., Mjosberg J., Matussek A., Geffers R., Matthiesen L. et al. Gene expression profiling of human decidual macrophages: evidence for immunosuppressive phenotype. PLoS ONE., 2008, 3(4), e2078.

63. Gutierrez-Roelens I., Lauwerys B.R. Genetic susceptibility to autoimmune disorders: clues from gene association and gene expression studies. Curr. Mol. Med., 2008, 8(6), 551-561.

64. Harboe N.M.J., Svendsen P.J. Fused rocket immunoelectrophoresis. Scand. J. Immunol., 1983, 17, 107-112.

65. Harris-White M.E., Frautschy S.A. Low density lipoprotein receptor-related proteins (LRPs), Alzheimer's and cognition. Curr. Drug. Targets CNS Neurol. Disord., 2005, 4(5), 469-480.

66. Heeb M.J., Espana F. alpha2-macroglobulin and Cl-inactivator are plasma inhibitors of human glandular kallikrein. Blood Cells Mol. Dis., 1998, 24(4), 412-419.

67. Heiss M.M., Allgayer H., Gruetzner K.U., Babic R., Jauch K.W., Schild-berg F.W. Clinical value of extended biologic staging by bone marrow micrometastases and tumor-associated proteases in gastric cancer. Ann. Surg., 1997, 226(6), 736-744.

68. Hibbetts K., Hines В., Williams D. An overview of proteinase inhibitors. J. Vet. Intern. Med., 1999, 13(4), 302-308.

69. Hochepied Т., Ameloot P., Brouckaert P., Van Leuven F., Libert C. Differential response of a(2)-macroglobulin-deficient mice in models of lethal TNF-induced inflammation. Eur. Cytokine Netw., 2000, 11(4), 597-601.

70. Hoffman M., Haney A.F., Weinberg J.B. Reduced trypsin-binding capacity of alpha 2-macroglobulin in the peritoneal fluid of women with endometriosis: possible relevance to alterations in macrophase function. Fertil. Steril., 1988,50(1), 39-47.

71. Housley J. Alpha-2-macroglobulin levels in disease in man. J. Clin. Pathol., 1968,21(1), 27-31.

72. Hrncir Z., Krupar V., Ettlerova E., Bradna P. Immunologic examination of the synovial fluid in the differential diagnosis of knee joint inflammations. Computer analysis of275 patients. Cas. Lek. Cesk., 1989, 128(30), 938-940.

73. Iborra A., Palacio J.R., Martinez P.Oxidative stress and autoimmune response in the infertile woman. Chem. Immunol. Allergy, 2005, 88,150-162.

74. Ikari Y., Mulvihill E., Schwartz S.M. alpha 1-Proteinase inhibitor, alpha 1-antichymotrypsin, and alpha 2-macroglobulin are the antiapoptotic factors of vascular smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 2001, 276(15), 11798-11803.

75. Isaac L., Florido M.P., Fecchio D., Singer L.M. Murine alpha-2-macroglobulin increase during inflammatory responses and tumor growth. Inflamm. Res., 1999, 48(8), 446-452.

76. Jacobsen L., Madsen P., Moestrup S.K., Lund A.H., Tommerup N. et al. Molecular cha-racterization of a novel human hybrid-type receptor that binds the alpha2-macroglobulin receptor-associated protein. J. Biol. Chem., 1996, 271(49), 31379-31383.

77. Kaczowka S.J., Madding L.S., Epting K.L., Kelly R.M., Cianciolo G.J., Pizzo S.V. Probing the stability of native and activated forms of alpha2-macroglobulin. Int. J. Biol. Macromol., 2008, 42(1), 62-67.

78. Kalu E., Sumar N., Giannopoulos Т., Patel P., Croucher C., Sherriff E., Bansal A. Cytokine profiles in serum and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2007, 33(4), 490-495.

79. Kanikowska D., Madry R., Drkizdz-Grirska J, Sobieska M, Markowska J, Wiktorowicz K. Microheterogeneity of two acute phase proteins in patients with ovarian carcinoma. Ginekol Pol., 2001, 72(1), 17-21.

80. Kanoh Y., Ohtani H. Levels of interleukin-6, CRP and alpha 2 macroglo-bulin in cerebrospinal fluid (CSF) and serum as indicator of blood-CSF barrier damage. Biochem. Mol. Biol. Int., 1997, 43(2), 269-278.

81. Kanoh Y., Ohtani N., Mashiko Т., Ohtani S., Nishikawa Т., Egawa S., Baba S., Ohtani H. Levels of alpha 2 macroglobulin can predict bone metastases in prostate cancer. Anticancer Res., 2001, 21(1B), 551-556.

82. Kanoh Y., Ohara Т., Egawa S., Baba S., Akahoshi T. Prognostic potential of a PSA complex in sera of prostate cancer patients with alpha2-macrog-lobulin deficiency. J. Clin. Lab. Anal., 2008, 22(4), 302-306.

83. Kasprzyk M., Dyszkiewicz W., Zwarun D., Lesniewska K., Wiktorowicz K. Assessment of acute phase proteins as prognostic factors in patients surgically treated for non-small cell lung cancer. Pneumonol. Alergol. Pol., 2008, 76(5), 321-326.

84. Kolodziej S.J., Klueppelberg H.U., Nolasco N., Ehses W., Strickland D.K., Stoops J.K. Three-dimensional structure of the human plasmin al-pha2-macroglobulin complex. J. Struct. Biol., 1998, 123(2), 124-133.

85. Kyama C.M., Mihalyi A., Simsa P., Mwenda J.M., Tomassetti C., Meuleman C., D'Hooghe T.M. Non-steroidal targets in the diagnosis and treatment of endometriosis. Curr. Med. Chem., 2008, 15(9), 1006-1017.

86. Laemmli U.K. Clevage of structural proteins during assembly of the head bactertiophage T 4. Nature, 1970, 227, 680-685.

87. Lee C.K., Piedrahita J.A. Inhibition of apoptosis in serum starved porcine embryonic fibroblasts. Mol. Reprod. Dev., 2002, 62(1), 106-112.

88. Lee H.Y., Hwang I.Y., Im H., Koh J.Y., Kim Y.H. Non-proteolytic neurotrophic effects of tissue plasminogen activator on cultured mouse cerebro-cortical neurons. J. Neurochem., 2007, 101(5), 1236-1247.

89. Levashina E.A., Moita L.F., Blandin S., Vriend G., Lagueux M., Kafatos F.C. Conserved role of a complement-like protein in phagocytosis revealed by dsRNA knockout in cultured cells of the mosquito, Anopheles gambiae. Cell, 2001, 104(5), 709-718.

90. Levine J.J., Sherry D.D., Strickland D.K., Ilowite N.T. Intraarticular alpha 2-macroglobulin complexes and proteolytic activity in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatr Res., 1993, 34(2), 204-207.

91. Li Y., Wood N., Parsons P.G., Yellowlees D., Donnelly P.K. Expression of alpha2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein on surfaces of tumour cells: a study using flow cytometry. Cancer Lett., 1997, 111(1-2), 199-205.

92. Lin M., Sutherland D.R., Horsfall W., Totty N., Yeo E. et al. Cell surface antigen CD 109 is a novel member of the alpha(2) macroglobulin/C3, C4, C5 family of thioester-containing proteins. Blood, 2002, 99(5), 1683-1691.

93. Liu C.J. The role of ADAMTS-7 and ADAMTS-12 in the pathogenesis of arthritis.Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 2009, 5(1), 38-45.

94. Lu K.Y., Sung H.J., Liu C.L., Sung H.H. Differentially enhanced gene expression in hemocytes from Macrobrachium rosenbergii challenged in vivo with lipopolysaccharide. J. Invertebr. Pathol., 2009, 100(1), 9-15.

95. Lukaszewicz M., Mroczko В., Szmitkowski M. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) as a prognostic factor of cancer disease. Pol. Arch. Med. Wewn., 2007, 117(5-6), 247-251.

96. Maeda H., Akaike Т., Wu J., Noguchi Y., Sakata Y. Bradykinin and nitric oxide in infectious disease and cancer. Immunopharmacology, 1996, 33(1-3), 222-230.

97. Maltseva N.V., Zorin N.A. The Comparison of Immunoregulatory Properties of Human Alpha2-Macroglobulin and Pregnancy-Associated Alpha2-Glycoprotein. Russ. J. Immunol., 1997, 2(2), 97-102.

98. Mantuano E., Mukandala G., Li X., Campana W.M., Gonias S.L. Molecular dissection of the human alpha2-macroglobulin subunit reveals domains with antagonistic activities in cell signaling. J. Biol. Chem., 2008, 283(29), 19904-19911.

99. Mather J.P. Follistatins and alpha 2-macroglobulin are soluble binding proteins for inhibin and activin. Int. Rev. Cytol., 1996, 166, 103-137.

100. May P., Woldt E., Matz R.L., Boucher P. The LDL receptor-related protein (LRP) family: An old family of proteins with new physiological functions. Ann. Med., 2007, 39(3)„219-228.

101. Mayot G., Vidal K., Martin J.F., Breuille D., Blum S. et al. Prognostic values of alpha2-macroglobulin, fibrinogen and albumin in regards to mortality and frailty in old rats. Exp. Gerontol., 2007, 42(6), 498-505.

102. McGarvey Т., Hussain M.M., Stearns M.E. In situ hybridization studies of alpha 2-macroglobulin receptor and receptor-associated protein in human prostate carcinoma. Prostate, 1996, 28(5), 311-317.

103. McGeer P.L., McGeer E.G. Polymorphisms in inflammatory genes and the risk of Alzheimer disease. Arch. Neurol., 2001, 58(11), 1790-1792.

104. Merrill E., Crowle A.J. Crossed immunoelectrophoresis: qua-litative and quantitative considerations. J.Immunol.Meth., 1982, 50, R65-R83.

105. Mettenburg J.M., Gonias S.L. Beta-amyloid peptide binds equivalently to binary and ternary alpha2-macroglobulin-protease complexes. Protein J., 2005,24(2), 89-93.

106. Misra U.K., Gonzalez-Gronow M., Gawdi G., Pizzo S.V. Up-regulation of the alpha2-macroglobulin signaling receptor on rheumatoid synovial fibroblasts. J. Biol. Chem., 1997, 272(1), 497-502.

107. Misra U.K., Pizzo S.V. Ligation of the alpha2M signalling receptor elevates the levels ofp21Ras-GTP in macrophages. Cell Signal, 1998, 10(6), 441-445.

108. Misra U.K., Pizzo S.V. Regulation of cytosolic phospholipase A2 activity in macrophages stimulated with receptor-recognized forms of alpha 2-macroglobulin: role in mitogenesis and cell proliferation. J. Biol. Chem., 2002, 277(6), 4069-4078.

109. Misra U.K., Wang F., Pizzo S.V. Transcription factor TFII-I causes transcriptional upregulation of GRP78 synthesis in prostate cancer cells. J. Cell Biochem. 2009, 106(3), 381-389.

110. Mocchegiani E., Costarelli L., Giacconi R., Cipriano C., Muti E., Mala-volta M. Zinc-binding proteins (metallothionein and alpha-2 macroglobulin) and immunosenescence. Exp. Gerontol., 2006, 41(11), 1094-1107.

111. Montagna P., Capellino S., Villaggio В., Remorgida V., Ragni N., Cutolo M., Ferrero S. Peritoneal fluid macrophages in endometriosis: correlation between the expression of estrogen receptors and inflammation. Fertil. Steril., 2008,90(1), 156-164.

112. Moore A.R., Appelboam A., Kawabata K, Da Silva J.A., D'Cruz D., Gowland G., Willoughby D.A. Destruction of articular cartilage by alpha 2 macroglobulin elastase complexes: role in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1999, 58(2), 109-113.

113. Moreland L.W., Curtis J.R. Systemic Nonarticular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Focus on Inflammatory Mechanisms. Semin. Arthritis Rheum., 2008, Nov 18. Epub ahead of print.,

114. Moriya M., Ho Y.H., Grana A., Nguyen L., Alvarez A. et al. Copper is taken up efficiently from albumin and alpha2-macroglobulin by cultured human cells by more than one mechanism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2008, 295(3), 708-721.

115. Moriishi M., Kawanishi H. Icodextrin and intraperitoneal inflammation. Perit. Dial. Int., 2008, Suppl 3, S96-100.

116. Motomiya Y., Ando Y., Haraoka K., Sun X., Iwamoto H., Uchimura Т., Ma-ruyama I. Circulating level of alpha2-macroglobulin-beta2-microglobulin complex in hemodialysis patients. Kidney Int., 2003, 64(6), 2244-2252.

117. Murayama H., Matsuura N., Kawamura Т., Maruyama Т., Kikuchi N., Kobayashi Т., Nishibe F., Nagata A. A sensitive radioimmunoassay of insulin autoantibody: reduction of non-specific binding of 125I.insulin. J. Autoimmun., 2006, 26(2), 127-132.

118. Narita M., Holtzman D.M., Schwartz A.L., Bu G. Alpha2-macroglobulin complexes with and mediates the endocytosis of beta-amyloid peptide via cell surface low-density lipoprotein receptor-related protein. Neurochem., 1997, 69(5), 1904-1911.

119. Okamoto H., Cujec T.P., Yamanaka H., Kamatani N. Molecular aspects of rheumatoid arthritis: role of transcription factors. FEBS J., 2008, 275(18), 4463-4470.

120. Orem A., Cim§it G., Deger O., Vanizor В., Karahan S.C. Autoantibodies against oxidatively modified low-density lipoprotein in patients with Beliefs disease. Dermatology, 1999, 198(3), 243-246.

121. Othman Eel D., Hornung D., Salem H.T., Khalifa E.A., El-Metwally Т.Н., Al-Hendy A. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2008, 137(2), 240-246.

122. Padhi A., Buchheim M.A., Verghese B. Dynamic evolutionary pattern of alpha2-macroglobulin in a model organism, the zebrafish (Danio rerio). Mol. Immunol., 2008, 45(11), 3312-3318.

123. Panzironi C., Silvestrini В., Mo M.Y., Lahita R., Mruk D., Cheng C.Y. An increase in the carbohydrate moiety of alpha 2-macroglobulin is associated with systemic lupus erythematosus (SLE). Biochem. Mol. Biol. Int., 1997, 43(6), 1305-1322.

124. Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein/ Serum level, Alpha 2-macroglobuline receptors, cellular synthesis and aspects of function relation to immunology. Dan. Med. Bull., 1993, 40, 409-446.

125. Phillips D.J. Regulation of activin's access to the cell: why is mother nature such a control freak? Bioessays, 2000, 22(8), 689-696.

126. Prohaska J.R. Role of copper transporters in copper homeostasis. Am. J. Clin. Nutr., 2008, 88(3), 826S-829S.

127. Quinn K.A., Grimsley P.G., Dai Y.P. Tapner M., Chesterman C.N. Soluble low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) circulates in human plasma. J. Biol. Chem., 1997, 272(38), 23946-23951.

128. Quinn K.A., Pye V.J., Dai Y.P., Chesterman C.N., Owensby D.A. characterization of the soluble form of the low density lipoprotein receptor — related protein (LRP). Exp. Cell Res., 1999, 251(2), 433-441.

129. Rabinovich A., Medina L., Piura В., Segal S., Huleihel M. Regulation of ovarian carcinoma SKOV-3 cell proliferation and secretion of MMPs by autocrine IL-6.Anticancer Res., 2007, 27(1 A), 267-272.

130. Rannevik G., Carlstrom K., Doeberl A. Lorell C.B. Plasma protein changes induced by two orally administred androgen derivates. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1996, 56, 161-166.

131. Rocha-Pereira P., Santos-Silva A., Rebelo I., Figueiredo A., Quintanilha A., Teixeira F.The inflammatory response in mild and in severe psoriasis. Br. J. Dermatol., 2004, 150(5), 917-928.

132. Rodenburg R.J., van Den Hoogen F.H., Barrera P., van Venrooij W.J., van De Putte L.B. Superinduction of interleukin 8 mRNA in activatedmonocyte derived macrophages from rheumatoid arthritis patients. Ann. Rheum. Dis., 1999, 58(10), 648-652.

133. Sanchez M.C., Chiabrando G.A., Vides M.A. Pregnancy zone protein-tissue-type plasminogen activator complexes bind to low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP). Arch. Biochem. Biophys., 2001, 389, 218-222.

134. Sand O., Folkersen J., Westergaard J.G., Sottrup-Jensen L. Characterization of pregnancy zone protein. Comparison with a2-macroglo-bulin. J. Biol. Chem., 1985, 260,15723-15735.

135. Saso L., Valentini G., Riccieri V., Spadaro A., Zoppini A., Silvestrini B. Changes of glycosylation of serum proteins in Sjogren's syndrome: correlation with interleukin-6 and soluble interleukin-2 receptor. IUBMB Life, 1999, 48(4), 385-390.

136. Sathe S., Sakata M., Beaton A.R., Sack R.A. Identification, origins and the diurnal role of the principal serine protease inhibitors in human tear fluid. Curr. Eye Res., 1998, 17(4), 348-362.

137. Shibata M., Sakai H., Sakai E., Okamoto K., Nishishita K. et al. Disruption of structural and functional integrity of alpha 2-macroglobulin by ca-thepsin E. Eur. J. Biochem., 2003, 270(6), 1189-1198.

138. Sinosich M.J., Davey M.W., Teisner В., Grudzinskas J.G. Comparative studies of pregnancy associated plasma protein-A and alpha-2-macro-globulin using metal chelate chromatography. Biochem.Intern., 1983, 7, 33-42.

139. Skornicka E.L., Kiyatkina N., Weber M.C., Tykocinski M.L., Koo P.H. Pregnancy zone protein is a carrier and modulator of placental protein-14 in T-cell growth and cytokine production. Cell Immunol., 2004, 232(1-2), 144-156.

140. Smith D.C., Spooner R.A., Watson P.D., Murray J.L., Hodge T.W., Amessou M., Johannes L., Lord J.M., Roberts L.M. Internalized Pseudo-monas exotoxin A can exploit multiple pathways to reach the endoplasmic reticulum. Traffic, 2006, 7(4), 379-393.

141. Stief T.W., Kropf J., Kretschmer V., Doss M.O., Fareed J. Singlet oxygen ((1)02) inactivates plasmatic free and complexed alpha2-macroglobulin. Thromb Res., 2000, 98(6), 541-547.

142. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.F., Masi A.T., McShane D.J., Rothfield N.F., Schaller J.G., Talal N., Winchester R.J. The 1982 revised criteria forthe classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982, 25(11), 1271-1277.

143. Tchetverikov I., Verzijl N., Huizinga T.W., TeKoppele J.M., Hanemaaijer R., DeGroot J. Active MMPs captured by alpha 2 macroglobulin as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2003,21(6), 711-718.

144. Tomassetti C., Meuleman C., Pexsters A., Mihalyi A., Kyama C. et al. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link? Reprod. Biomed. Online., 2006, 13(1), 58-64.

145. Travis J. Salvesen G.S. Human plasma proteinase inhibitors. Ann. Rev. Biochem., 1983, 52, 655-709.

146. Tijssen P., Kurstak E. Highly efficient and simple method for the preparation of peroxidase and active peroxidase-antibody conjugates for enzyme immunoassay. Anal. Biochem., 1984, 134, 451-457.

147. Wang Y., Liu X.M.Expression of connective tissue growth factor and low density lipoprotein receptor related protein induced by transforming growth factor beta 1 in human pulmonary fibroblasts-1. Beijing Da Xue Xue Bao., 2006, 38(5), 506-509.

148. Webb D.J., Roadcap D.W., Dhakephalkar A., Gonias S.L. A 16-amino acid peptide from human alpha2-macroglobulin binds transforming growth factor-beta and platelet-derived growth factor-BB. Protein Sci., 2000, 9(10), 1986-1992.

149. Welinder C., Jansson В., Ferno M., Olsson H., Baldetorp B. Expression of Helix pomatia Lectin Binding Glycoproteins in Women with Breast Cancer in Relationship to Their Blood Group Phenotypes. J. Proteome Res., 2009, 8(2), 782-787.

150. Wojtukiewicz M.Z., Rucinska M., Kloczko J., Dib A., Galar M. Profiles of plasma serpins in patients with advanced malignant melanoma, gastric cancer and breast cancer. Haemostasis., 1998, 28(1), 7-13.

151. Wu S.M., Patel D.D., Pizzo S.V. Oxidized alpha2-macroglobulin (alpha 2M) differentially regulates receptor binding by cytokines/growth factors: implications for tissue injury and repair mechanisms in inflammation. J. Immunol., 1998, 161(8), 4356-4365.

152. Wu S.M., Pizzo S.V. Mechanism of hypochlorite-mediated inactivation of proteinase inhibition by alpha 2-macroglobulin. Biochemistry, 1999, 38(42), 13983-13990.

153. Wu S.M., Pizzo S.V. alpha(2)-Macroglobulin from rheumatoid arthritis synovial fluid: functional analysis defines a role for oxidation in inflammation. Arch. Biochem. Biophys., 2001, 391(1), 119-126.

154. Yerbury J.J., Kumita J.R., Meehan S., Dobson C.M., Wilson M.R. alpha 2-macroglobulin and haptoglobin suppress amyloid formation by interact

155. Zapico I., Coto E., Rodriguez A., Alvarez C., Torre J.C., Alvarez V. A DNA polymorphism at the alpha2-macroglobulin gene is associated with the severity of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2000,27(10), 2308-2311.

156. Zoli A., Ferlisi E.M., Lizzio M., Altomonte L., Mirone L., Barini A., Scu-deri F., Bartolozzi F., Magaro M. Prolactin/cortisol ratio in rheumatoid arthritis. Ann N. Y. Acad. Sci., 2002, 966, 508-512.

157. Zoli A., Lizzio M.M., Ferlisi E.M., Massafra V., Mirone L., Barini A., Scuderi F., Bartolozzi F., Magaro M. ACTH, Cortisol and prolactin in* active rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 2002, 21(4), 289-293.

158. Zorin N. A., Zhabin S.G., Belogorlova T.I. Int. J. Exp. Path., 1994, 75, 425-431.

159. Zorin N.A., Zhabin S.G., Semenkov N.N. Interaction of human pregnancy-associated protein-A with serpine proteinase. Clin. Chim. Acta, 1995, 239, 47-55.