Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Поплевина, Надежда Владимировна

• Поплевина, Надежда Владимировна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Поплевина, Надежда Владимировна

Введение.

Глава 1. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с алифатическими и гетероциклическими аминами (Литературный обзор).

1.1. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с аминами алифатического ряда.

1.1.1. Реакции ациклических 1,3-дикарбонильных соединений с алифатическими аминами.

1.1.2. Реакции алифатикоалициклических 1,3-диоксосоединений с алифатическими аминами.

1.1.3. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с диаминами. Коль-чато-цепная таутомерия.

1.2. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с аминами гетероциклического ряда.

1.2.1. Реакции с аминопиридинами и амино(изо)хинолинами.

1.2.2. Реакции с аминоазолами, изоиндолом, кондесированными Ы-ами-нопирролами, аминоантипирином.

1.2.2.1. Реакции симметричных 1,3-дикетонов.

1.2.2.2. Реакции несимметричных 1,3-дикетонов.

1.2.2.3. Реакции (3-кетоэфиров и кетоальдегидов.

1.2.3. Реакции с диаминоазолами.

1.2.4. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений со вторичными N11-гетероциклическими аминами.

1.3. Трехкомпонентные реакции.

1.4. Биологическая активность аминопроизводных 1,3-дикарбонильных соединений.

Глава 2. Реакции диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоцикло-гексан-1,3-Дикарбоксилатов и 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с аминами алифатического и гетероциклического рядов, диаминами (о-фенилендиамином) и полинуклео-фильными реагентами (тиосемикарбазидом, семикарбазидом)

Обсуждение результатов).

2.1. Реакции с алифатическими аминами.

2.2. Реакции с гетероциклическими аминами.

2.2.1. Реакции с пиперидином и пирролидином.

2.2.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолом.

2.3. Реакции с о-фенилендиамином.

2.4. Реакции с (тио)семикарбазидами.

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1. Исследование антимикробной активности.

3.2. Исследование токсичности.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез исходных оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилцик-логексанонов.

4.3. Аминирование алифатическими аминами.

4.4. Аминирование гетероциклическими аминами.

4.4.1. Реакции с пиперидином и пирролидином.

4.4.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолом.

4.5. Реакции с о-фенилендиамином.

4.6. Реакции с (тио)семикарбазидами.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов»

Актуальность работы. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты, 2,4-диацетил-5-гидрок-сициклогексаноны) в силу доступности, полифункциональности ф-дикетоны, (3-кетоэфиры) широко используются для построения на их основе карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых, обладающих антимикробным, антиоксидантным, криопротекторным действием [1-4].

К настоящему времени химия этих соединений достаточно хорошо изучена, в частности вопросы их синтеза, строения, таутомерных превращений, реакции с нуклеофильными реагентами (ароматические амины [5-15], алканоламины [10, 16-18]; гидразины, гидроксиламин [6, 8, 10-12, 1622]); имеются обзорные работы [6, 8].

Наличие в составе соединений указанного типа 1,3-диософрагмента позволило перейти к аннелированным бициклическим системам, содержащим главным образом пятичленные гетероциклы. Неизученными или малоизученными остаются вопросы построения на их основе полициклических систем с большим размером цикла (шести-, семичленных), равно как и их реакции с алифатическими, гетероциклическими аминами, полинуклеофильными реагентами.

Исследования в указанном направлении актуальны, так как способствуют развитию теоретической и экспериментальной химии поликарбонильных соединений и направленному поиску практически полезных веществ.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами" (№ госрегистрации 0120.0 6035509).

Цель работы. Установление направления реакций поликарбонилзаме-щенных циклогексанолонов (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбокси-латов, 2,4-диацетил-5-гидроксициклогексанонов) с аминами (аллиламин, адамантилметиленамин, пиперидин, пирролидин), полинуклеофильными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазиды), построение на их основе моно- и полициклических азотсодержащих соединений, с различным размером гетероцикла, числом гетероатомов, типом сочленения колец; установление (стерео)строения полученных веществ, изучение их биологической активности.

Научная новизна. Направление реакций карбонилзамещенных циклогексанолонов (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, 2,4-диацетил-5-гидроксициклогексанонов) определяется природой заместителей в субстрате (ацетил, этоксикарбонил), нуклеофильной силой и числом нуклеофильных центров реагентов.

С первичными алифатическими аминами (аллил-, бензил-адамантилметиленамин) протекает избирательное аминирование карбонильной группы алицикла субстрата с образованием соответствующих циклогексениламинов. С более сильными нуклеофилами - вторичными гетероциклическими аминами (пиперидин, пирролидин) - имеет место аминирование-дегидратация-декарбоксилирование, что приводит к аминоциклогексадиенкарбоксилатам.

В реакцию гетероциклизации с 3-амино-1,2,4-триазолом вовлекается 1,3 -диоксофрагмент субстрата, первичная аминогруппа и ближайший атом азота пиридинового типа реагента. Продуктами гетероциклизации являются трициклические линеарно построенные системы (тетрагидротриазолохиназо-лины), что является новым примером возможности аннелирования шестичленных гетероциклов к карбонилзамещенным циклогексанолонам указанного типа.

Реакции с о-фенилендиамином протекают как гетероциклизация, дегидратация и декарбоксилирование и приводят к аннелированию семичленного цикла с образованием дигидродибензодиазепинонов.

Из возможных направлений взаимодействия оксоциклогексан-дикарбоксилатов с (тио)семикарбазидами реализуется путь нуклеофильного замещения алициклической карбонильной группы с образованием (тио)семикарбазонов. Под действием трифторуксусной кислоты происходит спироциклизация тиосемикарбазонов, сопровождающаяся дегидратацией и декарбоксилированием, что создает перспективу синтеза труднодоступных спироциклических систем.

Впервые для установления строения соединений указанного типа использовались методики двумерной ЯМР спектроскопии (COSY, NOESY, HSQC). Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных функциональнозамещенных циклогексенил(диенил)аминов, тетрагидротриазолохиназолинов, конденсированных диазепинонов, семикарбазоноциклогександикарбоксилатов с фармакофорными фрагментами и группами. Среди полученных веществ выделены соединения с высокой антимикробной и фунгистатической активностью при низкой токсичности, превышающей активность препаратов сравнения. Полученные спектральные характеристики могут быть использованы для установления строения родственно построенных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• выявлению избирательной реакционной способности замещенных оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов в реакциях с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами;

• разработке способов синтеза новых карбо- и гетероциклических систем;

• изучению (стерео)строения полученных веществ;

• изучению биологической активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XVI, XVIII, XIX Российских молодежных научных конференциях "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2006, 2008, 2009), V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007), VI Международной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 2008), Российской научно-практической конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва,

2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва,

2007), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008), V Международной конференции молодых ученых по органической химии (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 7 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 125 наименований, 27 таблиц, 5 рисунков. Приложение содержит 51 стр.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Поплевина, Надежда Владимировна

Выводы

1. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (диэтил-2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и З-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов) с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами протекают региоселективно как аминирование по наиболее активному центру - карбонильной группе алицикла - и, в зависимости от природы заместителя в субстрате (ацетил, этоксикарбонил) и нуклеофильного реагента (аллил-, бензил-, адамантилметиленамины, пиперидин, пирролидин, 3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазоны), как дегидратация-декарбоксилирование, гетероциклизация, с образованием ранее неизвестных замещенных NR-циклогексениламинов, NR-циклогексендикарбоксилатов, NR-циклогексадиенкарбоксилатов, триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов, (тио)семикарбазонов.

Найдены условия реакций для каждого типа реагентов, предложены вероятные схемы реакций.

2. Получены новые примеры построения на основе циклогексанолонов конденсированных систем, включающих шести-, семичленные гетероциклы (триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов).

3. Под действием трифтоуксусной кислоты диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-(4-метоксифенил)-6-тиосемикарбазоноциклогексан-1,3 -дикарбокси-лат претерпевает спироциклизацию, дегидратацию и декарбоксилирование с образованием спирана - этил-9-(4-метоксифенил)-7-метил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилата.

4. С помощью методик ЯМР (ЯМР lH, 13С, COSY, HSQC, NOESY) и рентгеноструктурного анализа установлено строение и конформационные особенности полученных веществ: Z-форма NR-циклогексениламинов, стабилизированная ВМВС; псевдоэкваториальное расположение всех заместителей, кроме гидроксильной группы; линеарное строение тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-Ь]хиназолинов, альтернативное возможным ангулярным формам, и положение атомов азота в триазольном фрагменте; лактонная форма дибензодиазепинонов; (тио)семикабазонная форма продуктов взаимодействия оксоциклогександикарбоксилатов с (тио)семикарбазидами (как в растворе, так и в кристалле), в отличие от предполагаемой ранее спирановой.

5. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие высокой антистафилококковой и фунгистатической активностью при малой токсичности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Поплевина, Надежда Владимировна, 2009 год

1. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2-азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8 / Смирнова Н. С., Плотников О. П., Виноградова Н. А. и др. // Хим.-фарм. ж. 1995, №1. С. 44-46.

2. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексениламинов / Сорокин В. В, Кривенько А. П., Виноградова Н. А., Плотников О. П. // Хим.-фарм. ж. 2001. Т. 35. № 9. С. 24-25.

3. Кривенько А. П., Сорокин В. В., Плотников О. П. Патент на изобретение № 2291193. 10.01.2007.

4. Кривенько А. П., Сорокин В. В., Плотников О. П. Патент на изобретение № 2299904. 27.05.2007.

5. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиениларил-аминов / Сорокин В. В., Григорьев А. В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 6. С. 815-818.

6. Кривенько А. П., Сорокин В. В. Замещенные циклогексанолоны. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. 53 с.

7. Щелочкова О. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Реакции циклокетолов с бензидином // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С. 20-21.

8. Кривенько А. П., Сорокин В. В. Синтез и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 8. С. 357-397.

9. Кривенько А. П., Сорокин В. В., Супоницкий К. Ю. Молекулярная структура 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метил-Ы-(4-метил-фенил)-1-циклогексениламина // Журн. структ. химии. 2006. Т. 47, №3. С. 598-601.

10. Сорокин В. В. Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещен-ных соединений циклогексанового ряда и енаминов, NjO-содержащих гетеро-циклов на их основе: Дисс. на соиск. уч. степени д. х. н. Саратов. 2004. 364 с.

11. Рамазанов А. К. Синтез, строение и свойства З-орто-К-Ах-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов. 2003. 160 с.

12. Григорьев А. В. Свойства, строение и реакции функционально-замещенных циклогексенил(диенил)аминов и циклогексапиразолов: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов. 1990. 172 с.

13. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов. / Сорокин В. В., Кожевникова Н. И., Кривенько А. П. и др. // ЖОрХ. 1994. Т. 30, №4. С. 528-530.

14. Зорина А. А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикар-боксилатов и их производных: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Пермь. 2006. 17 с.

15. Носова Н. В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикар-боксилатов: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Пермь. 2005. 19 с.

16. Григорьева Э. А. Поликарбонильные соединения алифатико-алициклического ряда. Избирательная реакционная способность и синтез карбо- и гетероциклических соединений: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов. 2004. 151с.

17. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanone / Kriven'ko A. P., Kozlova E. A., Grigor'ev A. V., SorokinV.V. // Molecules. 2003. №8. C. 251255.

18. Григорьева Э. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Взаимодействие замещенных циклогексанолонов с 1,4-Ы,0-содержащими бинуклеофильными реагентами // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. трудов. Саратов: Научная книга. 2004. С. 83-86.

19. Козлова Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексаноновс гидразином и гидроксиламином // "Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения". 2002, №11. С. 27-29.

20. Щелочкова О. А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: Дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Саратов, 2006. 167 с.

21. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-ЗК-4К-индазолов / Сорокин В. В., Григорьев А. В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. // ХГС. 1999, №6. С. 757-759.

22. Взаимодействие диметил- и ди-тре/я-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / Гейн Н. В., Гейн В. JI., Потемкин К. Д., Кривенько А. П. // ЖОХ. 2004. Т. 74, №10. С. 1687-1692.

23. Preparation of 3-enamino carbonylic compounds using microwave radiation/K-10 / Braibante H. T. S., Braibante M. E. F., Rosso G. В., Oriques D. A. // J. Braz. Chem. Soc. 2003. V. 14. P. 994-997.

24. Stefane В., Polanc S. A New Regio- and Chemoselective Approach to (3-Keto Amides and P-Enamino Carboxamides via 1,3,2-Dioxaborinanes // Synlett. 2004. P. 698-702.

25. Natural clays as efficient catalysts for obtaining chiral P-enamino esters / Silva C. F., de Souza M. С. В. V., Ferreira V. F. et al. // Catal. Commun. 2004. V. 5, №3. P. 151-155.

26. Ткаченко Ю. H., Цупак E. Б., Пожарский А. Ф. Пирролопирими-дины // ХГС. 1999, №3. С. 375-380.

27. Khodaei М. М., Khosropour A. R., Kookhazadeh М. Enamination of р-Dicarbonyl Compounds Catalyzed by CeCl3-7H20 at Ambient Conditions: Ionic Liquid and Solvent-Free Media // Synlett. 2004, №11. P. 1980-1984.

28. Gold catalysis in the reactions of 1,3-dicarbonyls with nucleophiles / ArcadiA., Bianchi G., Di Giuseppe S., MarinelliF. // Green Chem. 2003. V. 5, №1. P. 64-67.

29. Suri O.P., Satti N.K., Suri K.A. Microwave induced acetoacetylation of hetaiyl and aryl amines // Synthetic communications. 2000. V. 30(20). P. 37093718.

30. Tang Z.-Q., Shao Q.-Q., Zhou D.-X. Ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-me-thyl-l,4-dihydrobenzo4,5.imidazo[l,2-a]pyrimidine-3-carboxylate // Acta Cryst. 2007. V. E63. P. o450-o452.

31. Microwave-assisted three-component synthesis of 7-aryl-2-alkylthio-4,7-dihydro-l,2,4-triazolol,5-tf.pirimidine-6-carboxamides and their selective reduction / Chebanov V. A., MuravyovaE. A., Desenko S. M. et al. // J. Comb. Chem. 2006. V. 8. P. 427-434.

32. Zhang Z.-H., Yin L., Wang Y.-M. A General and Efficient Method for the Preparation of (3-Enamino Ketones and Ester Catalyzed by Indium Tribromide// Anv. Synth Catal. 2006. V. 348. P. 184-190.

33. Sinthesis and Anticonvulsant Activity of Enaminines. 2. Further Structure-Activity Correlations / Scott K. R., Edafiogho I. O., Richardson E. L. et al. // J. Med. Chem. 1993. V. 36. P. 1947-1955.

34. DemirA.S., Emrullahoglu M. An effective new synthesis of 2-amino-pyrrole-4-carboxylates // Tetrahedron. 2006. V.61. P. 10482-10489.

35. Функциональные кремнийсодержащие иминенолы и енамин-кетоны: получение и гидролитическая конденсация / В. В. Семенов, Н. В. Меленскова, Н. Ф. Черепенникова и др. // Журн. прикл. хим. 2007. Т.80. Вып.4. С.663-669.

36. The synthesis and pharmacological evaluation of (±)-2,3-seco-fentanyl analogues / M. D. Ivanovic, I. V. Micovic, S. Vuckovic et al. // J. Serb. Chem. Soc. 2004. V. 69, №11. P. 955-968.

37. Кетоны в каталитическом трехкомпонентном «опе-ро1»-синтезе а-аминофосфонатов по реакции Кабачника-Филдса / Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Присяжной М. В., Зефиров Н. С. // Изв. Акад. наук. Сер. химич. 2006, №7. С. 1164-1169.

38. Synthesis of enaminones using trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate as an activator. / Cartaya-Marin C. P., Henderson D., Soeder R. W.5 Zapata A. J. // Synth. Commun. 1997. V. 27, №24. P. 4275-4283.

39. Синтез енаминокетонов, основанный на 1-амино-2-пропаноле и их использование в извлечении полиметаллических сульфидных руд. / Кухарев Б. Ф., Станкевич В. К., Клименко Г. Р. и др. // ЖПХ. 1998. Т. 71, №4. С. 639-641.

40. Barta N. S., Brode A., Stille J. R. Assymmetric formation of quatemaiy centers through aza-annulation of chiral p-enamino esters with acrylate derivatives // J. Amer. Chem. Soc. 1994. V. 116, №14. P. 6201-6206.

41. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd. 360. S. 265-270.

42. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Григорьева Э. А., Кривенько А. П., Сорокин В. В. и др. // Изв. Высш. уч. зав. Хим. и химич. техн. 2004. Т. 47. Вып. 4. С. 108-111.

43. Rubinov D. В., Rubinova I. L., Akhrem A. A. Chemistry of acylcyclo-alkane-1,3-diones. // Chem. Rev. 1999. Vol.99. P. 1047-1065.

44. Желдакова Т. А., Будникова M. В., Рубинов Д. Б. Синтез енольных метиловых эфиров 3-ацетил-6,6-диметилтетрагидротиопиран-2,4-диона и их реакция с аминами // ЖОрХ. 2003. Т. 39, №2. С. 258-263.

45. Meyer С. М., Piva О., Pete J.-P. 2+2. Photocycloadditions and Photo-rearrangement of 2-Alkenylcarboxamido-2-cycloalken-l-ones // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 4479-4489.

46. Левандовская Е. Б. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбокс-амидов и их производных: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Пермь. 2008. 22 с.

47. Tautomeric equilibria in the reaction products of asymmetric 1,3-diamines with (3-dicarbonyl compounds / Maloshitskaya O., Alekseyev V. V., Sinkkonen J. et al. // Tetrahedron. 2006. Vol. 32. P. 9456-9466.

48. Кольчато-цепная таутомерия 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинов продуктов взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений с 2-аминометил-анилином / Зеленин К. Н., Потапов А. А., Алексеев В.В., Лагода И. В. // ХГС. 2004, №7. С. 1052-1059.

49. Structural characterization of P-2'-pyridylaminocrotonoyl-2-pyridyl-amide by ESI-MS, NMR, single crystal X-ray analysis and ab initio methods / Osmialowski В., Laihia K., Virtanen E. et al. // Journal of Molecular Structure. 2003.654. P. 61-69.

50. Rana V. В., Singh D. P., Teotia M. P. Complexes of Divalent Oxovana-dium, Manganese, Iron, Cobalt, Nickel and Copper with the Ligand derived from the reaction of 2-Aminopyridine and Acetylacetone // Transition Met. Chem. 1981. V. 6. P. 189-193.

51. Гашев С.Б., Никитин C.B., Смирнов Л.Д. Необычное поведение ацетоуксусного эфира в конденсации с перхлоратом 2-аминопиридина // ХГС. 1988, №9. С. 1288-1289.

52. Bew D. G., Clemo G. R. Experiments on the Synthesis of Amteroids. Part II // Journal of the Chemical Society. 1955. P. 1775-1778.

53. Нам H. JI., Грандберг И. И., Сорокин В. И. Пиразолопиримидины на основе 5-аминопиразолов, не замещенных в положении 1 // ХГС. 2002, №11. С. 1555-1558.

54. Данагулян Г. Г., Паносин Г. А., Бояхчян А. П. Синтез N-алкилпро-изводных пиразоло1,5-а.пиримидина и их превращение под действием метиламина//ХГС. 2002, №5, С. 665-669.

55. Synthesis of Some Novel Fluorinated Pyrazolo3,4-b.Pyridines / Singh S. P., Naithani R., Aggarwal R., Prakash O. // Synthetic Communications. 2004. P. 4359-4367.

56. Нам H. JI., Грандберг И. И., Сорокин В. И. Конденсация 1-заме-щенных 5-аминопиразолов с Р-дикарбонильными соединениями // ХГС. 2003, №7. С. 1080-1085.

57. Табак С. В., Грандберг И. И., Кост А. Н. Исследование пиразолов. XLVI. Синтез пиразолопиридонов // ХГС. 1965, №1. С. 116-120.

58. Петров А. А., Емелина Е. Е., Селиванов С. И. а-Аминоазолы в синтезе гетероциклов. IV. Регионаправленность реакции 3(5)амино-5(3)-метилпиразола с гексафторацетилацетоном // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 2. С. 269-275.

59. Пирролопиримидины / Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Пожарский А. Ф., Ткаченко Ю. Н. // ХГС. 2003, №7. С. 1096-1102.

60. On Triazoles XIX: The Reaction of 5-Amino-l,2,4-triazoles with Functionalized Acetoacetic Esters / Reiter J., Pongo L., Somorai Т., Pallagi I. // Monatshefte fur Chemie. 1990. V. 121, P. 173-187.

61. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. On triazoles XI. Structure elucidation of isomeric 1,2,4-triazolopyrimidinones // Tetrahedron. 1987. V. 43(11). P. 24972504.

62. Нам H. JL, Грандберг И. И., Сорокин В. И. Конденсация 5-амино-пиразолов, не замещенных в положении 1, с эфирами {3-кетокислот // ХГС. 2003, №9. С. 1379-1382.

63. Табак С. В., Грандберг И. И., Кост А. Н. Исследование пиразолов. XLII. Конденсация изомерных 1-фенил-х-аминопиразолов с 3-дикарбониль-ными соединениями // ЖОХ. 1964. Т. 34. С. 2756-2759.

64. Критерии различия продуктов конденсации а-аминоазагетеро-циклов с |3-кетоэфирами на примере изомерных пиримидоизоиндолонов / Ищенко В. В., Ковтуненко В. А., Тылтин А. К. и др. // Укр. хим. ж. 1990. Т. 56, №5. С. 517-521.

65. Бабичев Ф. С., Тылдин А. К., Ковтуненко В. А. 2-Замещенные-6Н-примидо2,1-а.изоиндол-4-оны // ХГС. 1980, №12. С. 1693.

66. Farag А. М., Dawood К. М., Elmenoufy Н. A. A convenient route to Pyridones, pyrazolo2,3-a.pyrimidines and pyrazolo[5,l-c]triazines incorporating antipyrine moiety // Heteroatom Chemistry. 2004. V. 15. P. 508-514.

67. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / Metwally M. A., El-Hussiny M. S., El-Ablak F. Z., Khalil A. M // Pharmazie. 1989. V. 44. №4. P. 261-265.

68. Реакции 2-амино- и 2-гидразинобензимидазолов с 2-ацилдимедо-нами / СтраковА. Я., Петрова М. В., ПопелисЮ. и др. // ХГС. 1996, №2. С. 247-252.

69. Synthesis and chemistry of 3-irei-butyl-l,5-diaminopyrazole / Blake A. J., Clarke D., Mares R. W., McNab H. // Org. Biomol. Chem. 2003. V. 1. P. 4268-4274.

70. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 31. Синтез и химические превращения замещенных 1,2,4-триазепино2,3-а.бензимидазола / Кругленко В. П., Гнидец В. П., Клюев Н. А., Повстяной М. В. // ХГС. 2002, №5. С. 683-691.

71. Indium-catalyzed retro-Claisen condensation / KawataA., TakataK., Kaninobu Y., Takai K. // Angew. Chem. Int. Eg. 2007. V. 46. P. 7793-7795.

72. NattaH., TakimotoK., UedaJ. Synthesis and Structures of 6-Aril-l,5-dimethoxy-carbonil-2-methyl-4-morpholino-l ,3-cyclohexadienes and Related Compound // Chem. Pharm. Bull. 1992. V. 40, №4. P. 858-863.

73. LabeleM., Gravel D. Tautomeric equilibrium of cyclic p-ketoester enamines // Can. J. Chem. 1985. V. 63. P. 1884-1890.

74. Ttumbo D. L. Michael addition polymers from bisacetoacetates. II. 2,2-dimethyl-1,3-bis(acetoacetyl)-propanediol and N,-N'-bis(acetoacetyl)-1,4-pipe-razine//PolymerBulletin. 1991. V. 26. P. 481-845.

75. ShaabaniA., RahmatiA., Naderi S. A novel one-pot three-component reaction: Synthesis of triheterocyckic 4//-pyrimido2,l-£.benzazoles ring systems // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. V. 15. P. 5553-5557.

76. JP Pat. 63101383; Chem. Abstrs. 1990. 113. 29258.

77. Multicomponent facile synthesis of novel dihydroazolopyrimidinyl carbamides / Gladkov E., Sirko S., Khanetskii B. et al. // Chem. Par. 2007. V. 61(2). P. 146-149.

78. Многокомпонентные реакции с управляемой хемоселективностью / Муравьева Е. А., Десенко С. М., Шишкин О. В. и др. // "Новые направления в химии гетероциклических соединений": матер, междунар. конф. Кисловодск. 2009. С. 394.

79. Three-Component Procedure for the Synthesis of 5-Aryl-5,8-di-hydroazolol,5-a.pyrimidine-7-carboxylic Acids / Chebanov V. A., SakhnoY.I., Desenko S. M. et al. // Synthesis 2005. P. 2597-2601.

80. AgarwalA., Chauhan P. M. B. First Repont on the abnormal dearylation/alkylation reaction in one-pot Hantzch synthesis with 6-amino-l,3-dimethyl uracil // Synthetic communications. 2004. V. 35(24). P. 4447-4461.

81. Trittmacher J. Darstellung, Struktur und Reaktivität von 4-Aryl-4H-pyranen und carbaanalogen Verbindungen vom Nifedipin-Typ: Dissertation zur Erlangung des Grades einer Dr.rer.nat. Altenburg. 2004. 247 p.

82. Kucklander U., Hilgeroth A. Versuche zur Darstellung N-substituierter Dihydropyridine nach Hantzch. // Arch. Pharm. 1994. Bd. 327. №5. C. 287-294.

83. Dannhardt G., Bauer A., Nowe U. Non-steroidal anti-inflammatory agents. Part 23. Synthesis and pharmacological activity of enaminones which inhibit both bovine cyclo oxygenase and 5-lipoxygenase. // J. Prakt. Chem. 1998. V. 340, №3. P. 256-263.

84. Dannhardt G., Bauer A., Nowe U. Non-steroidal anti-inflammatory agents. Part 24. Pyrrolidino enaminones as models to mimic arachidonic acid. // Arch. Pharm. 1997. V. 330, №3. P. 74-82.

85. Synthesis and pharmacological activities of same pyrido2,l-Z>.-oxazines. / San Feliciano A., Caballero E., Puebla P. et al. // Eur. J. Med. Chem. 1992. V. 27, №5. P. 527-535.

86. Синтез (±)-ангустиона на основе региоизбирательного алкилирования енаминодикетонов под действием сильных оснований / ЗенюкА. А., КорчикА. В., УховаЛ. И., Лис JI. Г. // Химия природных соединений. 1990, №5. С. 611-617.

87. Панова О. С. Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло 1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов и их производных: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. фарм. н. Пермь. 2009. 24 с.

88. Свойства органических соединений: справочник / под ред. А. А. Потехина. Л.: Химия. 1984. 518 с.

89. Химическая энциклопедия. Т. 1. М.: Советская энциклопедия. 1988. 623 с.

90. Kingsbury С. A., EganR. S., PerunT. J. Structures and reactions of condensation products of benzaldehyde and acetoacetic ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35, №9. P. 2913-2918.

91. Metwally M. A., Abdel-Galil M. Khalil Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[6,d]pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65. №.11. P.766-767.

92. Миронова E. В. Пространственное строение молекул таутомероспособных 1,2,4-триазолов и бнезопирано4,3-6.пиридинов: Автореф. дисс. на соиск. уч. степени к. х. н. Казань. 2007. 20 с.

93. Аминоазолы в трехкомпонентных синтезах 7-замемещенных 6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / Федорова О. В., Жидовинова М. С., Русинов Г. Л., Овчинникова И. Г. // Изв. Акад. Наук. Серия Химич. 2003, №8. С. 1677-1678.

94. Трехкомпонентная конденсация аминоазолов с ароматическими альдегидами и p-кетоэфирами / Десенко С. М., Гладков Е. С., Сирко С. Н., Ханетский Б. Б. // Вестн. Харьковского Национального Университета им. В. Н. Каразина. 2003. С. 56-59.

95. Metwally М. A., AfsahE., AmerF. A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,p-Unsaturated Ketones and Hydrazines // Naturforsch Z. 1981. Teil B. Bd. 36. S.l 147-1148.

96. Щелочкова О. А., Григорьева Э. А., Кривенько А. П. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов с тиосемикарбазидом // Изв. Высш. уч. зав. Хим. и химич. техн. 2006. Т. 49. Вып. 11. С. 139-141.

97. Практикум по микробиологии: Учеб. пособие для студ. высших учеб. заведений / Нетрусов А. И., Егорова М. А., Захарчук JI. М. и др. М.: Академия. 2005. 608 с.

98. Падейская Е. Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. Т. 6. № 1. С. 1-16.

99. Страздиньш В. Опыт применения производных нитрофурана в детской нефрологии // Doctus. 2004. № 6. Р. 28-29.

100. Алексеева JI.H. Антибактериальные препараты производные 5-нитрофурана. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1963. 219 с.

101. Крузметра JI.B. Нитрофурановые препараты в борьбе со стафилококковой инфекцией. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1964. 117 с.

102. Elgemeie G.E.H., Attia А.М.Е., Fathy N.M. Novel synthesis of a new class of strongly fluorescent phenanthridine analogues // J. Chem. Res. (S). 1997. P. 112-113.

103. Сидоренко C.B. Цефтриаксон: есть ли у него будущее? // Антибиотики и химиотерапия. 2006. Т. 51. № 8. С. 3-9.

104. Sammes P. Topics in antibiotic chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985. № 24. P. 180-202.

105. Руководство по определению методов биотестирования токсичности вод, донных отложений, загрязняющих веществ и буровых растворов. М.: РЭФИА, НИА-Природа, 2002. 118 с.

106. Sheldrick G. M. SHELX-97, Release 97-2, University of Goettingen,1997.

107. Sheldrick G. M. Acta crystallogr., A46, Suppl. (1990) 467.

108. Сорокин В. В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. Синтез ß-кетоэфиров ряда 3-(о-К-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С. 129-132.

109. Гейн B.JL, Зорина A.A., Гейн Н.В. Синтез и противомикробная активность 2,4-дибензилокси(диаллилокси)карбонил-5-гидрокси-5-метилцик-логексанонов //Хим.-фарм. журн. 2005. Т 39, №4. С.21-23.