Автоматизированная количественная цитометрия и аутофлуоресцентная бронхоскопия со спектрометрией в диагностике рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Барчук, Антон Алексеевич

• Барчук, Антон Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Барчук, Антон Алексеевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Эпидемиология рака лёгкого.

1.2 Особенности диагностики рака легкого.

1.3. Исторические аспекты развития методов ранней диагностики рака легкого и его скрининга.

1.4. Современное состояние методов ранней диагностики и скрининга рака легкого.

1.5. Роль цитологических методов в ранней диагностике рака легкого.

1.6. Автоматизированная количественная цитометрия.

1.7. Феномен опухоль ассоциированных изменений.

1.8. Эндоскопические методы диагностики рака легкого.

1.9. Оптические свойства бронхиальных стенок.

1.10. Характеристика основных систем для флуоресцентной бронхоскопии.

1.11. Использование флуоресцентной бронхоскопии в клинической практике.

1.12. Показания для проведения флуоресцентной бронхоскопии.

1.13. Спектроскопия при диагностике опухолей легких.

1.14 Канцерогенез центрального рака легкого и флуоресцентная бронхоскопия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2 Характеристика клинических наблюдений в исследовании по оценке эффективности АКЦ.

2.3 Технология проведения сравнительного анализа АКЦ.

2.4 Сравнительный анализ диагностической ценности стандартного ЦИ и АКЦ.

2.5 Алгоритм исследования эффективности метода АКЦ в диагностике PJT.

2.6 Подготовка образцов для анализа.

2.7 Характеристика клинических наблюдений в исследовании эффективности системы АФБС.

2.8 Технология проведения аутофлуоресцентного исследования с одновременной спектрометрией.

2.9 Описание и технические характеристики системы АФБС «ClearVu Elite».

2.10 Особенности получения и обработки спектральных данных.

2.11 Статистические методы.

Глава 3. Оценка эффективности цитологических методов.

3.1. Сравнительный анализ информативности материала.

3.2. Сравнительный анализ чувствительности и специфичности исследования образцов мокроты в диагностике рака лёгкого.

3.3. Анализ непосредственных результатов АКЦ образцов мокроты в зависимости от различных факторов.

3.4. Оценка эффективности применения АКЦ образцов мокроты с помощью сравнения характеристических кривых.1.

3.5. Анализ эффективности АКЦ буккальных мазков.

Глава 4. Оценка эффективности комбинированной эндоскопической диагностики центрального рака легкого.

4.1. Визуальные характеристики изображений, получаемых при использовании эндоскопической системы аутофлуоресцентной бронхоскопии.

4.2. Чувствительность и специфичность метода аутофлуоресцентной бронхоскопии.\.

4.3 Спектральные характеристики нормальных и патологически изменённых бронхиальных стенок.

4.4 Оценка эффективности использования спектральных характеристик в комбинированной эндоскопической диагностики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Автоматизированная количественная цитометрия и аутофлуоресцентная бронхоскопия со спектрометрией в диагностике рака легкого»

Проблема рака легкого (РЛ) в настоящее время привлекает к себе большое внимание в связи с неуклонным ростом заболеваемости и смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в структуре заболеваемости злокачественными опухолями РЛ вышел на одно из первых мест. Ежегодно в мире регистрируется более 1,3 миллиона случаев РЛ, что составляет 12,6% от всех злокачественных новообразований, при этом погибает от него более 1,2 миллиона человек (17,8% всех смертей от рака и 2,3% общей смертности). Смертность от РЛ значительно превышает смертность от опухолей других локализаций. Соотношение «заболеваемость -смертность» при РЛ крайне неблагоприятное - умирают 91,4% заболевших [136,183,243].

В России ежегодно выявляется более 46 ООО новых случаев РЛ, в том числе свыше 42 000 мужчин. Соотношение мужчин и женщин при РЛ составляет порядка 4,6:1, а средний возраст заболевших - 65 года. Каждый четвёртый мужчина, страдающий злокачественной опухолью - больной РЛ. У 36% женщин с диагнозом РЛ это заболевание было выявлено в возрасте до 60 лет. [18,46].

В Санкт-Петербурге в 2008 году диагноз рака лёгкого установлен у 1847 больных, а умерло от него 1814 больных [19]. Доля РЛ в структуре смертности от онкологических заболеваний во всём мире продолжает неуклонно расти [107]. А еще 100 лет назад РЛ являлся весьма редким заболеванием. Так к 1912 году Исаак Адлер в своей монографии писал, что на тот момент в мировой литературе было сообщено только о 374 случаях РЛ [171,249]. Дальнейшее драматическое увеличение заболеваемости РЛ в мире ученые связывают с употреблением табака: до 90% всех случаев обусловлены курением.

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения РЛ, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Показатели 5-летней выживаемости больных РЛ в мире не превышают 15%. При этом при I стадии выживаемость может составлять более 70%, в то время как при IV стадии она не превышает 5%. Очевидно, что эффективность клинических мероприятий напрямую связана со стадией, на которой обнаружен опухолевый процесс, а решение проблемы улучшения результатов лечения РЛ лежит на пути его раннего выявления [108,139,183]. В Санкт-Петербурге в 2008 году было выявлено менее 25% больных с 1-П стадией РЛ, при этом более 65% больных обратились за медицинской помощью с Ш-1У стадией заболевания [19].

Поскольку наличие клинического проявления заболевания часто свидетельствует о распространенном патологическом процессе, необходимо расширение диагностических мероприятий в период бессимптомного развития РЛ, в первую очередь путем совершенствования форм скрининга. Первые попытки организации скрининга PJI с использованием рентгенографии органов грудной клетки и цитологического исследования мокроты были предприняты в 50-е годы прошлого века. Одним из первых был проект PNRP (Philadelphia Neoplasm Research Project), выполненный в 1951 году, по анализу данных флюорографии у 6136 мужчин в возрасте старше 45 лет, в результате которого выявлено 84 больных PJT [279]. Анализ последующих исследований по оценке эффективности различных вариантов скрининга и ранней диагностики РЛ позволяет отметить, что ни одна из многочисленных работ с использованием традиционного цитологического метода и рентгенографии органов грудной клетки не оправдала возлагавшихся на них надежд [96,97,101,159,189]. Несоответствие между очевидными, на первый взгляд, возможностями скрининга и его практическими результатами может быть объяснено несколькими причинами. Стоит отметить, что существуют объективные сложности при оценке эффективности скрининга, связанные с методологией проводимых исследований. Отмечен целый ряд системных ошибок: ошибка опережения (lead-time bias), ошибка продолжительности (length-time bias), ошибка гипердиагностики (overdiagnosis bias), ошибка отбора (selection bias) и другие, снижающие достоверность результатов. Было показано, что наибольшим доказательным потенциалом при оценке эффективности скрининговых методов обладают рандомизированные контролируемые исследования, конечная цель которых - сравнение общей смертности или смертности от заболевания. В случае скрининга PJI, даже крупные исследования не смогли показать его эффективность, что в первую очередь может объясняться несовершенством применяемых методик [97, 224, 266, 285].

Стоит отметить, что в онкологии уже известны примеры успешного применения скрининговых методов, в частности при раке шейки матки, молочной железы и колоректальном раке [146, 212, 225, 246]. Эффективность цитологического скрининга рака шейки матки (PAP мазок) была подтверждена рандомизированными контролируемыми исследованиями. Эффективность его внедрения в системы здравоохранения можно проследить на примере Великобритании, где последние 30 лет наблюдается неуклонное снижение смертности от рака шейки матки с 9 до менее 3 случаев на 100 000 населения [212]. Охват населения США скринингом колоректального рака, включающего тест скрытой крови в кале, сигмоидоскопию, колоноскопию и ирригоскопию в настоящее время превышает 60%. При этом эффективность скрининга колоректального рака подтверждена различными медицинскими ассоциациями как в Америке, так и в Европе [225, 246]. В большинстве развитых стран мира широко распространён маммографический скрининг рака молочной железы, эффективность которого подтверждается РКИ и рядом мета-анализов [146].

Благодаря успешным работам в области скрининга онкологических заболеваний было пересмотрено отношение к скринингу PJI в пользу совершенствования применяемых методик. Так, в последнее время появилась серия исследований по оценке скрининга PJI с помощью низкодозной компьютерной томографии (NLST - The National Lung Screening Trial, NELSON - Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek) [138]. Наряду с оптимизацией рентгенологических методов скрининга PJI появились совершенно новые высокотехнологичные разработки в области цитологического исследования мокроты, эндоскопические методики, включая системы для флуоресцентной бронхоскопии и спектроскопии. Предлагаются и принципиально новые методы, основанные на оценке состава выдыхаемого воздуха, поиске специфических маркеров в периферической крови и другие. Эти разработки дают реальную надежду на существенное повышение чувствительности методов диагностики ранних опухолевых изменений [104,150].

Стремительное развитие медицинских технологий в отношении диагностических систем для скрининга PJI приводит к некоторому отрыву теоретических разработок от их практического воплощения, поскольку число исследований, посвященных клиническому их применению для проверки гипотезы эффективности, ограничено. Таким образом, дальнейшее изучение эффективности новых скрининговых высокотехнологичных методик и разработка алгоритмов их применения, отвечающих требованиям безопасности, экономической доступности, а также доказательство их высокой чувствительности и специфичности представляются одной из самых актуальных задач современной онкологии, направленных на борьбу с растущей смертностью от PJL

Цель исследования

Изучение клинической ценности методов автоматизированной количественной цитометрии и флуоресцентной бронхоскопии со встроенной спектрометрией при диагностике PJL

Задачи

1. Определить безопасность и диагностическую ценность методов автоматизированной количественной цитометрии (ЛКЦ) и аутофлуоресцентной бронхоскопии (АФБС) со спектроскопией.

2. Сравнить чувствительность и специфичность метода автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты и традиционного цитологического исследования при диагностике рака легкого.

3. Оценить зависимость эффективности метода автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты от факторов возраста, пола, анамнеза курения пациентов, клинико-анатомической формы и стадии рака лёгкого, а также морфологического варианта опухоли.

4. Оценить чувствительность и специфичность метода комбинированной аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией при диагностике центрального рака легкого.

5. Провести сравнительный анализ спектральных характеристик неизменённых бронхиальных стенок, раннего рака легкого и инвазивных поражений, полученных в условиях фибробронхоскопии при обычном освещении и в аутофлуоресцентном режиме.

6. Определить роль автоматизированной количественной цитометрии и аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией в системе диагностики рака лёгкого, как методов позволяющих обрабатывать количественные характеристики и получать объективные данные.

Научная новизна работы

Выполненная работа явилась комплексным, многоплановым и многофакторным исследованием, раскрывшим на основе использования современных высоких технологий новые, научно обоснованные пути решения актуальной проблемы клинической онкологии - оптимизации диагностических мероприятий при раке лёгкого, направленных на его раннее выявление.

Впервые на большом клиническом материале проспективного исследования (265 больных) показана высокая диагностическая ценность метода АКЦ, основанного на поиске опухоль ассоциированных изменений путем системной оценки ядерных характеристик клеток, полученных из образцов мокроты пациентов. Было доказано, что данная методика существенно превосходит традиционное цитологическое исследование, в первую очередь, при выявлении плоскоклеточного рака легких.

В значительном (как по числу включенных пациентов п—171, так и по количеству выполненных биопсий п=669) исследовании доказана высокая клиническая ценность нового метода комбинированной эндоскопической диагностики рака легкого, включающего бронхоскопию в обычном свете, отраженную спектрометрию, аутофлуоресцентную бронхоскопию и аутофлуоресцентную спектрометрию. Продемонстрирована возможность проведения дифференциальной диагностики с использованием этой методики между нормальным состоянием бронхиальных стенок, предопухолевыми, ранними опухолевыми изменениями и инвазивным раком лёгкого.

На основании оценки полученных результатов предложен и запатентован метод комбинированного эндоскопического контроля эффективности лечения злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи с использованием аутофлуоресцентной спектроскопии (патент № 2365339 от 27.08.2009г.).

Практическая ценность работы

В результате проведенного исследования доказана принципиальная возможность эффективного использования многокомпонентных систем для ранней диагностики рака легкого, таких как система автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты и система аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектроскопией. Предлагаемые диагностические комплексы могут использоваться при селекгивном скрининге наряду с иными методиками, например, с низкодозной компьютерной томографией. Результаты изучения эффективности системы автоматизированной количественной цитометрии свидетельствуют о целесообразности внедрения её в арсенал методик скрининга рака легкого. Пациентам с выявленными опухоль-ассоциированными изменениями показано углубленное клинико-рентгенологическое обследование, включающее комбинированную эндоскопическую диагностику с использованием бронхоскопии и спектроскопии в отражённом и аутофлуоресцентном режимах, позволяющее улучшить выявление центральных форм раннего рака легкого, в том числе бессимптомных.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Методы автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты и аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией при диагностике рака лёгкого обладают минимальным спектром побочных явлений и могут успешно применяться в клинической практике без дополнительного риска или существенного дискомфорта для пациентов.

2) Метод автоматизированной количественной цитометрии, основанный на поиске опухоль ассоциированных изменений путем системной оценки ядерных характеристик клеток, полученных из образцов мокроты пациентов, существенно превосходит по эффективности и информативности традиционное цитологическое исследование мокроты при диагностике рака легкого.

3) Метод аутофлуоресцентной бронхоскопии обладает высокой чувствительностью при выявлении раннего и инвазивного центрального рака легких.

4) Комбинированный спектрометрический анализ данных, получаемых при бронхоскопическом исследовании в обычном и аутофлуоресцентном режимах, позволяет обеспечить объективную оценку состояния бронхиальных стенок при дифференциальной эндоскопической диагностике.

Апробация диссертационного материала

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, биотерапии и трансплантации костного мозга, опухолей молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий», кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, МАПО. По материалам исследования сделано 9 докладов: 1) на научно-практической конференции НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака лёгкого» (Санкт-Петербург, 14.09.200бг.); 2) на научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургической пульмонологии» (Санкт-Петербург, 10.02.2006г.); 3) на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 07.06.2006г.); 4) на конкурсе молодых учёных в рамках XI российского онкологического конгресса (г. Москва; 20.11.2006); 5) на конференции, посвященной 60-летию Городского клинического онкологического диспансера (Санкт-Петербург, 04.09.2008); 6) на 11 юбилейном московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 20.04.2007г.); 7) на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 05.09.2008г.); 8) на VII научно-практической конференции Северо-Западного Федерального округа «Прогресс в торакальной хирургии, онкологии и бронхологии» (Санкт-Петербург, 10.04.2009г); 9) на Российской научно-практической конференции «Современные эндоскопические технологии в онкологии» (г. Томск, 27.05.2010 г.).

Публикации

Публикации охватывают все разделы работы. По теме диссертации получен патент Российской Федерации на изобретения и опубликовано 11 научных работ, в том числе 2 — в отечественных журналах перечня ВАК.

Внедрение результатов работы

В настоящее время методики, изученные в работе, применяются в практической работе отделений ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» и Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, в учебном процессе кафедр эндоскопии, онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, кафедры онкологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и включает в себя 67 таблиц и 75 рисунков. Список литературы включает 291 источник, в том числе 49 отечественных и 242 иностранных автора.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Барчук, Антон Алексеевич

выводы

1. Методы автоматизированной количественной цитометрии и комбинированной аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией при диагностике рака лёгкого, в том числе раннего, являются безопасными, информативными, не сопряжёнными с каким-либо дополнительным риском или существенным дискомфортом для пациентов. Важным преимуществом предлагаемых методов является использование при обработке результатов объективных количественных характеристик, а принятая математическая модель позволяет изменять показатели чувствительности и специфичности методов согласно целям и задачам конкретного исследования.

2. Метод автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты продемонстрировал более высокую чувствительность (р=0,003) по сравнению со стандартным цитологическим исследованием - 36,6% (95%С1:22%-53%) против 13,3% (95%С1:4%-32%), с допустимым снижением специфичности - 93,7% (95%С1:89%-96%) против 100% (95%С1:96%-100%), при существенно меньшем количестве неинформативного материала - 12,9% против 37,5% (р=0,0002).

3. Чувствительность метода автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты у пациентов в возрасте 60 лет и старше была более чем в 5 раз выше (р=0,014), чем в группе больных моложе 60 лет - 50% (95%С1:32-68%) против 7,7% (95%С1:1-33%), что подтверждалось сравнением характеристических кривых - р=0,013, а также разницей средних значений АКЦ индексов - 1,43377 (95%С1:2,53366:0,333872, р=0,01196). Эти данные позволяют расценивать фактор возраста в качестве одного из показаний для выполнения исследования. Диагностическая ценность метода не зависела от клинико-анатомической формы (р=0,11), пола (р=0,44), анамнеза курения (р=0,89), стадии РЛ (р=0,73) и морфологического типа опухоли (р=0,68).

4. Эндоскопическая диагностика центрального рака лёгких, в том числе его ранних форм, с использованием аутофлуоресцентной бронхоскопии и спектрометрии продемонстрировала высокую чувствительность - 94,74% (95%С1:80,9%-99%), при достаточной специфичности - 79,95% (95%С1:75,8%-83,6%). Прогностическая ценность положительного результата исследования составила 29,3% (95%С1:21,6%-38,3%), а отрицательного - 99,4% (95%С1:97,7%-99,9%), что свидетельствует о незначительном риске пропуска опухолевых изменений бронхиальных стенок. При этом использование различных спектрометрических коэффициентов позволяет снизить количество ненужных биопсий и минимизировать травматичность процедуры.

5. Сравнительный анализ спектральных данных, полученных в условиях комбинированной эндоскопической диагностики в обычном и аутофлуоресцентном режимах показал статистически значимые различия (р<0,0001) спектрометрических коэффициентов В1-У, Огэа!, НЬОг, НЬ, ЮК. между группами с опухолевыми изменениями в бронхах и без них при высокой диагностической ценности, как каждого из показателей, так и их комбинаций (максимальная площадь под характеристической кривой АиС=0,89 (С199%:0,83-0,95%)).

6. Возможность обработки большого объема цитологического материала в короткие сроки при автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты с последующим проведением у пациентов с выявленными опухоль ассоциированными изменениями углублённого обследования, включающего комбинированную аутофлуоресцентную бронхоскопию со спектрометрией позволяет рекомендовать эти методы в качестве этапов возможных программ по изучению эффективности скрининга рака лёгкого.

Практические рекомендации

Проведённое исследование убедительно продемонстрировало высокую диагностическую ценность, безопасность, простоту практической реализации методов автоматизированной количественной цитометрии и комбинированной аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией при отсутствии дополнительного риска или существенного дискомфорта для пациентов в процессе диагностики рака лёгкого, в том числе ранней. Несомненным преимуществом предлагаемых методов является использование количественных характеристик позволяющих получать в ходе научного анализа объективные данные, а принятая математическая модель предоставляет возможность изменять показатели чувствительности и специфичности с помощью различных пограничных значений описывающих результат коэффициентов согласно целям и задачам конкретного исследования.

Сравнительный анализ спектральных характеристик, полученных при использовании аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией, позволил сделать заключение о возможности достаточно надёжно дифференцировать с помощью сопоставления спектрометрических коэффициентов опухолевые изменения в бронхиальных стенках от прочих патологических состояний. Доказано, что использование различных спектрометрических коэффициентов позволяет снизить количество ненужных биопсий на 65-70% и тем самым минимизировать травматичность процедуры и снизить нагрузку на морфологические подразделения.

Удовлетворяющие современным научным требованиям показатели чувствительности и специфичности обоих методов, подвергнутые всестороннему статистическому анализу, позволили убедительно обосновать возможность обработки большого объема цитологического материала в короткие сроки при автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты с последующим проведением углублённого обследования, включающего комбинированную ауто флуоресцентную бронхоскопию со спектрометрией.

Таким образом, по нашему мнению и согласно результатам проведённого исследования, в алгоритм ранней диагностики рака лёгкого в свете современных высокотехнологичных научных разработок может быть внесён ряд дополнений:

1. Необходимость формирования групп риска рака легкого на основе имеющихся клинических данных.

2. Программы по оценке эффективности скрининга рака легкого могут включать новые современные методы диагностики, в том числе автоматизированную количественную цитометрию и аутофлуоресцентную бронхоскопию со спектрометрией

3. Пациентам с высокой вероятностью наличия рака лёгкого, определённой при автоматизированной количественной цитометрии образцов мокроты, показано углублённое клинико-рентгенологическое обследование.

4. Для исключения развития центрального рака лёгкого у больных с выявленными опухоль ассоциированными изменениями представляется целесообразным проведение комбинированной аутофлуоресцентной бронхоскопии со спектрометрией и адекватным анализом полученных данных согласно принятой математической модели.

5. Для реализации этих планов в перспективе целесообразно предложить создание отдельных специализированных централизованных диагностических структур, либо подразделений, функционирующих в условиях ныне существующих диагностических центров, использующих весь спектр современных высокотехнологичных методов раннего выявления злокачественных новообразований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Барчук, Антон Алексеевич, 2010 год

1. Барчук A.C. Пути улучшения результатов лечения рака легкого. // Дисс. докт. мед. наук, Л.- 1984,- 345с;

2. Бисенков Л.Н., Гришаков C.B., Шалаев С.А. Хирургия рака лёгкого в далеко зашедших стадиях заболевания. СПб.: Гиппократ. - 1998. — 384с.

3. Блинов H.H., Келлер Ю.М., Колосов А.Е. Рентгеноморфологическая диагностика ранних форм периферического рака лёгкого //Диагностика ранних форм рака лёгкого. Л., 1979. - С. 65-74.

4. Вагнер Р.И. Вопросы диагностики и тактики хирургического лечения рака легкого // Дисс. докт. мед. наук, Л.- 1973.- 368 с.

5. Вагнер Р.И., Прейс В.Г., Барчук A.C., Друкин Э.Я. Оценка диагностики и лечения различных клинико-анатомических форм рака лёгкого // Вопр/онкол.- 1989. №7. -С. 805-809.

6. Вагнер Р.И., Барчук A.C., Блинов H.H. Диагностика рака лёгкого в поликлинических условиях. Л.: Медицина. - 1986. - 186 с.

7. Винтрих М.А. Болезни органов дыхания. СПб., 1964, с. 294 326.

8. Гельфонд М. Л., Барчук A.C., Тарков A.C. и др. Лазерные воздействия на злокачественные новообразования и послеоперационная лазерная терапия. Медицинская физика 1995 - №2 - с.97-98.

9. Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого // Рос. онкол. журн. 2001. — № 5.-С. 14- 17

10. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак лёгкого М.: Медицина, 1994. - 160с.

11. Дарбинян Р.Х., Бронхоскопия и бронхорадиометрия в распознавании и дифференциальной диагностике рака лёгкого: Автореферат диссертации канд. мед. наук. — Ереван, 1969.

12. Колесников И.С., Лыткин М.И. Хирургия легких и плевры // Л.: Медицина, 1988.-382с.

13. Лемехов В.Г. Комплексная диагностика ранних форм рака легкого. // Дисс. докт. мед. наук, Л.- 1991,- 399с.

14. Лукомский Г.И. Бронхопульмонология / М., 1982, С. 456

15. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Винер М.Г., Овчинников A.A. Бронхопульмонология. М.: Медицина, 1982. - 400 с

16. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб., ООО «ИПК БИОНТ», 2007. - 422 с.

17. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). // Практич. онкол., 2000, 3, 3-7.

18. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник Популяционного ракового регистра. // Спб., 2009. 240 с. ISBN 978-5-91258-113-7

19. Напалков Н.П. (ред.). Общая онкология (руководство для врачей). Л., 1989. - 646с.

20. Орлов С.В. Симптоматика, диагностика и стадирование немелко-клеточного рака лёгкого. // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 8-16.

21. Петерсон Б.Е. Рак легкого // Медицина. Москва. 1971 с. 149-150

22. Петровский Б.В., Перельман М.И., Королёва Н.С. Трахеобронхиальная хирургия // М.: Медицина. 1978. - С. 50.

23. Полоцкий Б.Е., Лактионов К.К. Рак легкого. В кн.: Энциклопедия клинической онкологии (ред. Давыдов М.И.). М„ 2004. С. 181- 192.

24. Российский статистический ежегодник. 2009. // Статистический сборник М., Росстат, 2009, 795 с.

25. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова H.H., Теплов A.A., Ульянов Р.В. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря. Онкохирургия 4/2009. с 41-46

26. Савицкий А.И. Рак лёгкого. М.: Медгиз, 1957. - 273 с.

27. Соболев A.A., Ли Л.А., Карасева H.A., Коврыжкина Т.А. Вопросы лечения злокачественных опухолей основных локализаций // Гедеон Рихтер. 2001. -№ 1(5). -С. 36-61.

28. Соколов В.В. Эндоскопическая диагностика начального центрального рака лёгкого: Автореферат диссертации канд. мед. наук. Москва., 1987.

29. Соколов В.В., Трахтенберг А.Х., Франк Е.В. Эндоскопические методы диагностики и лечения метахронного начального центрального рака лёгкого // Рак лёгкого. М., 1992.-С. 42-45.31.