Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук И Дмитрий Витальевич

• И Дмитрий Витальевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук И Дмитрий Витальевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и распространенность аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий

1.2. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа

1.3. Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа

1.4. Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа

1.5. Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа

1.6. Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа

1.7. Спиноцеребеллярная атаксия 17 типа

1.8. Микроэлементы при нейродегенеративных заболеваниях

1.9. Нейрофизиологическое обследование при аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксиях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Сбор информации о пациентах и клиническое обследование

2.2. Молекулярно-генетический анализ

2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий

3.2. Молекулярная эпидемиология аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий в Хабаровском крае

3.3. Нейрофизиологические исследования аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий

3.4. Содержание селена в сыворотке крови у больных с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Шкала оценки и определения степени атаксии

(SARA)

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Международная объединённая шкала оценки атаксии

(ICARS)

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - Монреальская шкала оценки когнитивных функций

(MoCA)

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 - Опросник Вейна для выявления признаков вегетативных

изменений

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 - Индекс Бартель (Шкала оценки жизнедеятельности)

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ)»

Актуальность темы исследования

Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии (АД СЦА) являются гетерогенной группой наследственных прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования (более 40 нозологических форм), характеризующихся прогрессирующей мозжечковой атаксией, дизартрией, часто связанных с другими неврологическими признаками: офтальмоплегией, пирамидными или экстрапирамидными симптомами, полиневропатиями и деменцией. Начало заболевания обычно наблюдается в течение третьего или четвертого десятилетия, реже в детском или пожилом возрасте [213]. Исходя из того, что данные заболевания являются инвалидизирующими и касаются в основном лиц трудоспособного возраста, проблема исследований АД СЦА важна в системе здравоохранения и социальной помощи.

Распространенность наследственных атаксий составляет 5-10 на 100 000 населения, аутосомно-доминантных форм - 1-5 на 100 000 населения [230]. Данные эпидемиологические показатели говорят об атаксиях, как о наиболее распространенной группе среди наследственных заболеваний нервной системы, уступающей по своей частоте только наследственным заболеваниям нервно-мышечной системы. Точную распространенность различных генетических форм АД СЦА в популяции оценить сложно, так как количество проведенных детальных эпидемиологических исследований АД СЦА при наиболее часто встречающихся типах до сих пор недостаточно, а редко встречающиеся формы идентифицированы в единичных семьях [13].

У большей части АД СЦА идентифицированы гены и мутации, для некоторых картированы только аллельные локусы. Можно разделить АД СЦА на 4 группы, для которых определены гены, ответственные за развитие заболевания,

1) АД СЦА с экспансией микросателлитных повторов в некодирующих участках соответствующих генов;

2) АД СЦА с экспансией экзонных CAG-повторов, кодирующих патологические длинные полиглутаминовые цепи в транслируемом белке;

3) АД СЦА с большими дупликациями или делециями;

4) АД СЦА с точковыми мутациями.

Диагностика АД СЦА основана на клиническом обследовании, генеалогическом анамнезе и инструментальных методах исследования. Семейный анамнез может быть мало информативным, так как в некоторых случаях один из родителей умирает в более молодом возрасте, чем у него проявляется атаксия; иногда проблемы с походкой у родителей связывают со старостью или церебральным инсультом.

Исследование клинико-эпидемиологической картины АД СЦА в Хабаровском крае, которое включает определение распространенности болезни, генетическое уточнение типов и развернутое описание фенотипической картины является основанием для оптимизации медико-генетического консультирования пациентов с данным заболеванием. В данном регионе исследование АД СЦА предоставляет интерес в связи с особенностями миграции населения на территории края, его многонациональным составом, наличием близко расположенных многообразных по этническому составу Японии и Китая, удаленностью населенных пунктов друг от друга. Изучение вопросов распространенности АД СЦА в Хабаровском крае имеет наиважнейшую значимость для развития неврологии, медицинской генетики и практического здравоохранения.

Цель исследования

Определение клинико-генетической, нейрофизиологической характеристики аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий в популяции Хабаровского края, оценка распространенности и определение уровня селена в сыворотке крови с целью оптимизации лечебно-диагностического и медико-генетического

маршрутов в региональной системе здравоохранения при данной патологии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности распространенности отдельных типов АД СЦА в Хабаровском крае. Составить регистр больных с АД СЦА, ориентированных на молекулярно-генетическую диагностику и медико-генетическое консультирование.

2. Проанализировать клинико-генетические характеристики выявленных типов АД СЦА и их полиморфизм.

3. Оценить экстрацеребеллярные расстройства - поражение периферического отдела нервной системы, вегетативные и когнитивные нарушения при АД СЦА.

4. Определить спектр нейрофизиологических проявлений (мультимодальные вызванные потенциалы, стимуляционная и игольчатая электромиография, электроэнцефалография) при АД СЦА.

5. Провести анализ содержания селена в сыворотке крови у пациентов с АД СЦА для уточнения его роли в патогенезе и клинической картине заболевания.

Научная новизна

Впервые у пациентов с различными формами АД СЦА проведено комплексное клиническое исследование с детальной оценкой вегетативного и когнитивного статуса с изучением мультимодальных вызванных потенциалов (ВП), с определением уровня селена в сыворотке крови и молекулярно-генетической диагностикой. Впервые описана в российской популяции семья с СЦА6 с экспансией в 27 CAG-повторов гене САСИА1А, имеющая более ранний дебют болезни в последующих поколениях, быстрый темп прогрессирования атаксии, психические нарушения. Впервые описана пациентка с СЦА17 в российской популяции с клинической картиной мозжечковой атаксии, деменции, хореических гиперкинезов в кистях, атрофией мозжечка, имеющая небольшую

экспансию в 42 CAG/CAA-повтора в гене ТВР.

Выявлены особенности клинической картины АД СЦА в Хабаровском крае: высокая частота когнитивных и вегетативных нарушений при всех формах АД СЦА; пирамидных симптомов, дистонии, психических расстройств при СЦА1, пирамидных симптомов со спастичностью при СЦА2. Впервые показано, что по мере прогрессирования мозжечковой атаксии нарастали когнитивные и вегетативные расстройства, объективно подтвержденные исследованием когнитивных ВП по методике Р300 и кожно-симпатическим ВП. В работе показаны грубые нарушения на спинальном уровне при проведении соматосенсорных ВП при стимуляции большеберцового нерва у пациентов с АД СЦА. У подавляющего большинства больных с АД СЦА без клинических проявлений поражения периферических нервов нижних конечностей выявлялись

электронейромиографичекие признаки полиневропатии; почти в половине случаев имелось изолированное поражение малоберцовых нервов.

Впервые показано снижение уровня селена в сыворотке крови больных с АД СЦА при этом уровень селена коррелировал с выраженностью мозжечковой атаксии и когнитивными нарушениями у данной группы пациентов.

Теоретическая и практическая значимость

Установлена клинико-генетическая структура АД СЦА в выборке пациентов в Хабаровском крае. Выявлено, что СЦА1 и СЦА2 встречаются почти в половине случаев АД СЦА на территории Хабаровского края. Расширены представления о фенотипическом спектре СЦА6 и СЦА17. Полученные результаты работы вносят значительный вклад в эпидемиологическое исследование АД СЦА в российской популяции. Выявлен низкий уровень селена в сыворотке крови больных АД СЦА, что позволяет предположить роль селена в патогенезе данного заболевания.

Показаны особенности клинической картины АД СЦА в Хабаровском крае; необходимость комплексного подхода к диагностике экстрацеребеллярных поражений с использованием мультимодальных ВП, стимуляционной электронейромиографии. Учитывая, что СЦА1 и СЦА2 встречается более, чем в

половине случаев АД СЦА в Хабаровском крае, следует в первую очередь проводить молекулярно-генетический анализ генов АТХЫ1 и АТХЫ2, во вторую -проводить поиск мутаций в генах САСИАЫ и ТВР.

Методология и методы исследования

Выполнено подробное обследование пациентов с АД СЦА. Осуществлялся детальный неврологический осмотр с применением специальных шкал, с анализом экстраневральных проявлений. Выполнялась молекулярно-генетическая диагностика распространенных форм аутосомно-доминантных

спиноцеребеллярных атаксий (СЦА1, 2, 3, 6, 7, 8, 17), нейровизуализационное и нейрофизиологическое исследование, а также измерение уровня селена в сыворотке крови. Нейрофизиологические изменения (вызванные потенциалы) сравнивались с другой нейродегенеративной патологией - болезнью Паркинсона.

Личный вклад автора

Ключевая роль принадлежит автору в подготовке и проведении протокола, постановке задач и цели исследования, аргументации выводов. Каждый этап клинического обследования, интерпретация нейрофизиологических и нейровизуализационных протоколов обследования выполнены самостоятельно автором. Выполнена статистическая обработка и анализ данных, по результатам работы изложены выводы, написаны и подготовлены к печати публикации по теме диссертационного исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий в Хабаровском крае составляет 4,33 : 100 000 населения. Среди всех форм в популяции Хабаровского края преобладают СЦА2, СЦА1, на них суммарно приходиться 47,4 % от всех случаев, реже встречаются СЦА6 - 12,3 % и СЦА17 -1,8 %.

2. В Хабаровском крае у пациентов с СЦА2 имеется ряд фенотипических особенностей - когнитивные, вегетативные нарушения, пирамидная симптоматика со спастичностью, психические расстройства.

3. При СЦА6 с экспансией в 27 CAG-повторов в гене САСИА1А отмечается более ранний дебют заболевания в последующих поколениях; описан фенотип СЦА17 с экспансией в 42 CAA/CAG-повтора в гене ТВР, характеризующийся выраженными клиническими проявлениями, что подтверждает патологическую роль 42 CAA/CAG-повторов в мутантном аллеле.

4. При АД СЦА характерно вовлечение в патологический процесс периферических нервов нижних конечностей, когнитивной, вегетативной, зрительной, слуховой, чувствительной афферентных систем, что может быть объективизировано с помощью мультимодальных вызванных потенциалов и электронейромиографии.

5. Низкий уровень селена в сыворотке крови при АД СЦА может играть роль в патогенезе и клинической картине данной патологии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достаточный объем обследованной группы пациентов, точная формулировка цели и задач, использование в исследовании молекулярно-генетических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и клинических методов обследования, с соответствующим полным статистическим анализом полученных данных определяет степень достоверности результатов данной научно-исследовательской работы.

Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры неврологии и нейрохирургии и проблемной комиссии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России (протокол № 3 от 23.09.2020 г.). Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ДВГМУ.

Материалы диссертации доложены в виде тезисных и устных докладов на XXI Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов Хабаровского края (г. Хабаровск, Россия, 21 января 2019 г.), XXIV Международной научно-практической

конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» (г. Москва, Россия, 10 июня 2019 г.), XII международной научно-практической конференции (г. Новосибирск, Россия, 15 июля 2019 г.), III Дальневосточном медицинском молодежном форуме «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Хабаровск, Россия, 2-4 октября 2019 г.), XXII Краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов Хабаровского края (г. Хабаровск, Россия, 15 января 2020 г.), Общероссийском научно-практическом мероприятии «Эстафета вузовской науки - 2020» в рамках Международного медицинского форума «Вузовская наука. Инновации» (г. Москва, Россия, 7-8 февраля 2020 г.), I Дальневосточном международном медицинском конгрессе (г. Хабаровск, Россия, 5 октября 2020 г.), IV Дальневосточном медицинском молодежном форуме с международным участием (г. Хабаровск, Россия, 5 октября 2020 г.), 87 Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Иркутск, Россия, 12 октября 2020 г.)

Внедрение результатов работы

Результаты проведенных исследований и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, в работу неврологического отделения и медико-генетической консультации Краевых государственных бюджетных учреждений здравоохранения (КГБУЗ) «Краевая клиническая больница №2», «Перинатальный центр»; неврологического отделения Частного учреждения здравоохранения (ЧУЗ) «Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Хабаровск».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах по научной специальности, включенных ВАК при Министерстве науки и высшего образования РФ в «Перечень периодических

научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций», 2 из которых приняты в печать.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 248 источников, из которых 16 отечественных и 223 зарубежных источника литературы, а также 9 собственных публикаций автора, подготовленных по теме диссертационного исследования. Диссертация проиллюстрирована 22 рисунками и 17 таблицами, а также дополнена клиническими примерами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и распространенность аутосомно-доминантных

спиноцеребеллярных атаксий

Мозжечковые атаксии с аутосомно-доминантным типом наследования в настоящее время известные как аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии (АД СЦА), представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся поражением как самого мозжечка и ствола головного мозга, так и их путей, и связей, а также базальных ганглиев, коры головного мозга, спинного мозга и периферической нервной системы.

Важной частью клинической картины АД СЦА является прогрессирующее нарушение координации движений, в сочетании с другими неврологическими проявлениями - офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные симптомы, амиотрофии, нарушение бульбарных и тазовых функций, полиневропатии, атрофия зрительных нервов, деменция, дегенерация сетчатки [12; 225; 148; 134, 215].

Термин «атаксия» был предложен Гийоном Дюшенном в 1858 году для описания сенсорной дискоординации при поражении задних столбов спинного мозга. Первый одноименный синдром атаксии был описан в 1863 году Николаусом Фридрейхом; сообщения о ранней атаксии, возможно, были связаны с неврологическими аспектами сифилиса, которые в то время были эндемичными и часто затрагивали семьи. Пьер Мари в 1893 году обнаружил случаи, которые были действительно семейными. Жозеф Бабинский описал симптомы и признаки мозжечковой атаксии в 1899 году, дополненные сообщениями Гордона Холмса в 1917 году [194].

В 1973 году описаны глазодвигательные аномалии с классическими и медленными саккадами и нарушением плавных движений глаз при СЦА2: «скорость была настолько мала, что глаза, казалось, двигались в масляной ванне»

Первой атаксией, которая была охарактеризована генетически, была СЦА1 -в 1977 году ген СЦА1 был картирован на хромосоме 6 [203]. В 1993 году идентифицирована экспансия триплетного CAG-повтора при СЦА1 [96], в 1997 году Моррисон создал генетическую классификацию для детских и взрослых фенотипов, с прямой нумерацией доминантных атаксий, а затем рецессивных и других атаксий. Существует более 40 типов АД СЦА, включая дентаторубро-паллидолюисову атрофию (ДРПЛА) [134].

В настоящее время имеются коммерчески доступные генетические тесты для СЦА1-8, 10-15/16, 17-19/22, 23, 27-29, 31, 35, 36 и ДРПЛА [148]. В России доступны генетические тесты для СЦА1, 2, 3, 6, 7, 8, 17 и ДРПЛА. В настоящее время существует множество примеров, когда секвенирование полных экзонов привело к открытию новых генов атаксии и новых мутаций в известных генах, вызывающих атаксию [228; 245; 65]. Если была выявлена наследственная отягощенность по АД СЦА, а тестирование на наиболее распространенные наследуемые формы отрицательное, полное секвенирование экзома является разумным следующим шагом. Ограничениями этой технологии является ее относительно низкая способность обнаруживать определенные типы мутаций, включая экспансии повторов, некодирующие варианты, большие делеции и дупликации [152], а также большая стоимость исследования.

Некоторые подтипы АД СЦА ограничены чистой дегенерацией мозжечка (СЦА5 и СЦА6), в то время как при других патологические изменения распространяются на ядра ствола, базальные ганглии, сетчатку, кору головного мозга, спинальные пути, передние рога, ганглии или периферические нервы. В различных подтипах АД СЦА дегенерация выходит далеко за пределы оливопонтомозжечковой системы [54; 194].

Некоторые из известных АД СЦА показывают специфические морфологические особенности: поражение основания переднего мозга при СЦА1 и СЦА2; поражения бледного шара и субталамического ядра при СЦА3; распространенная, но менее выраженная патология ствола мозга при СЦА6;

дегенерация сетчатки при СЦА7; тау-агрегация при СЦА11; кальцификация зубчатого ядра при СЦА20; бесформенное вещество вокруг клеток Пуркинье при СЦА31 [54].

Имеются клинические особенности отдельных типов АД СЦА: нарушение медленных саккад при СЦА2, деменция при СЦА12, умственная отсталость при СЦА13, тремор головы и рук при СЦА16, эпилептические приступы при СЦА10, деменция с эпилептической активностью при СЦА17, азооспермия и когнитивный дефицит при СЦА32, нейрокожный фенотип (эритрокератодермия) при СЦА34, миокимия и спастичность при СЦА42 [135; 186; 132; 54].

Распространенность АД СЦА оценивается приблизительно от 0 до 5,6 случаев на 100 000, в среднем 2,7 : 100 000 населения [232]. Заболеваемость АД СЦА составляет 1,0-4,0 на 100 000 европейцев [87; 185]. Наиболее распространенной во всем мире является СЦА3, за ней следуют СЦА1, 2, 6 и 7 [148; 215; 134].

СЦА2 является наиболее распространенной формой на Кубе, в Индии, Мексике и Южной Италии и третьей по распространенности во всем мире, составляя 10,0-25,0 % от всех случаев АД СЦА [134]. Существуют эффект основателя для СЦА2 на Кубе с распространенностью данного типа АД СЦА 40 : 100 000 населения [43] и для СЦА3 в Португалии [44]. Высока относительная частота СЦА3 в Бразилии - 69,0-92,0 % случаев [50], Португалии - 58,0 % [44], Сингапуре - 53,0 % [172], Китае - 48-49,0 %, Японии - 28,0-63,0 %, Нидерландах -44,0 %, Германии - 42,0 %, Франции - 20,0 %, Канаде и Соединенных штатов Америки (США) - 21,0-24,0 %, Мексике - 12,0 %, Австралии - 12,0 % и низкая в Южной Африке - 4,0 %, Индии - 5,0-14,0 %, Норвегии - 4,0 %, Италии - 1,0 % [173; 50; 134]. СЦА3 является наиболее распространенной в Таиланде, подобно другим странам Восточной Азии [100], за исключением Кореи, в которой наиболее распространенной оказалась СЦА 2 [103].

СЦА1, СЦА2 и СЦА3 распространены в большинстве восточноазиатских популяциях, в отличие от японцев, у которых чаще выявляются СЦА6 и СЦА31, чем СЦА1 и СЦА2 [31].

ДРПЛА встречается редко в Китае и Тайланде, в то время как распространенность в Японии, Сингапуре и Корее - около 9,7 % [103; 81; 172].

Истинную распространенность АД СЦА в России оценить сложно, поскольку она представлена данными отдельных регионов (Таблица 1).

Таблица 1 - Распространенность АД СЦА в отдельных регионах и городах России

Регион, город Распространенность на 100 тыс. населения

Амурская область 3,30 [15]

Республика Башкортостан 2,56 [14]

Брянская область 1,50 [15]

Владимирская область 1,79 [16]

Волгоград 1,21 [10]

Кировская область 1,52 [15]

Костромская область 1,28 [15]

Краснодарский край 2,08 [15]

Республика Марий Эл 1,81 [15]

Республика Мордовия 0,53 [15]

Саратовская область 0,40 [15]

Тверская область 2,63 [15]

Хабаровский край 4,11 [19]

Республика Чувашия 1,95 [15]

Якутия 45,0-53,0 (СЦА1) [4]

В России 34,0 % случаев приходится на СЦА1 и 17,0 % на СЦА2 [15]. Наиболее обширный в мире кластер СЦА1 выявлен в Якутии: 45,0-53,0 : 100 000 населения, что связано с эффектом основателя [109; 4].

Выделяют классификации АД СЦА по клинической картине, патогенезу и молекулярно-генетическому анализу.

По клинической картине Harding A.E. выделяет следующие формы [118]:

• АД СЦА I типа - сочетание мозжечковой атаксии с другими неврологическими симптомами (глазодвигательные нарушения, когнитивный дефицит, пирамидные и экстрапирамидные симптомы, бульбарные, спинальные расстройства, поражение периферических нервов); к данному типу относится 25 форм: СЦА1, СЦА2, СЦА3, СЦА4, СЦА8, СЦА10, СЦА12, СЦА13, СЦА14, СЦА15/16, СЦА17, СЦА18, СЦА19/22, СЦА20, СЦА21, СЦА23, СЦА25, СЦА27, СЦА28, СЦА32-36, ДРПЛА;

• АД СЦА II типа - прогрессирующая атаксия и дегенерация сетчатки, включает СЦА7;

• АД СЦА III типа - «чистая» мозжечковая атаксия, редко встречаются другие симптомы (пирамидные, офтальмоплегия, паркинсонизм, тремор, невропатия); к этому типу относятся СЦА5, СЦА6, СЦА11, СЦА26, СЦА30, СЦА31.

По патогенезу выделяют следующие типы АД СЦА:

1. Вызванные экспансиями полиглютаминовых повторов в кодирующих областях гена (СЦА1, СЦА2, СЦА3, СЦА6, СЦА7, СЦА17 и ДРПЛА). Механизм, при котором полиглютаминовая экспансия приводит к атаксии, до конца не выяснен. Предполагают изменения функции белка из-за неправильного фолдинга (неправильной сборки белка), вызванные полиглютаминовой экспансией; образование токсичных олигомерных комплексов; нарушение транскрипции; аберрантную нейронную передачу, включая эксайтотоксичность; митохондриальную дисфункцию; нарушение аксонального транспорта; нарушение гомеостаза клеточного белка; РНК-токсичность [246; 134];

2. Вызванные экспансиями нуклеотидных повторов в некодирующих последовательностях. Экспансии нуклеотидных повторов в транскрибируемых, но не транслируемых регионах связаны с СЦА10, СЦА31, СЦА36 и СЦА37. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих четырех АД СЦА, остаются неопределенными и могут быть обусловлены

измененной транскрипцией, ведущей к антисмысловым транскриптам; секвестрацией связанных с мРНК белковых комплексов, приводящей к аберрации сплайсинга и процессинга мРНК; измененными клеточными процессами (активация аномальных сигнальных каскадов и повреждение путей контроля качества белка) [238; 248];

3. Вызванные мутацией ионных каналов (СЦА5, СЦА6, СЦА13, СЦА15/16, СЦА19/22, СЦА27, СЦА29, СЦА41, СЦА42, СЦА44) [151; 34; 98; 75; 86; 77];

4. Вызванные нарушением в молекулах сигнальной трансдукции. Мутации в генах, вовлеченных в сигнальную трансдукцию, вызывают СЦА11, СЦА12, СЦА14 и СЦА23, хотя изменения в сигнальных путях передачи, вероятно, косвенно участвуют в патогенезе большинства АД СЦА [148]. Генетическая классификация АД СЦА, которая чаще используется в

клинической практике, представлена в Таблице 2.

Таблица 2 - Классификация АД СЦА по молекулярно-генетической

характеристике

Генетич еская форма СЦА Хромос омный локус Идентиф ицирован ный ген Характер мутации Число повторов Клинические особенности

Норма Патолог ия

СЦА1 6p22.3 ЛТХЫ1 экспансия CAG-повторов <37 39-83 Саккадическая дисметрия, спастика, нарушение исполнительных функций, атрофия ствола и мозжечка

СЦА2 ^24.12 ЛТШ2 экспансия CAG-повторов <29 32-77 Медленные саккады, паркинсонизм, миоклонус, тремор действия, атрофия ствола и мозжечка

СЦА3 ^32.12 ЛТХЫ3 экспансия CAG-повторов <43 55-86 Саккадическая дисметрия, офтальмопарез, нистагм следящих движений, спастика, полиневропатия

Продолжение таблицы 2

Генетич еская форма СЦА Хромос Идентиф Характер мутации Число повторов Клинические особенности

омный локус ицирован ный ген Норма Патолог ия

СЦА4 16q22.1 _ миссенс-мутация _ _ Нарушение чувствительности,

позднее начало > 40 лет

Изолированный

СЦА5 11q13.2 8РТБЫ2 миссенс-мутация _ _ мозжечковый синдром, бульбарные нарушения, ранее начало, медленное прогрессирование

Изолированный

мозжечковый синдром,

экспансия CAG-повторов саккадическая

СЦА6 19p13.13 СЛСШ1Л <18 21-30 дисметрия, отрицательный

семейный анамнез, начало > 50 лет, нистагм

СЦА7 3p14.1 ЛТШ7 экспансия CAG-повторов 7-17 38-130 Пигментная ретинопатия, нарушение слуха,

начало в 1 декаде жизни

Невыраженная атаксия,

СЦА8 13q21 / 13q21.33 ЛТШ8 / ЛТХЫ808 экспансия CTA/CTG -повторов 15-50 71-1300 когнитивные и психиатрические нарушения, спастика, сенсорная невропатия, медленное течение

Изолированные

СЦА10 22q13.31 ЛТХЫ10 экспансия ATTCT-повторов 10-29 4004500 мозжечковый синдром ± сложные парциальные

эпилептические приступы; Мексика

Изолированные

СЦА11 15q15.2 ТТБК2 инсерция/ делеция _ _ мозжечковый синдром, гиперрефлексия, доброкачественное течение

СЦА12 5q32 РРР2К2Б экспансия CAG-повторов 7-32 51-78 Тремор (преимущественно рук), гиперрефлексия, деменция, атрофия коры больших полушарий и мозжечка

Продолжение таблицы 2

Генетич еская форма СЦА Хромос омный локус Идентиф ицирован ный ген Характер мутации Число повторов Клинические особенности

Норма Патолог ия

СЦА13 19q13.33 КСЖ3 миссенс-мутация - - начало в раннем детстве, умственная отсталость

СЦА14 19q13.42 PRKCG миссенс-мутация / делеция - - Атаксия, миоклонус ( с ранним началом), когнитивные нарушения

СЦА15/ 16 3p26.1 1ТРШ делеция - - Изолированный мозжечковый синдром, медленное прогрессирование, тремор головы и верхних конечностей

СЦА17 6q27 TBP экспансия CAA/CA G-повторов 25-44 47-63 Дисфагия, интеллектуальные нарушения, абсансы, экстрапирамидные симптомы

СЦА18 7q22-q32 - - - Мышечная атрофия, нарушение чувствительности

СЦА19/ 22 1p13.2 KCND3 делеция/ миссенс-мутация - - Легкие когнитивные нарушения, миоклонус, изолированный мозжечковый синдром, медленное прогрессирование, гиперрефлексия

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук И Дмитрий Витальевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вегетативные расстройства у пациентов с аутосомно-доминантными атаксиями / А.К. Филонова, Т.А. Энгиноева, Д.В. И, Т.Н. Проскокова // Актуальные вопросы современной медицины: материалы III Дальневосточного медицинского молодежного форума. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2019. - С. 57-59.

2. Генетическая структура аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных атаксий в российской популяции / С.А. Клюшников, Н.Ю. Абрамычева, А.С. Ветчинова и др. // Болезнь Паркинсона и расстройства движения: руководство для врачей по материалам IV Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М., 2017. - С. 258-262.

3. Голубкина, Н. А. Селен в питании: растения, животные, человек / Н.А. Голубкина, Т.Г. Папазян. - М., 2006. - 255 с.

4. Гольдфарб, Л.Г. Генетическая идентификация, клинические особенности и распространение спиноцеребеллярной атаксии первого типа в Республике Саха (Якутия) / Л.Г. Гольдфарб, Ф.А. Платонов // Сибирские исследования. - 2019. - Т. 2, № 2. - С. 12-25.

5. И, Д.В. Генетическая структура аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий в Хабаровском крае / Д.В. И // Молодые ученые -Хабаровскому краю: материалы XXII краевого конкурса молодых ученых и аспирантов. - Хабаровск: Изд-во ТоГу, 2020. - С. 167-169.

6. И, Д.В. Зрительный вызванный потенциал при аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксиях / Д.В. И, Т.Н. Проскокова // Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования: сб. ст. по материалам XXIV Международной научно-практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования». - М., Изд. «Интернаука», 2019. - С. 19-23.

7. И, Д.В. Когнитивный вызванный потенциал при аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксиях / Д.В. И, Т.Н. Проскокова // Естественные науки и медицина: теория и практика: сб. ст. по матер. XII междунар. науч.-практ. конф. - Новосибирск: СибАК, 2019. - С. 27-32.

8. И, Д.В. Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические особенности спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в Хабаровском крае / Д.В. И, Т.Н. Проскокова, Н.В. Сикора // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. -2020. - № 10. - С. 33-39.

9. Иллариошкин, С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 591 с.

10. Кириленко, Н.Б. Особенности нозологического спектра и клинико-генетических характеристик наследственных болезней нервной системы в городе Волгограде: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15 / Кириленко Наталия Борисовна - М., 2004. - 28с.

11. Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические особенности у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией 1 типа и дентаторубропаллидолюисовой атрофией в Якутии [Электронный ресурс] / М.А. Варламова, П.С. Назарова, Е.А. Ильинова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 6. - Режим доступа: https://doi.org/10.17513/spno.28147.

12. Клюшников, С.А. Алгоритм диагностики наследственных атаксий / С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2012. - Т. 1 - С. 7-12.

13. Кожно-симпатический вызванный потенциал при аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксиях / Д.В. И, Т.Н. Проскокова, Е.С. Шулятицкая, А.М. Хелимский // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2019. - Т. 110, № 3. - С. 55-58.

14. Мингазова Э. З. Клинико-эпидемиоологическое и молекулярно-генетическое изучение прогрессирующих спиноцеребеллярных атаксий в республике Башкортостан: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Мингазова Эльвира Занфировна - М., 2009. -171с.

15. Наследственные атаксии и параплегии / С.Н. Иллариошкин, Г.Е. Руденская, И.А. Иванова-Смоленская и др.- М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 416 с.

16. Наследственные болезни нервной системы в популяции Владимирской области / Н.В. Барышникова, Е.Л. Дадали, Е.Г. Окунева и др. // Генетика. - 2002. -№3. - С. 400-406.

17. Новикова, Л. В. Клинико-генетический анализ спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Новикова Лариса Вагановна. - М., 2002. - 108 с.

18. Оценка обеспеченности селеном взрослого и детского населения г. Хабаровска / Ю. Г. Ковальский, О. А. Сенькевич, З. В. Сиротина и др. // Дальневост. мед. журнал. - 2006. - № 3. - С. 29-30.

19. Проскокова, Т.Н. Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае / Т.Н. Проскокова, С.Н. Иллариошкин. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2019. - 332 с.

20. Селен в медицине и экологии / Н. А. Голубкина, А. В. Скальный, Я. А. Соколов и др. - М., 2002. - 134 с.

21. Синдром CANVAS-частая форма наследственной атаксии с поздним началом / Е.П. Нужный, Н.Ю. Абрамычева, Е.Г. Воробьев и др. // Медицинская генетика. - 2020. - № 4. - С. 51-52.

22. Содержание селена в сыворотке крови у пациентов с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями в Хабаровском крае / Д.В. И, Т.Н. Проскокова, Н.Ю. Якушева и др. // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2020. - Т. 124, № 2. - С. 80-83.

23. Социальная роль наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае / Н.В. Вялова, Т.Н. Проскокова, Д.В. И, А.М. Хелимский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2020. - № 3. - С. 54-57.

24. Спиноцеребеллярная атаксия первого типа в Якутии: распространенность и клинико-генетические сопоставления / Ф.А. Платонов, C.H. Иллариошкин, C. К.Кононова и др. // Медицинская генетика. - 2004. - № 5. - C. 242-248.

25. Торопина, Г.Н. Вызванные потенциалы: руководство для врачей / Г.Н. Торопина. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 288 с.

26. A patient with 41 CAG repeats in SCA17 presenting with parkinsonism and chorea / H. Park, B.S. Jeon, J.H. Shin, S.H. Park // Parkinsonism Relat Disord. - 2016. -№ 22. - P. 106-107.

27. Adult onset spinocerebellar ataxia in a Canadian movement disorders clinic / S. Kraft, S. Furtado, R. Ranawaya et al. // Can J Neurol Sci. - 2005. - Vol. 32. - P. 450458.

28. Age related axonal neuropathy in spinocerebellar ataxia type 3 MachadoJoseph disease (SCA3/MJD) /T. Klockgether, L. Schöls, M. Abele et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1999. - Vol. 66. - P. 222-224.

29. Altered selenium status in Huntington's disease: neuroprotection by selenite in the N171-82Q mouse model / Z. Lu, E. Marks, J. Chen et al. // Neurobiol. Dis. - 2014. - № 71. - P. 34-42.

30. An electrophysiological study of visual processing in spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) / J. Kremlacek, M. Valis, J. A. Masopust et al. // Cerebellum. - 2011. -Vol. 10. - P. 32-42.

31. Analysis of an insertion mutation in a cohort of 94 patients with spinocerebellar ataxia type 31 from Nagano, Japan / H. Sakai, K. Yoshida, Y. Shimizu et al. // Neurogenetics. - 2010. - Vol. 11 (4). - P. 409-415.

32. Analysis of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1)-related CAG trinucleotide expansion in Japan / T. Kameya, K. Abe, M. Aoki et al. // Neurology. - 1995. - Vol. 45(8). - P.1587-1594.

33. Analysis of SCA8, SCA10, SCA12, SCA17 and SCA19 in patients with unknown spinocerebellar ataxia: a Thai multicentre study [Electronic resource] / L. Choubtum, P. Witoonpanich, S. Hanchaiphiboolkul et al. // BMC Neurol. - 2015. - Vol. 15. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s12883-015-0425-y.

34. Armbrust, K. R. Mutant beta-III spectrin causes mGluR1alpha mislocalization and functional deficits in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 5 / K. R. Armbrust, X. Wang, T. J. Hathorn // J. Neurosci. - 2014. - № 34. - P 9891-9904.

35. Ataxin-7 aggregation and ubiquitination in infantile SCA7 with 180 CAG repeats / O. Ansorge, P. Giunti, A. Michalik et al. // Ann Neurol. - 2004. - Vol. 56. - P. 448-452.

36. Auberger, G. Autosomal dominant ataxia: genetic evidence for locus heterogeneity from a Cuban founder effect population / G. Auberger // Am J Hum Genet. - 1990. - Vol. 46. - P 1163-1177.

37. Auberger, G. Spinocerebellar ataxia type 2 / G.W. Auberger // Handb Clin Neurol. - 2012. - Vol. 103. - P. 423-436.

38. Autonomic dysfunction in Machado-Joseph disease / T.H. Yeh, C.S. Lu, Y.H Chou et al. // Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. 630-636.

39. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I. Clinical and molecular study in 36 Italian families including a comparison between SCA1 and SCA2 phenotypes / A. Filla, G. De Michele, G. Campanella et al. // J Neurol Sci. - 1996. - Vol. 142(1-2). - P. 140-147.

40. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I. Nerve conduction and evoked potential studies in families with SCA1, SCA2 and SCA3 / M. Abele, K. Bürk, F. Andres et al. // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 2141-2148.

41. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I: multimodal electrophysiological study and comparison between SCA1 and SCA2 patients / A. Perretti, L. Santoro, B. Lanzillo et al. // J Neurol Sci. - 1996. - Vol. 142 (1-2). - P. 4553.

42. Autosomal dominant cerebellar ataxia type III: linkage in a large British family to a 7.6 cM region on chromosome 15q14-21.3 / P. F. Worth, P. Giunti, C. Gardner-Thorpe et al. // Am J Hum Genet. - 1999. -Vol. 65. - P. 420-426.

43. Autosomal dominant cerebellar ataxia: clinical analysis of 263 patients from a homogeneous population in Holguin Cuba / G. Orozco-Diaz, A. Nodarse-Fleites, R. Cordoves-Sagaz, G. Auburger // Neurology. - 1990. - № 40. - P. 1369-1375.

44. Autosomal dominant cerebellar ataxia: frequency analysis and clinical characterization of 45 families from Portugal / J. Vale, P. Bugalho, I. Silveira et al. // Eur J Neurol. - 2010. - Vol. 17. - P. 124-128.

45. Autosomal dominant cerebellar ataxia: phenotypic differences in genetically defined subtypes? / L. Schöls, G. Amoiridis, T. Büttner et al. // Ann Neurol. - 1997. -Vol. 42. - P. 924-932.

46. Autosomal dominat cerebellar ataxia: SCA2 is the most frequent mutation in eastern India / K.K. Sinha, P.F. Worth, D.K. Jha et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - № 75. - P. 448-452.

47. Axonal inclusions in spinocerebellar ataxia type 3 / K. Seidel, W.F. den Dunnen, C. Schultz et al. // Acta Neuropathol. - 2010. - Vol. 120. - P. 449-460.

48. Bauer, P. Spectrin mutations in spinocerebellar ataxia (SCA) / P. Bauer, L. Schols, O. Riess // BioEssays. - 2006. - Vol. 28. - P. 785-787.

49. Behavioural disorder, dementia, ataxia, and rigidity in a large family with TATA-box binding protein mutation / A.C. Bruni, J. Takahashi-Fujigasaki, F. Maltecca et al. // Arch Neurol. - 2004. - Vol. 61. - P. 1314-1320.

50. Bettencourt, C. Machado-Joseph disease: from first descriptions to new perspectives [Electronic resource] / C. Bettencourt, M. Lima // Orphanet J. Rare Dis. -2011. - Vol. 6 (35). - Mode of access: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-35

51. Bicistronic CACNA1A gene expression in neurons derived from spinocerebellar ataxia type 6 patients-induced pluripotent stem cells / C. Bavassano, A. Eigentlera, R. Stanika et al. // Stem Cells Dev. - 2017. - Vol. 26 (22). - P. 1612-1625.

52. Biological and clinical characteristics of individuals at risk for spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 in the longitudinal RISCA study: analysis of baseline data / H. Jacobi, K. Reetz, S. T. du Montcel et al. // Lancet Neurol. - 2013. -Vol. 12. - P. 630.

53. Bonomo, R. Self-Injurious Behaviour in SCA17: A New Clinical Observation / R. Bonomo, A. Latorre, K.P. Bhatia // Tremor Other Hyperkinet Mov. -2019. - № 5. - P. 9.

54. Brain pathology of spinocerebellar ataxias / K. Seidel, S. Siswanto, E. R. Brunt et al. // Acta neuropathologica. - 2012. - Vol. 124. - P. 1-21.

55. Brain single-photon emission computed tomography and magnetic resonance imaging in Machado-Joseph disease / E.C. Etchebehere, F. Cendes, I. Lopes-Cendes et al. // Arch Neurol. - 2001. - Vol. 58. - P. 1257-1263.

56. Brenman, L.M. Spinocerebellar Ataxia Type 6 (SCA6) Phenotype in a Patient with an Intermediate Mutation Range CACNA1A Allele [Electronic resource] / L.M. Brenman // J Neurol Neurophysiol. - 2013. - Mode of access: https://doi.org/10.4172/2155-9562.1000144

57. Bush, A.I. Twenty years of metallo-neurobiology: where to now? / A.I. Bush, C.C. Curtain // Biophys Eur. J. - 2008. - Vol.37. - P. 241-245.

58. CAG-repeats determine brain atrophy in spinocerebellar ataxia 17: a VBM study [Electronic resource] / K. Reetz, A. Kleinman, C. Klein et al. // PLoS One - 2011. - Vol. 6, № 1. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0015125

59. Case of spinocerebellar ataxia type 17 (SCA17) associated with only 41 repeats of the TATA-binding protein (TBP) gene / A. Nanda, S.A. Jackson, J.D. Schwankhaus, W.S. Metzer // Mov Disord. - 2007. - Vol. 22(3). - P. 436.

60. Casey, H. L. Spinocerebellar ataxia type 6 [Electronic resource] / H. L. Casey, C. M. Gomez // Gene Reviews - 2019. - Mode of access: https: //www.ncbi .nlm .nih.gov/books/NBK 1140/

61. Childhood-Onset spinocerebellar ataxia 3: Tongue dystonia as an early manifestation / N. Mitchell, G.A. La Touche, B. Nelson et al. // Tremor Other Hyperkinet Mov. - 2019. - Vol. 13. - P. 9.

62. Chronicpainin Machado-Josephdisease: afrequentanddisabling symptom / M.C. Franca, A. Jr D'Abreu, A. Nucci, I. Lopes-Cendes // Arch Neurol. - 2007. - Vol. 64. - P. 1767-1770.

63. Cintra, V. P. Analysis of a fully penetrant spinocerebellar ataxia type 8 Brazilian family / V. P. Cintra, C. M. Louren5o, M. M. V. Rocha // Acta neurologica Scandinavica - 2017. - Vol. 136 (5). - P. 541-545.

64. Clinical and genetic analysis of four Mexican families with spinocerebellar ataxia type 10 / A. Rasmussen, T. Matsuura, L. Ruano et al. // Ann Neurol. - 2001. - Vol. 50. - P. 234-239.

65. Clinical application of next generation sequencing in hereditary spinocerebellar ataxia: increasing the diagnostic yield and broadening the ataxia-spasticity spectrum. A retrospective analysis / D. Galatolo, A. Tessa, A. Filla, F. M. Santorelli // Neurogenetics. - 2017. - Vol. 19(1). - P. 1-8.

66. Clinical behaviour of spinocerebellar ataxia type 12 and intermediate length abnormal CAG repeats in PPP2R2B / A.K. Srivastava, A. Takkar, A. Garg, M. Faruq // Brain. - 2017. - Vol. 140 (1). - P. 27-36.

67. Clinical characteristics of patients with spinocerebellar ataxias 1, 2, 3 and 6 in the US; a prospective observational study [Electronic resource] / T. Ashizawa, K. P. Figueroa, S. L. Perlman et al. // Orphanet J. Rare Dis. - 2013. - Vol. 8 (177). - Mode of access: https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-177

68. Clinical correlates of autonomic dysfunction in patients with MachadoJoseph disease / M.C. Franca, A. Jr D'Abreu, A. Nucci., I. Lopes-Cendes // Acta Neurol Scand. - 2010. - Vol. 121. - P. 422-425.

69. Clinical correlates of olfactory dysfunction in spinocerebellar ataxia type 3 / P. Braga-Neto, A.C. Felicio, J.L. Pedroso et al. // Parkinsonism Relat Disord. - 2011. -Vol. 17. - P. 353-356.

70. Clinical features and neuropathology of autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA17) / A. Rolfs, A.H. Koeppen, I. Bauer et al. // Ann Neurol. - 2003. - Vol. 54(3). - P. 367-375.

71. Clinical features, neurogenetics and neuropathology of the polyglutamine spinocerebellar ataxias type 1, 2, 3, 6 and 7 / U. Rub, L. Schols, H. Paulson et al. // Prog Neurobiol. - 2013. - Vol. 104. - P. 38-66.

72. Coarelli, G. Recent advances in understanding dominant spinocerebellar ataxias from clinical and genetic points of view [Electronic resource] / G. Coarelli, A. Brice, A. Durr // F1000Res. - 2018. - Vol. 7:F1000 - Mode of access: https://doi.org/10.12688/f1000research.15788.!.

73. Common origin of pure and interrupted repeat expansions in spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) / E.M. Ramos, S. Martins, I. Alonso et al. // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2010. - Vol. 153. - P. 524-531.

74. Co-occurrence of ATXN3 and ATXN2 repeat expansions in Chinese ataxia patients with slow saccades [Electronic resource] / C. Wu, Q. Cai, H. You et al. // Mol Genet Genomic Med. - 2019. - Vol. 7(6). - Mode of access: https://doi.org/10.1002/mgg3.663

75. Coutelier, M. A recurrent mutation in CACNA1G alters Cav3.1 T-type calcium-channel conduction and causes autosomal-dominant cerebellar ataxia / M. Coutelier, I. Blesneac, A. Monteil // Am. J. Hum. Genet. - 2015. - № 97. - P. 726-737.

76. Crum, B.A. Varied electrophysiologic patterns in spinocerebellar ataxia type 2 / B.A. Crum, K.A. Josephs // Eur J Neurol. - 2006. - Vol. 13, № 2. - P. 194-197.

77. C-Terminal proline deletions in KCNC3 cause delayed channel inactivation and an adult-onset progressive SCA13 with spasticity / S. Khare, K. Galeano, Y. Zhang et al. // Cerebellum. - 2018. - № 17. - P. 692-697.

78. Cutaneous sympathetic dysfunction in patients with Machado-Joseph disease / Y. Yamanaka, M. Asahina, Y. Akaogi et al. // Cerebellum. - 2012. - Vol. 11(4). - P. 1057-1060.

79. Degeneration of ingestion related brainstem nuclei in spinocerebellar ataxia type 2, 3, 6 and 7 / U. Rüb, E.R. Brunt, E. Petrasch-Parwez et al. // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2006. - Vol. 32. - P. 635-649.

80. Depression comorbidity in spinocerebellar ataxia / T. Schmitz-Hubsch, M. Coudert, S. Tezenas du Montcel et al. // Mov Disord. - 2011. - Vol. 26. - P. 870-876.

81. Difference in disease-free survival curve and regional distribution according to subtype of spinocerebellar ataxia: a study of 1,286 Japanese patients / H. Maruyama, Y. Izumi, H. Morino et al. // Am J Med Genet. - 2002. - Vol. 114. - P. 578-583.

82. Differences in nutritional status be-tween very mild Alzheimer's disease patients and healthy controls / M. G. M. Olde Rikkert, F. R. Verhey, J. W. C. Sijben et al. // J. Alzheimer's Dis. - 2014. - № 41. - P. 261-271.

83. Doherty, K. M. Late onset ataxia: MSA-C or SCA 17? A gene penetrance dilemma / K.M. Doherty, T.T. Warner, A.J. Lees // Mov Disord. - 2014. - Vol. 29(1). -P. 36-38.

84. Dominant mutations in GRM1 cause spinocerebellar ataxia type 44 / L.M. Watson, E. Bamber, R.P. Schnekenberg et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2017. - № 101. -P. 451-458.

85. Dopamine transporter positron emission tomography in spinocerebellar ataxias type 1, 2, 3, and 6 / U. Wullner, M. Reimold, M. Abele et al. // Arch Neurol. -2005. - Vol. 62(8). - P. 1280-1285.

86. Du, X. Spinocerebellar ataxia type 6: molecular mechanisms and calcium channel genetics / X. Du, C. M. Gomez // Adv. Exp. Med. Biol. - 2018. - Vol. 1049. - P. 147-173.

87. Durr, A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond / A. Durr // Lancet Neurol. - 2010. - Vol. 9. - P. 885-894.

88. Dysautonomia is frequent in Machado-Joseph disease: clinical and neurophysiological evaluation / K.A. Takazaki, A. D'Abreu, A. Nucci et al. // Cerebellum. - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 513-519.

89. Electrophysiologic characterization in spinocerebellar ataxia 17 / F. Manganelli, A. Perretti, M. Nolano et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 66(6). - P. 932934.

90. Electrophysiological studies in spinocerebellar ataxia type 6: a statistical approach / R. Kumagai, Y. Kaseda, H. Kawakami, S. Nakamura // Neuroreport. - 2000. -Vol. 11(5). - P.969-972.

91. Electrophysiological features in patients and presymptomatic relatives with spinocerebellar ataxia type 2 / L. Velázquez Pérez, G. Sánchez Cruz, N. Canales Ochoa et al. // J Neurol Sci. - 2007. - Vol. 263. - P. 158-164.

92. Electrophysiological evaluation of spinocerebellar ataxias 1, 2 and 3 / R. Yadav, P.K. Pal, N. Krishna et al. // eurol Sci. - 2012. - Vol. 312(1-2). - P.142-145.

93. Electrophysiological findings in a Danish family with Machado-Joseph disease / E. Colding-Jorgensen, S.A. Sorensen, L. Hasholt, M. Lauritzen // Muscle Nerve. - 1996. - Vol. 19, № 6. - P. 743-750.

94. Epidemiological, clinical, and molecular characterization of Cuban families with spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease [Electronic resource] / Y.

González-Zaldívar, Y. Vázquez-Mojena, J.M. Laffita-Mesa et al. // Cerebellum Ataxias. - 2015. - Vol. 2. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s40673-015-0020-4

95. Estimation of survival in spinocerebellar ataxia type 2 Cuban patients / L. E. Almaguer-Mederos, R. Aguilera Rodríguez, Y. González Zaldivar et al. // Clin Genet. -2013. - Vol. 83, № 3. - P. 293-294.

96. Expansion of an unstable trinucleotide CAG-repeat in spinocerebellar ataxia type / H.T. Orr, M.Y. Chung, S. Banfi et al. // Nat Genet. - 1993. - Vol. 4. - P. 221-226.

97. Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes SCA36, a type of spinocerebellar ataxia accompanied by motor neuron involvement / H. Kobayashi, K. Abe, T. Matsuura et al. // Am J Hum Genet. - 2011. - Vol. 89. - P. 121130.

98. Fogel, B. L. Do mutations in the murine ataxia gene TRPC3 cause cerebellar ataxia in humans? / B. L. Fogel, S. M. Hanson, E. B. & Becker // Mov. Disord. - 2015. -№ 30. - P. 284-286.

99. Frequency of the different mutations causing spinocerebellar ataxia (SCA1, SCA2, MJD/SCA3 and DRPLA) in a large group of Brazilian patients / I. Lopes-Cendes, H.G. Teive, M.E. Calcagnotto et al. // Arq Neuropsiquiatr. - 1997. - Vol. 55(3B). - P. 519-529.

100. Frequencies of spinocerebellar ataxia subtypes in Thailand: window to the population history? / T. Sura, J. Eu-Ahsunthornwattana, S. Youngcharoen et al. // J Hum Genet. - 2009. - Vol. 54(5). - P.284-288.

101. Frequency of spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) or Machado Joseph disease in a Peruvian population / M.R. Cornejo, C. Timaná, R.D. Chacón et al. // Mov Disord. - 2011. - Vol. 26. - P. 2-3.

102. Frequency of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6, and 7 in Australian patients with spinocerebellar ataxia / E. Storey, D. du Sart, J.H. Shaw et al. // Am J Med Genet. - 2000. - Vol. 95(4). - P. 351-357.

103. Frequency of spinocerebellar ataxia types 1,2,3,6,7 and dentatorubral pallidoluysian atrophy mutations in Korean patients with spinocerebellar ataxia / D.K. Jin, M.R. Oh, S.M. Song et al. // J Neurol. - 1999. - Vol. 246 (3). - P. 207-210.

104. Friedreich's ataxia and other hereditary ataxias in Greece: an 18-year perspective / G. Koutsis, A. Kladi, G. Karadima et al. // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 336(1-2). - P. 87-92.

105. Friedman, J.H. Fatigue and daytime somnolence in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3) / J.H. Friedman, M.M. Amick // Mov Disord. - 2008. -Vol. 23. - P. 1323-1324.

106. Fujioka, S. Autosomal dominant cerebellar ataxia type III: a review of the phenotypic and genotypic characteristics [Electronic resource] / S. Fujioka, C. Sundal, Z. K. Wszolek // Orphanet J. Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, № 14. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-14.

107. Garden, G. Spinocerebellar ataxia type 7 [Electronic resource] / G. Garden // Gene reviews. - 2012. - Mode of access: https: //www.ncbi .nlm .nih.gov/books/NBK1256/

108. Gene dosage effect in spinocerebellar ataxia type 6 homozygotes: a clinical and neuropathological study / K. Soga, K. Ishikawa, T. Furuya et al. // J Neurol. Sci. -2017. - Vol. 15 (373). - P. 321-328.

109. Genetic fitness and selection intensity in a population affected with high-incidence spinocerebellar ataxia type 1 / F.A. Platonov, K. Tyryshkin, D.G. Tikhonov et al. // Neurogenetics. - 2016. - Vol.17 (3). - Р.179-185.

110. Genetics, Mechanisms, and Therapeutic Progress in Polyglutamine Spinocerebellar Ataxias / R.A.M. Buijsen, L.J.A. Toonen, S.L. Gardiner, W.M.C. van Roon-Mom // Neurotherapeutics. - 2019. - Vol. 16(2). - P. 263-286.

111. Giocondo, F. Spinocerebellar ataxia: a critical review of cognitive and socio-cognitive deficits / F. Giocondo, G. Curcio // Int J Neurosci. - 2018. - Vol. 128. (2). - P. 182-191.

112. Gladyshev, V. N. Selenium: Its molecular biology and role in human health / V. N. Gladyshev, D. L. Hatfield, M. J. Berry // New York: Springer, 2006. - Р. 99-114.

113. Glucocerebrosidase gene variants in parkinsonism patients with MachadoJoseph (Spinocerebellara ataxia 3) / M. Siebert, K.C. Donis., Socal M. et al. // Parkinsonism Relat Disord. - 2012. - Vol. 18. - P. 185-190.

114. Glutamine-expanded ataxin-7 alters TFTC/STAGA recruitment and chromatin structure leading to photoreceptor dysfunction / D. Helmlinger, S. Hardy, G. Abou-Sleymane et al. // PLoS Biol. - 2006. - Vol. 4. - P. 67.

115. Golubkina, N. A. The Human Selenium Status in 27 regions of Russia / N. A. Golubkina, G. V. Alfthan // J. trace elements med. Biol. - 1999. - № 13. - P. 15-20.

116. Gomez, C. M. Spinocerebellum ataxia type 6 [Electronic resource] / C. M. Gomez // Gene reviews. - 2013. - Mode of access: https: //www.ncbi .nlm .nih.gov/books/NBK 1140/

117. Gover, E.E. Tag-Team Genetics of spinocerebellar ataxia type 6 / E.E. Gover, M.E. Hatten // Neuron. - 2019. - № 102. - P. 707-709.

118. Harding, A.E. The clinical features and classification of the late onset autosomal dominant cerebellar ataxias. A study of 11 families, including descendants of the "the Drew family of Walworth" / A. E. Harding // Brain. - 1982. - Vol. 105. - P. 128.

119. Has spinocerebellar ataxia type 2 a distinct phenotype? Genetic and clinical study of an Italian family / A. Filla, G. De Michele, S. Banfi et al. // Neurology. - 1995. - Vol. 45. - P. 793-796.

120. Hatfield, D. L. Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health / D. L. Hatfield, M. J. Berry, V. N. Gladyshev // New York: Springer, 2012. - 598 p.

121. Heterogeneous Non-ataxic Phenotypes of Spinocerebellar Ataxia in a Taiwanese Population [Electronic resource] / S.J. Chen, N.C. Lee, Y.H. Chien et al. // Brain Behav. - 2019. - Vol. 9 (10). - Mode of access: https://doi.org/10.1002/brb3.1414

122. High relative frequency of SCA1 in Poland reflecting a potential founder effect / W. Krysa, A. Sulek, M. Rakowicz et al. // Neurol. Sci. -2016. - Vol. 37(8). -P.1319-1325.

123. Homozygosity enhances severity in spinocerebellar ataxia type 3 / D.R. Carvalho, A. La Rocque-Ferreira, I. M. Rizzo et al. // Pedriatr Neurol. - 2008. - Vol. 38 (4). - P. 296-299.

124. Huntington's disease-like phenotype due to trinucleotide repeat expansions in the TBP and JPH3 genes / G. Stevanin, H. Fujigasaki, A.S. Lebre et al. // Brain. - 2003.

- № 126. - P. 1599-603.

125. Incidence of dominant spinocerebellar and Friedreich triplet repeats among 361 ataxia families / M.L. Moseley, K.A. Benzow, L.J. Schut et al. // Neurology. - 1998.

- Vol. 51. - P. 1666-1671.

126. Insights into cognitive decline in spinocerebellar ataxia type 2: a P300 event-related brain potential study [Electronic resource] / R. Rodríguez-Labrada, L. Velázquez-Pérez, R. Ortega-Sánchez et al. // Cerebellum & Ataxias. - 2019. - Mode of access: https://doi.org/10.1186/s40673- 019-0097-2.

127. Instability of expanded CAG/CAA repeats in spinocerebellar ataxia type 17 / R. Gao, T. Matsuura, M. Coolbaugh et al. // Eur J Hum Genet. - 2008. - Vol. 16. - P. 215-222.

128. Involvement of the auditory brainstem system in spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2), type 3 (SCA3) and type 7 (SCA7) // F. Hoche, K. Seidel, E.R. Brunt et al. // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2008. - Vol. 34. - P. 479-491.

129. Is neuropathy involved with restless legs syndrome in Machado-Joseph disease? // J.L. Pedroso, M.L. Bezerra, P. Braga-Neto et al. // Eur Neurol. - 2011. - Vol. 66. - P. 200-203.

130. Jayadev, S. Hereditary ataxias: overview / S. Jayadev, T.D. Bird // Genet Med. - 2013. - Vol. 15(9). - P.673-683.

131. Jen, J.C. Hereditary episodic ataxias / J.C. Jen // Ann N Y Acad Sci. - 2008.

- Vol. 1142. - P. 250-253.

132. Jiang, H. SCA32: an autosomal dominant cerebellar ataxia with azoospermia maps to chromosome 7q32-q33 / H. Jiang, H.P. Zhu, C.M. Gomez // Mov Disord. - 2010.

- № 25. - P. 192.

133. Klockgether, T. Milestones in ataxia / T. Klockgether, H. Paulson // Mov Disord. - 2011. - Vol. 26. - P.1134-1141.

134. Klockgether, T. Spinocerebellar ataxia [Electronic resource] / T. Klockgether, C. Mariotti, H.L. Paulson // Nat Rev Dis Primers. - 2019. - Vol. 5(1). -Mode of access: https://doi.org/10.1038/s41572-019-0074-3.

135. Large expansion of the ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type / T. Matsuura, T. Yamagata, D.L. Burgess et al. // Nat Genet. - 2000. - Vol. 26. - P. 191-194.

136. Lethal form of spinocerebellar ataxia type 7 with early onset in childhood / G. Gousse, H. Patural, R. Touraine et al. // Arch Pediatr. - 2018. - Vol. 25 (1). - P. 4244.

137. Liang, L. The electrophysiology of spinocerebellar ataxias / L. Liang, T. Chen, Y. Wu // Neurophysiol Clin. - 2016. - Vol. 46 (1). - P. 27-34.

138. Long-term disease progression in spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6: a longitudinal cohort study / H. Jacobi, S.T. du Montcel, P. Bauer et al. // Lancet Neurol. - 2015. - Vol. 14. - P. 1101-1108.

139. Manto, M.U. The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) / M. U. Manto // Cerebellum. - 2005. - № 4. - P. 2-6.

140. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders / K. Jomova, D. Vondrakova, M. Lawson, M. Valko // Mol. Cell. Bio-chem. - 2010. - № 345. - P. 91104.

141. Michalik, A. Spinocerebellar ataxia type 7 associated with pigmentary retinal dystrophy / A. Michalik, J.J. Martin, C. van Broeckhoven // Eur J Hum Genet. -2004. - Vol. 12. - P. 2-15.

142. Minimum prevalence of spinocerebellar ataxia 17 in the north east of England / K. Craig, S.M. Keers, T.J. Walls et al. // J Neurol Sci. - 2005. - № 239. - P. 105-109.

143. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxia type 6 / K. Craig, S.M. Keers, K. Archibald et al. // Ann Neurol. - 2004. - Vol. 55. - P. 752-755.

144. Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia: mutation analysis of spinocerebellar ataxia genes and CAG/CTG repeat expansion detection in 225 Italian

families / A. Brusco, C. Gellera, C. Cagnoli et al. // Arch Neurol. - 2004. - Vol. 61. - P.

727-733.

145. Monitoring disease progression in spinocerebellar ataxias: implications for treatment and clinical research / L. Sarro, L. Nanetti, A. Castaldo, C. Mariotti // Expert Rev Neurother. - 2017. - Vol. 17 (9). - P. 919-931.

146. Multimodal neurophysiological study of SCA2 and SCA3 autosomal dominant hereditary spinocerebellar ataxias / S. Alvarez-Paradelo, A. Garcia, J. Infante, J. Berciano // Neurologia. - 2011. - Vol. 26 (3). - P.157-165.

147. Multimodal evoked potentials in spinocerebellar ataxia types 1, 2, and 3 / V. Chandran, K. Jhunjhunwala, M. Purushottam et al. // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2014. - Vol. 17. - P. 321-324.

148. Mundwiler, A. Autosomal-dominant cerebellar ataxias / A. Mundwiler, V.G. Shakkottai // Handb Clin Neurol. - 2018. - Vol. 147. - P. 173-185.

149. Muscle excitability abnormalities in Machado-Joseph disease / M.C. Franca, A. Jr D'Abreu, A. Nucci, I. Lopes-Cendes // Arch Neurol. - 2008. - Vol. 65. - P. 525529.

150. Mutational screening of 320 Brazilian patients with autosomal dominant spinocerebellar ataxia / V.P. Cintra, C.M. Lourenço, S.E. Marques et al. // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 347 (1-2). - P. 375-379.

151. Mutations in potassium channel kcnd3 cause spinocerebellar ataxia type 19 / A. Duarri, J. Jezierska, M. Fokkens et al. // Ann. Neurol. - 2012. - № 72. - P. 870-880.

152. Mutations in rare ataxia genes are uncommon causes of sporadic cerebellar ataxia / B.L. Fogel, J.Y. Lee, J. Lane et al. // Mov Disord. - 2012. - Vol. 27(3). - P. 442446.

153. Nakano, K.K. Machado disease. A hereditary ataxia in Portuguese emigrants to Massachusetts / K.K. Nakano, D.M. Dawson, A. Spence // Neurology. - 1972. - Vol. 22. - P. 49-55.

154. Neuronal intranuclear inclusions in SCA2: a genetic, morphological and immunohistochemical study of two cases / J.T. Pang, P. Giunti, S. Chamberlain et al. // Brain. - 2002. - Vol. 125. - P. 656-663.

155. No parkinsonism in SCA2 and SCA3 despite severe neurodegeneration of the dopaminergic substantia nigra / L. Schols, M. Reimold, K. Seidel et al. // Brain. -2015. - Vol. 138. - P. 3316-3326.

156. Nonmotor and extracerebellar features in Machado-Joseph disease: a review / J.L. Pedroso, Jr M.C. Fran?a, P. Braga-Neto et al. // Mov Disord. - 2013. - Vol. 28, № 9. - P. 1200-1208.

157. Nutritional status of selenium in Alzheimer's disease patients / B. R. Cardoso, T. P. Ong, W. Jacob-Filho et al. // J. Nutr. - 2010. - № 103. - P. 803-806.

158. Ophthalmic features of spinocerebellar ataxia type 7 / A. Campos-Romo, E.O. Graue-Hernandez, L. Pedro-Aguilar et al. // Eye (Lond). - 2018. - Vol. 32, № 1. -P.120-127.

159. Paradisi, I. Spinocerebellar ataxias in Venezuela: genetic epidemiology and their most likely ethnic descent / I. Paradisi, V. Ikonomu, S. Arias // J Hum Genet. - 2016. - Vol. 61(3). - P.215-222.

160. Pastor, P. D. H. Targeting the CACNA1A IRES as a treatment for spinocerebellar ataxia type 6 / P. D. H. Pastor, X. Du, S. Fazal et al. // The Cerebellum. -2018. - Vol. 17, № 1. - P. 72-77.

161. Pathogenic expansions of the SCA6 locus are associated with a common CACNA1A haplotype across the globe: founder effect or predisposing chromosome? / K. Craig, Y. Takiyama, B. W. Soong et al. // Eur J Hum Genet. - 2008. - Vol. 16. - P. 841847.

162. Patrick, L. Selenium Biochemistry and Cancer: A Review of the Literature / L. Patrick // Alternative Med. Rev. - 2004. - Vol. 9, № 3. - P. 239-258.

163. Paulson, H.L. The spinocerebellar ataxias / H.L. Paulson // J Neuroophthalmol. - 2009. - Vol. 29. - P. 227-237.

164. Peripheral nerve involvement in spinocerebellar ataxias / B.P. Van de Warrenburg, N.C. Notermans, H.J. Schelhaas et al. // Arch Neurol. - 2004. - № 61. - P. 257-261.

165. Peripheral neuropathy in spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3, and 6 / C. Linnemann, S. Tezenas du Montcel, M. Rakowicz et al. // Cerebellum. - 2016- Vol. 15.

- P. 165-173.

166. Petit, H, Anomalies of conjugate ocular movements in Huntington's chorea: application to early detection / H. Petit, G. Milbled // Adv Neurol. - 1973. - Vol. 1. - P. 287-294.

167. Plasma selenium is positively related to performance in neurological tasks assessing coordination and motor speed / A. Shahar, K. V. Patel, R. D. Semba et al. // Mov. Disord. - 2010. - № 25. - P. 1909-1915.

168. Polyglutamine spinocerebellar ataxias - from genes to potential treatments / H.L Paulson., V.G. Shakkottai, H.B. Clark, H.T. Orr // Nat Rev Neurosci. - 2017. - Vol. 18(10). - P. 613-626.

169. Polyneuropathy in autosomal dominant cerebellar ataxias: phenotype-genotype correlation / N. Kubis, A. Dürr, M. Gugenheim et al. // Muscle Nerve. - 1999.

- Vol. 22. - P. 712-717.

170. Positron emission tomography (PET) in Machado-Joseph disease / T. Taniwaki, T. Sakai, T. Kobayashi et al. // J Neurol Sci. - 1997. - Vol. 145. - P. 63-67.

171. Presence of spinocerebellar ataxia type 2 gene mutation in a patient with apparently sporadic Parkinson's disease: clinical implications / D. Shan, R. Liu, C. Sun et al. // Mov Disord. - 2004. - Vol. 19(11). - P. 1357-1360.

172. Prevalence and ethnic differences of autosomal-dominant cerebellar ataxia in Singapore / Y. Zhao, E.K. Tan, H.Y. Law // Clin Genet. - 2002. - Vol. 62 (6). - P. 478-481.

173. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study / A.K. Erichsen, J. Koht, A. Stray-Pedersen et al. // Brain. -2009. - Vol. 132. - P. 1577-1588.

174. Progression of dysphagia in spinocerebellar ataxia type 6 / C. Isono, M. Hirano, H. Sakamoto et al. // Dysphagia. - 2017. - Vol. 32(3). - P. 420-426.

175. Progression of early features of spinocerebellar ataxia type 2 in individuals at risk: a longitudinal study / L. Velazquez-Perez, R. Rodríguez-Labrada, N. Canales-Ochoa et al. // Lancet Neurol. - 2014. - Vol. 13. - P. 482-489.

176. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging reveals differences in spinocerebellar ataxia 2 and 6 / S.M. Boesch, M. Schocke, K. Burk et al. // J Magn Reson Imaging. - 2001. - Vol. 13. - P. 553-559.

177. Psychiatric onset and late chorea in a patient with 41 CAG repeats in the TATA-binding protein gene / A. Alibardi, F. Squitieri, F. Fattapposta et al. // Parkinsonism Relat Disord. - 2014. - Vol. 20(6). - P. 678-679.

178. Raggi, A. Sleep disorders in neurodegenerative diseases / A. Raggi, R. Ferri // Eur J Neurol. - 2010. - Vol. 17. - P. 1326- 1338.

179. Reduced cardiac 123I-metaiodobenzylguanidine uptake in patients with spinocerebellar ataxia type 2: a comparative study with Parkinson's disease / A. De Rosa, S. Pappata, T. Pellegrino et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2013- Vol. 40. - P. 1914-1921.

180. Relative frequencies of CAG expansions in spinocerebellar ataxia and dentatorubropallidoluysian atrophy in 116 Italian families / A. Filla, C. Mariotti, G. Caruso et al. // Eur Neurol. - 2000. - Vol. 44 (1). - P. 31-36.

181. Reliability and discriminant validity of ataxia rating scales in early onset ataxia / R. Brandsma, T.F. Lawerman, M.J. Kuiper et al. // Dev Med Child Neurol. - 2017. - Vol. 59, № 4. - P. 427-432.

182. Restless legs syndrome and motor activity during sleep in spinocerebellar ataxia type 6 / S.M. Boesch, B. Frauscher, E. Brandauer et al. // Sleep Med. - 2006. -Vol. 7, № 6. - P.529-532.

183. Sakai, T. Machado-Joseph disease: A proposal of spastic paraplegic subtype / T. Sakai, H. Kawakami // Neurology. - 1996. - Vol. 46 (3). - P. 846-847.

184. SCA 17 homozygote showing Huntington's disease-like phenotype / Y. Toyoshima, M. Yamada, O. Onodera et al. // Ann Neurol. - 2004. - № 55. - P. 281-286.

185. SCA15 due to large ITPR1 deletions in a cohort of 333 white families with dominant ataxia / C. Marelli, J. van de Leemput, J. O. Johnson et al. // Arch Neurol. -2011. - Vol. 68. - P. 637-643.

186. SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein / K. Nakamura, S. Y. Jeong, T. Uchihara et al. // Human Molecular Genetics. - 2001. - Vol. 10, № 14. - P. 1441-1448.

187. Schols, L. Electrophysiology in spinocerebellar ataxias: spread of disease and characteristic findings / L. Schols, C. Linnemann, C. Globas // Cerebellum. - 2008.

- Vol. 7 (2). - P. 198-203.

188. Selenium status in elderly: relation to cognitive decline / B. R. Cardoso, V. Silva Bandeira, W. Jacob-Filho et al. // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2014. - № 28. - P. 422-426.

189. Selenium, selenoproteins and neurodegenerative diseases / B.R. Cardoso B. R. Roberts, A. I. Bush et al. // Metallomics. - 2015. - Vol. 7(8). - P. 1213-1228.

190. Self-rated health status in spinocerebellar ataxia-results from a European multicenter study / T. Schmitz-Hubsch, M. Coudert, P. Giunti et al. // Mov Disord. - 2010.

- Vol. 25. - P. 587-595.

191. Sequencing analysis of the ITPR1 gene in a pure autosomal dominant spinocerebellar ataxia series / J. Van de Leemput, F. Wavrant-De Vrie'ze, I. Rafferty et al. // Mov Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 771-773.

192. Shorrock, H.K. Overview of Current Drugs and Molecules in Development for Spinal Muscular Atrophy Therapy / H.K. Shorrock, T.H. Gillingwater, E.J.N. Groen // Drugs. - 2018. - Vol. 78(3). - P. 293-305.

193. Solodkin, A. Spinocerebellar ataxia type 6 / A. Solodkin, C. M. Gomez // in Handbook of clinical neurology. - 2012. - Vol. 103. - P. 461-470.

194. Soong, B. Spinocerebellar ataxias / B. Soong, P.J. Morrison // Handb Clin Neurol. - 2018. - Vol. 155. - P. 143-174.

195. Soong, B.W. Positron emission tomography in asymptomatic gene carriers of Machado-Joseph disease / B.W. Soong, R. S. Liu // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1998. - Vol. 64. - P. 499-504.

196. Soong, B.W. Spinocerebellar ataxias: an update / B.W. Soong, H.L. Paulson // Curr Opin Neurol. - 2007. - Vol. 20. - P. 438-446.

197. Spectral analysis of heart rate variability in patients with Machado-Joseph disease / M. Asahina, A. Katagiri, Y. Yamanaka et al. // Auton Neurosci. - 2010. - Vol. 154 (1-2). - P. 99-101.

198. Spinal cord damage in spinocerebellar ataxia type 1 / C. R. Jr Martins, A. R. M. Martinez, T. J. R. de Rezende et al. // Cerebellum. - 2017. - Vol. 16 (4). - P. 792796.

199. Spinocebellar ataxia type 1 (SCA1): new pathoanatomical and clinico-pathological insights / U. Rüb, K. Bürk, D. Timmann et al. // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2012. - Vol 38, № 7. - P. 665-680.

200. Spinocerebellar ataxia 7 (SCA7) in Indian population: predilection of ATXN7-CAG expansion mutation in an ethnic population / M. Faruq, A. K. Srivastava, S. Singh et al. // Indian J Med Res. - 2015. - Vol. 141, № 2. - P.187-198.

201. Spinocerebellar ataxia type 7: a neurodegenerative disorder with peripheral neuropathy / J. Salas-Vargas, J. Mancera-Gervacio, L. Velázquez-Pérez et al. // Eur Neurol. - 2015. - Vol. 73. - P.173-178.

202. Spinocerebellar ataxia 17: full phenotype in a 41 CAG/CAA repeats carrier / P. Origone, F. Gotta, M. Lamp et al. // Cerebellum ataxias. - 2018. - Vol. 5. - P. 7.

203. Spinocerebellar ataxia and HLA linkage: risk prediction by HLS typing / J.F. Jackson, R.D. Currier, P.I. Terasaki et al. // N Engl J Med. - 1977. - Vol. 296. - P. 11381141.

204. Spinocerebellar ataxia type 1: clinical and neurophysiological characteristics in German kindreds / L. Schols, O. Riess, S. Schols et al. // Acta Neurol Scand. - 1995. -Vol. 92. - P. 478-485.

205. Spinocerebellar ataxia type 11 (SCA11) is an uncommon cause of dominant ataxia among French and German kindreds / P. Bauer, G. Stevanin, C. Beetz et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. - Vol. 81. - P. 1229-1232.

206. Spinocerebellar ataxia type 17 (SCA17): oculomotor phenotype and clinical characterization of 15 Italian patients / C. Mariotti, D. Alpini, R. Fancellu et al. // Journal of Neurology. - 2007. - Vol. 254, № 11. - P. 1538-1546.

207. Spinocerebellar Ataxia Type 17 [Electronic resource] / Y. Toyoshima, O. Onodera, M. Yamada et al. // Gene reviews - 2019. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1438/

208. Spinocerebellar ataxia type 17 associated with an expansion of 42 glutamine residues in TA-TA-box binding protein gene / D. Nolte, E. Sobanski, A. Wissen et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. - Vol.81(12). - P. 1396-1399.

209. Spinocerebellar ataxia type 17 in Indian patients: two rare cases of homozygous expansions / R. R. Hire, S. M. Katrak, S. Vaidya et al. // Clinical Genetics.

- 2011. - Vol. 80, №. 5. - P. 472-477.

210. Spinocerebellar ataxia type 17 in the Yugoslav population / A. Alendar, B. Euljkovic, D. Savic et al. // Acta Neurol Scand. - 2004. - Vol. 109(3). - P.185-187.

211. Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is associated with TDP-43 pathology / Y. Toyoshima, H. Tanaka, M. Shimohata et al. // Acta Neuropathol. - 2011. - Vol. 122.

- P. 375-378.

212. Spinocerebellar ataxia type 6 presenting with parkinsonism, pre-synaptic dopaminergic dysfunction and hyperechogenicity of the substantia nigra / J.L. Pedroso, G. de Carvalho Campos-Neto, D.S. Speciali et al. // J Neurol Sci. - 2017. - Vol. 376. -P. 60-62.

213. Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7): first report of a systematic neuropathological study of the brain of a patient with a very short expanded CAG- repeat / U. Rüb, E.R. Brunt, K. Gierga et al. // Brain Pathol. - 2005. - Vol. 15. - P. 287-295.

214. Spinocerebellar ataxia: a rational approach to etiological diagnosis / A. Degardin, D. Dobbelaere, I. Vuillaume et al. // Cerebellum. - 2012. - № 11. - P. 289299.

215. Spinocerebellar ataxia: an update / R. Sullivan, W.Y. Yau, E. O'Connor, H. Houlden // J Neurol. - 2019. - Vol. 266(2). - P. 533-544.

216. Spinocerebellar ataxias in the Netherlands: prevalence and age at onset variance analysis / B.P. Van de Warrenburg, R.J. Sinke, C.C. Verschuuren-Bemelmans et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 58. - P. 702-708.

217. Spinocerebellar ataxias type 1 and 2: comparison of clinical, electrophysiological and magnetic resonance evaluation / M. Rakowicz, E. Zdzienicka, R. Poniatowska et al. // Neurol Neurochir Pol. - 2005. - Vol. 39 (4). - P. 263-275.

218. Spinocerebellar ataxias type 8, 12, and 17 and dentatorubro-pallidoluysian atrophy in Czech ataxic patients / Z. Musova, Z. Sedlacek, R. Mazanec et al. // Cerebellum. - 2013. - Vol. 12, №. 2. - P. 155-161.

219. Spinocerebellar ataxias - Genotype-phenotype correlation in 104 Brazilian families / H.A. Teive, R.P. Munhoz, S. Raskin et al. // Clinics (Sao Paulo). - 2012. - Vol. 67. - P. 443-449.

220. Spinocerebellar degenerations in Japan: a nationwide epidemiological a clinical study / K. Hirayama, T. Takayanagi, R. Nakamura et al. // Acta Neurol. Scand. -1994. - Vol. 153. - P. 1-22.

221. Stages of sleep pathology in spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) / I. Tuin, U. Voss, J. S. Kang et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 67. - P. 1966-1972.

222. Stevanin, G. Spinocerebellarataxia17 (SCA17) and Huntington's dis easelike 4 (HDL4) / G. Stevanin // The Cerebellum. - 2008. - Vol. 7, №. 2. - P. 170-178.

223. Stoodley, C.J. Evidence for topographic organization in the cerebellum of motor control versus cognitive and affective processing / C.J. Stoodley, J.D. Schmahmann // Cortex. - 2010. - Vol. 46. - P. 831-844.

224. Suite, N.D. Machado-Joseph disease in a Sicilian-American family / N.D. Suite, J. Sequeiros, G.M. McKhann // J Neurogenet. - 1986. - Vol. 2 (2). - P. 177-182.

225. Sun, Y.M. Spinocerebellar ataxia: relationship between phenotype and genotype - a review / Y.M. Sun, C. Lu, Z.Y. Wu // Clin Genet. - 2016. - Vol. 90(4). - P. 305-314.

226. Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson's disease / D. Devos, C. Moreau, J.C. Devedjian et al. // Antioxid. Redox Signal. - 2014. - Vol. 21, №2. - P. 195-210.

227. TATA-binding protein in neurodegenerative disease / W.M. Van Roon-Mom, J.J. Reid, R.L. Faull, R.G. Snell // Neuroscience. - 2005. - Vol. 133. - P. 863-872.

228. TGM6 identified as a novel causative gene of spinocerebellar ataxias using exome sequencing / J. L. Wang, X. Yang, K. Xia et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133. - P. 3510-3518.

229. The clinical and genetic spectrum of spinocerebellar ataxia 14 / D.H. Chen, P.J. Cimono, L.P. Ranum et al. // Neurology. - 2005. - Vol. 64.- P. 1258-1260.

230. The deubiquiti- nating enzyme ataxin-3, a polyglutamine disease protein, edits Lys63 linkages in mixed linkage ubiquitin chains / B.J. Winborn, S.M. Travis, S.V. Todi et al. // J Biol Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 26436-26443.

231. The geographic diversity of spinocerebellar ataxias (SCAs) in the Americas: a systematic review / H. A. G. Teive, A. T. Meira, C. H. F. Camargo, R. P. Munhoz // Mov Disord Clin Pract. - 2019. - Vol. 6, № 7. - P. 531-540.

232. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies / L. Ruano, C. Melo, M.C. Silva et al. // Neuroepidemiology. - 2014. - Vol. 42. - P. 174-183.

233. The hereditary adult- onset ataxias in South Africa / A. Bryer, A. Krause, P. Bill et al. // J Neurol Sci. - 2003. - № 216. - P. 47-54.

234. The Multiple Faces of Spinocerebellar Ataxia type 2 / A. Antenora, C. Rinaldi, A. Roca et al. // Annals of Clinical and Translational Neurology. - 2017. - Vol. 4 (9). - P. 687-695.

235. The natural history of spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3, and 6: a 2-year follow-up study / H. Jacobi, P. Bauer, P. Giunti et al. // Neurology. - 2011. - № 77. - P. 1035-1041.

236. The prevalence of familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia and spinocerebellar ataxia type 6 in Portugal / J. Barros, L. Ruano, J. Domingos et al. // Headache. - 2014. - Vol. 54(5). - P. 911-915.

237. The role of interruptions in polyQ in the pathology of SCA1 [Electronic resource] / R.P. Menon, S. Nethisinghe, S. Faggiano et al. // PLoS Genet. - 2013. - Vol.

9(7). - Mode of access:

https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1003648

238. Todd, P.K. RNA-mediated neurodegeneration in repeat expansion disorders / P.K. Todd, H.L. Paulson // Ann Neurol. - 2010. - Vol. 67. - P. 291-300.

239. Toyoshima, Y. Spinocerebellar Ataxia Type 17 (SCA17) / Y. Toyoshima, H. Takahashi // Adv Exp Med Biol. - 2018. - Vol. 1049. - P. 219-231. doi: 10.1007/978-3-319-71779-1_10.

240. Trinucleotide repeat expansion in SCA17/TBP in white patients with Huntington's disease-like phenotype / P. Bauer, F. Laccone, A. Rolfs et al. // J Med Genet. - 2004. - № 41. - P. 230-232.

241. Van de Warrenburg, B.P. Recent advances in hereditary spinocerebellar ataxias / B.P. Van de Warrenburg, R.J. Sinke, B. Kremer // J Neuropathol Exp Neurol. -2005. - Vol. 64. - P. 171-180.

242. Van Gaalen, J. Movement disorders in spinocerebellar ataxias / J. Van Gaalen, P. Giunti, B.P. Van de Warrenburg // Mov Disord. - 2011. - Vol. 26. - P. 792800.

243. Wang, X. Selective neuronal vulnerability to oxidative stress in the brain / X. Wang, E. K. Michaelis // Front. Aging Neurosci. - 2010. - № 2. - P 12.

244. Whanger, P. D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger / P. D. Whanger // Br. J. Nutr. - 2004. - Vol. 91. - P. 11-28.

245. Whole exome sequencing identifies a novel mutation in the transglutaminase 6 gene for spinocerebellar ataxia in a Chinese family / M. Li, S. Pang, Y. Song et al. // Clin Genet. - 2013. - Vol. 83. - P. 269-273.

246. Williams, A.J. Polyglutamine neurodegeneration: protein misfolding revisited / A.J. Williams, H.L. Paulson // Trends Neurosci. - 2008. - Vol. 31. - P. 521528.

247. Writer's cramp in spinocerebellar ataxia Type 1 / G.A. Khwaja, A. Srivastava, V.V. Ghuge, N. Chaudhry // J. Neurosci Rural Pract. - 2016. -Vol. 7(4). -P.584-586.

248. Zhang, N. RNA toxicity and foci formation in microsatellite expansion diseases / N. Zhang, T. Ashizawa // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2017. - Vol. 44. - P. 1729.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Шкала оценки и определения степени атаксии (SARA)

1) Походка Обследуемого просят (1) пройти на безопасной дистанции параллельно стене, развернуться и пройти в обратном направлении и (2) пройти гуськом (с пятки на носок) без поддержки. 0 - Норма, затруднений при ходьбе, повороте и ходьбе гуськом не испытывает (допускается один неверный шаг) 1 - Некоторые затруднения, которые становятся видны только после 10 последовательных шагов гуськом 2 - Явно видимые изменения, ходьба гуськом >10 шагов невозможна 3 - Заметное пошатывание, затруднения при развороте, но может идти без поддержки 4 - Выраженное пошатывание, иногда требуется поддержка (опирается на стену) 5 - Значительно выраженное пошатывание, требуется постоянная опора на трость или небольшая поддержка с опорой на одну руку 6 - Ходьба > 10 м только с серьезной поддержкой (с опорой на две специальные трости, или на коляске, или с сопровождением) 7 - Ходьба < 10 м только с серьезной поддержкой (с опорой на две специальные трости, или на коляске, или с сопровождением) 8 - Ходить не может, даже с поддержкой 2) Поза (положение стоя) Обследуемого просят постоять (1) в естественной позе, (2) поставив стопы параллельно вместе (большие пальцы касаются друг друга) и (3) друг за другом (обе стопы в одну линию, носок касается пятки другой стопы). Обследуемый без обуви, глаза открыты. Для каждой позы допускается по три попытки. Учитывается попытка с наилучшим результатом. 0 - Норма, может стоять в позе гуськом (стопы друг за другом) в течение > 10 сек 1 - Может стоять, поставив стопы параллельно и вместе без пошатывания, но не в позе гуськом в течение > 10 сек 2 - Может стоять, поставив стопы вместе, в течение > 10 сек, но пошатываясь 3 - Может стоять в течение > 10 сек без поддержки в естественной позе, но не в позе, поставив стопы вместе 4 - Может стоять в течение > 10 сек в естественной позе, но только с периодической опорой 5 - Может стоять в течение > 10 сек в естественной позе, но только с постоянной опорой на одну руку 6 - Не может стоять в течение > 10 сек, даже с постоянной опорой на одну руку

Результат оценки (баллы) Результат оценки (баллы)

3) Положение сидя Обследуемого просят присесть на смотровой стол (кушетку), сидеть без опоры на стопы, глаза открыты и руки вытянуты вперед. 0 - Норма, затруднений в положении сидя не испытывает в течение >10 сек 1 - Некоторые затруднения, иногда пошатывается 2 - Постоянно пошатывается, но может сидеть > 10 сек без поддержки (опоры) 3 - Может сидеть > 10 сек только с периодической поддержкой (опорой) 4 - Не может сидеть > 10 сек без постоянной поддержки (опоры) 4) Нарушение речи Речь оценивают во время обычного разговора. 0 - Норма 1 - Создается впечатление о возможном нарушении речи 2 - Речь нарушена, но легко понимается 3 - Сложно разобрать некоторые слова 4 - Сложно разобрать многие слова 5 - Понятны только некоторые слова 6 - Речь неразборчива / анартрия (утрата членораздельной речи)

Результат оценки (баллы) Результат оценки (баллы)

5) Пальцевая координация На каждой стороне оценивается отдельно Обследуемый сидит в комфортном положении. При необходимости допускается опора на стопы и туловище. Специалист сидит перед обследуемым и выполняет 5 последовательных внезапных и быстрых точечных движений в непредсказуемых направлениях во фронтальной плоскости примерно на расстоянии 50% от досягаемости обследуемым. Движения выполняются с амплитудой 30 см и частотой 1 движение каждые 2 сек. Обследуемого просят следить за движениями своим указательным пальцем с максимально возможной частотой и точностью. Оценивается средний результат последних 3 движений. 0 - Расстройство координации (дисметрия) отсутствует 1 - Дисметрия, под/над мишенью на < 5 см 2 - Дисметрия, под/над мишенью на < 15 см 3 - Дисметрия, под/над мишенью на > 15 см 4 - Не может выполнить 5 точечных движений 6) Пальценосовая проба На каждой стороне оценивается отдельно Обследуемый сидит в комфортном положении. При необходимости допускается опора на стопы и туловище. Обследуемого просят выполнять повторяющиеся точечные движения от кончика своего носа до указательного пальца специалиста, который расположен перед обследуемым на расстоянии 90% от досягаемости обследуемого. Движения выполняются с умеренной скоростью. Оценивается среднее из всех движений с учетом амплитуды динамического (интенционного) тремора. 0 - Тремор отсутствует 1 - Тремор с амплитудой < 2 см 2 - Тремор с амплитудой < 5 см 3 - Тремор с амплитудой > 5 см 4 - Не может выполнить 5 точечных движений

Результат оценки (баллы) Справа Слева Результат оценки (баллы) Справа Слева

среднее с двух сторон (П+Л)/2 среднее с двух сторон (П+Л)/2

7) Быстрые чередующиеся движения руками На каждой стороне оценивается отдельно Обследуемый сидит в комфортном положении. При необходимости допускается опора на стопы и туловище. Обследуемого просят выполнить 10 циклов повторяющихся чередующих движений пронации и супинации, дотрагиваясь до бедер, с максимально возможной скоростью и точностью. Специалист показывает движения со скоростью примерно 10 циклов за 7 сек. Необходимо зафиксировать точное время для выполнения движений. 0 - Норма, неравномерности нет (выполняет за <10 сек) 1 - Несколько неравномерные (выполняет за <10 сек 2 - Явно неравномерные, отдельные движения сложно выполнить или заметны перерывы, но выполняет за <10 сек 3 - Очень неравномерные, отдельные движения сложно выполнить или заметны перерывы, выполняет за >10 сек 4 - Не может выполнить 10 циклов 8) Скользящие движения пяткой На каждой стороне оценивается отдельно Обследуемый лежит на смотровом столе (кушетке), не глядя на свои ноги. Обследуемого просят поднять одну ногу, поставить пятку на колено другой ноги, выполнять скользящее движение вниз вдоль голени к лодыжке и положить ногу обратно на кушетку. Задание выполняется 3 раза. Скользящие движения вниз должны выполняться в течение 1 сек. Если обследуемый выполняет скользящие движения без контакта с голенью все три раза - оценка 4. 0 - Норма 1 - Небольшое нарушение, контакт с голенью сохранен 2 - Заметное нарушение, отрывает пятку от голени до 3 раз за 3 цикла 3 - Выраженное нарушение, отрывает пятку от голени 4 или более раз за 3 цикла 4 - Не может выполнить задание

Результат оценки (баллы) Справа Слева Результат оценки (баллы) Справа Слева

среднее с двух сторон (П+Л)/2 среднее с двух сторон (П+Л) /2

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Международная объединенная шкала оценки атаксии (ТСАЯЗ)

I. НАРУШЕНИЕ РАВНОВЕСИЯ И ХОДЬБЫ БАЛЛ:

1: ВОЗМОЖНОСТЬ 0: Норма

ХОДЬБЫ 1: Почти нормальная обычная ходьба, но невозможна тандемная ходьба

2: Передвигается без поддержки, но явно заметны нарушения

ходьбы

3: Передвигается без поддержки, но со значительной

шаткостью, трудностями при поворотах

4: Полностью самостоятельная ходьба невозможна^

эпизодически придерживается за стену при ходьбе на

расстояние 10 метров

5: Ходьба возможна только с односторонней опорой

6: Ходьба возможна только с двусторонней опорой или с

опорой на ходунки

7: Ходьба возможна только с посторонней помощью

8: Не может ходить даже с посторонней помощью

(передвигается в коляске)

2: СКОРОСТЬ ХОДЬБЫ 0: Норма 1: Слегка снижена 2: Значительно снижена 3: Крайне снижена 4: Не может ходить без опоры

3: ПОЛОЖЕНИЕ СТОЯ 0: Норма, может стоять на одной ноге более 10 секунд

С ОТКРЫТЫМИ 1: Может стоять, поставив ноги вместе, но не может стоять на

ГЛАЗАМИ одной ноге более 10 секунд

2: Может стоять, поставив ноги вместе, но не может стоять,

поставив пятку одной ноги перед носком другой ноги

3: Не может стоять, поставив ноги вместе, но может стоять в

естественной позиции без поддержки, уверенно, или слегка

пошатываясь

4: Может стоять в естественной позиции без поддержки,

значительно пошатываясь и удерживая баланс

5: Не может стоять в естественной позиции, не придерживаясь

руками

6: Не может стоять, даже с опорой на руки

4: ШИРИНА 0: Норма <10 см

ПОСТАНОВКИ НОГ В 1: Слегка увеличена >10 см

ЕСТЕСТВЕННОЙ 2: Явно увеличена 25 см< ширина <35 см

ПОЗИЦИИ БЕЗ ОПОРЫ С 3: Значительно увеличена >35 см

ОТКРЫТЫМИ ГЛАЗАМИ 4: Не может стоять в естественной позиции

5: ПОШАТЫВАНИЕ В 0: Норма

ПОЛОЖЕНИИ 1: Слегка пошатывается

ПОСТАВИВ НОГИ 2: Умеренно пошатывается (амплитуда <10 см на уровне

ВМЕСТЕ С ОТКРЫТЫМИ головы)

ГЛАЗАМИ 3: Значительно пошатывается (амплитуда >10 см на уровне головы), высокий риск падения 4: Сразу падает

6: ПОШАТЫВАНИЕ В 0: Норма

ПОЛОЖЕНИИ 1: Слегка пошатывается

ПОСТАВИВ НОГИ ВМЕСТЕ С ЗАКРЫТЫМИ ГЛАЗАМИ 2: Умеренно пошатывается (амплитуда <10 см на уровне головы) 3: Значительно пошатывается (амплитуда >10 см на уровне головы), высокий риск падения 4: Сразу падает

7: ОЦЕНКА В ПОЛОЖЕНИИ СИДЯ 0: Норма 1: Туловище слегка покачивается 2: Туловище умеренно покачивается 3: Значительное нарушение равновесия 4: Не может сидеть

БАЛЛ ОЦЕНКИ РАВНОВЕСИЯ И ХОДЬБЫ (СТАТИКА) /34

II. ОЦЕНКА ДВИЖЕНИЯ БАЛЛ:

8: ПЯТОЧНО—КОЛЕННАЯ ПРОБА Нарушение координации движений и интенционный тремор. 0: Норма 1: Опускает пятку по прямой линии, движение несколько прерывистое, но без рывков, или выполняет медленно 2: Опускает пятку с рывками по линии движения 3: Опускает пятку с рывками в стороны от линии движения П: Л:

4: Опускает пятку с очень резкими рывками в стороны от линии движения или выполнение задания невозможно

9: ТРЕМОР ДЕЙСТВИЯ в ПЯТОЧНО-КОЛЕННОЙ ПРОБЕ 0: Норма 1: Тремор прекращается, как только пятка касается колена 2: Тремор прекращается менее чем через 10 секунд после того, как пятка касается колена 3: Тремор прекращается более чем через 10 секунд после того, как пятка касается колена 4: Тремор не прекращается или выполнение задания невозможно П: Л:

10: ПАЛЬЦЕ-НОСОВАЯ ПРОБА Нарушение координации движений и дисметрия 0: Норма 1: Волнообразная траектория без нарушения целостности движения 2: Движение разделено более чем на 2 фазы и/или умеренная дисметрия при касании носа 3: Движение разделено более чем на 2 фазы и/или выраженная дисметрия при касании носа 4: Пациент не может коснуться носа из-за дисметрии П: Л:

11: ПАЛЬЦЕ-НОСОВАЯ ПРОБА Интенционный тремор 0: Норма 1: Небольшое отклонение во время движения 2: Умеренный тремор с амплитудой <10 см 3: Тремор с амплитудой от 10 до 40 см 4: Выраженный тремор с амплитудой >40 см П: Л:

12: ПАЛЬЦЕ-ПАЛЬЦЕВАЯ ПРОБА Тремор действия и/или нестабильность 0: Норма 1: Небольшая нестабильность 2: Умеренные отклонения с амплитудой <10 см 3: Значительные отклонения с амплитудой от 10 до 40 см 4: Прерывистые движения с амплитудой >40 см П: Л:

13: ПРОНАЦИЯ-СУПИНАЦИЯ Чередование движений 0: Норма 1: Небольшая нерегулярность и замедленность движений П:

139

2: Явная нерегулярность и замедленность движений, но без смещения локтя 3: Выраженная нерегулярность и замедленность движений со смещением локтя 4: Движения хаотичны или невозможны Л:

14: РИСОВАНИЕ спирали Архимедова по предварительно нарисованному шаблону 0: Норма 1: Нарушение координации, линия незначительно выходит за границы шаблона, без гиперметрии 2: Линия полностью за границами шаблона, но без повторного пересечения и/или гиперметрии 3: Выраженные нарушения из-за гиперметрии и нарушения координации 4: Рисование крайне нарушено или невозможно П: Л:

БАЛЛ ОЦЕНКИ ДВИЖЕНИИ (координации движений): _/52

III: НАРУШЕНИЕ РЕЧИ БАЛЛ:

15: ДИЗАРТРИЯ: Беглость речи 0: Норма 1: Незначительное снижение беглости речи 2: Умеренное снижение беглости речи 3: Значительно замедленная речь, дизартрия 4: Речь отсутствует

16: ДИЗАРТРИЯ: Четкость речи 0: Норма 1: Незначительная нечеткость произношения 2: Явная нечеткость произношения, большая часть слов разборчивы 3: Значительная нечеткость произношения, речь неразборчива 4: Речь отсутствует

БАЛЛ ОЦЕНКИ ДИЗАРТРИИ: _/8

IV: ГЛАЗОДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ БАЛЛ:

17: ВЗОР-ИНДУЦИРОВАННЫИ НИСТАГМ 0: Норма 1: Затухающий 2: Постоянный, но умеренный 3: Постоянный, выраженный

18: НАРУШЕНИЯ СЛЕДЯЩИХ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗ 0: Норма 1: Слегка прерывистое движение 2: Значительно прерывистое движение

19: ДИСМЕТРИЯ САККАД 0: Норма 1: явная двусторонняя гипометрия или гиперметрия саккад

БАЛЛ ОЦЕНКИ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗ: /8

СУММАРНЫЙ БАЛЛ ОЦЕНКИ АТАКСИИ: _/100

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA)

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 -изменений

Опросник Вейна для выявления признаков вегетативных

№ Вопрос Да Нет Баллы

1 Отмечаете ли Вы (при любом волнении) склонность к: а) покраснению лица? б) побледнению лица? да да нет нет 3 3

2 Бывает ли у Вас онемение или похолодание: а) пальцев кистей, стоп? б) целиком кистей, стоп? да да нет нет 3 4

3 Бывает ли у Вас изменение окраски (побледнение, покраснение, синюшность): а) пальцев кистей, стоп? б) целиком кистей, стоп? да да нет нет 5 5

4 Отмечаете ли Вы повышенную потливость? В случае ответа «да» подчеркните слово «постоянно» или «при волнении» да нет 4

5 Бывают ли у Вас часто ощущения сердцебиения, «замирания», «остановки сердца»? да нет 7

6 Бывают ли у Вас часто ощущения затруднения при дыхании: чувство нехватки воздуха, учащенное дыхание? В случае ответа «да» уточните: при волнении, в душ-ном помещении (подчеркните нужное слово) да нет 7

7 Характерно ли для Вас нарушение функции желудочно-кишечного тракта: склонность к запорам, поносам, «вздутиям» живота, боли? да нет 6

8 Бывают ли у Вас обмороки (потеря внезапно сознания или чувство, что можете его потерять?) Если «да», то уточните условия: Душное помещение, длительность пребывания в вертикальном положении (подчеркнуть нужное слово) да нет 7

9 Бывают ли у Вас приступообразные головные боли? Если «да», уточните: диффузные или только в половине головы, «вся голова», сжимающие или пульсирующие (нужное подчеркнуть) да нет 7

10 Отмечаете ли Вы в настоящее время снижение работоспособности, быструю утомляемость? да нет 5

11 Отмечаете ли Вы нарушения сна? В случае ответа «да», уточните: а) трудность засыпания, б) поверхностный, неглубокий сон с частыми пробуждениями, в) чувство невыспанности, усталости при пробуждении утром. да нет 5

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 - Индекс Бартель (Шкала оценки жизнедеятельности)

Критерий Характеристика Кил-во баллов

Прием II11 щи не нуждаюсь в помощи, способен самостоятельно пользоваться всеми необходимыми столовыми приборами ]0

частично нуждаюсь в помощи, например, при разрезании пищи 5

полностью зависим от окружающих (необходимо кормление с посторонней помощью) 0

Персональный туалет (умывание лица, причесывание, чистка зубов, бритье) не нуждаюсь в помощи 5

нуждаюсь в 1 юмощи 0

Одевание не нуждаюсь в посторонней помощи ]0

частично нуждаюсь в помощи, например, при одевании обуви, застаивании пуговиц и тл. 5

полностью нуждаюсь в посторонней помощи 0

Прием ванны принимаю ванну без посторонней помощи 5

нуждаюсь в посторонней помощи 0

Контроль тазовых функций (мочеиспускания, дефекации) не нуждаюсь в помощи 20

частично нуждаюсь в помощи (при использовании клизмы, свечей, катетера) 10

Постоянно нуждаюсь в помощи в связи с грубым нарушением тазовых функций 0

Посещение туалета не нуждаюсь в помощи ]0

частично нуждаюсь в помощи (удержание равновесия, использование туалетной бумаги, снятие и одев а н не брюк и т.д,) 5

нуждаюсь в использовании судна, утки 0

Вставание с постели не нуждаюсь в помощи 15

нуждаюсь в наблюдении или минимальной поддержке 10

могу сесть в постели, но для того, чтооы встать, нужна Существенная поддержка 5

не способен встать с постели даже с посторонней помощью 0

Переход с кровати на Стул перехожу самостоятельно 15

нуждаюсь при переходе в минимальной помощи (или наблюдении) 10

могу сидеть, однако нуждаюсь в помощи при переходе 5

не встаю с постели 0

могу иез посторонней помощи передвигаться на расстоянии более 500 м 15

Передвижение могу оез посторонней помощи передвигаться на расстоянии до 500 м 15

могу передвигаться с посторонней помощью в пределах 500 м 10

могу передвигаться с помощью инвалидной коляски 5

не способен к передвижению 0

Подъем но лестнице не нуждаюсь в помощи 10

нуждаюсь в наблюдении или поддержке 5

не способен подниматься но лестнице даже с поддержкой 0

Сумма [КМ то в

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Распространенность АД СЦА в отдельных регионах и городах

России..............................................................................................15