Аутоантитела к модифицированным липопротеинам человека и их роль в атерогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Жданова, Ольга Юрьевна

• Жданова, Ольга Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Жданова, Ольга Юрьевна

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования.

Основные положения, выносимые на защиту.

Научная новизна работы.

Теоретическое и практическое значение работы.

Апробация работы.

Личный вклад.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Роль модифицированных ЛПНП в атерогенезе.

2.2. Иммунные факторы в атерогенезе. Роль иммунного ответа на модифицированные ЛПНП в атерогенезе.

2.3. Типы модифицированных ЛПНП, обнаруженные 1N VIVO. иммуногенные эпитопы, возникающие при модификации.

2.3.1. Окислительная модификация ЛПНП.

Перекисно-модифицированные ЛПНП.

Инициаторы перекисного окисления ЛПНП in vivo.

Разнообразие эпитопов, возникающих при перекисной модифиции липопротеинов in vivo.

Изменение химических и физико-химических свойств ЛПНП при перекисном окислении.

Другие механизмы окисления ЛПНП in vivo.

Окисление ЛПНП, индуцированное пероксидазой.

Участие миелопероксидазы в окислении ЛПНП.

2.3.2. Гликированные ЛПНП.

2.3.3. Десиалированные ЛПНП.

2.3.4. Протеолиз ano В.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Пациенты и образцы плазмы крови.

3.2. Выделение ЛПНП человека.

3.3. Химическая модификация ЛПНП.

3.4. Получение кроличьих антисывороток к модифицированным ЛПНП.

3.5. Выделение аутоантител к модифицированным ЛПНП (аффинная хроматография).

3.6. Твердофазный иммуноферментный анализ (т-ИФА).

3.6.1 Анализ активности антител.

Выявление аутоантител плазмы крови человека.

Анализ активности кроличьих антисывороток.

3.6.2. Конкурентный анализ.

Конкуренция между антигенами.

Конкуреция между человеческими и кроличьими антителами к м-ЛПНП.

3.6.3. Определение содержания окисленных ЛПНП в плазме.

3.7. Определение холестерина циркулирующих иммунных комплексов.

3.8. Определение концентрации гомоцистеина в плазме крови человека.

3.9. Иммуногистохимический анализ.

3.10. Получение экстракта стенки аорты человека.

3.11. Изучение захвата иммунных комплексов «м-ЛПНП - ААТ» макрофагами.

3.12. Изучение цитотоксического эффекта иммунных комплексов ЛПНП-антитело.

3.13. Статистическая обработка результатов.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Обнаружение и характеристика антилипопротеиновых антител человека.

4.1.1. Поиск модификаций ЛПНП, ответственных за выработку антител.

4.1.2. Влияние степени модификации ЛПНП на эффективность связывания с антителами.

4.1.3. Изучение специфичности человеческих аутоантител к м-ЛПНП.

4.1.4. Взаимодействие ААТ к м-ЛПНП с другими модифицированными белками.

4.1.5. Аутоантитела к м-ЛПНП, выделенные методом аффинной хроматографии.

4.1.6. Аутоантитела из экстрактов аорты человека.

4.2. Кроличьи аутоантитела к модифицированным ЛПНП.

4.3. Уровень циркулирующих ААТ к м-ЛПНП человека и клинические проявления атеросклероза.

4.3.1. Разработка метода определения уровня ААТ.

4.3.2. Содержание аутоантител к м-ЛПНП в крови человека.

4.3.3. Анализ взаимосвязи между содержанием ААТ в крови и клиническими проявлениями атеросклероза.

Частота обнаружения ААТ к м-ЛПНП у человека.

Взаимосвязь уровня ААТ с клиническими проявлениями атеросклероза.

Соотношение уровня ААТ с другими факторами риска ИБС.

Дислипопротеинемия.

Гипертоническая болезнь.

Курение.

Гипергомоцистеинемия.

Содержание в крови окисленных ЛПНП.

Содержание в крови аутоиммунных комплексов ЛПНП-антитело.

4.4. Обнаружение эпитопов модифицированных ЛПНП в стенке аорты человека.

4.5. Биологические эффекты аутоантител к м-ЛПНП.

4.5.1. Влияние ААТ на захват модифицированных ЛПНП макрофагами.

4.5.2. Влияние ААТ на цитотоксичность модифицированных ЛПНП.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутоантитела к модифицированным липопротеинам человека и их роль в атерогенезе»

Актуальность проблемы

Изучение механизмов патогенеза атеросклероза по-прежнему остаётся актуальной проблемой современной науки, в связи с высокой частотой и тяжестью этого заболевания.

Все большее внимание уделяется в последнее время роли иммунных факторов в атерогенезе. Широкое распространение получила аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза, в основе которой лежит подкрепленное рядом фактов предположение об аутоан-тигенности аполипопротеин (ano) В-содержащих липопротеинов. Предполагается, что аутоантитела вырабатываются в ответ на химическую модификацию липопротеинов, происходящую in vivo.

В крови человека обнаружены гликированные, десиалированные и перекисно-мо-дифицированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и аутоантитела (ААТ) к ним. При этом остается неясным, исчерпывается ли список модификаций липопротеинов перечисленными выше, или же в организме человека возможны и другие атерогенные модификации липопротеинов.

В то же время показано, что в крови как здоровых лиц, так и больных ишемической болезнью сердца (ИБС), а также в стенках крупных артерий присутствуют аутоиммунные комплексы, в состав которых входят ano В-содержащие липопротеины, и убедительно продемонстрировано, что такие комплексы способны индуцировать трансформацию макрофагов в пенистые клетки, вызывать повреждение эндотелиальных клеток и увеличивать поступление в интиму артериальной стенки атерогенных липопротеинов. Однако до сих пор остается невыясненным весь спектр модификаций липопротеинов, приводящих к возникновению аутоиммунного ответа.

Кроме того, до сих пор не выяснена роль аутоантител в атеросклеротическом процессе. С одной стороны, сам факт накопления аутоиммунных комплексов липопротеин-антитело в местах поражений сосудистой стенки может свидетельствовать о негативных последствиях образования аутоантител. С другой стороны, есть данные, говорящие о возможной положительной роли аутоантител. Так, иммунизация животных (кроликов или мышей) окисленными ЛПНП приводило к замедлению развития экспериментального атеросклероза, что сопровождалось резким возрастанием в кровотоке титра антител к таким ЛПНП. Изучение участия антилипопротеиновых антител в атерогенезе представляется важным для формирования подходов к лечению, профилактике и, возможно, диагностике атеросклероза.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является выявление и характеристика новых типов аутоантител человека, направленных к модифицированным липопротеинам (м-ЛПНП). В связи с этим перед нами стояли следующие практические задачи:

1) Разработка методов обнаружения, количественного определения и выделения в препаративных количествах аутоантител к липопротеинам из плазмы крови человека.

2) Характеристика аутоантител к липопротеинам человека: тип иммуноглобулинов, выяснение модификаций липопротеинов, ответственных за развитие аутоиммунного ответа.

3) Изучение связи содержания в крови человека аутоантител к липопротеинам с наличием и выраженностью клинических проявлений атеросклероза.

4) Поиск эпитопов, распознаваемых аутоантителами к липопротеинам, в зоне атеро-склеротических поражений аорты человека.

5) Изучение некоторых биологических свойств человеческих аутоантител к липопротеинам: влияние на цитотоксичность модифицированных ЛПНП и на их захват макрофагами.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Циркулирующие человеческие аутоантитела к липопротеинам представляют собой смесь различных по специфичности антител, направленных, по крайней мере, к пяти типам модифицированным ЛПНП. Данные антитела присутствуют у большинства лиц, не зависимо от пола, возраста (в диапазоне 30-80 лет) и наличия клинических проявлений атеросклероза.

2) Изученные модификации липопротеинов потенциально могут быть ответственны за выработку обнаруженных у человека антител, что было продемонстрировано в экспериментах по иммунизации кроликов.

3) В поражённых атеросклерозом участках аорты человека присутствуют эпитопы, распознаваемые как человеческими, так и кроличьими антителами к модифицированным ЛПНП, что свидетельствует о существовании in vivo естественного лиганда для этих антител.

4) Специфичность аутоантител к модифицированным ЛПНП (как человеческих, так и кроличьих) обусловлена преимущественно типом модификации антигена, а не природой белка.

5) Концентрация свободных циркулирующих аутоантител к ЛПНП в крови не является диагностическим маркером атеросклероза.

6) Человеческие аутоантитела к модифицированным ЛПНП способны модулировать биологические свойства этих ЛПНП, такие как цитотоксичность и способность индуцировать накопление эфиров холестерина в макрофагах.

Научная новизна работы

Впервые было показано наличие у человека циркулирующих аутоантител к ацетили-рованным, малеилированным, кротонированным и N-гомоцистеиноированным ЛПНП. Охарактеризованы специфичность и иммуноглобулиновый состав данных антител. Продемонстрирована способность кротонированных ЛПНП вызывать у кроликов выработку специфических антител.

В стенке аорты иммуногистохимическими методами обнаружены отложения ацети-лированных и малеилированных белков. Показано, что в интиме аорты с атеросклероти-ческими поражениями присутствуют антитела, распознающие ацетилированные и малеи-лированные ЛПНП.

Впервые показано, что у пациентов с клиническими появлениями атеросклероза, несмотря на повышенное содержание в плазме аутоиммунных комплексов липопротеин-антитело и модифицированных липопротеинов, концентрация антилипопротеиновых аутоантител в целом ниже, чем у практически здоровых лиц.

Выявлен цитотоксический эффект аутоантител к МДА-ЛПНП. Установлено, что человеческие аутоантитела подавляют захват модифицированных ЛПНП макрофагами.

Теоретическое и практическое значение работы

Результаты, полученные в данной работе, указывают на возможность образования in vivo различных форм модифицированных ЛПНП и открывают перспективу для исследования участия таких липопротеинов в атеросклеротическом процессе.

Разработана тест-система для количественного определения уровня аутоантител к м-ЛПНП в крови человека и предложена методика препаративного выделения таких антител с помощью аффинной хроматографии. Получены антисыворотки кролика с высоким содержанием специфических антител, направленных к исследованным типам м-ЛПНП. Как кроличьи гипериммунные сыворотки, так и человеческие аутоантитела, специфичные к модифицированным ЛПНП, могут быть использованы для иммуногистохимического обнаружения атерогенных модификаций белков.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на симпозиуме «Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза» (Москва, 2000), на научной конференции, посвященной 110-летию института экспериментальной медицины «Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины» (Санкт-Петербург, 2000), на всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001), на XIII Липидном Симпозиуме (Leipzig, 2002), на 8— Конференции Скандинавского Атеросклеротического общества (Copenhagen, 2002), на конференции молодых учёных «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2003), на Международной научно-практической конференции молодых учёных «Вчеш майбутнього» (Одесса, 2003), на юбилейной научной конференции молодых учёных северо-западного региона (Санкт-Петербург, 2004).

Работа поддержана грантами РФФИ 01-04-48023, 04-04-48068.

Личный вклад

Соискателем были осуществлены химические модификации белков; разработана тест-система (на основе твердофазного иммуноферментного анализа) для количественного определения уровня аутоантител к м-ЛПНП в крови и проанализированы образцы плазмы пациентов; получены гипериммунные сыворотки кроликов; выделены человеческие и кроличьи антитела к м-ЛПНП с помощью аффинной хроматографии; проанализированы активность и специфичность антител к м-ЛПНП кролика и человека; приготовлены конъюгаты антител с пероксидазой хрена для иммуногистохимических исследований; определено содержание в крови окисленных ЛПНП и холестерина иммунных комплексов у пациентов; проведена статистическая обработка результатов. Опыты по изучению цитотоксичности аутоантител и по их влиянию на захват м-ЛПНП макрофагами, а также по обнаружению эпитопов в стенке аорты были выполнены при участии соискателя.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Жданова, Ольга Юрьевна

6. ВЫВОДЫ

1) Присутствующие в крови человека аутоантитела к липопротеинам представляют собой смесь различных по специфичности антител, направленных, по крайней мере, к пяти типам модифицированных ЛПНП: обработанным малоновым диальде-гидом, ацетилированным, малеилированным, кротонированным и ТЧ-гомоцистеи-нированным. Изученные типы антител обнаруживаются у большинства лиц, не зависимо от пола и возраста (в диапазоне 30-80 лет). Данные антитела относятся, в основном, к классам и ^М (с преобладанием и в незначительной степени - к классу ^А.

2) Иммунизация кроликов аутологичными модифицированными ЛПНП приводит к появлению в крови высокого титра специфических антител. Как кроличьи, так и человеческие антитела распознают соответствующим образом модифицированные ЛПНП, а также модифицированные бычий и человеческий сывороточный альбумин.

3) Между содержанием в крови аутоантител к ЛПНП человека и наличием клинических проявлений атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, а также атеросклероз артерий головного мозга и нижних конечностей) имеется слабая взаимосвязь, при этом уровень аутоантиател к ЛПНП в целом снижен у пациентов с клиническими появлениями атеросклероза, по сравнению с практически здоровыми лицами.

4) Уровень аутоантител к м-ЛПНП в крови не коррелирует с концентрацией циркулирующих холестеринсодержащих иммунных комплексов и окисленных ЛПНП.

5) В стенке аорты человека, в участках с атеросклеротическими повреждениями, присутствуют эпитопы, распознаваемые специфическими антителами к модифицированным ЛПНП.

6) Человеческие аутоантитела к м-ЛПНП оказывают небольшой ингибирующий эффект на захват модифицированных ЛПНП макрофагами, что не вызывает существенного снижения атерогенного потенциала таких липопротеинов.

7) Окисленные ЛПНП, как свободные, так и в комплексе со специфическими человеческими аутоантителами, цитотоксичны по отношению к макрофагам. Аутоантитела изменяют соотношение типов клеточной гибели (апоптоза и некроза), индуцируемой окисленными ЛПНП, а также модулируют выраженность цитотоксического эффекта. Кроме того, сами аутоантитела к МДА-ЛПНП обладают цитотоксическим действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Жданова, Ольга Юрьевна, 2005 год

1. Арвье Ж., Уильяме А.Ф. (1991) Иммуноаффинная хроматография. // В кн. Антитела: Методы.- М.: Мир, т.1., 287 с.

2. Ашмарин И.П. (1997) Аутоантитела — регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме. Место в филогенезе и среди других эндогенных регуляторов. // Журн. эвол. биохим. физиол., 33(2), 228-233.

3. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль JI.M. (1987) Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. // Вопр. мед. химии, 33 (1), 118-122.

4. Денисенко А.Д. (1991) Роль аутоиммунных комплексов липопротеид-антитело в обмене липидов и атерогенезе. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Л., 1991 г.

5. Денисенко Т.В. (1990) Гликозилированные липопротеиды как атерогенный фактор при диабете. II Вопр. мед. химии, 2, 5-10.

6. Каленич О.С., Тёртов В.В., Новиков И.Д. (1991) Холестерин циркулирующих иммунных комплексов как биохимический маркер коронарного атеросклероза. // Кардиология, 31(2), 42-44.

7. Климов А.Н. (ред.) (1986) Иммунореактивность и атеросклероз. II Л.: Медицина, 192 с.

8. Климов А.Н., Денисенко А.Д., Белоцерковский М.В. и др. (1994) Криоплазмосорб-ция — метод удаления иммунных комплексов липопротеин-антитело и других ате-рогеных субстанций у больных атеросклерозом. // Вестн. РАМН, 4, 37-42.

9. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. (1999) Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // С-Петербург: Питер Ком., 512 с.

10. Кэтти Д., Райкундалия И. (1991) Иммуноферментный анализ И В кн.: Антитела: Методы. М.: Мир, т. 2., 384 с.

11. Нагорнев В.А, Восканьянц А.Н., Виноградов А.Г. и др. (2003) Цитотоксический эффект липопротеидов низкой плотности. И Бюлл. эксп. биол. мед., 135(1), 107-109.

12. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. (2002) Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. ИМ.: Медицина, 168 с.

13. Попов А.В., Виноградов А.Г. (1985) Роль нерегулируемого захвата модифицированных липопротеидов клетками в развитии атеросклероза. // Актуальные проблемы патогенеза атеросклероза /под ред. А.Н. Климова.-Л.: АМН СССР, 48-64.

14. Титов В.Н. (1996) Конформация аполипопротеина В-100, структура и функциональная классификация липопротеидов низкой плотности. // Биохимия, 61(1), 3-23.

15. Туркова Я. (1988) Аффинная хроматография // М.: Мир., 271 с.

16. Ahmed Е., Trifunovic J., Stegmayr В. et al. (1999) Autoantibodies against oxidatively modified LDL do not constitute a risk factor for stroke; a nested case-control study. // Stroke, 30, 2541-2546.

17. Al-Abed Y., Bucala R. (2000) Structure of a synthetic glucose derived advanced glyca-tion end product that is immunologically cross-reactive with its naturally occurring counterparts // Bioconjugate Chem, 11, 39-45.

18. Bakalova R., Zhelev Z., Goudev A. et al. (1999) Serum level of IgG autoantibodies against oxidized low density lipoproteins and lag-phase of serum oxidation in coronary heart disease—inverse correlation. // Gen Physiol Biophys, 18, 87-97.

19. Balada E., Ordi-Ros J., Matas L. et al. (2002) Atherosclerosis and anti-oxidized low density lipoprotein antibodies in an elderly population. // Med Clin (Bare), 119, 161-165.

20. Basta G., Schmidt A.M., De Caterina R. (2004) Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. // Cardio-vasc Res, 63, 582-592.

21. Basu S.K., Brown M.S., Ho Y.K. et al. (1979) Degradation of low density lipoprotein dextran sulfate complexes associated with deposition of cholesteryl esters in mouse macrophages. If J Biol Chem, 254, 7141-7146.

22. Baynes J.W., Thorpe S.R. (2000) Glycoxidation and lipoxidation in atherogenesis. // Free Radic Biol Med, 28, 1708-1716.

23. Beaumont J.L., Doucet F., Vivier P. et al. (1988) Immunoglobulin-bound lipoproteins (Ig-Lp) as markers of familial hypercholesterolemia, xanthomatosis and atherosclerosis. /У Atherosclerosis, 22, 67.

24. Belkner J., Wiesner R., Rathman J. et al. (1993) Oxygenation of lipoproteins by mammalian lipoxygenases. IIEur J Biochem, 213, 251-261.

25. Bergmark C., Wu R., de Faire U. et al. (1995) Patients with early-onset peripheral vascular disease have increased levels of autoantibodies against oxidized LDL. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 15, 441-445.

26. Beuge J.A., Aust D.A. (1978) Microsomal lipid peroxidation. // Methods Enzymol. 52, 302-310.

27. Bing H., Wang J.,Zhang Ch. et al. (2004) Positive correlation between oxidized LDL and LDL immune complexes. // Clin Biochem, 37, 72-75.

28. Brett J., Schmidt A.M., Yan S.D., et al. (1993) Survey of the distribution of a newly characterized receptor for advanced glycation end products in tissues. // Am J Pathol, 143, 1699-1712.

29. Brown M.S., Goldstein J.L. (1979) Receptor-mediated endocytosis: Insights from the lipoprotein receptor system. // Proc Natl Acad Sei USA, 76, 3330-3337.

30. Brown M.S., Ho Y.K., Goldstein J.L. (1982) The cholesterol ester cycle in macrophage foam cells Continual hydrolysis and reesteryfication of cytoplasmic cholesteryl esters. // J Biol Chem, 255, 597-603.

31. Bucala R., Makita Z., Koschinsky T. (1993) Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. // Proc Natl Acad Sei USA, 90(14), 6434-6438.

32. Carr A.C., Frei B. (2000) The role of natural antioxidants in preserving the biological activity of endothelium-derived nitric oxide. // Free Radic Biol Med. 2000, 28(12), 18061814.

33. Carr A.C., McCall M.R., Frei B. (2000) Oxidation of LDL by myeloperoxidase and Reactive Nitrogen Species!I Arterioscler Thromb Vase Biol, 20, 1716-1723.

34. Chatterjee S., Ghosh N. (1996) Oxidized low density lipoprotein stimulates aortic smooth muscle cell proliferation. II Glycobiology, 6, 303-311.

35. Cohen M.P., Jin Y., Lautenslager G.T. (2004) // Increased plasma glycated low-density lipoprotein concentrations in diabetes: a marker of atherogenic risk. // Diabetes Technol Ther, 6(3), 348-356.

36. Cohen M.P., Lautenslager G., Shea E. (1993) Glycated LDL concentrations in non-diabetic and diabetic subjects measured with monoclonal antibodies reactive with glycated apolipoprotein B epitopes. //Eur J Clin Chem Clin Biochem, 31(11), 707-713.

37. Curtiss L.K., Witztum J.L. (1983) A novel method for generating region-specific monoclonal antibodies to modified proteins. (Application to the identification of human gluc-sylated low density lipoproteins). IIJ Clin Invest, 72, 1427-1438.

38. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H. et al. (2001) A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. IIJ Clin Invest., 107(10), 1255-1262.

39. Donzanti B.A., Yamamoto B.K. (1988) An improved and rapid HPLC-EC method for the isocratic separation of amino acid neurotransmitters from brain tissue and microdialysis perfusates. II Life Sei, 43, 913-922.

40. Dotevall A., Hulthe J., Rosengren A. et al. (2001) Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein and C-reactive protein are associated with diabetes and myocardial infarction in women. // Clin Sei (Lond), 101, 523-531.

41. Drake T.A., Hannani K., Fei H.H. et al. (1991) Minimally oxidized low-density lipoprotein induces tissue factor expression in cultured human endothelial cells. // Am J Pathol, 138, 601-607.

42. Erkkila A.T., Narvanen O., Lehto S. et al. (2000) Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein and cardiolipin in patients with coronary heart disease. II Arterioscler Thromb Vase Biol, 20, 204-209.

43. Fan J., Watanabe T. (2003) Inflammatory reactions in the pathogenesis of atherosclerosis II J. Atheroscler Thromb, 10(2), 63-71.

44. Fang J.C., Kinlay S., Behrendt D. et al. (2002) Circulating autoantibodies to oxidized LDL correlate with impaired coronary endothelial function after cardiac transplantation. I I Arterioscler Thromb Vase Biol, 22, 2044-2048.

45. Festa A., Kopp H.P., Schernthaner G. et al. (1998) Autoantibodies to oxidised low density lipoproteins in IDDM are inversely related to metabolic control and microvascular complications. II Diabetologia, 41, 350-356.

46. Fields R. (1972) The rapid determination of amino groups with TNBS. // Methods Enzymol. 25, 464-468.

47. Fogelman A.M., Shechter I., Seager J. et al. (1980) Malondialdehyde alteration of low density lipoproteins leads to cholesteryl ester accumulation in human monocyte-macrophages. // Proc Natl Acad Sei USA, 77, 2214-2218.

48. Fong L.G., Parthasarathy S., Witztum J.L. et al. (1987) Nonenzymatic oxidative cleavage of peptide bonds in apoprotein B-100. H J Lipid Res, 28, 1466-1477.

49. Fredrikson G. N., Hedbland B., Berglund G. et al. (2003) Identification of immune responses against aldehyde-modified peptide sequences in apoB associated with cardiovascular disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 23, 872-878.

50. Frostegard J., Wu R., Lemne C. et al. (2003) Circulating oxidized low-density lipoprotein is increased in hypertension. // Clin Sei (Lond), 105, 615-620.

51. Fukumoto M., Shoji T., Emoto M. et al. (2000) Antibodies against oxidized LDL and carotid artery intima-media thickness in a healthy population. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 20, 703-707.

52. George J., Harats D., Bakshi E. et al. (1999) Anti-oxidized low density lipoprotein antibody determination as a predictor of restenosis following percutaneous transluminal coronary angioplasty. II Immunol Lett, 68(2-3), 263-266.

53. Giulivi C., Davies K.J. (1994) Dityrosine: a marker for oxidatively modified proteins and selective proteolysis. // Methods Enzymol, 233,363-371.

54. Goldstein J.L., Ho. Y.K., Basu S.K. et al. (1979) Binding sites on macrophages that mediates uptake and degradation ofacetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. II Proc Natl Acad Sei USA, 1979, 76, 333-342.

55. Gonen B., Cole T., Hahm K.S. (1983) The interaction of carbamylated low-density lipoprotein with cultured cells. Studies with human fibroblasts, rat peritoneal macrophages and human monocyte-derived macrophages. // Biochim Biophys Acta, 754, 201207.

56. Grinshtein N., Bamm V.V., Tsemakhovich V.A. et al. (2003) Mechanism of low-density lipoprotein oxidation by hemoglobin-derived iron. // Biochemistry, 2003, 42(23), 69776685.

57. Habeeb A.F.S.A. (1972) Reaction of protein sulfhydryl groups with Elman's reagent. // Methods Enzymol. 25, 457-464.

58. Hansson G.K. (2001) Immune mechanisms in atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol., 21, 1876-1890.

59. Hazell L.J., Arnold L., Flowers D. et al. (1996) Presence of hypochlorite-modified proteins in human atherocslerotic lesions. II J Clin Invest, 97, 1535-1544.

60. Hazell L.J., van den Berg J.J. M., Stocker. R. (1994) Oxidation of low-density lipoprotein by hypochlorite causes aggregation that is mediated by modification of lysine residues rather than lipid oxidation. // JBiochem, 302, 297-304.

61. Hazen S.L., Heinecke J.W. (1997) 3-ChIorotyrosine, a specific marker of myeloperoxi-dase-catalyzed oxidation, is markedly elevated in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima // J Clin Invest, 99, 2075-2081.

62. Heinecke J.W., Li W., Daehnke H.L. et al. (1993) Dityrosine, a specific marker of oxidation is synthesized by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of human neutrophils and macrophages. //JBiol Chem, 268, 4069-4077.

63. Holvoet P., Mertens A., Verhamme P, et al. (2001) Circulating oxidized LDL is a useful marker for identifying patients with coronary artery disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 21, 844-848.

64. Horkko S., Binder C.J., Shaw P.X. et al. (2000) Immunological responses to oxidized LDL. // Free Radic Biol Med, 28(12), 1771-1779.

65. Horkko S., Bird D.A., Miller E. et al. (1999) Monoclonal autoantibodies specific for oxidized phospholipids or oxidized phospholipid-protein adducts inhibit macrophage uptake of oxidized low-density lipoproteins. 1/ J Clin Invest, 103, 117-128.

66. Hsu R.M., Devaraj S, Jialal I. (1999) Autoantibodies to oxidized low-density lipoprotein in patients with type 2 diabetes mellitus. // Clin Chim Acta, 317,145-150.

67. Huang Y., Song L., Wu S. (2001) Oxidized LDL differentially regulates MMP-1 and TIMP-1 expression in vascular endothelial cells. // Atherosclerosis, 156, 119-125.

68. Inoue T., Uchida T., Kamishirado H. et al. (2001a) Clinical significance of antibody against oxidized low density lipoprotein in patients with atherosclerotic coronary artery disease. II J Am Coll Cardiol, 37, 775-779.

69. Inoue T., Uchida T., Kamishirado H. et al. (2001b) Antibody against oxidized low density lipoprotein may predict progression or regression of atherosclerotic coronary artery disease. II J Am Coll Cardiol, 37(7), 1871-1876.

70. Itabe H. (2003) Oxidized low-density lipoproteins: what is understood and what remains to be clarified. // Biol Pharm Bull, 26(1), 1-9.

71. Itabe H., Yamamoto H., Imanaka T. et al. (1996) Sensitive detection of oxidatively modified low density lipoprotein using a monoclonal antibody. H J Lipid Res, 37(1), 45-53.

72. Itabe H., Yamamoto H., Suzuki M. et al. (1996) Oxidized phosphatidylcholines that modify proteins. Analysis by monoclonal antibody against oxidized low density lipoprotein. // J Biol Chem, 271(52), 33208-3217.

73. Jakubovski H. (2000) Homocysteine thiolactone: metabolic origin and protein homocys-teinylation in humans. // J Nutr, 130, 377S-381S.

74. Jakubovski H. (2002) The determination of homocysteine-thiolactone in biological samples. // Anal Biochem, 308, 112-119.

75. Janero D.R. (1990) Malondialdehyde and tiobarbituricacid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury. // Free Radio Biol Med, 9, 515540.

76. Jürgens G, Lang J, Esterbauer H. (1986) Modification of human low-density lipoprotein by the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal. // Biochim Biophys Acta, 875(1), 103-114.

77. Kacharava A.G., Tertov V.V., Orekhov A.N. (1993) Autoantibodies against low-density lipoprotein and atherogenic potential of blood. H Ann Med, 25(6), 551-555.

78. Kalela A., Koivu T.A., Hoyhtya M. et al. (2002) Association of serum MMP-9 with autoantibodies against oxidized LDL. // Atherosclerosis, 160, 161-165.

79. Kalyanaraman B., Darley-Usmar V., Struck A. et al. (1995) Role of apolipoprotein B-de-rived radical and a-tocopheroxyl radical in peroxidase-dependent oxidation of low density lipoprotein. II J Lipid Res, 36, 1037-1045.

80. Karvonen J., Paivansalo M., Kesaniemi Y.A. et al. (2003) Immunoglobulin M type of autoantibodies to oxidized low-density lipoprotein has an inverse relation to carotid artery atherosclerosis. II Circulation, 108, 2107-2112.

81. Kaur K., Salomon R.G., OTSieil J. et al. (1997) Carboxyalkyl)pyrroles in human plasma and oxidized low-density lipoproteins. II Chem Res Toxicol, 10(12), 1387-1396.

82. Kilhovd B.K., Berg T.J., Birkeland K.I., et al. (1999) Serum levels of advanced glycation end products are increased in patients with type 2 diabetes and coronary heart disease. // Diabetes Care, 22, 1543-1548.

83. Klapper M.H., Klotz I.M. (1972) Acylation with dicarboxylic acid anhydrides. 11 Methods Enzymol,25, 531-536.

84. Klimov A.N., Denisenko A.D., Popov A.V. et al. (1985) Lipoprotein-antibody immune complexes. Their catabolism and role in foam cell formation. H Atherosclerosis, 58, 1-15.

85. Klimov A.N., Zubshitsky Yu.N., Nagornev A. (1979) Imuonochemical aspects of atherosclerosis. // Atheroscler Rev, 4, 119-156.

86. Knott H.M., Brown B.E., Davies M.J. et al. (2003) Glycation and glycoxidation of low-density lipoproteins by glucose and low-molecular mass aldehydes. Formation of modified and oxidized particles. // Eur JBiochem, 270, 3572-3582.

87. Korpinen E., Groop P.H., Akerblom H.K. et al. (1997) Immune response to glycated and oxidized LDL in IDDM patients with and without renal disease. // Diabetes Care, 20, 1168-1171.

88. Lahteenmaki T. A., Korpela R., Tikkanen M. J. et al. (1998) Proliferative effects of oxidized low-density lipoprotein on vascular smooth muscle cells: role of dietary habits. // Life Sei, 63, 995-1003.

89. Lehtimaki T., Lehtinen S., Solakivi T. et al. (1999) Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein in patients with angiographically verified coronary artery disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 19, 23-27.

90. Libby P. (2000) Changing concepts of atherogenesis. // J Intern Med, 247, 349-358.

91. Liu C.S., Lii C.K., Ou C.C. et al.(2000) Autoantibody against oxidized low-density lipoproteins may be enhanced by cigarette smoking. // Chem Biol Interact, 127(2), 125-137.

92. Lopes-Virella M.F., Binzafar N., Rackley S. et al. (1997) The uptake of LDL-IC by human macrophages: predominant involvement of the Fc gamma RI receptor. // Atherosclerosis, 135(2), 161-70.

93. Lopes-Virella M.F., Virella G. (2003) The role of immune and inflammatory processes in the development of macrovascular disease in diabetes. // Front Biosci, 8, 750-768.

94. Lopes-Virella M.F., Virella G., Orchard T.J. et al. (1999) Antibodies to oxidized LDL and LDL-containing immune complexes as risk factors for coronary artery disease in diabetes mellitus. // Clin Immunol, 90(2): 165-172.

95. Lucey M. D., Newkirk M., Neville C. et al. (2000). Association between IgM response to IgG damaged by glyoxidation and disease activity in rheumatoid arthritis. H J Rheumatol, 27, 319-323.

96. Maggi E., Perani G., Falaschi F. et al. (1994) Autoantibodies against oxidised low density lipoproteins in patients with coronary disease. // Presse Med, 23, 1158-1162.

97. Mahley R.W., Innerarity T.L., Weisgraber K.H. et al. (1979) Altered metabolism (in vivo and in vitro) of plasma lipoproteins after selective chemical modification of lysine residues of the apoproteins // J Clin Invest, 64, 743-750.

98. Makimattila S., Luoma J.S., Yla-Herttuala S. et al. (1999) Autoantibodies against oxidized LDL and endothelium-dependent vasodilation in insulin-dependent diabetes mellitus. /7 Atherosclerosis, 147, 115-122.

99. Manson J.J., Mauri C., Ehrenstein M. R. (2005) Natural serum IgM maintains immunological homeostasis and prevents autoimmunity. // Springer Semin Immun, 26, 425-432.

100. Markwell M.A.K., Haas S.M., Bieber L.L. et al. (1978) A modification of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples. // Anal. Biochem 87, 206-210.

101. Masana L.I., Skaikh M., La Will A.E. et al (1986) Lipid peroxidation of low density lipoprotein by human endothelial cells modified its metabolism in vitro. 11 Rev Espan Fisiol, 42, 99-106.

102. Mcdowell A., Young I.S., Wisdom G.B. (2002) Autoantibodies to malondialdehyde-modified low-density lipoprotein in patients with angiographically confirmed coronary artery disease. II J Pharm Pharmacol, 54, 1651-1657.

103. Meraviglia M.V., Maggi E., Bellomo G. et al. (2002) Autoantibodies against oxidatively modified lipoproteins and progression of carotid restenosis after carotid endarterectomy. II Stroke, 33, 1139-1141.

104. Mironova M., Virella G, Virella-Lowell I. et al. (1997) Anti-modified LDL antibodies and LDL-containing immune complexes in IDDM patients and healthy controls. // Clin Immunol Immunopathol, 85, 73-82.

105. Mironova M.A., Klein R.L., Virella G.T. et al. (2000) Anti-modified LDL antibodies, LDL-containing immune complexes, and susceptibility of LDL to in vitro oxidation in patients with type 2 diabetes. // Diabetes JID, 49, 1033-1041.

106. Monaco C., Crea F., Niccoli G. et al. (2001) Autoantibodies against oxidized low density lipoproteins in patients with stable angina, unstable angina or peripheral vascular disease; pathophysiological implications. II Eur Heart J, 22, 1572-1577.

107. Moro E., Alessandrini P., Zambon C. et al. (1999) Is glycation of low density lipoproteins in patients with Type 2 diabetes mellitus a LDL pre-oxidative condition? // Diabetic Medicine, 16, 663-669.

108. Morton R.E., West G.A., Hoff H.F. (1986) A low density lipoprotein-sized particle isolated from human atherosclerotic lesions is internalized by macrophages via a non-scavenger-receptor mechanism. II J Lipid Res, 27, 1124-1134.

109. Mukhopadhyay C.K., Fox P.L. (1998) Ceruloplasmin copper induces oxidant damage by a redox process utilizing cell-derived superoxide as reductant. // Biochemistry, 37, 14222-14229.

110. Muller K., Hardwick S.J., Marchant C.E. et al. (1996) Cytotoxic and chemotactic potencies of several aldehydic components of oxidised low density lipoprotein for human monocyte-macrophages. // FEBS Lett, 388(2-3), 165-168.

111. Nagai R., Matsumoto K., Ling X. et al. (2000) Glycolaldehyde, a reactive intermediate for advanced glycation end products, plays an important role in the generation of an active ligand for the macrophage scavenger receptor. // Diabetes, 49, 1714-1723.

112. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez J.G. et al. (1998) Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARg. // Cell;93, 229- 240.

113. Nakamura Y., Horii Y., Nishino T. et al. (1993) Immunochemical localization of advanced glycosylation end products in coronary atheroma and cardiac tissue in diabetes melitus.//Am J Pathol, 143, 1649-1656.

114. Narvanen O., Erkkila A., Yla-Herttuala S. (2001) Evaluation and characterization of EIA measuring autoantibodies against oxidized LDL. // Free Radic Biol Med, 31, 769-777.

115. Neeper M., Schmidt A.M., Brett J. et al. (1992) Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation endproducts of proteins. II J Biol Chem, 267, 49985004.

116. Odani H., Shinzato T., Matsumoto Y. et al. (1999) Increase in three a,ß -dicarbonyl compound levels in human uremic plasma: speci.c in vivo determination of intermediates in advanced Maillard reaction. // Biochem Biophys Res Commun, 256, 89-93.

117. Ogawa H., Soejima H., Takazoe K. et al. (2001) Increased autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein in coronary circulation in patients with coronary spastic angina. // Angiology, 52, 167-174.

118. Okada M., Miida T., Fujiwara A. et al. (2000) Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein correlate with Achilles tendon xanthomas. // Clin Chem Lab Med, 38, 501-506.

119. Orekhov A.N., Tertov V.V., Kabakov A.E. et al. (1991) Autoantibodies against modified low density lipoprotein. Nonlipid factor of blood plasma that stimulates foam cell formation. // Arterioscler Thromb, 11(2), 316-326.

120. Orekhov A.N., Tertov V.V., Mukhin D.N. (1991) Desialylated low density lipoprotein-naturally occurring modified lipoprotein with atherogenic potency. // Atherosclerosi, 86(2-3), 153-161.

121. Orem C., Orem A., Uydu H.A. et al. (2002) The effects of lipid-lowering therapy on low-density lipoprotein auto-antibodies: relationship with low-density lipoprotein oxidation and plasma total antioxidant status. // Cor on Artery Dis, 13, 65-71.

122. Palinski W„ Rosenfeld M.E., Yla"-Herttuala S. et al. (1989). Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo. // Proc Natl AcadSci USA, 86, 1372-1376.

123. Palinski W., Witztum J.L. (2000) Immune responses to oxidative neoepitopes on LDL and phospholipids modulate the development of atherosclerosis. // J Intern Med, 247, 371-380.

124. Palinski W.S., YlS-Herttuala S., Rosenfeld M.E et al. (1990) Antisera and monoclonal antibodies specific for epitopes generated during the oxidative modification of low-density lipoprotein.//Arteriosclerosis,10, 325-335.

125. Panasenko O.M., Evgina S.A., Aidyraliev R.K.et al. (1994) Peroxidation of human blood lipoproteins induced by exogenous hypochlorite or hypochlorite generated in the system of'myeloperoxidase-H202-Cl-.' II Free Radic Biol Med, 16, 143-148.

126. Parthasarathy S., Santanam N., Ramachandran S. et al. (1999) Oxidants and anti oxidants: an appraisal. IIJ lipid Res, 40, 2143-2157.

127. Paulsson G., Zhou X., Torrielli M. et al. (2000) T cell expansions in atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient nice. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 20, 10-17.

128. Pober J.S., Collins T., Gimbrone M.A.Jr. et al. (1983). // Lymphocytes recognize human vascular endothelial and dermal fibroblast la antigens induced by recombinant immune interferon. // Nature, 305, 726-729.

129. Quinn M.T., Parthasarathy S., Fong L.G., Steinberg D. (1987) Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis. // Proc Natl Acad Sei USA, 84(9), 29952998.

130. Radulescu L., Stancu C., Antohe F. (2004) Antibodies against human oxidized low-density lipoprotein (LDL) as markers for human plasma modified lipoproteins. // Med Sei MonitlO, 207-214.

131. Raymond T.L., Reynolds S.A. (1983) Lipoproteins of extravascular space: alterations in low density lipoproteins of interstitial inflammatory fluid. // J Lipid Res, 24, 113-119.

132. Rosenfeld M.E., Palinski W., Yla'-Herttuala S. et al. (1990) Distribution of oxidation specific lipid-protein adducts and apolipoprotein B in atherosclerotic lesions of varying severity from WHHL rabbits. // Arteriosclerosis, 10, 336-349.

133. Roxborough H.E., Young I.S. (1995) Carbamylation of proteins and atherogenesis in renal failure. //Med Hypotheses, 45(2), 125-128.

134. Sakata N., Imanaga Y., Meng J. et al (1999) Increased advanced glycation end products in atherosclerotic lesions of patients with end-stage renal disease. // Atherosclerosis, 142(1), 67-77.

135. Sakata N., Imanaga Y., Meng J., et al. (1998) Immunohistochemical localization of different epitopes of advanced glycation end products in human atherosclerotic lesions. // Atherosclerosis, 141, 61-75.

136. Salmon S., Maziere C., Theron L. et al. (1987) Immunological detection of low-density lipoproteins modified by malondialdehyde in vitro or in vivo. // Biochim Biophys Acta, 920, 215-220.

137. Seifert P.S„ Messner M., Roth I. et al. (1991) Analysis of complement C3 activation products in human atherosclerotic lesions. //Atherosclerosis, 91(1-2), 155-162.

138. Shaw P.X., Horkko S., Tsimikas S. et al. (2001) Human-derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by macrophages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 21, 1333-1339.

139. Sherer Y., Tenenbaum A., Blank M. et al. (2001a) Autoantibodies to oxidized low-density lipoprotein in coronary artery disease. // Am JHypertens, 14, 149-154.

140. Sherer Y., Tenenbaum A., Praprotnik S. et al. (2001b) Coronary artery disease but not coronary calcification is associated with elevated levels of cardiolipin, beta-2-glycopro-tein-I, and oxidized LDL antibodies. // Cardiology, 95, 20-24.

141. Shoji T., Kimoto E., Shinohara K. et al. (2003) The association of antibodies against oxidized low-density lipoprotein with atherosclerosis in hemodialysis patients. // Kidney Int Suppl, 84 S128-S130.

142. Shoji T., Nishizawa Y., Fukumoto M. et al. (2000) Inverse relationship between circulating low density lipoprotein (oxLDL) and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects. //Atherosclerosis, 148, 171-177.

143. Sims T.J., Rasmussen L.M., Oxlund H. et al. (1996) The role of glycation cross-links in diabetic vascular stiffening. // Diabetologia, 39, 946-951.

144. Smith J.B., Interman C.M., Silver M.J. (1976) Malondialdehyde formation as an indicator of prostaglandin formation by human platelets. // J Lab Clin Med, 88, 167-172.

145. Sobenin I.A., Tertov V.V., Orekhov A.N. (1994) Characterization of chemical composition of native and modified low density lipoprotein occurring in the blood of diabetic patients. // IntAngiol, 13(1), 78-83.

146. Stark G.R. (1972,) Modification of proteins with cyanate. // Methods Enzymol. 25, 579584.

147. Steinerova A., Racek J., Stozicky F. et al. (2001) Antibodies against oxidized LDL theory and clinical use. //Physiol Res, 50, 131-141.

148. Stemme S., Faber B., Holm J. et al. (1995). T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. // Proc Natl Acad Sei USA, 92, 3893-3897.

149. Swets B.P., Brouwer D.A., Tervaert J.W. (2001) Patients with systemic vasculitis have increased levels of autoantibodies against oxidized LDL. // Clin Exp Immunol, 124, 163167.

150. Szondy E., Horvath M., Mezey Z. et al. (1983) Free and complexed anti-lipoprotein antibodies in vascular disease. // Atherosclerosis, 49, 69-77.

151. Tanaga K., Bujo H., Inoue M., et al. (2002) Increased circulating malondialdehyde-modi-fied LDL levels in patients with coronary artery diseases and their association with peak sizes of LDL particles. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 22, 662-666.

152. Tertov V. V., Kaplun V.V., Sobenin I.A. et al. (2002) Human plasma trans-sialidase causes atherogenic modification of low density lipoprotein II Atherosclerosis, 159,103115.

153. Tertov V. V., Sobenin I. A., Orekhov A. N. et al. (1996) Characteristics of low density lipoprotein isolated from circulating immune complexes. II Atherosclerosis, 122, 191199.

154. Tertov V.V., Kaplun V.V., Dvoryantsev S.N. et al. (1995) Apolipoprotein B-bound lipids as a marker for evaluation of low density lipoprotein oxidation in vivo. // Biochem Bio-phys Res Commun, 214, 608-613.

155. Tinahones F.J., Gomez-Zumaquero J.M., Garrido-Sanchez L et al. (2005) Influence of age and sex on levels on anti-oxidized LDL antibodies and anti-oxidized LDL immune complexes in the general population. //J Lipid Res,46(3), 452-457.

156. Tornvall P., Waeg G., Nilsson J. et al. (2003) Autoantibodies against modified low-density lipoproteins in coronary artery disease. II Atherosclerosis, 167, 347-353.

157. Toshima S., Hasegawa A., Kurabayashi M. et al. (2000) Circulating oxidized low density lipoprotein levels. A biochemical risk marker for coronary heart disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol, 20(10), 2243-2247.

158. Turk Z., Ljubic S., Turk N. et al. (2001) Detection of autoantibodies against advanced glycation endproducts and AGE-immune complexes in serum of patients with diabetes mellitus. // Clin ChimActa, 303, 105-115.

159. Turk Z., Skrabolo Z. (1987) The cell interactive properties of glucosylated very-low-density lipoproteins. // Cell Mol Biol, 33, 345-354.

160. Uchida K., Stadtman E.R. (1993) Covalent attachment of 4-hydroxynonenal to glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. //J Biol Chem, 268, 6388-6393.

161. Vasquez-Vivar J., Kalyanaraman B., Martasek P. et al. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors. (1998) // Proc Natl Acad Sei USA, 95, 9220-9225.

162. Vay D., Vidali M., Allochis G. et al. (2000) Antibodies against advanced glycation end product N-epsilon-(carboxymethyl)lysine in healthy controls and diabetic patients. // Dia-betologia, 43, 1385-1388.

163. Virella G., Atchley D., Koskinen S. et al. (2002) Proatherogenic and proinflammatory properties of immune complexes prepared with purified human oxLDL antibodies and human oxLDL. // Clin Immunol, 105, 81-92.

164. Virella G., Koskinen S., Krings G. et al. (2000) Immunochemical characterization of purified human oxidized low-density lipoprotein antibodies. // Clin Immunol, 95, 135144.

165. Virella G., Thorpe S.R., Alderson N.L. et al. (2003) Autoimmune response to advanced glycosylation end-products of human LDL H J Lipid Res, 44, 487-493.

166. Virella G., Thorpe S.R., Alderson N.L. et al. (2004) Definition of the immunogenic forms of modified human LDL recognized by human autoantibodies and by rabbit hyperimmune antibodies. // J Lipid Res, 45(10), 1859-1867.

167. White F.H. (1972) Thiolation//Methods Enzymol. 25, 541-546.

168. Wieland E., Parthasarathy S., Steinberg D. (1993) Peroxidase-dependent, metal independent oxidation of low density lipoprotein in vitro: a model for in vivo oxidation? Proc Natl Acad Sei USA, 90, 5929-5933.

169. Witztum J.L., Fisher M., Pietro T. et al. (1982a) Non-enzymatic glycation of low-density lipoproteins accelerates its catabolism in guinea pigs. // Diabetes, 31, 1029-1032.

170. Witztum J.L., Mahoney E.M., Branks M.J. et al. (1982b) Nonenzymatic glucosylation of low-density lipoprotein alters its biologic activity. // Diabetes, 31(4 Pt 1), 283-291.

171. Witztum J.L., Steinbrecher U.P., Kesaniemi Y.A. et al. (1984) Autoantibodies to glycosi-lated proteins in the plasma of patients with diabetes mellitus. // Proc Natl Acad Sei USA, 81, 3204-3208.

172. Wu L., Fan J., Matsumoto S. et al. (2000) Induction and regulation of matrix metalloproteinase-12 by cytokines and CD40 signalling in monocyte/macrophages. // Biochem Biophys res Commun, 269, 808-815.

173. Wu R., de Faire U., Lemne C. et al. (1999) Autoantibodies to OxLDL are decreased in individuals with borderline hypertension. // Hypertension, 33, 53-59.

174. Wu R., Nityanand S., Berglund L. et al. (1997) Antibodies against cardiolipin and oxida-tively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction. II Arterioscler Thromb Vase Biol, 17, 3159-3163.

175. Yasunobu Y., Hayashi K., Shingu T. et al. (2001) Coronary atherosclerosis and oxidative stress as reflected by autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein and oxys-terols. // Atherosclerosis, 155, 445-453.

176. Yla-Herttuala S. (1998) Is oxidized low- density lipoprotein present in vivo? // Curr Opin Lipidol, 9(4), 337-344.

177. Yla-Herttuala S., Palinski W., Butler S.W. (1994) Rabbit and human atherosclerotic lesions contain IgG that recognizes epitopes of oxidized LDL. Arterioscler Thromb, 14(1), 32-40.

178. Yla-Herttuala S., Palinski W., Rosenfeld M.E. et al. (1989) Evidence for the presence of oxidatively modified low density lipoprotein in atherosclerotic lesions of rabbit and man. 1/J Clin Invest, 84, 1086-1095.

179. Yuang X.M., Li W., Olsson A.G. et al. (1997) The toxicity to macrophages of oxidized low-density lipoprotein is mediated through lysosomal damage. // Atherosclerosis, 13, 153-161.

180. Ziouzenkova O., Sevanian A. (2000) Oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) in HD patients: role in electronegative LDL formation. // Blood Purif 18, 169176.