Аугментация антидепрессантов (СИОЗС) атипичными антипсихотиками при терапии тяжелого (без психотических симптомов) депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (клинико-катамнестическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Лобанова Ирина Валерьевна

• Лобанова Ирина Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Лобанова Ирина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. Клиническая характеристика больных и методика исследования

ГЛАВА 2. Клинические особенности действия сертралина при терапии больных с тяжелым депрессивным эпизодом в структуре рекуррентного

депрессивного расстройства

ГЛАВА 3. Клинические особенности действия совместного применения сертралина и амисульприда при терапии тяжелых рекуррентных

депрессий

ГЛАВА 4. Клинические особенности действия совместного применения флуоксетина и оланзапина при терапии тяжелых рекуррентных

депрессий

ГЛАВА 5. Сравнительный анализ клинического действия сертралина и сочетания сертралина с амисульпридом при терапии тяжелых рекуррентных

депрессий

ГЛАВА 6. Сравнительный анализ клинического действия сочетанного применения сертралина с амисульпридом и флуоксетина с оланзапином при терапии тяжелых рекуррентных

депрессий

ГЛАВА 7. Сравнительная оценка клинического действия сертралина и сертралина, амисульприда при лечении депрессивного синдрома

(катамнестическое исследование)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ (таблицы)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аугментация антидепрессантов (СИОЗС) атипичными антипсихотиками при терапии тяжелого (без психотических симптомов) депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (клинико-катамнестическое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Вопросы лечения депрессивных расстройств остаются актуальными на протяжении многих десятилетий. В первую очередь это связано с высокой распространенностью депрессий в популяции, которая составляет от 3 до 6%, причем около 1% случаев ежегодно диагностируется первично. Риск заболевания в течение жизни составляет примерно 20% [126]. Депрессия занимает второе место в мире среди всех медицинских причин инвалидности и смертности, а среди лиц молодого возраста давно держит пальму первенства по этому показателю [283]. По существующим прогнозам ВОЗ и Национального института психического здоровья США (Depression Guideline Panel) к 2030 году депрессивные расстройства займут первое место по распространённости во всём мире [120].

По результатам проведенных фармакоэкономических исследований, методами анализа стоимости болезни и анализа затрат, было установлено, что экономическое бремя депрессивных расстройств для Российской Федерации на 2011 год составляло 1,26% ВВП, а в последние 5 лет общий ущерб от депрессии в России достигает 4-7% внутреннего валового продукта страны [39,69,73].

По некоторым данным полная бессимптомная ремиссия наблюдалается менее чем у 50% пациентов [170, 270]. В 40% случаев первичный депрессивный эпизод через год отвечает критериям депрессии; в 20% депрессия тянется больше двух лет (хронификация), в 17% продолжается в течение всей жизни [70,72]. Вероятность возникновения повторного депрессивного эпизода в течение нескольких месяцев после первичного составляет около 50%, с каждым последующим эпизодом эта вероятность возрастает и после 3 обострений достигает 90% и более [96,169,201]. Схожие проценты обозначены и у других авторов: вероятность повторных эпизодов депрессии у больных, перенесших один эпизод - 86,1%, из них у 68,7% в дальнейшем наблюдались 1-5 повторных эпизодов, у 10,5% - более 10 [92]. Средняя продолжительность заболевания в течение жизни составляет 37,7 недель, длительность депрессивного эпизода - от 6 до 10 недель [264,144]. Каждый последующий эпизод на 10-20% повышает риск хронического течения [178].

В лечении депрессивных расстройств наиболее важная роль, несомненно, принадлежит антидепрессантам. На современном рынке представлено достаточно большое разнообразие препаратов различных групп, однако ни для одного из них в клинических исследованиях не удалось показать эффективность выше 50-70% [69, 80]. Ряд авторов приводят сведения, что 25-50% пациентов можно назвать резистентными к монотерапии [91, 154, 250].

При использовании трициклических антидепрессантов примерно в 50% случаев регистрируется отсутствие эффекта [178,143,114,149,219]. Адекватный ответ на терапию отсутствует в 30 - 50% случаях при применении любых антидепрессантов, в том числе «второго и третьего поколения», при лечении которыми количество нонреспондеров, требующих смены первичного назначения антидепрессанта достигает 25-50% [154, 176, 203, 214, 241]. Неполный выход из депрессии связан с увеличенным риском рецидивов, суицидов, снижением социального функционирования, появлением коморбидных соматических расстройств и, наконец, с хронификацией депрессии. Рецидивирование депрессий приводит к значимой социальной дезадаптации, а затем и к инвалидизации [17]. Указанное подчеркивает актуальность новых исследований, направленных на повышение эффективности антидепрессивной терапии.

Монотерапия антидепрессантами, конечно, является наиболее простым и безопасным методом лечения депрессий, чем би- и политерапия. Однако при резистентных депрессиях существует стратегия аугментации - добавления другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специального препарата для лечения депрессии, но способно усилить ответ на принимаемые антидепрессанты. Имеются данные об эффективном использовании антипсихотиков нового поколения при присоединении к антидепрессанту [5], к СИОЗС [227,103]. Эффективность и безопасность сочетаний антидепрессантов нового поколения и атипичных антипсихотиков, которые в последние годы используются все чаще, требуют во многом уточнения, что также подчеркивает актуальность проблемы.

Цель исследования изучение возможности повышения эффективности терапии тяжелого (без психотических симптомов) депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства совместным применением

антидепрессантов из группы СИОЗС и атипичных антипсихотиков (как на этапе купирования острой симптоматики, так и на этапе поддерживающего лечения)

Задачи исследования:

1. Оценить возможности повышения эффективности терапии тяжелых рекуррентых депрессий при аугментации СИОЗС атипичными антипсихотиками (путем сравнения комбинированного лечения и монотерапии антидепрессантами).

2. Сравнить эффективность двух различных сочетаний антипсихотиков с антидепрессантами (СИОЗС) с целью аугментации терапии тяжелых рекуррентных депрессий.

3. Определить предпосылки (предикторы) эффективного применения монотерапии СИОЗС и сочетанного применения СИОЗС и атипичных антипсихотиков при лечении тяжелых рекуррентных депрессий.

4. Определить эффективность поддерживающей монотерапии СИОЗС и сочетанной терапии СИОЗС и атипичных антипсихотиков при катамнестическом исследовании.

5. Разработать рекомендации для дифференцированной аугментации антидепрессантов (СИОЗС) атипичными антипсихотиками с целью повышения эффективности терапии тяжелой рекуррентной депрессии (без психотических симптомов) на основании клинико-фармакологического и математического анализа.

Научная новизна исследования Получен ряд новых данных, дополняющих результаты имеющихся к настоящему времени исследований, о сочетанном применении антидепрессантов и атипичных антипсихотиков. Впервые установлена не только возможность, безопасность и эффективность совместного применения сертралина с амисульпридом и флуоксетина с оланзапином, но и особенности динамики депрессивных симптомов в процессе лечения, особенности действия в зависимости от структуры депрессивных расстройств, наличия или отсутствия наследственной отягощенности. С помощью корреляционного анализа установлены предпосылки эффективного применения данных препаратов. Впервые предпринята попытка

факторным анализом установить «терапевтическую нишу» каждого из изученных видов терапии. Впервые проведено сравнительное (моно-, битерапия) изучение отдаленных результатов терапии и проанализирована частота и качество рецидивов.

Практическая значимость исследования Проведенное исследование позволит решить вопрос о целесообразности добавления атипичного антипсихотика к антидепрессанту с целью повышения эффективности лечения (аугментации), в том числе при различной структуре депрессивного симптомокомплекса. Изучение предпосылок эффективности применения препаратов, их «терапевтической ниши», различий по клиническому действию, частоте возникновения и тяжести нежелательных явлений даст возможность разработать рекомендации по дифференцированному применению монотерапии антидепрессантом СИОЗС или сочетанной терапии с антипсихотиками 2-ой генерации. Катамнестическое исследование определит необходимость поддерживающей терапии в зависимости от структуры тяжелого депрессивного эпизода и от особенностей психопатологических проявлений, полной и неполной ремиссии для предотвращения возможности развития нового депрессивного эпизода.

Дифференцированный подход к назначению лечения является целесообразным с точки зрения фармакоэконимики, т.к. позволит сократить период нахождения пациентов в стационаре, в целом ускорить темпы выздоровления, повысить качество жизни.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена возможность повышения эффективности терапии тяжелого депрессивного эпизода (без психотических симптомов) в рамках рекуррентного депрессивного расстройства путем присоединения атипичных антипсихотиков к СИОЗС.

2. Показана сравнительная эффективность и особенности действия двух различных сочетаний СИОЗС с антипсихотиками

3. Определены предикторы эффективного применения препаратов (монотерапии СИОЗС и сочетаний СИОЗС с антипсихотиками) и их терапевтическая ниша.

4. По данным сравнительного катамнестического исследования выявлены различия в частоте обострения и рецидивирования депрессий при монотерапии СИОЗС и при совместном применении СИОЗС с антипсихотиком, а также влияющие на них факторы.

5. Разработаны рекомендации по дифференцированному применению монотерапии СИОЗС и сочетания антидепрессантов (СИОЗС) и атипичных антипсихотиков, имеющие целью повышение эффективности лечения и сокращение сроков нахождения в стационаре.

Достоверность научных положений и выводов Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным объемом выборки, применением адекватных научных методов исследования, использованием не только метода клинического анализа, но и применением адекватных шкал, современных методов статистического анализа, аналитической математики; логичностью и обоснованностью выводов, полученных на основании результатов исследования; а также обширным литературно-библиографическим материалом с его анализом.

Научные результаты исследования внедрены в практическую работу Ярославской областной клинической психиатрической больницы, кафедры психиатрии Ярославского государственного медицинского университета.

Личный вклад автора

Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования и состоит в выборе направления исследования, постановке цели и задач, разработке плана исследования, выборе методов для его реализации. Автором самостоятельно проведена проработка литературы по теме диссертации, отбор пациентов, сбор анамнестических данных, клиническое психиатрическое обследование, наблюдение больных в динамике, заполнение диагностических шкал, подбор и коррекция терапии. Автором самостоятельно обработаны клинические данные, проведен статистический анализ результатов исследований, с использованием современной аналитической математики, обобщены полученные результаты, проведено сравнение

собственных выводов с данными других авторов, результаты исследования изложены в тексте диссертации.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании регионального общества психиатров Ярославской области "Новые возможности терапии больных шизофренией и аффективными расстройствами" (г.Ярославль, 02.04.13.), научно-практической конференции врачей-психиатров ЯОКПБ "Тревожные и депрессивные расстройства. Особенности терапии."(г.Ярославль, 10.10.13.), научно-практической конференции врачей-психиатров Костромской области "СИОЗС: миф и реальность" (г.Кострома, 08.11.15.), межрегиональной научно-практической конференции "Вопросы медицинской реабилитации при оказании психиатрической помощи" (г.Ярославль, 18.02.16.).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры психиатрии и кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 15 февраля 2018 года протокол №3/18.

Публикация материалов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе, 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 209 страницах машинописного текста. Работа содержит 20 таблиц и 58 графиков. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 6 глав, отражающих результаты исследования, заключения и выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 294 источников литературы (из них 85 на русском языке и 209 на иностранных), приложения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рекуррентные депрессивные расстройства занимают ведущее положение среди всех психических расстройств [38]. Чаще болеют женщины, чем мужчины [12, 76]. Распространенность РДР достигает среди мужчин 6 -15 % от общего числа депрессий, среди женщин - 20-25% [54,130,283]. В целом депрессией страдают около 5% взрослого населения, и, несмотря на огромные усилия, прилагаемые во всем мире для улучшения ситуации, она пока кардинально не изменилась [26]. При обследовании 79 тысяч взрослых жителей распространенность депрессий составила 17%, при этом только 8% пациентов получали лечение [184]. Большое количество антидепрессантов, которые используются для терапии, большое количество сочетаний не приводят часто к желаемому результату (20-30%), хотя косвенно свидетельствует об их эффективности [1,2]. По некоторым данным, эффективность психофармакологического лечения не превышает 40-60%, а ремиссии удается достичь лишь у 20-40% пациентов, т.к. подбор терапии осуществляется эмпирическим путем [52, 55]. С течением времени эта тенденция существенно не меняется, число терапевтических ремиссий стабильно составляет порядка 30%, а наличие даже остаточной депрессивной симптоматики после завершения активной терапии в 2-3 раза увеличивает риск рецидива [1,2,38, 105,148]. Кроме собственно аффективной симптоматики, депрессивные расстройства характеризуются когнитивными нарушениями, в частности нарушением исполнительских функций, рабочей памяти, зрительно-пространственной памяти, скорости психомоторных реакций и вербального научения [244]. В современной литературе распространено мнение, что с каждым последующим эпизодом усиливается стойкий когнитивный дефицит с повышением риска развития деменции [173].

Если больные большой депрессией не поддаются лечению одним антидепрессантом, назначенным в адекватной дозе на период, достаточный для

получения адекватного эффекта, то таких пациентов следует относить к разряду терапевтически резистентных [33,44,128,237,292].

Существовали рекомендации, согласно которым, «второе поколение антидепрессантов» должно быть назначено, если в течение 2-4 недель нет ответа на терапию гетероциклическими антидепрессантами [176]. Однако по некоторым данным, даже использование новых антидепрессантов не менее чем в 50% случаев не превышает эффекта плацебо [217]. После смены антидепрессанта появление положительного ответа отмечается тоже только в 20-30% случаев [212]. В то же время известно, что, чем дольше пациент находится в депрессивном состоянии, тем менее перспективно формирование интермиссии [168]. Выход в ремиссию с резидуальными симптомами приводит к более быстрым рецидивам заболевания. Количество рецидивов у пациентов с полной ремиссией в течение 2-х лет - 15,2%, с неполной - 67,5%[225]. Неполные ремиссии на уровне «подпороговых пограничных симптомов» усиливают вероятность хронификации депрессий [141, 142,162]. Большое значение имеет и глубина депрессивного расстройства: чем оно тяжелее, тем хуже ответ на антидепрессивную терапию, чаще депрессия принимает затяжное и хроническое течение, чаще подвержена рецидивам [186, 191]. Результаты лечения лучше у молодых пациентов (70-80%), чем у больных позднего возраста (55-65%)[28].

Эффективность антидепрессантов во многом связана с их способностью усиливать нейротрансмиссию серотонина [70]. В настоящее время к «антидепрессантам первого выбора» на инициальном этапе лечения депрессии относят СИОЗС, т.к. по эффективности они сравнимы с ТЦА, но при этом имеют более благоприятный спектр побочных эффектов [44,70].

Несколько сравнительных исследований, а затем и проведенный метаанализ показали сравнимую эффективность кломипрамина (суточная доза 50-150 мг в сутки) и сертралина (50-200 мг/сут) [183]. При этом сертралин имел явное преимущество по переносимости. Особенность сертралина - наиболее мощная, в отличие от других представителей СИОЗС, способность ингибировать обратный захват дофамина [179]. С дофаминовой трансмиссией связывают влияние на такие

нарушения как ангедония, депрессия и заторможенность [181]. Именно это может определять целесообразность использования сертралина при более тяжелых депрессивных состояниях [127]. В связи с этим сертралин был нами выбран в качестве препарата для группы монотерапии, а также для группы сочетанной терапии с антипсихотиком.

Достижения в области методов нейровизуализации стимулировали возросший интерес к выявлению структурно-функциональных изменений в работе головного мозга у лиц, страдающих униполярным депрессивным расстройством, и поиск новых терапевтических мишеней как для традиционной биологической терапии, так и инновационных технологий [15]. В последние годы все чаще используются сочетания антидепрессантов нового поколения и атипичных антипсихотиков. Имеются данные, что атипичные антипсихотики в ряде случаев сами обладают антидепрессивным эффектом. В настоящее время обосновано успешное применение при лечении депрессий оланзапина [226,150,123]; рисперидона [52,22,204,218] и его активного метаболита палиперидона [35,216]; кветиапина [40,41,56,16,165,197,130]; кветиапина и зипразидона [95]; амисульприда [80,109,224,204]. Констатирован не плохой антидепрессивный эффект при использовании арипипразола [220,259,279,210]. Довольно сильный антидепрессивный потенциал у плазменного эквивалента кветиапина (норкветиапина) [267]. Имеются предложения по использованию атипичных антипсихотиков во всех случаях депрессий с суицидными мыслями и тенденциями [235].

В одном из исследований проанализирована эффективность различных доз кветиапина (300 и 600 мг/с), оланзапина (в пределах 5-20 мг/с), арипипразола (5 -30 мг/с) при терапии депрессии в структуре биполярного аффективного расстройства. Отмечено быстрое начало действия и положительный результат при больших дозах [129]. Данные другого контролируемого испытания показали, что у пациентов с психотической депрессией монотерапия рисперидоном была значительно менее эффективной, чем комбинация амитриптилина и галоперидола

[205, 223, 224]. Недостаточно убедительным считал воздействие арипипразола на большую депрессию A.C.Tsai [276].

Рядом авторов показана хорошая эффективность при использовании амисульприда как при дистимиях, так и при тяжелых депрессиях [90,202,86,107]. Монотерапия амисульпридом при депрессиях столь же эффективна, как и лечение амитриптилином при назначении «в среднесрочный период» (улучшение в 62% при использовании амитриптилина и в 60% - амисульприда, >50% по шкале MADRS). По пункту «улучшение» шкалы SGI («очень хороший» или «хороший» результаты) показатели были одинаковыми [200,238]. В ряде двойных слепых исследований показана эффективность амисульприда не только при сравнении с плацебо [126,200,109], но и при сравнении с флуоксетином [262], пароксетином [227,243], сертралином [190]. Аналогичные результаты сравнительного изучения амисульприда и пароксетина у пациентов с большой депрессией представлены в работе G.Cassano и M.Jori (2002). Авторы провели 8-недельное исследование на 272 пациентах (амисульприд - 50мг/сут, пароксетин - 20 мг/сут) и установили, что антидепрессивный эффект у обоих препаратов сопоставим, соответственно, -82,0% и 79,0%. Не было выявлено различий и по скорости антидепрессивного эффекта [117].

Ряд авторов обнаружили антидепрессивные свойства малых доз амисульприда (50 мг/сут), в то время как, по их мнению, большие дозы препарата антидепрессивными свойствами не обладают [227,180,110,182,185,261,109]. По мнению других, дозировка, используемая при лечении больших депрессивных эпизодов, должна быть такой же, как при дистимии [94,155]. Некоторые указывали на быстрое достижение эффекта с редукцией депрессивной симптоматики в течение 1-2 недель от начала терапии [133,106,102]. Также был описан хороший и быстрый (в течение недели) эффект амисульприда в дозе 50 мг/сут при ларвированной депрессии («синдром горящего рта»), который превосходил монотерапию пароксетином (20 мг/сут), сертралином (50 мг/сут)[190]. В целом, амисульприд выявляет при воздействии на депрессию сходные фармакологические профили с сульпиридом [213, 266, 249, 188].

В связи с изложенными данными о неплохом действии малых доз амисульприда в отношении депрессивных расстройств нами был сделан выбор в пользу этого препарата при комбинированной терапии. Кроме того, выбор амисульприда обусловлен и тем, что он имеет низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами, т.к. минимально связан с цитохромом Р 450 [151] и белками плазмы [137]. Кроме того, амисульприд подвергается минимальной биотрансформации (не образует метаболитов и 70% препарата выводится в неизмененном виде почками); отсутствует взаимодействие с другими лекарственными веществами, имеет низкий уровень (17%) связывания с белками крови, что исключает конкуренцию с молекулами других веществ. При передозировке препарат менее опасен, т.к. у него короткий срок блокирования Э2 рецепторов [7]. Минимальная биотрансформация амисульприда, которая влияет на фармакокинетический тип взаимодействия, обеспечивает низкое взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами на уровне метаболитов [4].

По вопросу применения атипичных антипсихотиков в терапии депрессивных расстройств существует и другая точка зрения. В ряде случаев при биполярном расстройстве новые антипсихотики могут вызывать усиление депрессии [291]. Высокие дозы амисульприда могут вызвать развитие депрессии как побочного эффекта [239, 260].

Би- и политерапия требует тонких знаний фармакокинетики и фармакодинамики не только каждого препарата в отдельности, но и их взаимодействия, в том числе на уровне метаболитов. По данным М.П. Андрусенко, М.А.Морозовой, при монополярных депрессиях сочетанное применение антидепрессантов и нейролептиков достигает 57,4% случаев [5]. По данным других авторов при первичном эпизоде депрессии монотерапия составляет 92%, при присоединении к депрессии тревоги, другом «увеличении серьезности» депрессии, сочетание антидепрессантов нового поколения и атипичных нейролептиков применяется в 20% случаев [10].

По мнению В.Л.Козловского, Н.Г.Незнанова, комбинацию СИОЗС с антипсихотиками ввиду крайней сложности взаимодействия нельзя рассматривать однозначно [32, 33]. Блокада обратного захвата серотонина ведет к повышению концентрации серотонина, повышению стимуляции постсинаптических структур и по петле обратной регуляции, в ответ на активацию постсинаптических рецепторов, снижается чувствительность пресинаптических образований, облегчая выброс медиатора. Все это тесно связано с противоречивыми нейрохимическими процессами при депрессии. Повышение активности серотониновых нейронов и усиление выброса медиатора оказывается реакцией второго уровня и очень зависит от исходной активации серотонинэргических структур.

Существующие опасения использования СИОЗС в комбинации с атипичными антипсихотиками из-за фармакокинетических взаимодействий и риска усиления побочных эффектов несколько преувеличены.

1) Отельные СИОЗС различаются по способности ингибировать систему цитохрома P450: флуоксетин, пароксетин - сильные ингибиторы, флувоксамин -менее, сертралин и циталопрам - практически не воздействуют на систему микросомальных ферментов [5, 42].

2) Фармакокинетические исследования показывают, что все СИОЗС в терапевтических дозировках не вызывают клинически значимого изменения концентрации антипсихотика в плазме крови и их сочетанное применение допустимо [93, 228]. Более того, с позиций доказательной медицины такое сочетание является одним из методов выбора при лечении психотической и терапевтически резистентной депрессии.

В открытом исследовании установлено, что комбинация антидепрессантов СИОЗС и антипсихотиков увеличивает эффективность антидепрессивного эффекта до 73,0% (уменьшение показателей ИЛЫй^ по меньшей мере на 50%) [245]. Существуют предложения по применению сочетания «антидепрессантов второго поколения» с атипичными нейролептиками во всех случаях депрессий, резистентных к терапии [138], во всех случаях тревожных депрессий, при этом

для более успешного результата требуется раннее использование комбинированной терапии [236]. По мнению многих авторов, указанная сочетанная терапия эффективна для биполярной и униполярной депрессии [118, 232]. Хорошая эффективность при биполярном аффективном расстройстве наблюдалась при сочетании СИОЗС с рисперидоном [215], оланзапином [256]; при сочетании с кветиапином при депрессиях с тревогой [87] и при резистентных депрессиях [246]; с зипразидоном [221]; с арипипразолом [220]. Общий уровень положительного эффекта достигает 65%. Существует мнение, что добавление рисперидона в небольших дозах к венлафаксину даст хороший результат за счет положительного влияния на альфа-адренергические рецепторы, которые участвуют в антидепрессивном эффекте [134]. M.H.Rapaport, G.M.Charabawi, C.M.Canuso et al., наблюдая хороший эффект циталопрама в комбинации с рисперидоном при терапевтически резистентных депрессиях, подчеркивали, что сочетание препаратов не должно быть длительным и не должно использоваться с профилактической целью [234]. Краткосрочный эффект при совместном применении малых доз рисперидона и СИОЗС отмечали также при униполярных непсихотических депрессиях и другие авторы [167]. В литературе также имеются сведения об эффективном применении флуоксетина и рисперидона [111], флуоксетина и кветиапина [228], милнаципрана и таких атипичных нейролептиков, как оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон [23]. Было проведено плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности сочетанного применения флувоксамина и оланзапина при лечении острого приступа шизофрении [119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лобанова Ирина Валерьевна, 2018 год

График 7.1.

график 7.1. Процентное соотношение полных ремиссий при монотерапии сертралином и сочетании сертралина с амисульпридом.

выбыло из исследования 17 человек из группы сертралина и 9 человек из группы сертралина и амисульприда. В обеих группах пациентов, получавших сертралин и сертралин в сочетании с амисульпридом остались в исследовании до его завершения по 22 человека. Среди них количество полных ремиссий составило 36,36% - в группе монотерапии; 63,63% - в группе сочетанной терапии; количество неполных ремиссий - 63,64% и 36,36%, соответственно. Количество обострений за 12 месяцев катамнестического наблюдения в каждой из групп по 8, что составило 36,36% в каждой из групп (от общего количества пациентов, завершивших исследование). В обеих группах рецидивы развивались на фоне недостаточно высокого качества ремиссий, лишь в одном случае в группе сочетанной терапии обострение депрессии имело место у пациентки с полной ремиссией, но при этом отмечено нарушение режима терапии. Следует отметить, что при терапии сертралином и амисульпридом обострения и рецидивы депрессии возникали чаще с 3-го по 6-й и с 6-го по 9-й месяцы катамнестического исследования, а при монотерапии сертралином в первые 3 месяца возникали обострения депрессий несмотря на противорецидивную терапию. В целом, рецидивы были продолжительнее в группе монотерапии

(66,7±16,29 дня), чем в группе сочетанного применения препаратов (43,75±9,23 дня). В группе сертралина зафиксирован повторный депрессивный эпизод (за период катамнестического наблюдения). В группе сертралина, амисульприда повторных эпизодов не было. Кроме того в группе сочетанной терапии в возникновении рецидивов имели значение психотравмирующие ситуации или нарушения режима терапии, в то время как в группе монотерапии повторные депрессии чаще развивались аутохтонно. В некоторых случаях в группе сочетанной терапии обострения депрессии купировались увеличением доз применяемых препаратов, а в группе сертралина для этого, как правило, требовалась смена терапии. В ряде случаев помогало добавление амисульприда к сертралину, с выходом в ремиссию хорошего качества. Таким образом, проведенное катамнестическое исследование так же показало целесообразность введения в схему терапии тяжелых депрессий атипичного антипсихотика.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе исследования пациенты (41) с тяжелым депрессивным эпизодом (без психотических симптомов) в рамках рекуррентного депрессивного расстройства получали монотерапию сертралином. Дозы антидепрессанта наращивались постепенно, начиная с 50 мг в течение 7 - 10 дней, до 150-200 мг в сутки. Проанализировав результаты 1 -ого этапа исследования, показавшего недостаточную эффективность монотерапии у больных с тяжелыми депрессиями в целом и особенно при сложной структуре депрессий (с факультативными симптомами), был проведен второй этап, от которого ожидался лучший терапевтический результат. Была набрана вторая и третья группа пациентов, проведено лечение сочетанием сертралина и амисульпирида (34 человека) и сочетанием флуоксетина и оланзапина (32). Дозы препаратов при сочетанной терапии: сертралин 100 - 200 мг/сут и амисульприд 50-150 мг/сут, наращивались постепенно в течение 7 - 10 дней, начиная со 100 мг сертралина и 50 мг амисульприда; доза флуоксетина - 4060 мг/сут (начальная доза 20 мг/сут), оланзапина - 10 мг/сут.

Клинические особенности действия сертралина.

Монотерапия сертралином приводит к постепенной, достоверно значимой редукции депрессивной симптоматики, наиболее выраженной в первые 10 дней и между 20-40 днями (р<0,001). Между 10 и 20 днями терапии отмечается замедление действия препарата (р<0,05). Количество респондеров к 40 дню наблюдения -73,17% («удовлетворительный» -41,46% и «хороший» - 31,71% результаты терапии). Полученный нами результат сопоставим с данными других исследователей, согласно которым, на терапию СИОЗС отвечают лишь 50-75% пациентов [241], адекватный ответ на терапию отсутствует в 30 - 50% случаев при применении любых антидепрессантов, в том числе «второго и третьего поколения» [154, 176, 203, 214].

Отсутствие «очень хороших» результатов терапии свидетельствует о том, что у всех пациентов с тяжелыми депрессиями (без психотических симптомов)

после 6-недельной монотерапии сертралином сохраняются те или иные остаточные симптомы депрессии, т.е. не достигнуто состояния полной ремиссии. Это подчеркивает необходимость усиления терапевтических мероприятий. По мнению многих авторов неполные ремиссии на уровне «подпороговых пограничных симптомов» усиливают вероятность хронификации депрессий [141, 142, 162]. По данным А.С.Аведисовой, В.Н.Краснова и ряда зарубежных исследователей наличие даже остаточной депрессивной симптоматики после завершения активной терапии в 2-3 раза увеличивает риск рецидива [1, 2, 38, 104, 105, 148].

В ходе настоящего исследования методом корреляционного анализа было установлено: эффективность лечения зависит от качества (кб=-0,42) и продолжительности ремиссии (яб=+0,34), предшествовавшей изучаемому депрессивному эпизоду. Чем лучше ее качество и больше продолжительность, тем эффективнее терапия. Полученные нами данные еще раз свидетельствуют о том, что в ходе терапевтических вмешательств, следует добиваться становления максимально качественной ремиссии и ее поддержания.

Эффективность монотерапии сертралином зависит от структуры депрессии. Динамика редукции депрессивной симптоматики (по шкале ИЛМ-Э) у пациентов с простой структурой депрессии была постепенной и значимой на всех этапах наблюдения, в то время как при наличии факультативных симптомов она замедлялась между 10 и 20 днями (р>0,05). Конечный результат оказался значимо лучше в группе «без факультативных симптомов» - 11,07±0,85 и 13,43±1,52 баллов, соответственно по группам ((р<0,01).

Лечение сертралином эффективнее при простой структуре депрессивного симптомокоплекса (количество респондеров - 65,38% в группе «с факультативными симптомами» и 86,67% в группе «без факультативных симптомов») за счет большего процента «хорошего» (26,92% и 40,00%) и «удовлетворительного» (38,46% и 46,67%) результатов, меньшего «неудовлетворительного» (23,08% и 13,33%) ответа на терапию и отсутствия отмены за счет выраженных нежелательных явлений. Методом корреляционного

анализа в группе сертралина также подтверждается значимая взаимосвязь между структурой депрессии и эффективностью лечения (т=-0,35).

Зависимость результата терапии от наличия наследственной отягощенности имела следующие особенности: динамика редукции депрессии у больных без наличия наследственной отягощенности была постепенной и значимой на всех этапах наблюдения, при наследственной отягощенности она замедлялась между 10 и 20 днями наблюдения (р>0,05). Несмотря на это, в целом, согласно шкале ИЛМ-Э пациенты в группе «с наследственной отягощенностью» лучше реагировали на терапию сертралином (между группами имеется достоверная разница средних баллов по шкале ИЛМ-О на 10-й (р<0,01), 20-й (р<0,01) и 40-й (р<0,05) дни терапии. Эффективность терапии, согласно количеству респондеров на конечном этапе исследования, не зависела от наследственной отягощенности (75,00% и 72,42%). Однако у пациентов с наследственной отягощенностью констатировался больший процент «хороших» ответов на лечение, меньший -«неудовлетворительных» и отсутствие «отмен» из-за нежелательных явлений, в то время как у больных с отсутствием наследственной отягощенности доминировали «удовлетворительные» ответы.

Определена динамика редукции в процессе терапии отдельных депрессивных симптомов, которая отражает неравномерность и мозаичность ослабления с конечным результатом достоверного снижения по всем пунктам к 40 дню наблюдения.

В 3 (7,32%) случаях препарат отменен на 14, 16 и на 23 дни (по одному случаю, соответственно). Отмена производилась в связи с диффузными головными болями сжимающего характера, сочетающимися с инсомнией (1), а также в связи с головной болью в лобно-височной области распирающего характера в сочетании с усилением слабости, недомогания (1), в связи с возникшей тошнотой, рвотой, усилением тревоги, инсомнией (1). Побочные эффекты, не требовавшие отмены (один или несколько побочных эффектов у одного пациента), констатированы у 17 обследованных (41,46%).В основном это были: разлитая, ноющая с чувством тяжести головная боль; слабость,

недомогание; тошнота, рвота; сонливость днем; инсомния, в основном по типу ранней (плохое засыпание) и средней (частые пробуждения с последующим засыпанием), сухость во рту, зуд.

Таким образом, при лечении сертралином наибольшая эффективность препарата зарегистрирована у пациентов с более простой структурой депрессивного симптомокомплекса. В общей группе больных, в случаях депрессий с факультативными симптомами депрессивная симптоматика ослабевала более интенсивно в первые 10 дней терапии и между 20 и 40 днями, затормаживаясь между 10 и 20 днями, что сказывалось на конечном результате, который был хуже, чем при депрессиях с простой структурой. Полученные нами данные имеют подтверждение и у других авторов: эффект антидепрессивной терапии зависит от глубины депрессивного расстройства и от ее структуры: чем депрессия легче и проще по структуре, тем она лучше реагирует на применяемые антидепрессанты [186, 191].

Кроме того в данной группе была установлена корреляционная связь между эффективностью лечения и полом обследованных: лучше реагировали на лечение женщины (т=-0,18). По данным Н.А.Тювиной, В.В.Балабановой, Е.О.Ворониной у женщин, в отличие от мужчин, отмечается более слабый ответ и медленное клиническое улучшение при применении ТЦА и лучший ответ на СИОЗС [76].

Также установлено, что большая эффективность терапии сертралином была сопряжена с возникновением нежелательных явлений (т=+0,25).

При проведении факторного анализа обращает на себя внимание взаимосвязь симптомов тревоги («тревожное возбуждение», «психическая тревога», «соматическая тревога»), которая повторяется на всех этапах исследования. Можно полагать, что сертралин не устраняет полностью эту взаимосвязь симптомов в процессе 40-дневной терапии. В целом при наблюдении на 10, 20, 40 дни терапии одни взаимосвязанные симптомы депрессии, образующие фактор-компоненту, приходят на смену другим. Существующие до начала исследования связи симптомов под влиянием лечения «расшатываются», что сопровождается улучшением состояния пациентов. Ротация фактора выявила,

кроме сочетаний, и отдельные депрессивные симптомы, которые в процессе терапии становятся важными: «соматические» и «генитальные» симптомы - на 10 день; «ипохондрические» - на 20; «чувство вины» - на 40-й.

Клинические особенности сочетанной терапии сертралином и амисульпридом. В ответ на сочетанную терапию (34 пациента) констатировалась постепенная, достоверно значимая редукция депрессивных симптомов на всех этапах регистрации, особенно выраженная в первые 10 дней наблюдения (р<0,001). К концу 40 дня лечения количество респондеров - 85,3%. Установлена корреляционная связь между эффективностью лечения и возрастом обследованных (соответствует данным Н.Н.Иванца, М.А.Кинкулькиной, Т.И. Авдеевой и др. [28]): чем моложе возраст, тем эффективнее оказалось лечение (т=-0,20); между эффективностью лечения и наличием нежелательных явлений (при их возникновении эффективность лечения оказалась хуже - т=-0,26), умеренная связь между эффективностью терапии и качеством (кб=-0,48) и продолжительностью (яб=0,40) предшествовавшей данному депрессивному эпизоду ремиссии: чем лучше качество ремиссии и большее ее продолжительность, тем эффективнее оказалось лечение.

Как в группе депрессий «с факультативными симптомами», так и в группе «без факультативных симптомов», происходит поэтапное значимое (р<0,001) ослабление депрессивной симптоматики, наиболее выраженное в первые 10 дней лечения. К 40-му дню терапии в группе «с факультативными симптомами» количество респондеров составило 88,92%, «без факультативных симптомов» -81,25%. Обращает на себя внимание тот факт, что нонреспондерами являлись в группе «с факультативными симптомами» пациенты с неудовлетворительным результатом терапии, а в группе «без факультативных симптомов» - пациенты, которым была произведена отмена препаратов в связи с нежелательными явлениями. По всей вероятности, при более простой структуре депрессий пациенты, лучше реагируя в плане эффективности, больше подвержены негативному влиянию сочетания, что подтверждено и корреляционным анализом. Кроме того, корреляционный анализ выявил взаимосвязь между структурой

депрессии и наследственной отягощенностью (т=-0,29): наличие наследственной отягощенности чаще зафиксировано в группе «с факультативными симптомами», а также связь с преморбидом (т=0,21) - в группе «с факультативными симптомами» чаще отмечались такие черты характера, как замкнутость, тревожная мнительность.

Эффективность терапии зависела от наличия или отсутствия наследственной отягощенности. Процент респондеров в группе «без наследственной отягощенности» составил 81,82% (представлен сопоставимым количеством «очень хороших», «хороших» и «удовлетворительных» результатов), в группе «с наследственной отягощенностью» - 91,67% (в основном за счет «хороших» результатов и меньшего количества «удовлетворительных»). Установлена прямая корреляционная связь между наследственной отягощенностью и возрастом начала заболевания т=-0,38 (больные с отягощенной наследственностью заболевали раньше).

Исследование закончили 31 (91,18%) пациент. В трех (9,09%) наблюдениях произведена отмена, в связи с болезненным нагрубанием молочных желез, галактореей, появлением головных болей. Нежелательные явления, не требовавшие отмены терапии, имели место в 15 (44,10%) случаях (1-2 балла). В основном это были: галакторея (4 человека - 11,76%); субфебрилитет (3 - 8,82%); %); головная боль (3- 8,82%); повышенная сонливость и слабость днем (2 случая -5,88%); повышение веса (2 человека - 5,88%), дисменорея (1-2,94%). Факторный анализ подтверждает, что комбинация сертралина и амисульприда действует на все 17 симптомов шкалы ИЛМ-О, но не одновременно и с разной степенью факторной нагрузки. Устойчивая связь тревожного возбуждения и психической тревоги, зафиксированная в I компоненте «разбивается» и не фиксируется в других 4 учитываемых факторах. При этом одни связи между симптомами ослабевают по мере терапии, другие - появляются, устойчивых связей не зафиксировано. В целом появление новых связей, учитывая общий положительный результат лечения, не свидетельствует о плохом эффекте, происходит «расшатывание» сформировавшихся до лечения патологических

связей. Кроме того, ротация фактора выявила не только взаимосвязи между симптомами депрессии, но и отдельные симптомы, выступающие в роли факторов, что подчеркивает важность их устранения в процессе лечения: «суицидальные мысли и намерения», «ранняя и средняя бессонница», «заторможенность», «чувство вины», «отсутствие критического отношения к болезни».

Клинические особенности сочетанной терапии флуоксетином и оланзапином при лечении депрессивных эпизодов в рамках рекуррентного депрессивного расстройства.

Обследовано 32 пациента. Констатировалась постепенная, достоверно значимая редукция депрессивных симптомов на всех этапах регистрации, особенно выраженная после 20 дня наблюдения (р<0,001). Количество респондеров к 40 дню терапии составило 81,25%. Установлены положительные корреляционные связи между большей эффективностью лечения и молодым возрастом (т=-0,27), лучшим качеством (№=-0,48) и большей продолжительностью (№=0,40) ремиссии, предшествовавшей изучаемому депрессивному эпизоду. Имела место обратная корреляционная связь между эффективностью лечения и давностью заболевания (т=-0,25), количеством перенесенных депрессивных эпизодов (т=-0,37).

При простой структуре депрессии терапия наиболее эффективна и обеспечивала достоверное, постепенное, поэтапное ослабление депрессии (р<0,001 от этапа к этапу). При наличии факультативных симптомов препараты значимо начинали действовать с 10 дня наблюдения (р<0,01) и, особенно, с третьей недели приема (р<0,001). Конечный результат исследования достоверно лучше в группе «без факультативных симптомов» (40 день - 5,77±1,46 и 11.00±0,87; р<0,001), количество респондеров - значительно больше (92,86% и 66,67%). Корреляционный анализ подтверждает, что эффективность лечения зависит от структуры депрессии (т=-0,34). Выявлена положительная корреляционная связь между сложной структурой депрессии и полом (мужчины) (т=0,36), наследственной отягощенностью (т=0,39). Более сложная структура

депрессии обусловлена ранним началом болезни (т=0,28), худшим качеством предшествующей изучаемому эпизоду ремиссии.

Ослабление депрессивной симптоматики не зависело от наследственной отягощенности (р>0,05). Процент респондеров в группе «с наследственной отягощенностью» составил 80,00% (нонреспондерами являлись пациенты, которым препараты были отменены из-за нежелательных явлений), а в группе «без наследственной отягощенности» - 81,82%. (нонреспондеры- пациенты с «неудовлетворительным» результатом терапии). Наследственная отягощенность преодпределяла раннее начало заболевания (т=-0,26) .

Редукция отдельных депрессивных симптомов под влиянием терапии происходит неравномерно от этапа к этапу наблюдения.

Исследование закончили 29 (90,62%) пациентов. В трех случаях (9,38%) произведена отмена, в связи с возникновением нежелательных явлений (сочетание тревоги, внутреннего волнения, умеренного психомоторного возбуждения и нарушений сна; слабость, сонливость, головокружение, снижение артериального давления). Нежелательные явления, не требовавшие отмены терапии, имели место в 15 (46,87%) наблюдениях (1-2 балла). В основном это были: головная боль (6 человек - 18,75%) , в 2 случаях в сочетании с тошнотой (6,25%), тошнота и диспепсические расстройства - 6 (18,75%), тревога и внутреннее напряжение - 4 (12,50%), из них у 2 сочетание с головной болью, нарушения сна - 3 (9,37%).

Методом факторного анализа установлено, что в процессе терапии разрушались выявленные до лечения патологические связи между депрессивными симптомами («терапевтическая ниша», «терапевтическая мишень» в которую включались симптомы тревоги - тревожное возбуждение, психическая и соматическая тревога), но образовывались новые, сопровождающие клиническое улучшение. На необходимость поиска «терапевтических мишеней» как для традиционной биологической терапии, так и для инновационных технологий указывали многие авторы [15, 121]. К 40 дню обследования связи симптомов 5 главных компонент были разрушены, и ротация факторов не выявила ни

взаимосвязанных симптомов, ни отдельных симптомов со значительной факторной нагрузкой, что не означает полного устранения всех симптомов депрессии в ответ на лечение у всех пациентов. Наблюдаемые клинически ремиссии к концу 40-го дня терапии позволяют предполагать, что взаимосвязанные или отдельные симптомы сохраняются, но они входят в неучитываемые в данном исследовании другие компоненты, с малыми факторными нагрузками, с малым процентом описаний.

Сравнительный анализ клинического действия сертралина и сочетания сертралина с амисульпридом.

Сочетание препаратов в целом оказалось более эффективным, особенно при лечении тяжелых депрессий, имеющих сложную структуру. Это касается и быстроты наступившего эффекта и конечного результата. Полученные нами данные согласуются с данными других исследователей: комбинация амисульприда и сертралина значительно превосходит монотерапию сертралином по антидепрессивному эффекту и быстроте ответа на лечение [90]. Лучший эффект от терапии при комбинации препаратов подтвержден и количеством респондеров (при монотерапии антидепрессантом - 73,17%, при совместном применении с амисульпридом - 85,30%). При монотерапии «очень хорошего» результата получено не было.

Как при наличии в структуре депрессии факультативных симптомов, так и без таковых, на оба вида терапии пациенты реагировали более значимо первые 10 дней. В группе монотерапии сертралином между 10 и 20 днями происходит значительное замедление ослабления депрессии, особенно при наличии в структуре депрессии факультативных симптомов (р>0,05). В конечном итоге, как в группе «без факультативных симптомов», так и в группе «с факультативными симптомами», при сочетанной терапии результат лечения лучше.

При более простой структуре депрессии процент респондеров в группе сочетанной терапии с амисульпридом оказался несколько ниже за счет произведенных отмен в связи с нежелательными явлениями (18,75%), при отсутствии «неудовлетворительных» результатов. По всей вероятности, при более

простой структуре депрессий пациенты, лучше реагируя в плане эффективности, больше подвержены негативному влиянию сочетания. При лечении "сложных" по структуре депрессий количество респондеров начительно выше, по сравнению с монотерапией сертралином (на 23,54%), (соответственно, 65,38%; и 88,92%), что подчеркивает целесообразность введения в схему амисульприда при наличии в структуре депрессии факультативных симптомов.

Сравнительный анализ усредненных показателей шкалы ИЛМ-Э выявил неравнозначную поэтапную положительную динамику депрессивных симптомов. В группе сочетанной терапии сертралином и амисульпридом по сравнению с монотерапией антидепрессантом к концу исследования результат лечения депрессии оказался лучше по 14 пунктам шкалы ИЛМ-Э; исключение составили пункты «психическая тревога» и «потеря веса», где не было значимой разницы в результате между группами, а также пункт «заторможенность», в котором отмечено превосходство монотерапии сертралином (р<0,05).

Согласно корреляционному анализу, эффективность моно- и битерапии выше при лучшем качестве (коэффициэнты корреляции: кб=-0,42 и кб=-0,48) и большей продолжительности предшествовавшей данному наблюдению ремиссии (кб=+0,34; яб=+0,40). Это положение согласуется с понятием «насыщение модели»: по мере увеличения длительности ремиссии вероятность рецидива депрессии снижается [184]. Лучшая эффективность лечения сертралином коррелировала с возникновением нежелательных явлений, не требующих отмены (т=+0,25); при комбинированном, - напротив, появление нежелательных явлений связано с меньшей эффективностью терапии (т=-0,26).

Факторный анализ указал на тесную взаимосвязь «тревожного возбуждения» и «психической тревоги», эти симптомы в процессе лечения дублировались в сочетании с другими в разных факторах, с разной факторной нагрузкой. В целом, в ответ на лечение взаимосвязи симптомов по мере клинического улучшения видоизменялись, не повторяясь. Выявленные факторы на 40 день исследования свидетельствуют о необходимости дальнейшего лечения при обоих видах терапии.

Отмена терапии произведена у 3 пациентов, получавших сертралин (7,32% случаев), у 3 пациентов - сертралин и амисульприд (9,09%). Причины отмены разные. Если при приеме сертралина это были в основном головные боли сжимающего или распирающего характера, сочетающиеся с инсомнией или усилением слабости, недомогания, то при сочетанной терапии - болезненное нагрубание молочных желез с галактореей и головными болями. Нежелательные явления, не требующие отмены препаратов зафиксированы в 41,46% случаев в группе сертралина и 44,10% - в группе сертралина, амисульприда. При приеме сертралина, они были менее значимыми для пациентов (небольшая с чувством тяжести головная боль, слабость, сонливость или инсомния, сухость во рту), в то время как при сочетании препаратов, констатировались невыраженная галакторея, повышенная сонливость со слабостью днем, субфебрилитет, повышение веса тела, без значимого повышения аппетита.

Согласно результатам исследования Н.Е.Кравченко (2005), добавление амисульприда к терапии сертралином помогает избежать ряда нежелательных явлений, вызванных сертралином, в частности, зарегистрированной нами инсомнии [37]. Нами не замечено при конкретном сочетании сертралина и амисульприда отрицательной резистентности (С.Н.Мосолов, 2002), т.е. повышенной чувствительности к развитию побочных эффектов при комбинации препаратов [53]. Не замечено «проблемного» взаимодействия (Л.Л.Балтикас, В.А.Фатеев, 1991) исследуемых препаратов, когда эффект от комбинации отличался бы от эффекта, наблюдаемого при применении каждого препарата в отдельности [8].

Сравнительный анализ клинического действия сочетанного применения сертралина с амисульпридом и флуоксетина с оланзапином.

Сочетанное применение сертралина и амисульприда начинает действовать быстрее (в первые 10 дней, р<0,001); второе сочетание - к 20 дню (р<0,001) с выравниванием показателей к концу 6-й недели исследования (р>0,05). Количество респондеров не имело существенного различия между группами.

Вне зависимости от структуры депрессии отмечается аналогичная динамика редукции симптоматики по шкале ИЛМ-О. В обеих группах терапия оказалась эффективнее при более простой структуре (коэффициент корреляции соответственно, т=-0,20 и т=-0,34). Однако процент респондеров среди пациентов , в структуре депрессии которых не было факультативных симптомов, больше в группе флуоксетина, оланзапина (92,86%, в том числе «очень хороший» результат зафиксирован в 64,29%), чем в группе сертралина, амисульприда (респондеров -81,25%, среди них «очень хороший» результат лишь у 18,75%), кроме того при лечении сертралином, амисульпридом этой группы пациентов высок процент отмены в связи с нежелательными явлениями. Терапия пациентов с "сложной" структурой депрессии, оказалась эффективнее при применении сертралина, амисульприда (88,92% респондеров), чем флуоксетина, оланзапина (66,67% респондеров).

При лечении обоими сочетаниями не было значимой разницы в конечном результате между группами с наследственной отягощенностью и без таковой.

При анализе усредненных показателей отдельных пунктов шкалы ИЛМ-О отмечается неравномерность их редукции и некоторые различия по конечному результату между группами. По пунктам «депрессивное настроение», «ранняя бессонница», «средняя бессонница», «тревожное возбуждение», «психическая тревога», «ипохондрия» - итоговый результат оказался значимо лучше в группе флуоксетина, оланзапина. Такие пункты как «поздняя бессонница», «работоспособность и активность», «соматическая тревога», «общие соматические симптомы» и «генитальные симптомы» имели достоверно лучший результат к 40-му дню лечения в группе сертралина, амисульприда. По остальным пунктам шкалы Гамильтона конечный результат не имел значимой разницы между группами.

Эффективность терапии в обеих группах положительно коррелировала с лучшим качеством (Яб=-0,48 в обеих группах) и большей продолжительностью (кб=+0,40; яб=+0,37) предшествующей ремиссии, с возрастом пациентов: чем моложе пациенты, тем эффективнее лечение (т=-0,20: т=-0,27). В группе

сертралина и амисульприда при появлении нежелательных явлений эффективность терапии оказалась хуже (т=-0,26). Меньшая эффективность терапии в группе пациентов, получавших флуоксетин и оланзапин была связана с большей давностью заболевания, большим количеством приступов. В обеих группах отягощенная наследственность коррелировала с более ранним дебютом заболевания (т=-0,38; т=-0,26).

Факторный анализ в обеих группах указал на тесную взаимосвязь «тревожного возбуждения» и «психической тревоги», которые включаются в различные факторы с разными факторными нагрузками как до терапии, так и в процессе терапии. В связи с тем, что при использовании комбинации флуоксетина и оланзапина к 40 дню терапии после ротации фактора не было получено ни одного устойчивого сочетания симптомов, ни одного главного симптома, вокруг которого бы формировались другие, можно предположить, что эта комбинация препаратов способна более радикально «расшатывать» связи между депрессивными симптомами. Сохраняются в ряде случаев лишь разрозненные симптомы, которые, естественно, все равно требуют противорецидивного лечения, чтобы избежать формирования факторов, определяемых до терапии

Сравнительное катамнестическое (в течение года) исследование действия сертралина и сочетания сертралина и амисульприда при терапии рекуррентных депрессивных расстройств. К 40 дню исследования в группе сочетанной терапии в большем проценте случаев был достигнут положительный результат терапии (93,55% против 79,49%), при этом состояние полной ремиссии имело место только в группе сочетанной терапии (22,58%). Пациенты в обеих группах согласились на продолжение лечения.

В зарубежной литературе при аффективных расстройствах ремиссии традиционно дифференцируются на неполные с остаточной психопатологической симптоматикой на уровне "подпороговых пограничных симптомов" ("симптоматические") и полные ("синдромальные"), лишенные симптоматики [72, 142, 162]. Понятием полная ремиссия принято не только обозначать длительную и устойчивую ремиссию, но и процесс восстановления, возврата к нормальному или

обычному состоянию здоровья (уровень функционирования) и образу жизни, что подразумевает возможность прекращения психофармакотерапии. Большинство клиницистов настаивают на необходимости продолжения длительной стабилизирующей терапии с целью купирования любых остаточных проявлений болезни до момента достижения "чистой" ремиссии [170]. Соответствующее положение зафиксировано в официальных руководствах, где предлагаются алгоритмы рационального стабилизирующего и противорецидивного лечения в период ремиссии [72, 157].

Дальнейшее наблюдение продолжили в группе сертралина 31 пациент. В группе сочетанной терапии - 27 пациентов.

За три месяца катамнестического наблюдения выявлен лучший результат поддерживающего лечения в группе сочетанной терапии. Полная ремиссия в группе амисульприда и сертралина имела место в 37,94% случаев, в группе сертралина - в 18,52%. Обострения отмечались при сочетанной терапии в 3,70% случаев, в то время как при монотерапии - в 12,90%, при этом в группе амисульприда и сертралина не потребовалось смены терапии, а в группе терапии сертралином лечение было изменено.

В период с 3 по 6 месяцы наблюдения большее количество обострений заболевания выявлено в группе сочетанной терапии (11,11%), чем в группе монотерапии сертралином (3,70%). Качество ремиссии у пациентов, находящихся вне обострения, остается лучшим в группе амисульприда и сертралина (полная ремиссия у 48% пациентов, в то время как в группе сертралина - 29,63%).

В период с 6 по 9 месяц катамнестического исследования в большем проценте случаев возникли рецидивы депрессии в группе сочетанной терапии (12,00%), чем при монотерапии сертралином (7,69%). При этом превосходство в качестве ремиссии сохранялось в группе сочетанной терапии: к концу 9 месяца состояние полной ремиссии зафиксировано в 60,86% случаев, в то время как в группе сертралина лишь в 34,78%.

В период между 9 и 12 месяцами катамнестического наблюдения рецидивы депрессии в каждой из групп возникли в одном случае (4,35%). Качество ремиссий у оставшихся в исследовании пациентов остается лучшим в группе сочетанной терапии.

К концу 1 года катамнестического наблюдения в целом выбыло из исследования 17 человек из группы сертралина и 9 человек из группы сертралина и амисульприда. В каждой из групп остались в исследовании по 22 человека. Среди них количество полных ремиссий составило 36,36% - в группе монотерапии; 63,63% - в группе сочетанной терапии . Количество обострений за 12 месяцев катамнестического наблюдения по 8 в каждой из групп. В обеих группах рецидивы развивались на фоне недостаточно высокого качества ремиссий, лишь в одном случае в группе сочетанной терапии обострение депрессии имело место у пациентки с полной ремиссией, но при этом отмечено нарушение режима терапии В целом, рецидивы были продолжительнее в группе монотерапии (66,7±16,29 дня), чем в группе сочетанного применения препаратов (43,75±9,23 дня). В группе сертралина зафиксирован повторный депрессивный эпизод. В группе сочетанной терапии в возникновении рецидивов имели значение психотравмирующие ситуации или нарушения режима терапии, в то время как в группе монотерапии повторные депрессии чаще развивались аутохтонно. В некоторых случаях в группе сочетанной терапии обострения депрессии купировались увеличением доз применяемых препаратов, а в группе сертралина для этого, как правило, требовалась смена терапии. В ряде случаев помогало добавление амисульприда к сертралину, с выходом в ремиссию хорошего качества. Полученные нами данные согласуются с данными других исследователей. Выход в ремиссию с резидуальными симптомами приводит к более быстрым рецидивам заболевания. Количество рецидивов у пациентов с полной ремиссией в течение 2-х лет - 15,2%, с неполной - 67,5% [225]. Неполные ремиссии на уровне «подпороговых пограничных симптомов» усиливают вероятность хронификации депрессий [141,142, 162]. Также ряд авторов отмечают закономерность, определяемую понятием "насыщение модели": по мере

увеличения длительности ремиссии вероятность рецидива депрессии снижается [72, 283].

Таким образом, проведенное катамнестическое исследование так же показало целесообразность введения в схему терапии тяжелых депрессий атипичного антипсихотика.

Выводы.

1. Монотерапия антидепрессантом (СИОЗС) тяжелого (без психотических симптомов) депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства не достаточно эффективна, особенно при полиморфной структуре депрессии. Отмечается замедление действия препарата между 10 и 20 днями лечения, неравномерность и мозаичность ослабления депрессии, сохранение устойчивой связи между симптомами тревоги (факторный анализ), не происходит формирования полной ремиссии.

2. Аугментация антидепрессанта (СИОЗС) атипичным антипсихотиком приводит к повышению эффективности терапии тяжелых рекуррентных депрессий, в том числе и имеющих сложную структуру, обеспечивает более быстрое начало антидепрессивного действия, "разрыв" патологических связей между симптомами тревоги (факторный анализ), формирование ремиссий лучшего качества, и не влечет за собой возникновения отрицательной резистентности (повышенной чувствительности к развитию нежелательных явлений терапии).

3. Сочетание сертралина с амисульпридом начинает действовать быстрее на редукцию депрессивной симптоматики, чем комбинация флуоксетина и оланзапина, с выравниванием показателей к концу 6 недели лечения. При терапии тяжелых депрессий, имеющих "простую" структуру, наиболее эффективно сочетание флуоксетина и оланзапина, при терапии "сложных" депрессий лучше результаты аугментации сертралина амисульпридом.

4. Предикторы эффективности терапии тяжелой рекуррентной депрессии: молодой возраст пациентов, «высокое» качество и большая

продолжительность предшествующей ремиссии, небольшой "стаж" заболевания, малое количество перенесенных эпизодов, «простая» структура депрессии; кроме того, для монотерапии терапии сертралином - женский пол (корреляционный анализ).

5. Поддерживающая терапия тяжелых рекуррентных депрессий, проводимая комбинацией препаратов (аугментация СИОЗС атипичным антипсихотиком), приводит к более частому формированию полных ремиссий, снижению числа обострений, уменьшению длительности рецидивов. Обострения чаще провоцируются модифицируемыми (поддающимися коррекции) факторами (нарушение режима терапии, психотравмирующие ситуации).

Практические рекомендации.

Дифференцированный подход к выбору терапии при тяжелой рекуррентной депрессии предполагает учет анамнеза заболевания, симптоматики и структуры текущего депрессивного эпизода.

1. Лечение тяжелых "простых" по структуре рекуррентных депрессий у молодых пациентов, с малым количеством эпизодов в анамнезе, предшествующей длительной полной и высокого качества ремиссией предпочтительно проводить монотерапией антидепрессантами (СИОЗС).

2. Тяжелые рекуррентные депрессии у пациентов с длительным "стажем" заболевания, с большим числом предшествующих эпизодов, с низким качеством и кратковременностью предшествовавшей ремиссии требуют с первого дня лечения аугментации антидепрессанта атипичным антипсихотиком.

3. При "простой" структуре тяжелой депрессии, и при депрессии с доминированием в клинической картине таких симптомов как «депрессивное настроение», «ранняя бессонница», «средняя бессонница», «тревожное возбуждение», «психическая тревога», «ипохондрия» предпочтение следует отдать комбинации флуоксетина и

оланзапина. При "сложной" структуре депрессии, а также при преобладании «поздней бессонницы», «нарушений работоспособности и активности», «соматической тревоги», «общих соматических симптомов», «генитальных симптомов» рекомендуется потенцирование сертралина амисульпридом.

1. Аведисова А.С. От рандомизированных обсервационных исследований к пониманию эффективности психофармакотерапии.// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. - №1. - с. 15 - 18.

2. Аведисова А.С. Новая стратегия повышения эффективности терапии депрессивных расстройств, определяемая первичным ответом.// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2011. - №1. - с. 12 - 17.

3. Аведисова А.С., Чахова К.О. Открытое сравнительное исследование терапевтической эквивалентности препарата Адепресс (пароксетин) и Паксил (пароксетин) при терапии больных депрессивными расстройствами.//Психиатрия и психофармакотерапия.- 2009.-1.-с.30-33.

4. Андреев Б.В. Некоторые проблемные составляющие комбинированной психофармакотерапии.//Ученые записки.-2009.-16.-4.-с.12-14.

5. Андрусенко М.П., Морозова М.А. Комбинированное использование антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. //Психиатрия и психофармакотерапия. -2001- 1. - с. 4-9.

6. Арифулина З.А., Бунабян Н.Д., Кузнецов А.С. Дженерики -реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам.//Технология лекарственных средств.-2002.-21.с.

7. Астахова Л.В., Гусева Л.И., Анопа Г.Д., Недик С.П., Оприш Г.М. К вопросу о профиле безопасности препарата «Амисульприд».// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2006. - 8. - 4. - с. 35-36.

8. Балтикайс Л.Л., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. // М.Медицина. - 1991.

9. Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии//Редмедиум. -2003.-7-8.-с.4-9.

10. Быков Ю.В. Резистентные к терапии депрессии. - Ставрополь.-2009.-77с.

11. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессия и резистентность.// М: РИОР: Инфра. - М. - 2013. - 374с.

12. Вельтищев Д.Ю. Ковалевская О.Б., Серавина О.Ф. факторы риска и профилактика рекуррентной депрессию.//Журнал неврологии и психиатрии.-2017.-117.-6.-с.120-125.

13. Вискулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга//Редмедиум.-№12.-1999.-с.30-32.

14. Витанская О.А. Критерии оптимальности тестов «Растворение» дженериков антигипертензивных, антимикробных и нестероидных противовоспалительных средств.//Дисс. канд. фармац. наук.-С-Пб.-2005.-169с.

15. Волель Б. А., Ахапкин Р. В.,Устюжанин Д. В.,Андрющенко А. В., Шария М. А., Терновой С. К. Нейровизуализационные методы в диагностике и терапии депрессивных расстройств//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017.-117(2).-с. 163-168

16. Волель Б.А., Нефедова И.О. Терапия гетерогенных по клинической структуре депрессивных нарушений: опыт применения квентиапина (лаквеля).//Современная терапия в психиатрии и неврологии. -2011. - №1. - с. 29 - 36.

17. Городничев А.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Достижение ремиссии как основная цель длительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства. //Современная терапия психических расстройств. - 2009. - 1. - с. 5 - 10.

18. Григорьева Е.А., Дьяконов А.Л. Опыт применения сочетания прозака и зипрекса при лечении депрессивных расстройств.//Социальная и клиническая психиатрия. - 2005. - 7. - с. 54-57.

19. Григорьева Е.А., Хохлов Л.К., Дьяконов А.Л. Психопатология: симптомы и синдромы.//М.-Боргес.- 2007.-232 с.

20. Гузева В.И., Гузева В.В., Гузева О.В. Эффективность и безопасность конвульсана в качестве дополнительного препарата у пациентов с резистентной эпилепсией//Ж.неврологии и психиатрии.-2009.-11.- с.90-94.

21. Дамулин И.В., Суворова И.А. Современная концепция повышения эффективности терапии антидепрессантами.//Ж.неврологии и психиатрии.-2015.-3.- с.106-112.

22. Дороженок И.Ю., Никишина М.Б. Эффективность рисполепта при аффективных расстройствах.//Психиатрия и психофармакотерапия. -2002. - 4(4). - с. 143-145.

23. Дороженок И.Ю., Терентьева М.А., Воронова Е.И. Использование иксела в лечении депрессий у пациентов с хронической шизофренией.// Журн. Неврол. и психиатр. - 2009. - 109(2). - с. 40-43.

24. Дробижев М.Ю. Бренды и генерики: аргументы и факты//Психиатрия и психофармакотерапия.-2007.-3.

25. Дробижев М.Ю. Что мешает широкому распространению воспроизведенных лекарственных средств в клинической практике.//Психиатрия и психофармакотерапия.-2006.-2.

26. Евстигнеев Р.А. Психиатрия в общемедицинской практике.// Руководство для врачей. М. - Мед. Инф. Агентство. - 2010. - 582 с.

27. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Генерическая замена в психиатрии.//Социальая и клиническая психиатрия.-2011.-3.-с.74-76.

28. Иванец Н.Н., , Кинкулькина М.А., Авдеева Т.И., Тихонова Ю.Г., Лукьянова А.В. Повышение эффективности психофармакотерапии поздних депрессий: оптимизация длительной терапии.//Ж.Неврологии и психиатрию.-2016.-4.-с.16-27.

29. Иванец Н.Н., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Авдеева Т.И. Лечение депрессий: современное состояние и перспективы развития фармакогенетических исследований.//Журнал неврологии и психиатрии. -2014.-10.-с.108-116.

30. Иоффе Г., Теревников В., Стенберг Я.-Х., Иоффе М., Тихоян Я., Буркин М. (Хельсинки, Петрозаводск) Миртазапин, добавленный к антипсихотикам - потенциальный соперник клозапина?//15 съезд психиатров России. - 2010. - с.192.

31. Клименко У. Избавляясь от двойного стандарта в регистрации лекарств//Редмедиум. -2000.-№3. -с.3 8-43

32. Козловский В.А., Незнанов Н.Г. Комбинированная терапия антипсихотиками и антидепрессантами: рациональность, стратегия, тактика (сообщение 1)//Обозрение психиатрии и клинической психологии им В.М.Бехтерева.-2008.-(1).-№3.-с.4-8.

33. Козловский В.А., Незнанов Н.Г. Комбинированная терапия антипсихотиками и антидепрессантами: рациональность, стратегия, тактика (сообщение 2)//Обозрение психиатрии и клинической психологии им

B.М.Бехтерева.-2008.-4.-с.1-7.

34. Козловский В.Л. Основы адекватного применения препаратов в психиатрии.//Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2004. - 4. - с. 3 - 6.

35. Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактикедепрессий при биполярном расстройстве.//Социальная и клиническая психиатрия.-2003.-4(13).-с.106-114.

36. Костюкова Е.Г., Сердитов О.В., Ладыжинский М.Я., Мосолов

C.Н. Сравнительное исследование эффективности и переносимости препаратов торин и золофт.//Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-2008.-8.-С.34-38

37. Кравченко Н.Е. Клиническая эффективность стимулотона при лечении непсихотических депрессивных расстройств у подростков.//Психиатрия. - 2005. - 1. -с. 50- 54.

38. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра.// М.Практическая медицина. - 2011. - 431 с.

39. Куликов А.Ю, Дедюрина Ю.М. Анализ стоимости болезни лечения пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, в условиях здравоохранения Российской Федерации.//Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология.-2011.-№1.-4.-с.24-33.

40. Мазо Г.Э. Влияние терапии сероквелем на депрессивную симптоматику в структуре шизофрении.//Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. - 6. - 259 - 262.

41. Мазо Г.Э. Атипичные антипсихотики в лечении депрессивных нарушений.//Психиатрия и психофармакотерапия.-2009.-3(11).-с32-36.

42. Мазо Г.Э, Бубнова Ю.С. Депрессия при шизофрении: диагностика и терапия.// Журнал неврологии и психиатрии.-2013.-3.-с.90-93.

43. Мазо Г.Э., Иванов М.В., Вовин Р.Я. Терапевтическая динамика и предикторы ответа на терапию при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов.//Ж.Психиатрия и психофармакотерапия. - 2.-2003. - с.49-52.

44. Мазо Г.Э, Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. // Спб .:Береста. -2012.-444с.

45. Майковски И., Ладсонь В., Даниэль В. и др. Оригинальные препараты и генерики в лечении эпилепсии. Биофармацевтические, фармакокинетические, фармакологические, клинические и экономические проблемы.//Международный неврологический журнал.-2006.-6.-10.-с.23-33.

46. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений.//Редмедиум №1-2.-2000.-с.74-75

47. Малин Д.И. Лекарственное взаимодействие психотропных средств (часть 1).//Психиатрия и психофармакотерапия.-2000.-т.2.- № 6.-с.172-174.

48. Малин Д.И. Лекарственное взаимодействие психотропных средств (часть 2).//Психиатрия и психофармакотерапия.-2002.- 5.- с.190-194.

49. Марцевич С.Ю., Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г. и др. Рекомендации ВНОК «Рациональная фармакотерапия больных сердечнососудистыми заболеваниями.» Состав группы.//Кардиоваскулярный терапевтический профиль.-2009.-6.-приложение 4.-56с.

50. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решать проблему взаимозаменяемости.//Вестник Росздравнадзора.-2009.-4.-с.5-8.

51. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении.//Фарматека. -2003 .-3.-с.103-108

52. Мосолов С.Н. Биологические методы терапии психических расстройств.//Доказательная медицина - клинической практике.- под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2012.

53. Мосолов С.Н. Резистентность в психофармакотерапии и методы ее преодоления.// Психиатрия и психофармакотерапия. -2002.-4.-с.132- 136.

54. Мосолов С.Н., Вертоградова О.П., Пантелеева Г.П. и др. Профилактическая эффективность тианептина при рекуррентной депрессии с частыми обострениями.//Ж. невр. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2004. - 104(9). - с. 32 - 38.

55. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ладыженская М.Я. Алгоритм биологической терапии острого эпизода рекуррентного депрессивного расстройства.//Современная терапия психических расстройств.-2016.-3.-с.27-40.

56. Мосолов С.Н., Кузовкова М.В., Ерёмин А.В. Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства»// М. - 2003. - с.150 - 151.

57. Музыченко А.П., Богдан А.Н. Комбинированное применение антидепрессантов с избирательным обратным захватом серотонина в амбулаторной практике // Ж. Современная психиатрия. - 2002. - 1. - с.24 -28.

58. Незнанов Н.Г., Вид В.Д., Лутова Н.В. Антидепрессивный и психологический профиль стимулотона в сравнении с классическими антидепрессантами.// Ж. Психиатрия. - 2003. - 6. - с. 45 - 50.

59. Носкова Т.Г. Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в республике Башкортостан.//Авторская диссертация кандидата биологических наук.-2010.

60. Нуллер Ю.Ф. Механизмы обратной связи в патогенезе эндогенных депрессий и их возможное значение для терапевтического действия антидепрессантов.//Фармакологическая основа антидепрессивного эффекта.-Л.-1970.-с.130-134.

61. Нусс Ф., Тэйлор Д., М.Херт Аналогичное лечение шизофрении непатентованными аналогами фирменных препаратов генериками. Перспективно или опасно?//Психиатрия и психофармакотерапия.-2006.-1.-6.

62. Олейчик И.В. (Москва) К вопросу о целесообразности использования комбинированной психофармакотерапии прилечении эндогенных депрессий.// 15 съезд психиатров России.-2010.-с.196-197.

63. Олейчик И.В. Комбинированная фармакотерапия юношеских эндогенных депрессий (вопросы эффективности и безопасности).//Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2011. -№1. - с. 21 - 25.

64. Пантелеева Г.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н. Сравнительная характеристика терапевтического эффекта нового поколения антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.// Совр.психиатр. РМЖ. - 1998. - 6. - с. 3 - 7.

65. Петрова Н.Н., Дорофейкова М.В. Антипсихотическая полипрагмазия: за и против.//Современная терапия психических расстройств.-2016.-1.-с.11-16

66. Раевский И.А.Способ сравнительной физиологической оценки фармацевтических субстанций и препаратов на их основе.//Вестник Росздравнадзора.-2009.-4.-с.48-51.

67. Рудакова А.В. Оригинальный препарат и дженерик: неоднозначность выбора.//Журн. Невролологии и психиатрии им С.С.Корсакова.-2012.-6.-с.32-34 (б)

68. Рудакова А.В. Оригинальный и генерический препарат -неднозначный выбор// Журн. Невролологии и психиатрии им С.С.Корсакова.-2012.-4.-с.21-23

69. Семке А. В., Алтынбеков К. С. Фармакоэкономические аспекты антидепрессивной терапии (литературный обзор). Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2014; 1 (82):71-74. 25.

70. Сиволап Ю.П. Нейротрансмиссия серотонина и возможности лечения депрессии.//Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова.-т.117.-№11.-2017.-с.174-177

71. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. - М. -2003. - 425с.

72. Смулевич А.Б., Андрюшенко А.В., Романов Д.В., Захарова Н.В. Ремиссии при аффективных заболеваниях: эпидемиология, психопатология, клинический и социальный прогноз, вторичная профилактика.//Ж. неврологии и психиатрии.-2014.-3.-с.4-13.

73. Счастный Е.Д., Симуткин Г.Г., Лебедева Е.В., Яковлева А.Л., Лосенков И.С., Левчук Л.А., Сергиенко Т.Н., Муслимова Э.Ф., Репин А.Н., Нонка Т.Г., Иванова С.А. Клинико-биологические факторы полиморфизма и эффективности терапии аффективных расстройств.// Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2016; 4 (93).- с. 26-32.

74. Сычев Д.А. Фармакогинетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов.//Рекомендации для практикующих врачей.-М.-2011.-88с.

75. Тушенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И., Кукес В.Г. Влияние полиморфизма гена МДК I, кодирующего Р-гликопротеин, на развитие неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационаров психиатрического профиля.//Биомедицина.-2010.-1.-4.-с.46-50.

76. Тювина Н.А., Балабанова В.В., Воронина Е.О. Гендерные особенности терапии депрессий у женщин.//Психиатрия и психофармакотерапия. -2017.-5.-с.25-31.

77. Ушкалова Е.А., Юргель Н.В., Хубиева М.Ю., Малин А.А. //Здравоохранение. -2010.-11.-с.15-27.

78. Чахова К.О., Аведисова А.С. Открытое сравнительное исследование терапевтической эквивалентности адепресса и паксила (пароксетина) при терапии больных депрессивными расстройствами// Психиатрия и психофармакотерапия.-2009.-1.

79. Чомский А.Н. Опыт применения сердолекта в лечении рекуррентного депрессивного расстройства, резистентного к монотерапии антидепрессантами (клинический случай). Комментарии М.Ю.Дробижева // Психиатрия и психофармакттерапия.-2004.-6.-4.

80. Шацберг А.Ф., Коул Дж.О., Де Баггиста Ч. Руководство по клинической фармакологии / Пер. с англ.; под ред. А.Б.Смулевича, С.В.Иванова. М.: МЕДпресс-информ, 2014: 215

81. Шмуклер А.Б. Применение амисульприда в клинической практике.//Социальная и клиническая психиатрия.-2004.- 14.- 4.- с. 87-90.

82. Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков// Редмедиум.-2000.-№4.,с.62-65.

83. «FDA внесло изменения в инструкцию по применению клозапина.»// Фарматека. - 2009. - №7. - с.6.

84. Якусевич В.В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть?//Рациональная фармакотерапия в кардиологии.-2006.-4.-с.41-46.

85. Ястребов Д.В. Терапевтически резистентные депрессии в клинике пограничной психиатрии.//Ж. неврологии и психитрии.-2011.-№4.-с.47-50.

86. Abbas A.I., Hedlund P.B., huang X.P., Tran T.B., Meitzer H.Y., Roth B.L. Amisulprid is a potent 5-HT 7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo.// Psychopharmacology (Berl.). - 2009. - 205(1). - p. 119 - 128.

87. Adson D.E., KushnerM.G., Eiben K.M., Schulz S.C. Preliminary experience with adjunctive quetiapine in patients receiving selective serotonin reuptake inhibitors.//Depression and Anxiety.-2004.-19.-p.121-126.

88. Aldurra G., Crayton J.W. Improvement of hallucinogen persisting perception disorder by Treatment with a combination of fluoxetine and olanzapine: case report.//J. Clin. Psychopharmacol.-2001.- Jun. 21 (3).-p.343-344

89. Alfaro C.L., Nicolson R., Lenane M., Rapoport J.L. Carbomazepine and/or fluvoxamine drug interaction with risperidone in a patient on multiple psychotropic medications (letter).//Ann Pharmacother.-2000.- Jan. 34 (1).-p.122-123.

90. Amore M., Jori M.C. Faster response on amisulpride 50 mg. versus sertraline 50-100 mg. in patients with dystymia or double depression : a randomized, double - blind, parallel group study // Jnt. Clin. Psychopharmacol. -2001. - Nov. 16 (6). - p. 317 - 324.

91. Anderson L.M., Nutt D.J., Deakin J.E.W. Evidence - based guidelines for treating depressive illness with antidepressive illness with antidepressant: a revision of the 1993 British Association for Psychopharmacology guidelines.// J. Psychopharmacol. - 2000. - 14. - p. 3 - 20.

92. Angst J., Preying M. Outcome of a clinical cohort of unipolar, bipolar and schizoaffective patients. Resalts of a prospective study from 1959 to 1985. //Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. - 1995. - 146. - 1. - p. 17 - 23.

93. Avenoso A., Spina E., Campo T. et al. Interaction between fluoxetine and haloperidole: pharmacokinetic and clinical implications.//Pharmacol. Res.-1997.-35.-4.-p.335-339.

94. Baldwin D, Rudge S, Thomas S (1995) Dysthymia.// Options in pharmacotherapy.// CNS Drugs. - 4.-p. 422-431

95. Barbee J.G., Conrad E.J., Jamhour N.J. The effectiveness of olansapine, risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder.//Journal of Clinical Psychiatry -2004.- 65.(7). - p. 975 - 981.

96. Bauer M., Severus E., Kohler S., Whybrow P., Angst J., Mueller H. Word Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorder Update 2015//World J. Biol. Psychiatr. -2015.-16.-p.76-95

97. Baune B.T. New developments in the management of major depressive disorder and generalized anxiety disorder: role of quetiapine.//Neuropsychiatr. Dis. Treat.-2008.-4(6).-p.1181-1191.

98. Baune B.T., Eyre H. Anti-inflammatory effects of antidepressant and atypical antipsychotic medication for the nreatment of major depression and comorbid arthritis a case report // J.Med. Case Reports.-2010.-12.-p.4-6.

99. Bazir S. Psychotropic drug directory.//Fivepin Limited. - Wilts. -2005 - 392 p.

100. Benazzi F., Berk M., Frye M.A., Wang W., Barraco A., Tohen M. Olanzapine/fluoxetine combination for the treatment of mixed depression in bipolar 1 disorder: a post hoc analysis.// J. Clin. Psychiatry. - 2009. - 70(10). - p. 1424 - 1431.

101. Berman R.M., Fava M., Thase M.E., Trivedi M.H., Swanink R., Mc Qude R.D., Carson w.h., Adson D., Taylor L., Hazel J., Marcus R.N. Aripiprazole augmentation in major depressive disorder: a double - blind, placebo - controlled study in patients with inadequate response to antidepressants.// CNS Spectr. - 2009. - 14(4). - p. 197-206.

102. Bingnooghe F., Geerts S., Van Maele G., Vogtle Jungert U. Behaudlung reactiver depressionen mit sulprid. Doppel - blindstudie mit sulprid und amitriptylin iminterindividuellen Vergleich // Fortschr. Med. - 1992. - 110 p.

103. Blier P., Szabo S.T. Potential mechanisms of action of atypical antipsychotic medications in treatment-resistant depression and anxiety.//J.Clin. Psychiatry.- 2005.- 66.- 8.- p.30-40.

104. Bobo W.V., Shelton R.C. (1) Fluoxetine and olanzapine combination therapy in treatment - resistant major depression: review of efficacy and safety data.// Expert Opin Pharmacother. - 2009. - 10(3). - p. 2145 - 2159.

105. Bobo W.V., Shelton R.C. (2) Olanzapine and fluoxetine combination therapy for treatment - resistant depression: review of efficacy, safety, and study design issues.// Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2009. - 5(3). - p. 369-383.

106. Bocchetta A., Bernardi F., Burrani C. et al. A double - blind study of L - sulpride versus amitriptyline in lithium - maintained bipolar depressive.// Acta Psychiatrica Scand. - 1993. - 88. - p. 434 - 439.

107. Bogetto F., Barsega G., Bellino S. et al. Drag treatment of dystimia: A clinical study.// Rivista di Psichiatria. - 1997. - №1. - p. 1 - 5.

108. Borgherini G. The bioeguiovalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs.//Clin.Ther. - 2003. -25. -p.1578-1592.

109. Boyer P., Lecrubier Y., Stalla - Bourdillon A., Fleurot O.. Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia.// Neuropsychobiology. - 1999. - 39 (1). - p. 25-32

110. Boyer P., Lecrubier V., Puech A.J.et al. Treatment of dystymia with low - dose amisulprid versus amineptine.//Clin. Neurofarmacol. - 1992. - 15. -supp. 1. - p. 524 - 528.

111. Bozikas V., Petrikis P., Karavatos A. Urinary retention caused after fluoxetine - risperidone combination.//J. Psychopharmacol. - 2001. - Jun. 15 (2). - p. 142-143.

112. Bellino S., Paradiso E., Bogetto F. Eficacy and tolerability of aripiprazole augmentation in sertraline - resistant patients with borderline personality disorder. // Psychiatry Res. - 2008. - Nov. 30. - 161(2). - p. 206-212.

113. Benazzi F. Gynecomastia with risperidone - fluoxetine combination.//Pharmacopsychiatry. - 1999. - Jan. 32 (1). - p.41.

114. Briley M. Milnacipram, a well tolerated specific serotonin and norepinephrine reuptake inhibiting antidepressant.//CNS Drug Reviews. - 1998. -4. - 2. - p. 177 - 148.

115. Bschor T., Ising M. , Erbe S. et al. Impact of citalopram on the HPA system. A study of the combined DEX/CRH test in 30 unipolar depressed patients//J.Psychiatr.res.-2012.-46.-1,-p. 111-117.

116. Capurou L., Raison C.L., Musselman D.L., Lawson D.H., Nemeroff C.B., Miller A.H. Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-alpha with development of depression during interferonalpha therapy.//Am.J.Psychiatry. -2003 .-160.-7.-p.1342-1345.

117. Cassano G.B., Jori M.C. Efficacy and safety of amisulpride 50 mg. versus paroxetine 20 mg. in major depression: a randomized, double - blind, parallel group study. // Jnt. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - 17. - 1. - p. 27 -32.

118. Cattapan - Zudewig K., Seifritz E. Antipsychotics.// Ther. Umsch. -2009. - 66(6). - p. 402-406.

119. Chaichan W. Olanzapine plus fluvoxamine and olanzapine alon for the treatment of an acute exacerebration of schisoprenia.//Psychiatry. Clin. Neurosci. -2004.-58.-4.-p.364-368.

120. Chaudhury D., Liu H., Han M.H. Neuronal correlates of depression.//Cell Mol Life Sci.- 2015.- 72 (24).- p.25-48.

121. Chen J.J., Lin Z., Zhu D.,Li Q., Huang H., Wei Y., Mu J., Yang D., Xie P. Bilateral vs. unilateral repetitive transcranial magnetic stimulation in treating major depression: a meta-analysis of randomized controlled trials.// Psychiatry resorch. -2014.-219.-1.-p.51-57.

122. Chopra P., Chee N., Schweitzer J. Serotonin syndrome accociated with fluoxetine and olanzapine // Wed. J. Biol. Psychiat. - 2004. - 5 (2). - p. 114 - 115.

123. Cipriani A., Rendell J.M., Geddes J. Olanzapine in long - term treatment for bipolar disorder.// Cochrane Data - base syst.Rev. - 2009. - 21(1). - CD004367.

124. Constantine R.J., Boaz T., Tandon R. Antipsychotic polypharmacy in the treatment of children and adolescents in the fee for service component of a large state Medical program.//Clin. Ther.-2010.-32.-5.-p.949-959.- doi: 10.1016/ J. Clinthera. 2010.04.021.

125. Corya S.A., Williamson D., Sauger T.M. et al. A randomized, doublblind comparison of olanzapine/fluoxetine, and renlafaxine in treatment -resistant depression.// Depression and auxiety, - 2006. - 23. - p. 364 - 372.

126. Costa - Silva E. Treitment des dysthymies par des faibles doses d' amisulpride. Etud comparative amisulpride 50 mg/j versus placebo.//Ann. Psychiat. - 1990. - 5. - p.242 - 249.

127. Carrasco J.L., Sandner C. Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview.//International J. Clin. Practice. 2005. - Vol. 59, № 12. - p. 1428-1434.

128. Cowen P.J. Pharmacological management of treatment-resistant depression.// Advance in psychiatric Triatment.-1998.-4.-p.320-327.

129. Cruz N., Sanchez - Moreno J., Torrest F., Goikolea J.M., Valenti M., Vieta E. Efficacy of modern antipsychotics in placebo - controlled trials in bipolar depression: a meta - analysis.// Jnt. J. Neuropsychopharmacol. - 2010. -13(1). - p.5-14.

130. Cutler A.J., Montgomery S.A., Feifel D., Laazarus A., Astrom M., Brecher M. Extended release quetiapine fumarate monotherapy in major depressive disorder: a placebo - and duloxetine controlled study.//J. Clin. Psychiatry. - 2009. - 70(4). - p. 526-539.

131. De Battista C., Hawkins J. Utility of atypical antipsychotics in the treatment of resistant unipolar depression.//CNS Drugs. - 2009. - 23(5). - p. 369377

132. De Yong J., Hoogenboom B., van Troostwijk L.D., de Haan L. Interaction of olanzapine with fluvoxamine. //Psychopharmacology (Berl.). -2001. - May. 155 (2). - p. 219 - 220.

133. Del Zompo M., Bocchetta A., Bernardi F. et al. Clinical evidence for a role of dopaminergic system in depressive syndromes. //Jn. Dopamine and mental depression. G.L.Gessa, G.Serra (tds.). Oxford6 Pergamon Press. - 1990. -p. 177 - 184.

134. Dhir A., Kulkarni S.K. Risperidone, an atypical antipsychotic enhances the antidepressant-like effect venlafaxine or fluoxetine: Possible involvement of alfa-2 adrenergic receptors.//Neuroscience Letters.-2008.-445.-p83-88.

135. Dodd S., Berk M. Olanzapine / fluoxetine combination for treatment resistant depression: efficacy and clinical utility.//Expert. Rev. Neurother. - 2008. - 8(9). - p.1299-1306.

136. Dunner D.L., Amsterdam J.D., Shelton R.C. et al. Efficacy and tolerability of adjunctive ziprasidone in treatment-resistant depression: A randomized, open-label, pilot study.//Journal of Clinical Psychiatry. - 2007. -68(7). - p.

137. Dufour A., Desanti C. Pharmacokinetics and metabolism of amisulpride. //Ann. Psychiat. - 1998. - 3. - 3. -p. 298 - 305.

138. Eckert A. Clinically relevant drug interactions with new generation antidepressants and antipsychotics.// Ther. Umsch. - 2009. - 66(6). - p. 485-492.

139. Ershefsky L., Riesenman C., Lam Y.W.F. Antidepressant drug interaction and the cytochrome P450 system. The role cytochrome P450 2D6.// Clin.Pharmacokinet. - 1995. - vol. 29 (suppl.1). - p.10-19.

140. Euglisch S., Fritzinger M., Zink M. Urinary retention during combined treatment of postpsychotic depression with duloxetine and olanzapine. // Clin. Neuropharmacol. - 2008. - 31(5). - p. 307-309.

141. Fava G.A., Fabbri S., Sonino N. Residual symptoms in depression: An emerging therapeutic target Progress in Neuro-Psychopharm. And Biolog.Psychiatry. -2002.-26.-p.1019-1027.

142. Fava G.A., Ruini Ch., Belaise C. The concept of recovery in major depression.//Psychological Medicine.-2007.-37.-p.15-19.

143. Fava M., Davidson K.G. Definition and epidemiology of treatment -resistant depression.// Psychiatr. Clin. Noth. Am. - 1996. - 19. - p. 179 - 200.

144. Ferrari A.I., Charlson F.I., Norman R.E., Flaxman A.D.,Patten S.B., Vos T., application for the global Burden of Disease study 2010.//Plos One 2013.-23.-8.-7.-69637

145. Fazzari G., Benzoni O., Sangaletti A., Bonera F., Nassini S., Mazzarini L., Pacchiarotti I., Sani G., Kaukopoulos A.E., Sanna L., Gasparotti R., De Rossi P., Lazanio S., Savoja V., Girardi P. Improvement of cognition in a patient with Cotard's delusions and frontotemporal atrophy receiving electroconvulsive therapy (ECT) for depression.//Jnt. Psychogeriatr. - 2009. -21(3). - p. 600-603.

146. FDA. Electronic Orange Book Apporoved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20thEdition.2000 The rules goveming medical products in the Europe no?

147. Fischer M.f., Avorn J. Potential saving from increased use of generic experience of Medicaid and other insurance programs means for a Medicare drug benefit.// Pharmacoepidemiol. Drug Saf.-2004.-Apr.-13(4).-p.207-214.

148. Freedman R. Drug therapy: schizophrenia.// N. Engl. J.Med.-2003.-348.-p. 1738-1749.

149. Freemantle N., Anderson I.M., Yang P. Predictive value of pharmacological activity for the relative efficacy of antidepressant drugs. Meta -regression analysis.//Br. J. Psychiatry. - 2000. - 177. - p. 292 - 302.

150. Gao K., Cajwani P, Elhaj O., Calabrese J.R. Typical and atypical antipsychotics in bipolar depression.// J. Clin. Psychiatry. -2005 - Nov. - 66 (11). - p. 1376 - 1385.

151. Gillet G., Dormerque M., Canal M. et al. Amisulpride does not inhibit cytochrome P 450 isozymes.// Eur. Neuropsychopharmacol. - 2000. - 10/ - supp. 3. - p.331.

152. Global comparation pharmaceutical expeditures with related reference information.WH0,2000(EDM/p/2000-2)

153. Goshen I., Kreisel T., Ounallah-Saad H., Renbaum P., Zalzstein V., Ben-Hur T. et al. A.dual role for interleukin-1 in hippocampal- dependent memory process.//Psychoneuroendocrinology.-2007.-32.-1106-1115.

154. Gossen D., de Suray J. M., Vandenhende F., Onkelinx C., Gandji D. Influence of fluoxetine on olansapine pharmacokinetics.//AAPS Pharm. Sci. -2002. - 4(2). -p. 11.

155. Green B. Focus on amisulpride.//Curr.Med.Res.0pin. - 2002. -18(3). - p. 113 - 117.

156. Grigorieva E., Dyakonov A. Comparative evalution of efficacy prozac and combination prozac and zyprexa at treatment of depressive disorders. // 13 World Congress of psychiatry Cairo, sept. 10 - 15. - 2005. - p.717

157. Gureje O., Maj M. et al. Образовательная программа по депрессивным расстройствам (редакция 2008 г.) ВОЗ. Перевод под редакцией В.Н.Краснова.//М.-2010.-119 с.

158. Guberman A., Gorman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey// Can.J.Neurol. - Sci. 2000.-Feb.-27(1).-p.37-43

159. Hirose S., Ashby C.R. An open pilot study combining risperidone and a selective serotonin reuptake inhibitor as initial antidepressant therapy. //J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Aug. 63 (8). - p. 733-736.

160. Huther R., Gebhart C., Mirisch S., Bauml J., Forstl H. Choreatic symptoms during and after treatment with paleperidone and escitalopram.// Pharmacopsychiatry. - 2008. - 41(5). - 203-204.

161. Isbister G.K., Dawson A.H., Whyte J.M. Comment: neuroleptic malignant syndrome associated with risperidone and fluvoxamine.//Ann Pharmacother. - 2002. - Jul. 36 (7). - p. 1294.

162. Israel J.A. Remission in depression: definition and initial treatment approaches.//Psychopharmacol .-2006.-20.-p.5-10.

163. Jerling M. Lindstrom L., Bondesson U., Berlisson L. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring servis.//Ther.Drug.Monit. - 1994. - v.16. - p. 368 - 374.

164. Johnston A., Stayles P., Stergion G. Effectiveness, safety and cost of drug substitution in hypertension.//Br. J.Clin.Pharmacol.-2007. - 3.-p.320 -334.

165. Kasper S. Treatment of depressive symptoms with quentiapine.// Expert Review of Neurotherapeutics, - 2003. - 3(4). - p. 417 - 423.

166. Kauer - Sant A.M., Kapczinski F., Vieta E. Epidemiology and management of anxiety in patients with bipolar disorder.//CNS Drugs. - 2009. -1. - 23(11). - p. 953 - 964.

167. Keitner G.I., Garlow S.J., Rian C.E. A randomized, placebo-controlled trial of risperidone augmentation for patients with difficult-to-treat unipolar, non-psychotic major depression.//Journal of Psychiatric Research.-2009.-43.-p.205-214.

168. Keller M.B., Lavori P.W., Mueller T.I. et al. Time to recovery, chronicity and levels of psychopatology in major depression. A 5-year prospective follow-up of 431 subjects.//Arch. Gen Psychiatry.-1992.-49.-p.809-816.

169. Keller M.B.,.Shapiro R.W, Lavori P.W., Wolfe N. Relapse in major depressive disorder: analisis with the life table.//Arch. Gen Psychiatry.-1982.-39.-p.911-915.

170. Kennedy S.H. Full remission: a return to normal functioning.//J.Psychiatry Neurosci.-2002.-27.-4.-p.233-234.

171. Kennedy S.H. Shortcoming of current antidepressant therapies.// Medicographia. - 2005. -3. -p. 240 - 246.

172. Kennedy S.H., Eisfeld B.C., Mayer J.H., Bagby R.M. Antidepressants in clinical practice: limitations of assessment methods and group response. // Hum. Psychopharmacol. - 2001. - 16. - 105 - 114.

173. Kessing L.V., Andersen P.K. Evidence for clinical progression of unipolar and bipolar disorders.// Acta.psychiatr. Scand.-2017.-135.-p.51-64.

174. Knopf U., Hubrich-Ungureami P., Thome J. Paroxetine augmentation with risperidone in therapy - resistant depression . Original:[ Paroxetin - augmentation mit risperidone bei therapie resistenter Depression.] // Psychiatr. Prax. - 2001. - Nov. 28 (8). - p. 405-406.

175. Konig F., von Hippel C., Petersdorff T., Neuhoffer -Weiss M., Wolfersdorf M., Kachka W.P. First experiences in combination therapy using olansapine with SSRIs (citalopram, paroxetine) in delusional depression. //Neuropsychobiology. - 2001. - 43 (3). - p. 170-174.

176. Kristoffersen J., Sorensen C.H., Nielsen C.T., Stage K.B. Treatment of psychotic depression.//Ugeskr. Zaeger. - 2008. - 10. - 170(46). - p.3753-3755.

177. Kumar R., Sachdev P.S. Akathisia and second - generation antipsychotic drugs.//Curr. Opin. Psychiatry. - 2009. - 22(30. - p. 293 - 299.

178. Lee A.S. Better outcomes for depressive disorders?//Psychol. Med.-2003.-33.-p.163-174.

179. Lambert MT, Trutia C, Petty F. Extrapyramidal adverse effects associated with sertraline. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1998 Jul;22(5):741-8.

180. Lecrubier V., Boyer P., Turjanski S., Rein W. Amisulpride versus imipramine and placebo in dysthymia and major depression.//J. Affect. Dis. -1997. - 43. - p. 95 - 103.

181. Lemke M.R. Antidepressant effects of dopamine agonists. Experimental and clinical findings.//Der Nervenarzt.-2007.- 78 (1).-p. 31-8

182. Leon C.A., Vigoya J., Conde S. et al. Cjmparison of the effect of amisulpride and viloxazine in the treatment of dysthymia. //Acta Psiguiat Psicol. Am lat. - 1994. - 40. - p. 41 - 49.

183. Lepine J.P., Goger J., Blashko C. A double-blind study of the efficacy and safety of sertraline and clomipramine in outpatients with severe major depression.//Int Clin Psychopharmacol. - 2000. - 12. - p.19 - 30.

184. Lexchin J. The effect of generic competition on the price of brend-name drugs// Healf policy.-2004.-Apr.-68(10.-p.47-54.

185. Lucki I. The forced swimming test as a model for core and component behavioral effects of antidepressant drugs.//Behav. Pharmacol. -1997. - 8/ - p. 523 - 532.

186. Lucouras E., Christodoulou G.N., Malliaras D., Stefanis C. The prognostic importance of delusions in depression: A 6-year prospective follow-up study//J.Affect Disord.-1994.-32.-233-238.

187. Maes M., Song C. , Lin A.H., Bonaccorso S. et al.Negative immunoregulatory effects of antidepressants: Inhibition of interferon-gamma and stimulation of interleukin-10 secretion.//Neuropsychopharmacology.-1999.-20.-p.370-379.

188. Maier W., Benkert O. Treatment of chronic depression with sulpiride: evidence of efficacy in placebo-controlled single case studies. //Psychopharmacology.-1994.- 115.-p. 495-501.

189. Mailman R.B., Murthy V. Third generation antipsychotic drugs: partial agonism or receptor functional selectivity?//Curr.Pharm Des.-2010.-16(5).-488-501.

190. Maina G., Vitalucci A., Gandolfo S., Bogetto F. Comparative efficacy of SSRIS and amisulpride in burning mouth syndrome: a single - blind study. // J. Clin. Psychiat. - 2002. - 63. - 1. - p. 38 - 43.

191. Maj M., Pirozzi R., Maliano L. et al. follow-up study.//J.Clin.Psychiatry. -2007.-68(9).-p.1411-1417.

192. Malhi G.S., Adams D., Cahill C.M., Dodd S., Berk M. The management of individuals with bipolar disorder: a review of the evidence and integration into clinical practice.// Drugs. - 2009. - 22. - 69(15). - p. 2063-2101.

193. Marangell L.B., Johnson C.R., Kertz B., Zboyan H.A., Marttinez J.M. Olanzapine in the treatment of apathy in previously depressed participants maintained with selective serotonin reuptake inhibitors: an open - label. flex: ble-dose study.// J.Clin.Psychiatry. - 2002. - 63(5). - p. 391 - 395.

194. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. A manual for a Drug Regulatory Authority. World Health Organization, Geneva, 1999.

195. Matthews J.D., Siefert C., Dording C., Denninger J.W., Park L., van. Nieuwenhuizer A.O., Sklarsky K., Hilliker S., Homberger C., Rooney K., Fava M. An open study of aripiprazole and escitalopram for psychotic major depressive disorder.// J. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - 29(1). - p. 73-76.

196. Mc Inture R.S., Konarski J.Z. et al. Measuring the severity of depression and remission in primary care:nvalidation of the HAMD-7 scale.//CMAJ. - 2005. - 11. - 22. - p. 173-178.

197. Mc Inture R.S., Muzina D.J., Adams A., Lourenco M.T., Law C.W., Soczynska J.K., Woldeyohannes H.O., Nathanson J., Kennedy S.H. Quentiapine xr efficacy and tolerability as monotherapy and adjunctive treatment to conventional antidepressant of major depressive disorder: a review of registration trials.// Expert Opin Pharmacother. - 2009. - 10(18).-p.3061 - 3075.

198. Meyers B.S., Flint A.J., Rothchild A.J., Mulsant B.H., Whyte E.M., Peasley - Miklus C., Papademetrrion E., Leon A.C., Heo M.; STOP-PD - Group. A double - blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline vs olanzapine plus placebo for psychotic depression: the study of pharmacotherapy of psychotic depression.// Arch. Gen. Psssychiatry. - 2009. - 66(8). - p. 838-847.

199. Miller A.H., Malevic V., Raison C.L. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression.//Biol. Psychiatry.- 2009.-65.-9.-p.732-741.

200. Monhamed S., Leslie D.L., Rosenheck R.A. Use of antipsychotics in the treatment of major depressive disorder in the U.S. Department of Veterans Affairs.// J. Clin. Psychiatry. - 2009. - 70(6). - p. 906-912.

201. Monroe S.M., Harknes K.L. Recurrence in major depression: a conceptual analysis//Psychol.rev.-2011.-118.-4.-p.655-674.

202. Montgomery S.A. Dopaminergic deficit and the role of amisulpride in the treatment of mood disorders.//J. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - 17. - 4.

- p.9-15.

203. Montgomery S. Milnacipran: a review.//Jnt. Clin. Psychopharmacol.

- 2003. - 18. - suppl. 1. - p. 1 - 9.

204. Möller H.J. Эффективность амисульпирида при лечении шизофрении. Обзор литературы (расширенный реферат). // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - 6. -3. - с. 136 - 141.

205. Muller-Siecheneder F., Muller M.J., Hillert A., et al (1998) Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with combined psychotic and depressive syndrome.//Journal of Clinical Psychopharmacology.-18.-p. 111-120.

206. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.//WHO Technical Report Series. - N863.- 1996.- p.114-154.

207. Neghtingale C.H. A survey of the Quality of Generic Clarithromydn Product from 13 Contries// Clin.Drug Jnvest.-2000.-19.-p.293-295.

208. Nelson J.C., Mankoski R., Baker R.A., Carlson B.X., Eudicone J.M., Rikalov A., Tran Q.V., Berman R.M. Effects of aripiprazole adjunctive to standard antidepressant treatment on the core symptoms of depression: a post hoc, pooled analysis of two large, placebo - controlled studies.// J. Affect Disord.

- 2010. - 120(1-3). - p. 133-140.

209. Nelson J.C., Papakostas G.I. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials.// Am J. Psychiatry. - 2009. - 166(9). - p. 980-991.

210. Nelson J.C., Pikalov A., Berman R.M. Augmentation treatment in major depressive disorder focus on aripiprazole.//Neuropsychiatr Dis. Treat.-

2008.-4(5).-p.937-948.

211. Nemeroff C.B., Gharabawi G.M., Canuso C.M. Augmentation with risperidone in chronic resistant depression: a double - blind placebo - controlled maintenance trial.// Neuropsychopharmacology - 2004.- 29.- p. 5159.

212. Niereberg A.A. et al. Early nonresponse to fluoxetine as a predictor of poor 8 - week outcome. //Ain. J. Psychiatry. - 1995. - 152. - p. 1500 - 1503.

213. Niskanen P., Tamminen T., Viukaru M. Sulpiride vs. amitriptyline in the treatment of depression.// Current Ther. Res. -1975.- 17.-p. 281-284.

214. Oliver J.S., Ignatiadis S., Maruff P., Burrows G.D., Norman T.R. Quentiapine augmentation in depressed patients with partial response to antidepressants. // Hum. Psychopharmacol. - 2008. - 23(8). - 653 - 660.

215. Ostroff R.B., Nelson J.C. Risperidone augmentation of selective serotonin reaptake inhibitors in major depression. // J. Clin. Psychiatry. - 1999. -Apr. 60 (4). - 256 - 259.

216. Owenby R.R., Brown L.T., Brown J.N. Use of risperidone as augmentation treatment for major depressive disorder.//Ann. Pharmacoter.-2011.-45(1).-p.95-100.

217. Parker G. Antidepressants on trial: how valid is the evidence.// Brit. J. Psychiatry. - 2009. - 194(3). - p. 1-3.

218. Papacostas G.I. Augmentation of standard antidepressants with atypical antipsychotic agents for treatment-resistant major depressive disorder.// Essential Psychopharmacology. - 2005. - 6. - p. 209 - 220.

219. Papacostas G.I. Managing partial response: swiching, augmentation, and combination strategies for major depressive disorders.// J.Clin. Psychiatry.-

2009. - 6. - p. 16-25.

220. Papacostas G.I., PetersenT.J., Kinrys G. et al. Aripiprazole augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment-resistant

major depressive disorder.//Journal of Clinical Psychiatry.-2005.-66.-p.1326-1300.

221. Papacostas G.I., Petersen T.J., Nierenberg A.A. et al. Ziprasidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for SSRI-resistant major depressive disorder.//Journal of clinical Psychiatry.-2004.-65.-p.217-221.

222. Perlis R.H., Adams D.H., Fijal B., Sutton V.K., Farmen M., Breier A., Houston J.P. Genetic association study of treatment response with olanzapine/fluoxetine combination or Lamotrigine in bipolar depression.// J.Clin. Psychiatry.-2009.-15.-[E pub ahead of print].

223. Peuskens J., Möller H.J., Puech A. et al. Amisulpride improves affective symptoms in acute schizophrenia.// World J Biol Psychiatry.-2001.- 2.1.- p. 21-28.

224. Peuskens J., Moller H.J., Puech A. Amisulpride improves depressive symptoms in acute exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidol and risperidone. // Eur. Neeuropsychopharmacol. - 2002. - 12.-4. - p. 305 - 310.

225. Pintor L., Gasto C., Navarro V. et al. Relapse of major depression afte complete and partial remission during a 2-year follow-up.//J. Affect. Disord.-2003. - 73.-p.237-244.

226. Pitchot W., Ansseau M. Addition of olanzapine for treatment -resistant depression.//Am. J. Psychiatry. - 2001. - Oct. 158 (10). - p. 1737 -1738.

227. Porsolt R. D., Lenegre A., McArthur R. A. Pharmacological, models of depression. In Olivier B, Mos J, Slangen J L (eds).//Animal models in psychopharmacology.- Birkhäuser Verlag.- Basel.-1991.- p. 137-160

228. Potkin S.G., Thyrum P.T., Alva G., Carreon D., Yeh C., Kalali A. Arvanitis L.A. Effect of fluoxetine and imipramine on the pharmacokinetics and tolerability of the antipsychotic quentiapine.//J. Clin. Psychopharmacol. - 2002. -Apr. 22 (2). - p. 174 - 182.

229. Poyurovsky M., Pashinian A., Gil - Ad I., Maayan R., Schneidman M., Fuchs C.,Weizman A. Olanzapine - induced weight gain inn patients with first - episode schizophrenia : a double - blind, placebo - controlled study of fluoxetine addition. //Am. J. Psychiatry. - 2002. - Jun. 159 (6). - p. 1058 - 1060.

230. Porsolf R.D., Lenegre A., Mc Arthur R.A. Pharmacological, models depression. Jn: Animal models in psychopharmacology. B. Olivier, J. Mos, J.L. Hangen (eds).//Birkhauser Verlag, Basel. - 1991. - p. 137 - 160.

231. Preskorn S.H. Treatment options for the patient who does not respond well to initial antttttttidepressant therapy.//J.Psychiatr. Pract. - 2009. -15(3). - p. 202-210.

232. Quante A., van Haall F., Anghelescu I. Psychopharmacological combination therapy in bipolar disorder.//Forichr. Neurol. Pssychiatr. - 2009. -77(5). - p. 252-262.

233. Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. Cytokines sing the blues inflammation and the pathogenesis of depression.//Trends Immunal.-2006.-27.-1.-p.24-31.

234. Rapaport M.H., Gharabawi G.M., Canuso C.M. et al. Effects of risperidone augmentation in patients with treatment-resistant depression: results of open-label treatment followed by double-blind continuation.//Neuropsychopharmacology.-2006.-31 .-p.2505-2513.

235. Raja M., Azzoni A. Are antidepressants warranted in the treatment of patients who present suicide behavior?//Hum. Psychopharmacol. - 2008. - 23(8). - p. 661-668.

236. Rao S., Zisook S. Anxious depression: clinical features and treatment.// Curr. Psychiatry. Rep. - 2009. - 11(6). - p. 429 - 436.

237. Rakofsky J.J., Holtzheimer P.E., Nemeroff C.B. Emeiging targets for antidepressant therapies.// Curr. Opin. Chem. Biol. - 2009. - 13(3). - p. 291-302.

238. Ravizza L. Amisulpride in medium - term treatment of disthymia: a six - manth/ double - blend safety study versus amitriptyline.//J. Psychopharmacol. - 1999. - 13(3). - p. 248 - 254.

239. Raundrup A., Minkvad I, Fog R. et al. Mania, depression and brain dopamine.//Jn.: Currentdevelopments in psychopharmacology. W.B. Essman, L.Valzelli (eds.). - New York: Spectrum Press. - 1975. - 2. - p. 206 - 248.

240. Reeves R.R., Mack J.E., Beddingfield J.J. Neurotoxic syndrome associated with risperidone and fluvoxamine. //Ann Pharmacother. - 2002. - Mar. 36 (3). - p. 440-443.

241. Richelson E. Multi-modality: a new approach for the treatment of mayor depressive disorder// Jnt Neuropsychopharmacol.-2013.-16.-6.-p.1433-1442.

242. Rocca P., Marchiaro L., Rasetti R., Rivoria E., Bogetto F.//Psychiatry Res. - 2002. - Oct. 112(2). - p. 145-152. Ireland.

243. Rocca P., Fonzo V., Ravizza L. et al. A comparison of paroxetine and amisulpride in the treatment of dysthymic disorder.//J. Affect. Disord. -2002. - 70. - 3. - p. 313 - 317.

244. Rock P.L., Roiser I.P., Riedel W.I., Blackwell A.D. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analisis.// Psychol.Med.-2014.-44.-p.2029-2040

245. Rosa A.R., Franco C., Torrent C., Comes M., Cruz N., Horga G., Benabarre A., Vieta E. Ziprasidone in the treatment of affective disorders: a review. // CNS Neurosci Ther. - 2008. - Winter. - 14(4). - p.278-286.

246. Rothschild A.J., Samson J.A., Bessette M.P., et al (1993) Efficacy of the combination of fluoxetine and perphenazine in the treatment of psychotic depression.//Journal of Clinical Psychiatry. -1993-54.-p. 338-342.

247. Sagud M., Mihaljevic-Peles A., Muck-Seler D., Jakovljevic M., Pivac N. Quentiapine augmentation in treatment-resistant depression: a naturalistic study.// Psychopharmacol. - 2006. - 187. - p. 511-514.

248. Samer C.F., Lorenzini K.Ing, Rollason V., Daali Y., Desmeules I.A. Appication of CYP 450 Teting in the clinical setting//Mol.Diagn.ther.-2013.-17.-3.-p.165-184.

249. Scarzella R., Scarzella L., Rovera G.G. Amisulpride versus sulpiride: studio clinico in doppio cieco su 68 pazienti affetti da disturbo distimico.// Giornale di Neuropsicofarmacologia.-1990.- 12.-p. 73-78

250. Schatzberg A.F., Cole J.O., De Battista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 4th ed.//Washington D.C. American Psychiatric Publisching. - Jn. - 2003. - p.42.

251. Schule C., Baghai T.C., Eser D. et al. Mirtazapine monotherapy versus combination therapy with mirtazapine and aripiprazole in depressed patients with out psychotic features: a 4 - week open - label parallel - group stady.//J. Biol. Psychuat. - 2007. - 8. - № 2. - p. 112 - 122.

252. Seeman P. Atypical antipsychotics mechanism of action.//Can.J.Psychiatry. -2002.-47(1). -27-38.

253. Seo H.J., Jung Y.E., Woo Y.S., Jun T.Y., Chae J.H., Bank W.M. Effect of augmentated atypical antipsychotics on weight change in patients with major depressive disorder in a naturalistic setting.//Hum. Psychopharmacol. -2009. - 24(2). - p. 135-143.

254. Shajahan P., Taylor M. The uses and outcomes of quentiapine in depressive and bipolar mood disorders in clinical practice.//J. Psychopharmacol. - 2009. - 22. [Epub ahead of print].

255. Shelton R.C., Williamson D.J., Corya S.A., Sanger T.M., Van Campen L.E., Case M., Briggs S.D., Tollefson G.D. Olanzapine/ Fluoxetine Combination for Treatment-Resistant Depression: A Controlled Study of SSRI and Nortriptyline Resistance.//Journal of Clinical Psychiatry - 2005.- 66. - p. 1289 - 1297.

256. Shelton R.C., Reddy R. Adjunctive use of modafinil in bipolar patients: just another stimulant or not?//Curr. Psychiatry Rep.-2008.-10(6).-p.520-524

257. Shelton R.C., Stahl S.M. Risperidone and paroxetine given singly and in combination for bipolar depression. // J. Clin. Psychiatry .- 2004.

258. Shelton R.C., Tollefson G.D., Tohen M. Stahl.S., Cannon K.S., Jacobs T.G., Buras W.K., Bymaster F.P., Zhang W., Spencer K.A., Feldman P.D., Meltzer H.V.. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. //Am J. Psychiatry. - 2001. - Jan. 158 (1). - p. 131-134.

259. Simon J.S., Nemeroff C.B. Aripiprazole augmentation of antidepressants for the treatment of partially responding and nonresponding patients with major depressive disorder.//Journal of Clinical Psychiatry - 2005 -66. - p. 1216 - 1220.

260. Siris S.G. Diagnosis of secondary depression in schizophrenia. Implications for DSM - 4.//Shizophr. Bull. - 1991. - 17. - p. 75 - 98.

261. Smeraldi E. Amusulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia and major depression in partial remission : a double - blind, comparative study. // J. Affect. Disor. - 1998. -48. - p. 47 - 56.

262. Smeraldi E. Haefele E., Crespi G. et al. Amusulpride versus fluoxetine in dysthymia:Preliminary resalts of a double - blind, comparative study. // Eur. Psychiatry. - 1996. -v.11. -s.3. - p. 141 - 143.

263. Spina E., Avenoso A., Scordo M.G., Ancione M., Madia A., Gatti G., Perucca E. Inhibition of risperidone metabolism by fluoxetine in patients with schizophrenia: a clinically relevant pharmacokinetic drug interaction.//J. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - Aug. 22 (4). - p. 419-423.

264. Spijker J., de Graf R., Bijl R.V., Beekman A.T., Ormel J., Nolen W.A. Duration of major depressive episodes in the general population: results from The Netherlands Mental Health survey and Incidence study (NMHSIS).//Br.J.Psychiatry.-2002,-181. -p.208-213.

265. Stahl Stephen M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications.//Cambridge university press.-2000.-601.

266. Standish-Barry H M A S, Bouras N, Bridges P K, Watson J P (1983) A randomized double-blind group comparative study of sulpiride and amitriptyline in affective disorder.//Psychopharmacology.-1983.- 81.- p.258-260.

267. Sumegi A. Quetiapin in bipolar disorders.//Neuropsychopharmacol. Hung. - 2008. - 10(5). - p. 281 - 291.

268. Taylor M.A., Fink M. Restoring melancholia in the classification of mood disorders.//Journal of Affective Disorders.-2008.-105.-p.-1-14.

269. Thase M.E. Evaluating atypical antipsychotics in the treatment of refractory depression.// J. Clin. Psychiatry. - 2009. - 70(5). - p. 14

270. Thase M.E., Entsuah A.r., Rudolph R.L. Remission rates during treatment with venlafaxine on selective serotonin reuptake inhibitors.//Br. J. Psychiatry. - 2001. - 178. - p. 234 - 241.

271. Tohen M., Vieta E., Calabrese J.R. et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine - fluoxetine combination in the treatment of bipolar depression.//Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - 60. - p. 1079 - 1088.

272. Trivedi M.N. Triatvent - resistant depression: new therapies the horizon.//Ann. Clin. Psychiatry.-2003.- 15(1).-p.59-70.

273. Trivedi M.H., Corey-Lisle P.K., Guo Z., Lennox R.D., Pikalov A., Kim E. Remission, response without remission, and nonresponse in major depressive disorder: impact on functioning.//Jnt. Clin. Psychopharmacol. - 2009.

- 24(3) - p. 133-138.

274. Trivedi M.H., Thase M.E., Fava M., Nelson C.J., Yang H., Qi Y., Tran Q.V., Picalov A., Carlson B.X., Marcus R.N., Berman R.M. Adjunctive aripiprazole in major depressive disorder: analysis of efficacy and safety in patients with anxious and atypical features.// J. Clin. Psychiatry. - 2008. - 69(12).

- p. 1928-1936.

275. Trivedi M.H., Thase M.E., Osuntokun O., Henley D.B., Case M., Watson S.B., Campbell G.M., Corya S.A. An integrated aaaanalysis of olanzapine/fluoxetine combination in clinical trials of treatment - resistant depression.// J.Clin. Psychiatry. - 2009. - 70(3). - p. 387-396.

276. Tsai A.C. Unclear clinical significance of findings in adjunctive aripiprazole for major depressive disorder: comments on article by Marcus et al.// J. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - 29(1).- p.91-92.

277. Tylcee A. Depression in Europe: experience from DEPRES.//Survey Europ. Psychopharm. - 2000. - 10. - Suppl.4. - 4. - p.445 - 448.

278. Uchida H., Takeuchi H., Suzuki T., Nomura K., Watanabe K., Kashima H. Combined treatment with sulpiride and paroxetine for accelerated response in patients with major depressive disorder.//Journal of Clinical Psychopharmacology - 2005. - 25. - p. 545 - 551.

279. Urban J.D., Vorgas G.A., von Zastrom M., Mailman R.B. Aripiprazole has functionally selective actions at dopamine D2 receptor-mediated signaling pathways.//Neuropsychopharmacology.-2007.-32(1).-p.67-77.

280. VideanJ.-Y. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества.//Ж.Фарматека. -2001.-с.

281. Vieta E., Goikolea I.M., Corbella B., Benabarre A., Reinares M., Martinez - Aran A.,Torrent C. Risperidone safety and efficacy in the treatment of bipolar and schizoaffective disorders: results from a 6-month, multicenter, open study. //J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Oct. 62 (10). - p. 818-825.

282. Vieweg W.V., Wood M.A., Fernandez A., Beatty-Brooks M., Hasnain M., Pandurangi A.K. Proarrhythmic risk with antipsychotic and antidepressant drugs: implications in the elderly.// Drugs Aging. - 2009. - 26(12). - p. 997-1012.

283. Vos T., Flaxmen A.D., Naghavi M., Lozano R., Michand C., Ezzati M. et al. Year lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010 a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2010.//Lancet.-2013.-v.380.-N9859.-p.2163-2196.

284. Vuorilehto M.S.,.Melartin T.K, Jsometsa E.T. Course and outcome of depressive disorders in primary care: a prospective 18-month study.//Psychol. Med.-2009.-39.-p.1697-1707.

285. Weber J., Lyseng-Williamson K.A., Scott L.J. Aripiprazole: in major depressive disorder. //CNS Drugs. - 2008. - 22(10). - p. 807-813.

286. Werremeyer A. Ziprasidone and citalopram use in pregnancy and lactation in women with psychotic depression.//Am. J. Psychiatry. - 2009. -166(11). - p. 1298.

287. Wijkstra J., Burger H., van den Broek W.W., Birkenhanger T.K.,, Janzing J.G., Boks M.P., Bruijn J.A., van der Loos M.L., Breteler L.M.,Ramalkers G.M., Verkes R.J., Nolen W.A. Treatment of unipolar psychotic depression: a randomized, double-blind study comparing imipramin, venlafaxine and venlafaxine plus quetiapine.//Acta Psychiatr. Scand. - 2010. - 121(3). - p. 190-200.

288. Winer M.W., Chen Y., Bakshi I., Kamper P. Low-dose risperidone augmentation of antidepressants in nonpsychotic depressive disorders with suicidal ideation.//J.Clin.Psychopharmacol.-2003. -23(1 ).-p.104-106.

289. Wisniewski S.R., Chen C.C., Kim E., Kan H.J., Guo Z., Careson B.X., Tran Q.V., Rikalov A. Global benefit - risk analysis of adjunctive aripiprazole in the treatment of patients with major depressive disorder.// Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2009. - 18(10). - p. 965-972.

290. Yang A.N., Cowen P.J. (1994) Antidepressant drugs. Inside effects of drugs Annual.// Amsterdam: Elsevier.-1994.-17 (eds J.K. Aronson & C.J. Van Boxtel). - p. 16-25.

291. Yatham L.N. The role of novel antipsychotics in bipolar disorders. //J. Clin. Psychiatry. - 2002. - 63. - Suppl 3. - p. 10-14.

292. Yoshimura R., Ikenouchi - Sugita A., Hori H., Umene-Nakano W., Katsuki K., Ueda N., Nakamura J. Adding a low dose atypical antipsychotic drag to an antidepressant induced a rapid increase of plasma brain-derived neurotrophic factor levels in patients with treatment- resistant depression.//Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.-2010.-17.-34(2).-p.308-312.

293. Yoshimura R., Umene-Nakano W., Ueda N., Ikenouchi-Sudita A., Hori H., Nakamura J. Addition of risperidone to sertraline improves sertraline-resistant refractory depression without influencing plasma concentrations of

sertraline and desmethylsertraline.//Hum. Psychopharmacol. - 2008. - 23(8). - p. 707-713.

294. Zenders S., Kalali A. Treatment of depression: an update on antidepressant monotherapy and combination therapy.// Psychiatry (Edgmont). -2009. - 6(8). - p. 15-17.

ПРИЛОЖЕНИЕ (ТАБЛИЦЫ)

Динамика редукции 17 депрессивных симптомов по шкале ИДМ-Э при

лечении сертралином.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

1

.Р е I сг О о О О О О О О ОО О О О О О О ОО О

8 5 9 1 6 8 2 9 1 2 7 7 9 8 3 4 3 2 4 4 4 6 3 9 3 9 9 8 О 7

1

д е I ь О о О О ОО О 2О ОО ОО О ОО ОО О О О ОО ОО

8 О 2 9 О О 3 2 9 2 О 4 6 4 8 8 7 7 3 9 2 4 2 7 5 4 8 3

2

0 д е 1 сг О о ОО О ОО О 2О ОО ОО О ОО ОО О О О ОО ОО

7 2 2 8 9 О 8 9 О 3 3 3 3 9 О О 8 6 9 7 7 О О О 8 О 3 4 9 5

4

и д е I сг О О ОО ОО ОО ОО О ОО ОО ОО ОО ОО ОО ОО ОО ОО ОО