Атипичная депрессия при биполярном и монополярном аффективном расстройстве (клиника и фармакотерапия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат медицинских наук Марачев, Максим Павлович

• Марачев, Максим Павлович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Марачев, Максим Павлович

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Характеристика материала и методы исследования

Глава 3. Клиническая типология атипичной депрессии, ассоциированная с различными вариантами течения аффективного расстройства

Глава 4. Социодемографическая и клиническая характеристика пациентов

с атипичной депрессией в структуре рекуррентного и биполярного аффективного расстройства

Глава 5. Эффективность терапии атипичной депрессии в зависимости от ее клинической типологии и варианта течения аффективного расстройства

Заключение

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Атипичная депрессия при биполярном и монополярном аффективном расстройстве (клиника и фармакотерапия)»

Введение

Актуальность исследования

В отечественной литературе понятие атипичности чаще всего трактуется как любое отклонение от классических психопатологических симптомов того или иного психического расстройства. Так, например, в случае с заболеваниями депрессивного спектра, атипичными особенностями считаются клинические проявления, не укладывающиеся в классическую триаду симптомов, характерных для депрессии (Нуллер Ю.Л., 1981; Вейн A.M. с соавт., 2000; Мосолов С.Н., 1997; Тиганов A.C. с соавт., 1999; Ромасенко JI.B. с соавт., 2003; Александровский Ю.А. с соавт., 2004; Смулевич А.Б., 2007; Краснов В.Н., 2011, 2012). Для диагностики таких состояний в МКБ 10 предусмотрены рубрики F32.8 (другие депрессивные эпизоды) и F38.8 (другие уточненные расстройства настроения). Иной подход встречается в англо-американской литературе, где атипичная депрессия (АД) является диагностически обособленным синдромом (Quitkin F.M. с соавт., 1993) и представлена в ДСМ-4 как спецификатор в структуре большого депрессивного эпизода, включая в себя один облигатный признак (реактивность настроения) и четыре факультативных (гиперсомния, гиперфагия, «свинцовый паралич», чувствительность к неприятию). В таком понимании АД рассматривается, прежде всего, как противоположность меланхолической депрессии (МД) (West E.D., Dally P.J., 1959). Несмотря на неизменность ДСМ-4 критериев АД в течение последних тридцати лет, не прекращаются споры о клинической объективности концепции АД: от полного ее отрицания с обесцениванием существующего представления об ее клинической однородности - до ее признания с акцентом то на тревогу, то на особую структуру личности таких пациентов или на хронические болевые симптомы, то на вегетативные нарушения (Davidson R.T., 2007; Parker G. с соавт., 2002, 2007; Thase М.Е., 2006). При этом в последних исследованиях

предлагается переосмысление основных диагностических критериев АД с подчеркиванием противоположных МД вегетативных симптомов, таких как повышение аппетита, веса и либидо, гиперсомния, инверсия аффекта (Benazzi F., 2005).

Отдельной проблемой, дискутируемой в литературе, является вопрос об ассоциированности АД с определенным паттерном течения аффективного расстройства (моно- или биполярным). Некоторые авторы обозначают АД как валидный подтип, подчеркивая ее близость к явлениям биполярности в ряду других клинических вариантов депрессивного расстройства.

Несмотря на высокую распространенность АД, достигающую по данным разных авторов от 15% до 36%, интерес отечественных ученых к этой проблеме появился относительно недавно (Мосолов С.Н., 1997, 2011; Симуткин Г.Г. с соавт., 2007; Аведисова A.C., 2009; Крылов В.И., 2009; Шепенев A.M., 2010). Этим обусловлено незначительное количество научных работ, посвященных клиническим особенностям этого расстройства, а также выбору оптимальных терапевтических стратегий.

Противоречивые взгляды, содержащиеся в работах авторов, касаются подходов к терапии АД. До настоящего времени ИМАО остаются единственной группой препаратов с доказанной эффективностью, в то время как применению современных антидепрессантов, влияющих на один из предполагаемых патогенетических и патофизиологических механизмов формирования АД -десинхронизацию ритма сон/бодрствование, посвящено лишь незначительное число исследований.

Современное противоречивое состояние проблемы АД определило актуальность проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка клинической типологии атипичной депрессии для установления диагностических и прогностических критериев ее оценки в структуре

рекуррентного и биполярного аффективного расстройства, а также выявление роли современной антидепрессивной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность атипичной депрессии среди пациентов с депрессивным эпизодом;

2. Разработать клиническую типологию атипичной депрессии и установить представленность различных вариантов в структуре биполярного и монополярного депрессивного расстройства;

3. Подтвердить ассоциированность определенных клинических вариантов атипичной депрессии со стереотипом развития аффективного расстройства на основе катамнестического исследования больных с первичным депрессивным эпизодом с атипичными особенностями;

4. Сравнить социодемографические и клинико-психопатологические характеристики атипичной и меланхолической депрессии в структуре рекуррентного и биполярного аффективного расстройства с учетом различных критериев биполярности;

5. Оценить эффективность современной антидепрессивной терапии атипичной и меланхолической депрессии, рассматриваемых в свете концепции дезинтеграции биологических ритмов, в зависимости от клинической типологии и варианта течения аффективного расстройства.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые представлена типологическая дифференциация АД с выделением трех вариантов: с преобладанием реактивности настроения, с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, с преобладанием чувствительности к неприятию, и определена частота их встречаемости.

Впервые показана ассоциированность выделенных вариантов АД со стереотипом течения аффективной патологии, в том числе, при использовании различных критериев биполярности. Установлено, что диагностика АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов является надежным предиктором биполярного течения аффективного расстройства, что подтверждено результатами катамнестического исследования.

Выделены социодемографические и клинические характеристики пациентов с АД, отличающие их от больных с МД.

Впервые для терапии АД, рассматривающийся в свете концепции дезинтеграции биологических ритмов, использован современный антидепрессант агомелатин, показавший эффективность при данном состоянии в структуре рекуррентного и биполярного аффективного расстройства.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты способствуют решению сложных диагностических задач, возникающих при клинической квалификации АД, определению прогноза состояния в рамках основных закономерностей развития аффективного заболевания, выбору стратегий адекватного современного патогенетически обоснованного лекарственного воздействия, оптимизирующего лечебный процесс. Данное исследование может способствовать разработке более четких диагностических критериев и терапевтических рекомендаций по лечению депрессий с атипичными особенностями.

Глава 1 Обзор литературы

Термин АД в последнее время получает все большее распространение. Это, прежде всего, связано с увеличением числа депрессий с атипичной клинической картиной, резистентных к традиционному лечению и требующих в связи с этим разработки новых терапевтических подходов (Смулевич А.Б., 2002; Мазо Г.Э. с соавт.,2007;. Корзенев A.B. с соавт.,2010). Вместе с тем смысл этого понятия разными авторами интерпретируется по-своему.

Проблематика АД может быть рассмотрена в двух плоскостях. В широком понимании этим термином обозначали все случаи депрессии, отличные по клиническим особенностям от так называемой типичной (меланхолической) депрессии.

Так, например, в отечественной литературе к группе атипичных относят депрессии, в синдромологической структуре которых наряду с классическими симптомами гипотимии, тоски, апатии, присутствуют нехарактерные для аффективных расстройств проявления. К ним относят патологические телесные сенсации (Бобров A.C. с соавт., 2008), дерелизационно-деперсонализационный синдром (Нуллер Ю.Л., 1981), различные алгические проявления (Вознесенская Т.Г. с соавт., 2000), чувственный бред или параноидные идеи (Мосолов С.Н., 1997). Некоторыми авторами в идентификации атипичных состояний ключевое место отводится расстройствам вегетативной нервной системы и соматизированным расстройствам (Тиганов A.C. с соавт., 1999), которые маскируют истинную природу заболевания - так называемые маскированные, соматизированные деперессии (Ромасенко JI.B. с соавт., 2003; Александровский Ю.А. с соавт., 2004).

Таким образом, в широком понимании термин АД представляет из себя разнородную группу депрессивных синдромов, названия которых (тоскливо-

дисфорическая, астено-адинамическая, соматизированная) указывают на преобладание в клинической картине какого либо доминирующего психопатологического феномена, не свойственного МД (Краснов В.Н., 2011). В таком значении термин «атипичная» в применении к депрессии рассматривается почти во всех отечественных современных руководствах, посвященных клинике и терапии психических расстройств (Краснов В.Н., 2011; Тиганов A.C. с соавт., 1999). Одним из примеров такого понимания может служить предложенный А.Б. Смулевичем (2007) синдромологический подход к АД, на основании которого выделяются такие ее типы как: апатическая (Вертоградова О.П., 1980), адинамическая, астеническая (Соколовская Л.В., 1991), анестетическая (деперсонализационная) (Воробьев В.Ю., 1987; Нуллер Ю.Л., 1988), депрессия с отчуждением соматочувственных влечений (сна, аппетита, либидо) (Снежневский A.B., 1985; Зеленина Е.В., 1997), тревожная, ипохондрическая, «самоистязающая», депрессия с навязчивостями, депрессия с бредом (Пападопулос Т.Ф., 1975), истерическая депрессия (Смулевич А.Б. с соавт., 1999). При этом общими характеристиками для всех типов АД являются более короткие и частые эпизоды с их ранней манифестацией у лиц с истерическими, избегающими и зависимыми чертами личности с аффективной лабильностью, наличием тревоги и чувствительности к неприятию (rejection sensitivity)1. Данная типология, применима как к униполярной депрессии, так и к депрессивным расстройствам в структуре биполярного спектра заболеваний.

В зарубежной литературе первое упоминание термина атипичная в применении к депрессии принадлежит P.E. Huston и L.M. Locker (1948), которые, описывая депрессию с ажитацией, параноидными идеями и растерянностью у стационарных пациентов, обращали внимание на высокую эффективность в этих случаях электросудорожной терапии (ЭСТ). В 1950 году H.F. Jarvie с соавторами, изучая больных со сходной клинической картиной, вновь применили этот термин. Понятие АД, включенное в

В различных литературных источниках перевод этого термина отличается чувствительность к неприятию в интерперсонапьных/межпичностных отношениях (Аведисова АС, 2009 , Шепенев AM, 2010), низкая толерантность к фрустрации (Волкова ЕВ, 2010),интерперсональная сенситивность (Полозова ТМ, 2009), гиперсенситивность к оценкам и критике со стороны окружающих (Менделевич ВД, 1999), сенситивность к отвержению (Короленко ЦП, 2010) В дальнейшем в работе нами будет использоваться формулировка чувствительность к неприятию (ЧН)

классификацию ДСМ-3 (1980), употреблялось для характеристики вторичных депрессивных состояний при остаточной шизофрении, а также дистимического расстройства, протекающего с длительными ремиссиями и кратковременными депрессиями без нарушения социальной адаптации.

Такой многоаспектный подход к дефиниции АД, в результате которого она представляла собой гетерогенную группу состояний, остается актуальным и до настоящего времени.

Наряду с широким пониманием атипии в отношении депрессии в литературе имеется и другое более узкое определение этого термина, которое сформировалось лишь в последние десятилетия и в таком «узком» значении нашло отражение в ДСМ-4 в рубрике «Большое депрессивное расстройство с атипичными чертами». История развития АД, как диагностической категории, начинается с работ английских психопатологов E.D. West и P.J. Dally (1959). Они, изучая эффективность психофармакотерапии при депрессии, выделили группу больных «с несколько атипичными состояниями, иногда напоминающими тревожную истерию с вторичной депрессией», хорошо реагирующих на терапию ипрониозидом. Это был ранний пример фармакологической диссекции. Сосредоточившись на клинических особенностях подгруппы, хорошо реагирующей на терапию ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), авторы отметили длительность (несколько лет) течения депрессии, преобладание в картине заболевания тревожно-фобических, астенических нарушений и истерических черт личности. Они впервые описали характерное для пациентов с АД субъективное ухудшение состояния в вечернее время, а также отметили преувеличение ими тяжести негативно окрашенных жизненных ситуаций, с которыми в преморбидном периоде они с легкостью справлялись. Данная группа пациентов, по мнению авторов, не обнаруживала симптомов, типичных для классической эндогенной депрессии, например, идей самообвинения, заторможенности, апатии, потери массы тела, и практически не реагировала на терапию трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и ЭСТ. Сходные данные получил другой английский исследователь W. Sargant (1960-1961), подтвердив

хронический и «невротический» характер АД и дополнив перечень атипичных симптомов такими характеристиками как чувство тяжести в конечностях («свинцовый паралич»), гиперсомния и раздражительность. Таким образом, в середине прошлого века ключевыми моментами для выделения АД явились: высокая клиническая эффективность ИМАО при значительно меньшей эффективности других методов терапии (ТЦА, ЭСТ) и неэндогенный (невротический) характер длительно текущей депрессии с преобладанием тревоги и истерических черт личности. С этого времени количество работ, посвященных клинической типологии и терапии АД, лавинообразно нарастало.

Выделенная лондонскими исследователями атипичная симптоматика стала объектом повышенного интереса психопатологов, требуя ответа на вопросы -является ли состояние таких пациентов диагностически гомономным и какой круг расстройств является патогномоничным для АД. Вопрос об эффективности ИМАО при лечении этих пациентов оставался открытым в связи с отсутствием хотя бы одного подтверждающего этот тезис плацебо-контролируемого исследования.

Следующий вклад в развитие понятия АД внесла группа североамериканских исследователей под руководством C.L. Ravaris и D.S. Robinson (1973,1976,1980). В результате последовательно проведенной серии плацебо-контролируемых исследований больных с АД была доказана превосходящая эффективность ИМАО (фенелзин) по сравнению с ТЦА и выделены характерные признаки состояния пациентов: неэндогенный характер депрессии, тревожно-фобические проявления, преобладание соматических жалоб, выраженное чувство усталости, истерические черты личности. Эти данные, коррелируя с результатами, полученными группой лондонских ученых (West E.D., Dally P.J., Sargant W.) в отношении эффективности ИМАО, оставляли открытым вопрос об особенностях психопатологических проявлений АД.

Первая типология АД была предложена E.S. Paykel с соавторами (1982; 1983). Суть ее сводилась к выделению трех типов АД в зависимости от преобладающих симптомов. Первый тип характеризовался проявлениями тревоги

с такими симптомами как психическая и соматическая тревога, панические атаки. Второй тип определялся инверсированными (в сравнении с МД) вегетативными симптомами: с ухудшением состояния в вечерние часы, увеличением веса и продолжительности сна, а также наличием инициальной бессонницы. Третий тип описывался как неэндогенная депрессия. Общими характеристиками для таких пациентов, по мнению E.S. Paykel с соавторами, являлись: невротический уровень депрессивных расстройств, меньшая тяжесть заболевания, отсутствие заторможенности, ажитации, чувства вины и напряжения.

J.R. Davidson с соавторами (1988) предложили другую типологию АД, ограничившись двумя подтипами: подтип А - тревожный (anxiety), и подтип V -вегетативный (vegetative). Тревожный тип включал в себя среднюю тяжесть состояния, отсутствие психотических проявлений, амбулаторный статус пациентов, наличие тревожно-фобических симптомов, напряжения, болей в различных частях тела, а так же не сопровождался атипичными вегетативными симптомами. Вегетативный тип в основном определялся атипичными вегетативными расстройствами (гиперфагией, увеличением веса, усилением либидо, гиперсомнией) наряду с лабильностью настроения и повышенной раздражительностью. При этом вегетативный тип АД рассматривался как в рамках униполярной, так и биполярной депрессии, которая отличалась стационарным статусом пациентов, более тяжелым течением заболевания и высокими показателями суицидальности.

Исследование D.F. Klein, J.M. Davis (1969) позволило предложить еще один подтип АД, названный ими «истероидная дисфория». В их представлении данный термин означал «хроническое заболевание с рецидивирующим течением, наличием в структуре приступов коротких депрессивных эпизодов, связанных со специфическими стрессовыми факторами и некоторыми атипичными особенностями, хорошо реагирующее на терапию ИМАО». С целью диагностики этого состояния было сформулировано четыре критерия:

1. Общий фон настроения чаще - нормальный или даже несколько повышенный с эпизодами непродолжительных депрессий, реже -

депрессивное настроение может присутствовать большую часть времени, а периоды нормального настроения меньшую (по крайней мере, несколько дней);

2. Усиление депрессивного настроения на фоне чрезвычайной интолерантности к личным неудачам (отказам) особенно в области романтических отношений;

3. Особенности характера. Ядро личности - истероидное;

4. Атипичные симптомы: чувство тяжести в теле или вялость; гиперфагия или склонность к повышенному потреблению сладкого; гиперсомния и стремление проводить больше времени в кровати (вне зависимости от количества сна); реактивность настроения (особенность противоположная меланхолии при эндогенной депрессии).

Несмотря на сходство с определением, предложенным лондонской группой исследователей (West E.D., Dally P.J., 1959; Sargant W., 1961), в концепции истероидной дисфории не учитывалась тревожно-фобическая симптоматика. Таким образом, особая роль в диагностике «истероидной дисфории» отводилась определенному типу личности (истерическое ядро, патологическая сенситивность к неприятию) с наличием реактивности настроения в периоды депрессии (т.е. способность позитивно реагировать на эмоционально значимые для субъекта события), с формированием у таких пациентов атипичных симптомов. Данная концепция получила свое психофармакологическое обоснование. Так, в исследованиях с использованием указанных диагностических критериев была доказана большая эффективность ИМАО по сравнению с ТЦА (69% в сравнении с 38%) (Kayser А. с соавт., 1985). Таким образом, «истероидная дисфория» стала рассматриваться как подтип АД.

Концепция «истероидной дисфории» имела широкий резонанс в научном мире. Так, например, было выдвинуто предположение о том, что в ранних работах по изучению ИМАО-респондеров (West E.D., Dally P.J., Sargant W.) было описано два принципиально разных синдрома, а именно паническое расстройство и «истероидная дисфория». Это предположение объясняло основной вопрос,

возникающий при оценке симптоматики АД - как в рамках одной нозологии согласовать тревожно-фобическую симптоматику, особенности личностной организации и наличие инверсивных вегетативных симптомов.

Наибольший вклад в развитие проблематики АД внесли исследователи из колумбийского университета. В своем обзоре, посвященном эффективности ИМАО, ими была отмечена «слабость» диагностических концепций невротической и атипичной депрессий. Впервые, указав на необходимость разработки унифицированных диагностических критериев, они предложили выделять атипично-невротическую депрессию с характерным симптомокомплексом, включающим в себя гиперфагию, гиперсомнию, чувствительность к неприятию и инверсию аффекта (ухудшение состояния к вечеру) (Quitkin F.M. с соавт., 1979). Таким образом, за основу модели АД в понимании колумбийской группы была взята одна из ведущих характеристик «истероидной дисфории» (чувствительность к неприятию) и вегетативный тип АД (V тип), выделенный J.R. Davidson с соавторами (1988), включающий в себя инверсированные вегетативные симптомы с общим акцентом на неэндогенный (невротический) характер депрессии. В дальнейшем, используя предложенные критерии для атипично-невротической депрессии, было проведено несколько плацебо-контролируемых исследований по сравнительной эффективности ИМАО и ТЦА (Liebowitz M.R. с соавт., 1984; Quitkin F.M. с соавт., 1988), в которых было показано преимущество ИМАО (фенелзина) над ТЦА (имипрамином) и плацебо (71%-50%-28%, соответственно).

Однако, по мнению F.M. Quitkin с соавторами (1984), предложенные критерии для АД не удовлетворяли всем необходимым для специфической нозологии требованиям, так как могли присутствовать в структуре многих расстройств аффективного спектра и нуждались в выделении одного наиболее характерного симптома. Анализируя накопленный материал по АД, колумбийской группой исследователей был отмечен один объединяющий пациентов с атипичными депрессивными признаками симптом, противоположный явлениям меланхолии при эндогенной депрессии - улучшение настроения в ответ

и

на потенциальные или фактические положительные жизненные ситуации. Таким образом, обозначив АД в качестве самостоятельной диагностической единицы, ее облигатным критерием (критерий А) стала реактивность настроения (Quitkin F.M. с соавт., 1984), а четырьмя факультативными признаками (критерии В) -гиперсомния, гиперфагия, «свинцовый паралич», чувствительность к неприятию (для постановки диагноза необходимо 2 или более признака). Для определения диагностических границ предложенных критериев АД (эффективность ИМАО) было введено понятие «возможной» АД (критерий А полюс один факультативный признак) (Quitkin F.M. с соавт., 1988), а также изучена роль реактивности настроения в качестве моносимптома для диагностики АД (Quitkin F.M. с соавт., 1989). Проведенное на основании этой гипотезы исследование показало необходимость выделенных факультативных критериев.

В результате проведенных работ были установлены диагностические рамки АД с возможностью ее определения как «безусловная АД» и «возможная АД». Итогом многолетнего изучения АД (Quitkin F.M. с соавт., 1981, 1988, 1989, 1992, 1993) стало включение ее в ДСМ-4 как спецификатора в структуре большого депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), дистимии и депрессии при биполярном аффективном расстройстве (БАР). ДСМ-4 Критерии для атипичной депрессии

А. Реактивность настроения (т.е. улучшение настроения в ответ на актуальные, потенциально положительные события жизни) Два (или более) из следующих критериев В:

1. Значимое увеличение веса или повышение аппетита;

2. Гиперсомния;

3. «Свинцовый паралич» (т.е. тяжесть в руках и ногах);

4. Длительно существующий паттерн межличностной чувствительности к неприятию (не ограниченный эпизодами расстройства настроения), который заканчивается значительным социальным или профессиональным ухудшением.

(Критерии не применимы к депрессивному расстройству с меланхолическими и кататоническими симптомами в рамках текущего эпизода).

Критерии применимы в определенном временном интервале - текущий эпизод или предшествующие 3 месяца, исключение составляет чувствительность к неприятию, которая оценивается в любой 2-летний период, начиная с 18 лет. Клиническая картина АД в понимании Колумбийской группы выглядит следующим образом. Основной критерий - реактивность настроения. Его наличие оценивается как способность к улучшению настроения по крайней мере на 50% (по сравнению с гипотетическими 100% в нормальном состоянии) в ответ на комплимент, шутку, хорошую новость. 4 связанных критерия включают в себя: гиперсомнию, гиперфагию, «свинцовый паралич» и чувствительность к неприятию. Гиперсомния определяется при продолжительности сна около 10 часов в день, или при увеличении общего количества сна на 2 часа по сравнению с нормальным состоянием, или при пребывании в кровати в течение двух часов после пробуждения (не связанное с трудностями при засыпании). Любое из этих проявлений гиперсомнии должно присутствовать, по крайней мере, три дня в неделю. Гиперфагия оценивается по трем параметрам: заметное увеличение аппетита, увеличение количества принимаемой пищи (постоянное переедание, частые эпизодические приемы пищи и т.д.), а так же увеличение веса более чем на 5 фунтов за прошедшие 5 недель. «Свинцовый паралич» определяется как астенический симптом, связанный с чувством тяжести в конечностях. Сопоставимые ощущения развиваются у здоровых людей после интенсивных физических нагрузок, а у пациентов с АД «свинцовый паралич» возникает спонтанно и присутствует по крайней мере один час в течение трех дней в неделю. Наконец, симптом чувствительности к неприятию рассматривается как повышенная чувствительность к реальным или потенциально фрустрирующим ситуациям, приводящим к дезадаптации. Этот симптом делится на 3 составляющие: 1) качество отношений с близкими людьми (показатель скорее характеризует конфликтность из-за чрезмерной чувствительности); 2) межличностные отношения в целом (не выход на работу из-за возможного

выговора); 3) избегание романтических отношений в течение 2-х лет. В отличие от других особенностей АД, чувствительность к неприятию является скорее чертой характера, которая усиливается в период депрессии.

Стандартизация диагностических критериев АД предоставила возможность оценить распространенность АД в популяции. По данным ряда работ, атипичные депрессивные особенности были выявлены у 33% стационарных больных (Derecho C.N. с соавт., 1996), а среди амбулаторных пациентов этот показатель был еще выше - от одной трети до двух третей среди всех пациентов с большим депрессивным эпизодом (Nierenberg A.A. с соавт., 1998). В таблице 1 представлены данные ряда клинических исследований, посвященных распространенности АД.

Таблица 1 - Процент пациентов с атипичной депрессией в зависимости от ее

диагностических критериев

Авторы Размер выборки Критерии атипичной депрессии Процент пациентов

Horwath Е с соавт., 1992 18208 (эпидемиолог, исслед-е) Переедание, сонливость 15,7%

Levitan R.D. с соавт., 1997 653 (с большим деперссивным расстройством) Переедание, сонливость 17,2%

Kendler K.S. с соавт., 1996 1029 Переедание, сонливость 26,9%

Sullivan P.F. с соавт., 1998 2836 Переедание, сонливость, психомоторная ажитация 36,6%

Asnis G.M. с соавт., 1995 114 (амбулаторные депрессивные) Переедание, сонливость, «свинцовый паралич», чувствительность к неприятию 29%

Robertson H.A. с соавт., 1996 109 (госпитальные депрессивные) Переедание, сонливость, «свинцовый паралич», чувствительность к 28%

неприятию

Zisook S. с соавт., 1993 1000 (большой депрессивный эпизод, дистимия) Переедание, сонливость, истощение 36% с БДР, 43% с дистимией

Angst J. с соавт., 2002 4547 (когортное Цюрихское исследование) Переедание, сонливость 24% с БДР

После включения АД в ДСМ-4 исследовательский поиск сместился с психофармакологического подхода в сторону определения валидности диагностических критериев. Наряду с данными, поддерживающими выделенную колумбийской группой диагностическую категорию (Derecho C.N. с соавт., 1996; Stuart М. с соавт., 1999), некоторая часть исследователей подвергала критике критерии АД (Benazzi F., 2003), вплоть до полного их отрицания (Parker G. с соавт., 2002). В основном оспаривалось первенство реактивности настроения в качестве облигатного симптома этого состояния (Thase М.Е., 2007; Zisook S. с соавт., 1993). Так, по данным М.А. Posternak с соавторами (2002), из 579 пациентов с большим депрессивным расстройством у 415 (71.7%) больных была выявлена реактивность настроения, а 164 (28.3%) не обнаружили этого симптома. И, наоборот, у пациентов с реактивностью настроения только в 31.3% случаях (130 человек) были диагностированы другие критерии АД (критерии В). Эти данные, по мнению М.А. Posternak, М. Zimmerman (2002), свидетельствуют о низкой взаимосвязи между реактивностью настроения и другими атипичными симптомами (гиперфагией, гиперсомнией, «свинцовым параличом» и чувствительностью к неприятию)

Наряду с критикой существующих критериев АД некоторыми авторами предлагался иной взгляд на диагностику этого состояния. F. Benazzi с соавторами (2002) рекомендовал использовать только два критерия - гиперфагию и гиперсомнию. В основу такого заключения легли результаты исследования по выявлению частоты АД, диагностируемой в соответствии с двумя различными подходами - традиционным (соответствующим критериям ДСМ-4) и новым

(предложенным Benazzi F. - гиперфагия/гиперсомния). Они показали сопоставимость частоты АД при обоих подходах (42% и 38%), что свидетельствовало о взаимозаменяемости этих критериев. Правомочность использования в качестве диагностических критериев АД гиперфагии и гиперсомнии подтвердило также исследование L.S. Matza с соавторами (2003). Позднее F. Benazzi (2005) предложил дополнить первоначально предложенные критерии (гиперфагия и гиперсомния) еще двумя - увеличением массы тела и, возможно, симптомом, обозначаемым как «свинцовый паралич».

Иные критерии для диагностики АД предлагались G. Parker с соавторами (2002). С его точки зрения, АД стоит рассматривать как дименсиональный немеланхолический синдром, возникающий у людей со склонностью к сенситивности в межличностных отношениях и выраженными проявлениями тревоги. Таким образом, по мнению G. Parker с соавторами (2002, 2005, 2007), диагностическим приоритетом при оценке АД выступает тревожная симптоматика и особенности личностной организации, в то время как инвертированные вегетативные симптомы причисляются к ситуативным, гомеостатическим механизмам реагирования.

В преддверии новой классификации ДСМ-5, а также с учетом не снижающегося интереса к вопросам диагностики АД, колумбийской группой ученых были предложены новые критерии (Stewart J.W. с соавт., 2007):

1. Наличие большой депрессии или дистимии;

2. Достоверная реактивность настроения в состоянии депрессии;

3. Сопутствующий симптом (необходим один):

a) гиперфагия;

b) гиперсомния;

c) "свинцовый паралич";

d) патологическое реагирование на неприятие и критику;

4. Достоверное начало дисфории до 20 лет;

5. С момента начала расстройства отсутствовали спонтанные ремиссии,

длящиеся больше двух месяцев;

6. Продолжительность расстройства от двух лет;

7. Отсутствуют меланхолические или кататонические симптомы;

8. Синдром не вызван соматической патологией и употреблением психоактивных веществ;

9. Отсутствие психоза.

Вместе с исследованиями в области валидности спецификатора АД не утихали споры и вокруг предикторов АД. Накопленный материал по этому вопросу чрезвычайно велик, а объединение и анализ результатов этих исследований не представляется возможным, т.к. авторы использовали различные критерии включения/исключения, выборки пациентов и методы исследования. Так, например, колумбийская группа исследователей выделяла 4 основных предиктора: 1) ранний возраст начала заболевания; 2) высокие показатели хронификации; 3) высокие показатели биполярности; 4) высокую степень тяжести депрессивных нарушений (Agosti V. с соавт., 2001). В других работах, посвящённых предикторам атипичности, можно встретить такие характеристики как преобладание пациентов женского пола, повышенный суицидальный риск, высокие показатели коморбидности с паническим расстройством, социофобией и злоупотреблением психоактивными веществами (ПАВ) (размер общей выборки составил 836 человек с больших депрессивным расстройством, из них 304 человека с АД) (Matza L.S. с соавт., 2003).

Несмотря на то, что среди предикторов АД часто фигурирует высокая частота биполярных нарушений, связь АД и биполярного аффективного расстройства оставалась малоизученной. Следует отметить, что первоначально АД рассматривалась исключительно при униполярной депрессии (Nierenberg A.A. с соавт., 1998), несмотря на тот факт, что такие атипичные симптомы как гиперсомния и гиперфагия чаще встречались в структуре биполярной патологии (Paykel E.S., 1977; Detre Т. с соавт., 1972). В работе J.R. Davidson (1982), как уже указывалось выше, вегетативный тип (V type) АД подразделялся на биполярный и униполярный варианты. При этом биполярный

вариант АД отличался более тяжелым течением заболевания, стационарным статусом пациентов, а так же более высокими показателями суицидальности.

Современное видение АД в структуре биполярного спектра связано, в первую очередь, с такими исследователями как J. Angst, H.S. Akiskal и F. Benazzi. При сравнении МД и АД, авторами был выделен ряд характерных для них особенностей. В частности, для АД - высокая корреляция с расстройствами биполярного спектра (особенно БАР II); связь с сезонным паттерном аффективных нарушений; молодой возраст манифестации заболевания; преобладание женщин; высокая степень коморбидности (преимущественно с тревожно-фобическими расстройствами); биполярный семейный анамнез. В противоположность этому, для МД были характерны: поздний дебют заболевания, приблизительно сходные показатели заболеваемости у мужчин и женщин, более старший возраст пациентов, преобладание униполярной депрессии, большая тяжесть заболевания нередко с психотическими проявлениями (Benazzi F., 1999). Одним из первых, кто отметил широкую представленность АД среди пациентов с биполярной патологией был F. Benazzi (2000), который разграничил пациентов с наличием симптомов АД при униполярной и биполярной депрессии, и охарактеризовал каждую из этих групп. Для униполярной АД было характерно хроническое течение, большая продолжительность болезни и высокие показатели рекуррентности, в то время как биполярному типу АД был свойственен более молодой возраст пациентов (по сравнению с УД), высокие показатели рекуррентности (как и для УД) и низкие показатели хронификации. По мнению автора, АД с ранней манифестацией и униполярным течением должна рассматриваться в рамках БАР II (Benazzi F., 2003). Подчеркивая аффинитет АД к биполярному расстройству II типа, F. Benazzi (2000) показал более высокую распространенность атипичных симптомов при биполярной, чем при униполярной депрессии (53,7% и 27,7%, соответственно). По некоторым данным частота выявления БАР II среди пациентов с АД достигает 72% (Perugi G., 1998). Выявленная взаимосвязь АД и биполярного расстройства, позволила рассматривать ее в качестве одного из

маркеров для диагностики биполярного аффективного расстройства. Б. Вепагг! (2001) было предложено упростить диагностику биполярного расстройства за счет использования только двух, с его точки зрения наиболее значимых, применяемых как вместе, так и по отдельности, клинических маркеров - АД и смешанного депрессивного состояния. В подтверждение этой гипотезы автором было проведено исследование, в котором оценивалось наличие симптомов гипомании, являющихся ключевым признаком для диагностики смешанного депрессивного расстройства, в структуре АД. Результаты этой работы показали, что в 50% случаев при АД встречается более двух гипоманиакальных симптомов, тогда как при типичной депрессии - лишь в 20%. Используя эти два, по терминологии Б. Вепаъъ\ перекрестных маркера (АД и смешанное депрессивное расстройство), биполярное аффективное расстройство удалось выявить в 63% случаев.

Понимание АД в рамках концепции биполярного спектра, наличие атипичных симптомов как в униполярной, так и в биполярной (БАР II) депрессиях с преобладанием их в последней, позволило представить АД в качестве своеобразного «моста» между рекуррентной униполярной депрессией, с одной стороны, и БАР II - с другой (АЫэка! Н. с соавт., 2005, 2008). Такой взгляд на АД отражает дименсиональный подход в психиатрии и стремление отразить концепцию биполярного спектра в грядущих классификациях МКБ 11 и ДСМ-5, где на одном полюсе предполагается «разместить» биполярное расстройство первого типа через биполярное расстройство второго типа и расстройства «мягкого» биполярного спектра к униполярной депрессии, располагаемой на другом полюсе.

Сторонниками категориального подхода в психиатрии являются ученые из колумбийского университета, которые расценивают АД как самостоятельную диагностическую единицу. Их доказательная база строится на нескольких научных методах. В первую очередь, они отмечают метод фармакологической диссекции, акцентируя внимания на том, что сама модель АД появилась в результате успехов психофармакологии, в частности, большей эффективности ИМАО на определенную группу симптомов. Одно лишь это, по их мнению,

отражает различие между униполярной и АД. Основой для диагностической самостоятельности АД являются полученные идентичные данные двух генетико-эпидемиологических исследований, выполненных разными авторами (Kendler K.S. с соавт., 1996; Sullivan P.F. с соавт., 1998). Методом латентных классов было выделено 3 типа депрессивных нарушений: два вида типичной депрессии (средняя и тяжелая) и АД средней степени тяжести. Работы в области поиска биологических коррелятов АД велись преимущественно в четырех направлениях: 1) дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС); 2) исследования, посвященные латерализации мозговых полушарий; 3) выявление характерных нейрохимических профилей; 4) изучение расстройств сна.

Изменение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) (гипер\гипофункция) играет одну из ключевых ролей в понимании патогенеза депрессии. Было выявлено, что у значительного процента пациентов с диагнозом РДР повышен уровень кортизола вследствие гиперчувствительности к адренокортикотропному гормону, увеличения гипофиза и надпочечников (Nemeroff C.B. с соавт., 1984,1988; Juruena M.F. с соавт., 2003). Таким образом, изменения в функционировании ГГНС системы могут сыграть важную роль в курировании пациентов с депрессивными расстройствами. Была показана связь между нарушением отрицательной обратной связи (повышение уровня кортизола приводит к сниженной секреции моноаминовых нейромедиаторов) и депрессивными состояниями (Nemeroff C.B. с соавт., 1984; Juruena M.F. с соавт., 2003; Holsboer F., 2000). Принято считать, что с явлениями гиперкортицизма и гиперактивности ГГН системы связаны такие психопатологические проявления как сниженное настроение, явления анорексии, ОКР, паническое расстройство и т.д. (Tsigos С. с соавт., 2002). На противоположном же полюсе нарушений, связанных с ГГН и секрецией кортизола находятся: АД, сезонные аффективные расстройства, ПТСР, а также синдром хронической усталости. Колумбийская группа исследователей в своих изысканиях биологического субстрата АД, наряду с подтверждением данных о гипоактивации ГГН системы (Quitkin F. с соавт.,

2005), провели исследование по изучению активности мозговых полушарий в зависимости от типа депрессивной патологии (типичная/атипичная). Была выявлена ненормально высокая активность правого полушария у пациентов с АД. В связи с этим возникло предположение, что возможно в увеличенной активности правого полушария мозга кроется объяснение таких симптомов АД как реактивность настроения и чувствительность к неприятию (Bruder G.E. с соавт., 2002).

Биологический паттерн нарушений сна в структуре аффективной патологии всегда представлял интерес. В этой связи особенно выделяется так называемая фаза быстроволнового сна (REM-стадия). Для депрессии в целом характерно ее укорочение и перераспределение. По данным работ исследователей Колумбийской группы (Quitkin F.M. с соавт., 1985; Wager S. с соавт., 1990), при АД наблюдается аномальное поведение REM-периода сна (увеличение длительности ночного сна до 12 часов с/без дневной сонливости) без нарушения его непрерывности. В другом материале, посвящённом изучению быстроволнового периода сна и скорости его наступления, было выделено несколько различий между АД с наличием и отсутствием тревожных включений. Установлено, что АД обладает холинергической суперчувствительностью, и индукция REM-сна под действием алкалоида ареколина у них наступает значительно быстрее.

Лечение атипичной депрессии

Во время процесса идентификации атипичных особенностей депрессии существовало мнение, что ИМАО, в целом, менее эффективны при терапии эндогенной депрессии по сравнению с ТЦА. Поэтому исследовательский поиск был направлен на выявление аффективной патологии, в отношении которой ИМАО проявляли бы, по крайней мере, сходную с ТЦА эффективность. В такого рода исследовании Лондонской группой ученых (West E.D., Dally P.J., 1959) и были сделаны наблюдения, впоследствии реализовавшиеся в концепции АД.

Исследователями из Колумбии в целой серии двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с различными комбинациями атипичных симптомов была доказана большая эффективность ИМАО по сравнению с ТЦА (Quitkin F. с соавт., 1984, 1988, 1990, 1991). В то же время, в литературе встречаются весьма противоречивые данные относительно эффективности ИМАО при терапии АД. Так, например, в одном исследовании не было выявлено статистических различий между фенелзином и плацебо (Zisook S. с соавт., 1985), а в другом было установлено, что и ИМАО и ТЦА (фенелзин и имипрамин, соответственно) проявляют антидепрессивную активность в сравнении с плацебо, при этом показывая сопоставимые результаты по степени редукции атипичной симптоматики (Davidson J.R. с соавт., 1986).

Если накопленный материал в отношении препаратов группы ИМАО достаточно велик, то работы по применению современных групп антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН, селективных ингибиторов МАО) представлены не так широко, а для некоторых групп препаратов их нет совсем. Первым препаратом из группы СИОЗС, который превзошел плацебо по эффективности при терапии депрессии с атипичными симптомами, был флюоксетин (Pande A.C. с соавт., 1991). В другом исследовании флюоксетин сравнивался с фенелзином. При этом не удалось выявить разницы в их действии, но предпочтение было отдано препарату группы СИОЗС из-за его лучшей переносимости (Pande A.C. с соавт., 1996). Несколько исследований было посвящено сравнительной терапии моклобемидом и препаратами группы СИОЗС (сертралин, флюоксетин). Результаты показали, незначительное превосходство моклобемида над флюоксетином (Lonnqvist J. с соавт., 1994), однако, при сравнении с сертралином, было выявлено незначительное превосходство последнего - данные, однако, не имели статистической значимости. (Sogaard J. с соавт., 1999).

Единичные исследования проводились в отношении других препаратов. Колумбийская группа учёных оценивала эффективность гепирона (аналога буспирона). Из 60 человек, включенных в исследование, 62% (18 из 29 пациентов)

положительно ответили на терапию препаратом и 20% (6 из 30 пациентов) ответили на плацебо (McGrath P.J. с соавт.,1994). В рамках нейрогуморальной теории развития АД было проведено несколько двойных слепых исследований по применению пиколината хрома (Docherty J.P., 2005; Davidson J.R. с соавт., 2003). По данным этих работ препарат был эффективен при лечении АД, но данные требуют подтверждения, так как оба раза выборка пациентов была незначительной (26 и 15 пациентов).

Из немедикаментозных методов лечения имеются две работы, оценивающие эффективность психотерапии. Одно исследование сравнивало эффективность когнитивной психотерапии, фенелзина и плацебо. Результаты распределились следующим образом 58%-58%-28%, соответственно (Robin В. с соавт., 1999). S.M. Lehto с соавторами (2008) было проведено единственное в своем роде исследование, целью которого было выявление влияния психотерапии на транспортную функцию нейромедиаторов. В результате психотерапевтическое вмешательство при АД привело к значительному увеличению плотности в области среднего мозга (где располагаются основные транспортеры серотонина) и, как следствие, к улучшению настроения путём увеличения серотонинэргической активности, в то время как при типичной депрессии подобных изменений выявлено не было. Не было так же зарегистрировано никаких изменений и в дофаминовых структурах.

Одно исследование было связано с оценкой эффективности ЭСТ. Было набрано 2 группы пациентов (с ТД N=453 и АД N=36). Показатели по эффективности были сопоставимы и не имели статистически значимых различий -67,1% и 80,6%, соответственно (Husain М.М. с соавт., 2008).

Несмотря на некоторое количество исследований, затрагивающих вопросы терапии новыми группами антидепрессивных препаратов, и полученные обнадеживающие результата (эффективность сравнимая с ИМАО), накопленных данных не достаточно, чтобы сформулировать рекомендации по лечению АД (Stewart J.W. с соавт., 2007). Золотым стандартом в лечении АД, по мнению колумбийской группы исследователей, остаётся ИМАО (фенелзин), как наиболее

изученный препарат в этой области (Stewart J.W., 2007). Таким образом, вопрос об эффективности современных антидепрессивных препаратов остается открытым.

Атипичная депрессия в свете концепции хронобиологических нарушений

Учитывая историю развития понятия АД, ее тесную связь с сезонным паттерном аффективных нарушений, биполярным расстройством, и наличием таких особенностей как гиперсомния и гиперфагия, которым в настоящее время придается все большее значение в ее диагностике, АД может являться моделью для изучения гипотезы о дисрегуляции биологических ритмов, в частности циркадианного ритма (Аведисова A.C., 2009).

Проблема дезинтеграции биологических ритмов является одной из наиболее исследуемых в последнее время. Существуют 4 основные модели, объясняющие роль циркадианных ритмов в генезе аффективных расстройств (Girmain А., 2007):

1. Концепция ослабления влияния внешних синхронизирующих факторов на циркадианные водители ритма;

2. Модель десинхронизации - результат несоответствия между спонтанными эндогенными и регулируемыми извне циркадианными ритмами;

3. Модель дефицита гомеостатического процесса, определяющего потребность во сне на основании предыдущего периода бодрствования и сопровождающегося увеличением REM-сна;

4. Модель смещения фазы циркадианных ритмов на более раннее время относительно ритма сон-бодрствование, регулирующего температуру тела, секрецию кортизола и REM-сна.

На важность хронобиологического механизма в развитии аффективных расстройств указывает большое количество исследований. В частности, по результатам таких программ как «Циркадиан I» и «Циркадиан II» была четко показана связь между нарушениями настроения и биологическими ритмами, в особенности циркадианным (Смулевич А.Б. с соавт., 2008; Аведисова A.C.

с соавт., 2009). Учитывая выраженную цикличность симптомов при аффективной патологии (сменяющие друг друга эпизоды мании, депрессии и нормального функционирования; сезонные проявления депрессии, суть которых в циклической смене обострений и ремиссий в зависимости от времени года и выраженных нарушениях сна при любой аффективной патологии), связь АД с ритмологическими процессами не вызывает сомнений. В качестве примера такой связи может служить симптом гиперсомнии, т.к. продолжительность и различные характеристики отдельных периодов сна находятся в прямой зависимости от циркадианных ритмов (Chellappa S.L., 2008). Их рассинхронизация ведёт к нарушению цикла сон-бодрствование, что подтверждается выявлением аномальной фазы REM-сна (Quitkin F.M. с соавт., 1985). Симптом гиперфагии, в свою очередь, свидетельствует о нарушении ритма приема пищи. Эту связь подтверждает и гипотеза о низкой экскреции кортизола, в следствие гипоактивации ГГНС, где концентрация гормона в крови является прямым следствием биоритмологической регуляции. Так же отчетливо выявляется связь АД с сезонным паттерном аффективных расстройств. Набор симптомов при описании осенне-зимнего варианта сезонной депрессии идентичен таковым при АД (Хананашвили М.М., 2001; Медведев В.Э., 2005). Единственным симптомом, не укладывающимся в клиническую картину САР, является наличие чувствительности к неприятию (Tarn Е.М. с соавт., 1997). При этом проявление классических меланхолических депрессивных симптомов характерно для весенне-летнего периода, с постепенной их редукцией и нарастанием атипичных особенностей уже в осенне-зимний период. В целом, несмотря на общность психопатологических проявлений у АД и сезонного аффективного расстройства было установлено, что пациенты с АД не реагируют на терапию ярким светом в отличие от пациентов с САР (Stewart J.W. с соавт., 1990). Таким образом, был сделан вывод что АД и САР два разных заболевания со сходной клинической картиной.

Все это приводит к необходимости такого лечения, которое в первую очередь воздействовало бы на патогенетические механизмы развития психического расстройства, в данном случае - на дисрегуляцию циркадианного ритма.

Роль мелатонина в регуляции циркадианных ритмов, а, следовательно, и в патогенезе аффективных расстройств установлена в результате многочисленных исследований (Амон М. с соавт., 2007; Кочетков Я.А., 2007; Gorwood Р., 2007). По мнению некоторых авторов, экзацербация депрессивных нарушений сопровождается фазовым сдвигом пиковых концентраций мелатонина либо в сторону более раннего периода (характерно для БАР) (Srinivasan V. с соавт., 2006), либо, наоборот, более позднего (что характерно для РДР) (Семак И.В. с соавт., 2007; Rubin R.T. с соавт., 1992). Другие исследователи (Szymanska А. с соавт., 2001; Wetterberg L., 1979; Wirz-Justice А. с соавт., 1990) считают, что патогенетическая основа развития депрессии связана с изменением амплитуды секреции гормона сна.

С учетом ключевой роли мелатонина в поддержании нормального функционирования циркадианных ритмов антидепрессант агомелатин (Вальдоксан), действующий как на серотонинергическую (антагонист НТ2С-рецепторов), так и на мелатонинергическую (агонист МТ-1, МТ-2 рецепторов) системы и приводящий к ресинхронизации циркадианных процессов, можно рассматривать в качестве препарата первого выбора при терапии как типичной, так и АД.

К настоящему моменту накоплен большой клинический опыт применения агомелатина при лечении депрессивных расстройств разной степени тяжести. Его клиническая эффективность была подтверждена в масштабных международных исследованиях и в Российских наблюдательных программах при лечении больных как с большим депрессивным расстройством, так и БАР II типа, в том числе при тяжелой депрессии (Бобров A.C. с соавт., 2010; Иванов С.В., 2011; Мосолов С.Н., 2011; Montgomery S.A. с соавт., 2007).

Имеются единичные работы, посвященные применению агомелатина для купирования симптомов АД. Так, в одном исследовании при сравнительном

анализе трех классов антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН, агомелатина) была установлена большая эффективность агомелатина в отношении атипичной симптоматики при сопоставимых показателях редукции суммарного балла по шкале HDRS-21 (Шепенев A.M., 2011). В другом исследовании (Мосолов С.Н., 2011) агомелатин использовался в качестве монотерапии (N=56) при типичной и АД. Полученные данные показали почти равный процент респондеров к концу 6-ой недели терапии (47,6% и 48,6% при АД и типичной депрессией, соответственно), однако, у пациентов с АД ответ на терапию наступал быстрее -уже на второй неделе лечения наблюдался в 42,9% случаях. Сходная ситуация отмечалась и с достижением ремиссии (редукция баллов по шкале HAMD-17 < 7), которая наступала раньше при АД, и на 2-ой неделе терапии составила 38,1%, в отличие от типичной депрессии - 14,3%. Такая тенденция сохранялась вплоть до завершения терапии, постепенно нивелируясь, но сохраняя статистическую значимость (47,6% - АД, 42,9% - ТД). Косвенным свидетельством успешного применения агомелатина для лечения АД может служить исследование ученых из Сибири, показавших, что наличие нетипичного для МД суточного ритма является клиническим предиктором наиболее полного ответа на терапию (Бобров A.C. с соавт., 2010). Таким образом, агомелатин с его ресинхронизирующим и «классическим» действием является перспективным антидепрессантом для лечения АД.

Несмотря на высокую распространенность АД, в настоящее время нет единого представления о ее месте в структуре аффективной патологии. Одни авторы (Quitkin F.M., Stewart J.W., McGrath P.J.) выделяют АД в качестве самостоятельной нозологической единицы, подтверждая свои выводы биологическими особенностями ее патогенеза (Bruder G.E. с соавт., 2002; McGinn L.K. с соавт., 1996; Stewart J.W. с соавт., 2005), другие (Akiskal H.S., Benazzi F., Perugi G.) - рассматривают это состояние как «переходный» синдром, своеобразный мост от монополярной депрессии к биполярному расстройству II типа (Akiskal H.S., Benazzi F., 2005; 2008), третьи (Davidson J.R., Thase M.E., Parker G.B.) - считают АД синдромом, развивающимся по компенсаторным

механизмам в ответ на стрессовые факторы (Davidson R.T., 2007; Parker G. с соавт., 2002; 2007; Thase М.Е., 2006). Во многом это объясняется разнородностью данных, полученных в работах, непосредственно посвященных анализу клинических особенностей таких состояний, в структуре которых в качестве облигатного признака выделяется либо инверсия вегетативных симптомов, либо реактивная лабильность, либо чувствительность к неприятию.

Таким образом, АД занимает неоднозначное положение в структуре аффективной патологии. История развития этой концепции, некоторыми авторами воспринимается как «атипичная» сама по себе (Parker G., 2002). До включения в ДСМ-4 АД понималась как гетерогенный психопатологический синдром, в котором разными авторами отдавалось предпочтение то тревожно-фобической симптоматике, то особенному типу личности, то преобладанию инвертированных вегетативных симптомов. Этому способствовал и тот факт, что одним из основных критериев для выявления АД являлся положительный ответ на терапию ИМАО, который подтверждался не во всех исследованиях, что не могло не привести к аморфности критериев этого расстройства. Кроме того, проводимые исследования, касающиеся выявления симптомов АД и особенностей ее терапии, особенно в первые 20 лет ее изучения, вследствие несовершенства их дизайна и диагностических классификаций, не могли предоставить необходимую степень валидности полученных данных. Только включение АД в ДСМ-4 позволило рассматривать ее как законченную диагностическую категорию, что, однако, поставило перед исследователями целый комплекс новых вопросов, остающихся актуальными до настоящего времени. Эти вопросы касаются валидности критериев АД, поиска предиктров возникновения АД, оценки взаимоотношения между АД и биполярной патологией, разработки новых терапевтических стратегий.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Марачев, Максим Павлович

Выводы

1. Атипичная депрессия является одним из вариантов оформления клинической картины депрессивного эпизода. Частота встречаемости атипичной депрессии в его структуре составляет 28,8%: при монополярной депрессии - 25%, при биполярной депрессии - 20%.

2. Выделено 3 варианта атипичной депрессии: с преобладанием реактивности настроения; с преобладанием инверсии вегетативных симптомов; с преобладанием чувствительности к неприятию.

Атипичная депрессия с преобладанием реактивности настроения (26,6%) проявляется способностью к его улучшению вплоть до полной нормализации в ответ на актуальные или потенциально положительные жизненные события, субъективно значимые для пациента. Атипичная депрессия с преобладанием инверсии вегетативных расстройств (41,6%) проявляется симптомами гиперсомнии и гиперфагии. Гиперсомния - повышенная сонливость в дневное время, реже «приступы сна» или пролонгированный переход к состоянию полного бодрствования после пробуждения. Гиперфагия - повышенный аппетит с частым употреблением небольших количеств еды или с эпизодами одномоментного приема больших количеств пищи (преимущественно углеводной), вплоть до явлений булимии с прибавкой в весе от 3 до 12 кг. Атипичная депрессия с преобладанием чувствительности к неприятию (31,6%) проявляется сочетанием стойкого гипотимного аффекта с повышенной обидчивостью со склонностью воспринимать на свой счет любое нейтральное или малозначимое изменение поведения людей, интерпретируемое ими как неприятие, укор, подвох («нюансированная чувствительность»). Поведенческая составляющая представлена шаблонными истерическими реакциями, реакциями отказа, дисфорическими вспышками с трудностями в интерперсональных взаимоотношениях и явлениями эмоционального отвержения - явного (агрессия, избегание) или скрытого (эмоциональная враждебность и холодность) и социальной дезадаптацией.

2. Клинические варианты атипичной депрессии отражают стереотип развития аффективного расстройства. При преобладании реактивности настроения и чувствительности к неприятию характерна динамика аффективного расстройства по типу рекуррентного, тогда как при преобладании инверсированных вегетативных симптомов - по типу биполярного. Процент пациентов с атипичной депрессией в структуре биполярного расстройства возрастал с 20% до 40% и 56,6% при расширении диагностических границ биполярного расстройства за счет применения «жестких» и «мягких» критериев гипомании.

Рекуррентное аффективное расстройство, в структуре которого формировалась атипичная депрессия с реактивностью настроения, характеризовалось чередованием тяжелых меланхолических депрессий с более легкими фазами с преобладанием реактивности настроения, которая в динамике имела отчетливую тенденцию к снижению амплитуды колебаний аффекта. При биполярном расстройстве наблюдалось более раннее развитие заболевания и установление диагноза, большая частота депрессивных и гипоманиакальных эпизодов, высокая кратность обращения к психиатру.

Биполярное аффективное расстройство, в структуре которого формировалась атипичная депрессия с инверсированными вегетативными симптомами, манифестировало в молодом возрасте со смешанного состояния с дальнейшим чередованием полярных фаз со стойкими явлениями гиперфагии и гиперсомнии в структуре депрессии. Эутимные промежутки имели тенденцию к сокращению продолжительности или заболевание сразу приобретало континуальное течение. При рекуррентном течении этот вариант атипичной депрессии практически не встречался.

Рекуррентное аффективное расстройство, в структуре которого формировалась атипичная депрессия с чувствительностью к неприятию, манифестировало в инволюционном возрасте вслед за стрессовыми факторами и в дальнейшем протекало с симптоматикой по типу «клише», провоцируясь индивидуально непереносимыми конфликтными ситуациями. Анамнестически выявлялись периоды сниженного настроения субклинического уровня, связанные с «потерей» романтических отношений или с «неудачей» при решении важных жизненных задач. При биполярном течении этот вариант атипичной депрессии практически не встречался.

Диагностика атипичной депрессии с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов является надежным предиктором биполярного течения аффективных расстройств, что подтверждают результаты двухлетнего катамнестического исследования пациентов с первичным депрессивным эпизодом с инверсией вегетативных симптомов, в течение которого у 62,5% лиц развились явления биполярности.

3. Пациенты с атипичной депрессией в сравнении с больными с меланхолической депрессией отличаются социодемографическими и клиническими показателями. Их характеризует более молодой возраст, отсутствие семьи, более высокая степень дезадаптации. Вне зависимости от стереотипа течения аффективной патологии отмечается более ранний дебют заболевания. При биполярном течении к этому показателю присоединяется ранний возраст установления диагноза и большее количество перенесенных депрессивных и гипоманиакальных эпизодов, а при рекуррентном - большая продолжительность болезни. Атипичная депрессия чаще формировалась при биполярном аффективном расстройстве и в структуре первичного депрессивного эпизода, а меланхолическая в 2 раза чаще - при рекуррентном течении заболевания.

4. Исходя из хронобиологической гипотезы депрессии, терапия атипичного и меланхолического варианта современным антидепрессантом агомелатином, механизм действия которого связан с ресинхронизацией биологических ритмов, одинаково эффективна, тогда как ответ на терапию при атипичной депрессии формируется в более ранние сроки. Результативность лечения зависит от клинического варианта атипичной депрессии: наибольшая эффективность выявлена при атипичной депрессии с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов и не зависит от паттерна течения аффективного расстройства.

Заключение

Разница в понимании атипичной симптоматики в структуре депрессии, неоднозначность существующих критериев АД (ДСМ-4) и их ассоциированности с различной аффективной патологией, наряду с отсутствием терапевтических рекомендаций, основанных на патогенетических механизмах (хронобиологическая концепция), определило актуальность настоящего исследования.

На начальном этапе работы с помощью клинико-психопатологического метода было обследовано 208 пациентов с депрессивным эпизодом, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении. В соответствии с целями исследования из 208 обследованных больных с депрессивными расстройствами были отобраны 60 человек (52 женщины и 8 мужчин), состояние которых соответствовало критериям включения: критерии АД (ДСМ-4), возраст от 18 до 65 лет, наличие информированного согласия, депрессивный эпизод (как единичного, так и в структуре БАР и РДР). Из исследования исключались пациенты с тяжелыми соматическими заболеваниями, синдромами врожденного или приобретенного слабоумия, психотическим уровнем симптоматики, шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства, беременные, злоупотребление ПАВ. Пациенты с АД образовали основную группу исследования, которая состояла преимущественно из лиц женского пола с высшим и незаконченным высшим образованием, имеющих семью и постоянную работу. Нозологическая принадлежность пациентов основной группы исследования характеризовалась преобладанием лиц с диагнозом ДЭ - 55%, над больными с РДР - 25% и БАР - 20%. Таким образом, распространенность АД среди пациентов с депрессивным эпизодом в данной выборке составила 28,8%. Для сравнительной оценки психопатологической структуры депрессии, клинико-динамических особенностей, уровня социального функционирования и эффективности проводимой фармакотерапии из общей выборки (п=208) была сформирована группа сравнения, состоящая из 30 пациентов с МД, соответствующих критериям ДСМ-4. Социодемографическая характеристика пациентов не отличалась от основной группы, а нозологический анализ выявил преобладание больных с диагнозом РДР (50%) над первичным ДЭ (36,6%) и БАР (13,3%).

Использовались следующие методы изучения больных: клинико-психопатологический, психометрический (ADDS, HDRS-17, BDI, SCL-90, GAF, MDQ, BSDS, LSEQ, MMPI-71), статистический анализ (программа SPSS 20.0)

В связи с ключевой ролью диагностики гипомании в оценке уровня биполярности при АД в работе использовались следующие 3 набора критериев этого состояния, широко используемые в современной литературе: диагностика по критериям ДСМ-4; диагностика по «жестким» критериям»; диагностика по «мягким» критериям».

В ходе первого этапа исследования изучалась типологическая структура АД среди пациентов основной группы (п=60), с выявлением наиболее значимых клинико-демографических показателей. Изучалась взаимосвязь АД с различным стереотипом течения аффективного расстройства (биполярным/монополярным). При помощи различных диагностических критериев гипомании оценивалась распространенность биполярного течения заболевания у пациентов с разными вариантами АД. С целью определения роли различных факторов в развитии АД проводился сравнительный анализ социодемографических и клинико-психопатологических характеристик у пациентов с АД и МД с учетом нозологической принадлежности.

На втором этапе исследования пациентам основной группы и группы сравнения назначалась монотерапия агомелатином в дозировке 25 мг/сут (1 таблетка) вечером в течение 6 недель. При отсутствии ответа на терапию в течение первых двух недель лечения допускалось повышение дозы до 50 мг/сут. Оценивалась эффективность терапии агомелатином как между основной и контрольной группами, так и выделенных вариантов АД с учетом их нозологической принадлежности (БАР/РДР).

Третий этап работы представлял собой двухлетнее катамнестическое наблюдение за пациентами основной группы (АД, п=60) с диагнозом первично выявленного депрессивного эпизода с целью подтверждения полученных в настоящем исследовании данных о связи выделенных вариантов АД с определенным стереотипом течения аффективного расстройства. Периодичность оценки состояния пациентов для выявления обострения/рецидива составляла один раз в полгода.

В результате клинической оценки состояния пациентов была выявлена психопатологическая гетерогенность АД. В зависимости от преобладающих в клинической картине депрессивного эпизода атипичных симптомов выделено 3 варианта: АД с преобладанием реактивности настроения (1 вариант) - 26,6%; АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов (гиперфагия, гиперсомния) (2 вариант) - 41,6%; АД с преобладанием чувствительности к неприятию (3 вариант) - 31,6%.

При сравнении социодемографических характеристик было выявлено, что во всех трех группах преобладали женщины, пациенты с первым и третьим вариантом АД были представлены, в основном, лицами, состоящими в браке, с высоким уровнем образования, различаясь лишь по уровню профессионального статуса за счет большего процента работающих в группе с преобладанием чувствительности к неприятию (3 вариант). В отличие от пациентов, вошедших в группу с инверсированными вегетативными симптомами (2 вариант), которые имели более высокий уровень образования, постоянную работу, но в большем проценте случаев не имели семьи. Оценка клинических данных также показала отличие второго варианта АД от двух других за счет более молодого возраста начала заболевания, ранней диагностики, а также меньшей продолжительности расстройства, при большем количестве и продолжительности гипоманиакальных эпизодов. Между собой пациенты с первым и третьим вариантами АД различались по количеству депрессивных и гипоманиакальных эпизодов с преобладанием их в первой группе.

Степень тяжести (как объективная - HDRS-17, так и субъективная BDI) депрессивного эпизода по шкале HDRS-17 выявила нарастание степени тяжести депрессии в ряду от первого варианта АД к третьему. Сходные результаты были показаны при использовании субъективной шкалы депрессии (BDI), где степень выраженности симптоматики при первом варианте была наименьшей (36,5±7,2), а средний балл при втором (38,7±8,3) и третьем (38,9±7,5) варианте АД не отличался. Аналогичные данные были получены при оценке общего функционирования (шкала GAF), так при третьем варианте АД уровень функционирования был ниже всего (57±6,6), пациенты со вторым вариантом занимали промежуточное положение (59±7), в то время как для первого варианта был характерен более высокий уровень адаптации (61 ±7,6).

1 вариант - с преобладанием реактивности настроения (26,6%) характеризовался различной степенью обратимости гипотимии в ответ на актуальные или потенциально положительные субъективно значимые жизненные события вплоть до полной нормализации настроения. Такая готовность эмоциональных реакций наблюдалась при общих жалобах на ангедонию, апатию и другие симптомы депрессивного состояния. Для одних больных были характерны длительные периоды нормотимии при благоприятном стечении обстоятельств, другие отмечали продолжительные периоды сниженного настроения с кратковременными «просветлениями» в ответ на позитивные, эмоционально значимые события в их жизни. Данный вариант наблюдался преимущественно у женщин с психастеническими и истерическими чертами личности в возрасте 42,1± 12,8 лет, состоящих в браке, чаще имеющих высшее образование, в равной степени у лиц имеющих работу и безработных.

2 вариант (наиболее распространенный - 41,6%) - с преобладанием инверсии вегетативных симптомов проявлялся симптомами гиперсомнии и гиперфагии. Геперсомния проявлялась либо повышенной сонливостью в дневное время, либо приступами сна (которые не объяснялись недостаточной продолжительностью сна в ночное время), либо пролонгированным переходом к состоянию полного бодрствования после пробуждения. Гиперсомния сопровождалась другим характерным для этого варианта АД симптомом - гиперфагией. Пациенты жаловались на повышенный аппетит, их поведение могло проявляться как в частом употреблении небольших количеств еды, так и эпизодами с одномоментным приемом больших количеств пищи. Для некоторых больных была характерна повышенная тяга к приему пищи богатой углеводами («углеводная жажда»): мучных и кондитерских изделий, в частности шоколада. У ряда пациентов повышение аппетита доходило до степени безудержного стремления к поглощению пищи, что соответствовало клинической картине нарушения пищевого поведения при нервной булимии компульсивного характера. Пациенты, жаловавшиеся на гиперфагию, часто сообщали о прибавке в весе на 312 кг. Данный вариант наблюдался преимущественно у молодых, одиноких женщин с высоким уровнем образования, имеющих постоянную работу или студенток. Структура конституциональной аномалии, предрасполагающей к развитию АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, была представлена преимущественно истерическими и циклоидными чертами.

3 вариант - с преобладанием чувствительности к неприятию (31,6%), проявлялся сочетанием стойкого гипотимного аффекта с повышенной обидчивостью, с ожиданием, как правило, мнимой критики в свой адрес, склонностью воспринимать на свой счет любое нейтральное или малозначимое изменение поведения людей, чаще близких для них, интерпретируемое ими как неприятие, укор, подвох («нюансированная чувствительность»). Поведенческая составляющая представлена шаблонными истерическими реакциями, реакциями отказа, дисфорическими вспышками, сопровождающимися трудностями в интерперсональных взаимоотношениях с явлениями эмоционального отвержения явного (агрессия, избегание) или скрытого (эмоциональной враждебности и холодности) и социальной дезадаптацией. Данный вариант наблюдался преимущественно у женщин в возрасте 41,2±13,6, для которых, наряду с высоким уровнем образования и наличием работы, в равной степени было характерно как наличие, так и отсутствие семьи. Структура личности, характерная для данного варианта АД, была представлена психастеническими, паранойяльными и шизоидными чертами, причём их выраженность превосходила таковые у пациентов с другими вариантами АД. Отличительной особенностью пациентов этой группы являлось практически полное отсутствие лиц с гипертимными и циклотимными особенностями.

Жалобы астенического характера в виде ощущения необычной тяжести в конечностях — «свинцовый паралич» - с одинаковой частотой встречались при всех выделенных вариантах АД. У некоторых пациентов ощущения тяжести сопровождались явлениями парестезии в конечностях: «онемением», «одеревенением». Симптом «свинцового паралича» наблюдался как кратковременно - в течение 20-30 минут, так и длительно - несколько часов, возникая в ситуациях психоэмоционального напряжения или же спонтанно, без внешней провокации, в различных ситуациях: дома, на работе, в транспорте.

Для выделенных вариантов АД был характерен различный стереотип течения аффективной патологии. В структуре первичного ДЭ варианты АД были представлены примерно в равном проценте случаев, тогда как частота их встречаемости при РДР и БАР имела существенные различия. 1-ый и 3-ий варианты АД формировались преимущественно в рамках РДР (43,7% и 31,5%, соответственно), практически не наблюдаясь при БАР. Тогда как вариант с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, наоборот, чаще встречался при БАР (36%) с минимальной распространенностью при РДР (8%).

С целью определения роли различных факторов в развитии АД был проведен сравнительный анализ социодемографических и клинико-психопатологических характеристик основной (пациенты с АД) и контрольной (пациенты с МД) групп с учетом рекуррентного и биполярного течения аффективного расстройства.

Пациенты основной группы, по сравнению с контрольной, были моложе, имели более высокий уровень образования, чаще являлись одинокими. Группы не различались по показателям профессионального статуса.

Изучение степени тяжести депрессивного эпизода в сравниваемых группах показало сопоставимость среднего суммарного балла по объективной шкале HDRS-17 и субъективной шкале BDI в обеих группах (АД - 22,4±2 и 37,8±7,7 балла, МД - 22,6±2,7 и 38,2±7,8 баллов, соответственно). Процент депрессий средней степени тяжести (68,3%) был выше в основной группе, а процент легких депрессий (18,3%), наоборот, ниже, чем в группе сравнения (56,6% и 30% соответственно). Количество больных с тяжелой депрессией было одинаковым (13,3%). Пациенты с АД отличались ранним возрастом появления и установления диагноза, при большей общей продолжительности заболевания. Количество и продолжительность депрессивного эпизода было меньшим у пациентов с АД, в то время как те же показатели в отношении гипоманиакального эпизода были выше.

Коморбидная психическая патология фиксировалась у 38,3% пациентов в группе АД и 26,6% при МД, с преобладанием в первом случае панического расстройства, ГТР и булимии, а во втором ипохондрического расстройства и личностной патологии.

Анализ уровня социального функционирования (шкала GAF) и степени выраженности психопатологической симптоматики (шкала SCL-90) не выявил значимых различий между группами.

Изучение ассоциированности АД и МД с определенным паттерном течения аффективного расстройства (монополярного или биполярного) показало большую распространенность АД в структуре первичного ДЭ и БАР, тогда как МД в 2 раза чаще формировалась при РДР. Вне зависимости от стереотипа течения аффективной патологии (рекуррентного или биполярного) пациенты с АД в отличие от больных с депрессией с меланхолическими особенностями (контрольная группа) характеризовались более ранним дебютом болезни. При биполярном течении заболевания к этому показателю добавлялся молодой возраст установления диагноза и большее количество перенесенных депрессивных и гипоманиакальных эпизодов, а при рекуррентном - большая длительность заболевания.

Ill

Уменьшение «жесткости» используемых для оценки гипомании критериев -ДСМ-4, жестких и мягких, показало нарастание ассоциированности всех вариантов АД с течением аффективного расстройства по типу биполярного (при первом в 5 раз с 12,5% до 62,5%; при втором варианте - в 2,5 раза с 36% до 84%, а при третьем - в 6 раз с 5,2% до 31,5%). Однако, частота возникновения второго варианта АД с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов в структуре БАР значительно превосходила таковую при двух других вариантах (с преобладанием реактивности настроения и чувствительности к неприятию). Полученные данные были подтверждены аналогичными результатами, при использовании скрининговых шкал биполярности (BSDS, MDQ) у пациентов с различными вариантами АД.

Для подтверждения, выявленного на первом этапе исследования, стереотипа развития аффективной патологии (БАР/РДР), характерного для различных вариантов АД, было проведено катамнестическое наблюдение (в течение 2-х лет) пациентов с АД в структуре первично выявленного ДЭ (п=33). Оценка состояния пациентов, повторно обратившихся за психиатрической помощью (п=18), подтвердила связь вариантов АД с определенным стереотипом развития аффективной патологии. 1-ый и 3-ий варианты АД формировались преимущественно в рамках РДР (16,6% и 38,8%, соответственно), не встречаясь при БАР. Тогда как вариант с преобладанием инверсии вегетативных симптомов, наоборот, чаще встречался при БАР (27,7%) с меньшей распространенностью при РДР (16,6%)

Применение различных критериев биполярности к лицам с уточненным диагнозом (п=18), позволило подтвердить нарастание биполярности при всех вариантах АД, и также отражало большую ассоциированность 2 варианта АД с БАР по сравнению с другими вариантами. Так для первого и третьего вариантов уровень биполярности увеличивался с 0% до 66% и с 0% до 42,8%, соответственно, тогда как при 2 варианте частота биполярных расстройств составила 100% с использованием «мягких» критериев гипомании.

С целью исследования и подтверждения предположения о связи патогенеза АД с хронобиологическими нарушениями и оценки эффективности агомелатина в отношении симптомов АД было сформировано две группы пациентов. В первую группу вошли 60 больных с диагнозом АД (основная группа), вторая группа состояла из 30 пациентов с МД (группа сравнения). Пациентам обеих групп проводилась монотерапия агомелатином в дозировке 25 мг/сут (1 таблетка вечером) в течение 6 недель с возможностью (при отсутствии эффективности в течение первых двух недель лечения) повышения дозы до 50 мг/сут. Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по основным социодемографическим показателям.

Агомелатин показал одинаковую эффективность как у пациентов с АД (88,3%), так и при МД (83,3%). Скорость формирования ремиссии не различалась между группами, тогда как полный ответ на терапию (респонс) наступал значительно раньше в группе с АД по сравнению с МД.

Первичный респонс, являющийся одним из ключевых предикторов эффективности фармакотерапии (Аведисова A.C., 2010; Trivedi М.Н. с соавт., 2007) и оцениваемый как снижение баллов по шкале HDRS-17 на 25%, выявлялся уже в первые три недели лечения у 94,3% пациентов основной группы и у 84% -контрольной, свидетельствуя о раннем появлении терапевтического ответа, особенно у больных с АД. Была подтверждена описанная ранее (Аведисова A.C., 2010; Вазагаева Т.И., 2009; Van H.L. с соавт., 2008; Nierenberg A.A. с соавт., 2000) взаимосвязь между ранним наступлением первичного респонса и быстротой отчетливого улучшения состояния пациентов с формированием ответа на терапию и ремиссии. Так, при формировании первичного респонса на первой неделе лечения ответ на терапию развивался уже ко второй неделе в обеих группах (5,4% при АД и 5,3% при МД), достигая своего максимума к третьей и четвертой неделям (по 13,5% при АД и 10,5% и 5,3% при МД, соответственно). Наличие первичного ответа на терапию на второй неделе сдвигало сроки достижения ремиссии и респонса к третьей недели лечения в обеих группах. При этом в основной группе процент пациентов, ответивших на терапию, был почти в 4 раза выше (18,9%), чем в группе сравнения (5,3%).

Средний суммарный балл по шкале HDRS-17 был сопоставим в обеих группах и равнялся при АД - 22,4±4 балла, а при МД - 22,6±2,7 баллов. Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении среднего балла по шкале Бека - 38,2±7,8 и 37,8±7,7 баллов соответственно. Динамика обратного развития депрессивной симптоматики проходила сопоставимыми темпами при сравнении между группами и достигала статистически значимых различий уже на первой неделе терапии по сравнению с фоном как у пациентов с АД, так и с МД.

С учетом наличия разнонаправленной диссомнической симптоматики (инсомния/гиперсомния) был проведен сравнительный анализ редукции нарушений сна по двум шкалам (HDRS-17 и ADDS). Несмотря на противоположную направленность регистрируемых симптомов в фоновом обследовании (инсомния - в основной группе, и гиперсомния - в контрольной) агомелатин проявлял мультимодальное действие, достигая эффективности и в том, и в другом случае. Аналогичная ситуация наблюдалась и при оценке расстройств приема пищи, при которых нормализация в процессе терапии агомелатином наблюдалась как в случае снижения аппетита при МД (HDRS-17), так и в случае его усиления при АД (ADDS).

С целью дифференцированной оценки эффективности агомелатина в зависимости от выделенных клинических вариантов АД были сформированы три терапевтические группы пациентов. В первую группу вошли 16 больных с преобладанием реактивности настроения - 1 вариант АД. Вторая группа состояла из 25 пациентов с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов - 2 вариант АД. Третья группа включала в себя 19 лиц с преобладанием чувствительности к неприятию - 3 вариант АД.

Эффективность агомелатина, оцениваемая по количеству пациентов достигших ремиссии и респонса, была выше при первом варианте АД - 74,9% (с преобладанием реактивности настроения), тогда как при третьем (с преобладанием чувствительности к неприятию) этот показатель был самым низким из трех сравниваемых групп - 52,5%, пациенты с инверсированными вегетативными симптомами занимали промежуточное положение - 60%.

Эффективность терапии агомелатином в зависимости от клинического варианта АД, оцениваемая по шкале атипичной депрессии (ADDS) и отражающая степень редукции атипичной симптоматики показала гармоничную обратную динамику всех характерных для этого состояния симптомов. Получены статистические различия в темпах обратного развития у всех трех терапевтических групп по сравнению с фоновыми показателями уже на второй неделе лечения. Значимыми являлись результаты терапии различных клинических вариантов АД в ряду (по убыванию): 2 вариант (с преобладанием инверсированных вегетативных симптомов, 3 вариант (с преобладанием чувствительности к неприятию), тогда как в отношении 1 варианта (с преобладанием реактивности настроения) можно было говорить лишь о тенденции.

С целью изучения эффективности агомелатина при АД в структуре РДР и БАР, было сформировано две группы. Первая состояла из 28 человек с диагнозом РДР (15 больных с первоначальным диагнозом и 13 пациентов с учетом катамнестических сведений), вторая группа включала в себя 17 пациентов с диагнозом БАР (12 человек с первичным диагнозом и 5 больных с учетом катамнеза). Выделенные группы были представлены в основном женщинами, возраст пациентов с БАР был ниже (30,1±9,1), чем в группе сравнения (41,7±12,9). Пациенты в обеих группах имели высокий уровень образования, их профессиональный статус характеризовался наличием постоянной работы, тогда как процент одиноких был выше в группе с БАР (70,6%), по сравнению с РДР (49,9%).

Агомелатин проявлял сопоставимую эффективность в обеих группах. На уровне тенденции фиксировалось большее количество пациентов достигших ремиссии (29,4%) и респонса (52,9%) в группе с БАР по сравнению с РДР (по 21,4% и 42,9% соответственно).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Марачев, Максим Павлович, 2013 год

Список литературы

1. Аведисова A.C. Атипичная депрессия как модель для изучения ритмологических процессов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2009.- №12.- С. 93-99;

2. Аведисова A.C. Маниакально-депрессивный психоз - биполярное расстройство - аффективный спектр: смена парадигм // Журн. невропат, и психиатр, им. С.С.Корсакова - 2012, № 11 - С.21-27;

3. Аведисова A.C. Новая стратегия повышения эффективности терапии депрессивных расстройств, определяемая первичным ответом // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2011.-№ 11;

4. Аведисова A.C., Ахапкин Р.В., Марачев М.П., Шагиахметов Ф.Ш. Циркадианные ритмы: типичная и атипичная депрессия. Результаты анкетного исследования Циркадиан-П // Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия». - 2009. - Том 11. - № 3. - С. 20-27;

5. Аведисова A.C., Марачев М.П. Клиническая типология атипичной депрессии при биполярном и монополярном аффективном расстройстве // Журнал психиатрии им. Корсакова 2012, 3, 18-24;

6. Александровский Ю.А., Аведисова A.C., Ромасенко Л.В., Ястребов Д.В., Файзуллоев А.З., Акжигитов Р.Г., Галкина И.В. Терапия депрессий, протекающих с соматовегетативными расстройствами: перспективы применения милнаципрана // Психиатрия и психофармакотерапия. Том 06/N 1/2004;

7. Амон М., Буае П.А., Моке Е. Перспективы в изучении патогенеза и терапии аффективных расстройств: роль мелатонина и серотонина // Журнал неврологии и психиатрии, 2007, 11 77-83;

8. Боборов A.C., Петрунько О.В., Хамарханова A.A., Швецова A.B. Клинические предикторы реакции на терапию вальдоксаном при умеренной и тяжелой депрессии. // Журнал неврологии и психиатрии, 2010; 110:9:14;

9. Бобров A.C., Петрунько О.В., Иванова J1.A. Депрессия с патологическими телесными сенсациями \\ Псих, расстройства в общей медицине №4, 2008;

10. Вазагаева Т.И. Качество и стойкость ремиссии при применении антидепрессантов и трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами // Рос.психиатр, журн. 2009. С. 658-665;

11. Вертоградова, О.П. Депрессия (психопатология, патогенез) / под ред. О.П. Вертоградовой. - М., 1980;

12. ВОЗ МКБ - 10. Классификация психических и поведенческих расстройств. -С-Пб: "Адис", 1994. - 304 е.;

13. Вознесенская Т.Г., Вейн А.М. Хроническая боль и депрессия // Психиат. и психофармак. - 2000 - №1 ;

14. Волель Б.А., Яныпина Т.П. Инволюционная истерия в рамках динамики расстройств личности. // Журн. невропат, и психиатр, им. С.С. Корсакова -2005, № 8 - С. 18-23;

15. Волкова Е.В. Характеристика личностного профиля больных алкогольной зависимостью с эмоционально неустойчивыми (импульсивными) чертами в преморбиде // Медицинские науки. Клиническая медицина № 2(14), 2010;

16. Воробьев В. Ю. Некоторые клинико-патогенетические и психофармакологические аспекты пограничных состояний и малопрогредиентной шизофрении / В.Ю. Воробьев, Э.Б. Дубницкая, М. Заплеталек, А.Б. Смулевич, И. Тума, Э. Чапова // Первый съезд психиатров социалистических стран. Материалы. - М., 1987. - С. 51—57;

17. Зеленина Е.В. Соматовегетативный симптомокомплекс в структуре депрессий (типология, клиника, терапия): автореф. канд. мед. наук. / Е.В Зеленина - М., 1997. - 23 е.;

18. Иванов C.B. Вальдоксан в терапии биполярной депрессии: результаты российского многоцентрового натуралистического исследования «Хронос»

// Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева №2 2011;

19. Иконников Д.В. Реакции отказа у больных вялотекущей шизофренией (по материалам катамнестического исследования): сообщение I.// Психиатрия. -2004. - №6.-С. 21-28;

20. Корзенев A.B., Абриталин Е.Ю. Преодоление резистентности депрессивных расстройств методом нейроэлектростимуляции // Бюллетень СО РАМН, том 30, №5, 2010г.;

21. Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия // Журнал неврологии и психиатрии, 2007, 6, 79-83;

22. Краснов В.Н. Проблемы современной диагностики депрессии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2012.- №11.- С. 3-10;

23. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра // М.: Практическая медицина, 2011. - 432 е.;

24. Крылов В.И. Атипичные депрессии (клиника, диагностика, терапия) // Сборник, Аффективные расстройства. Междисциплинарный подход: сборник научных трудов, поев, памяти проф. Ю.Л. Нуллера. - Спб.: НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2009. - Т. 140. - С. 102-107;

25. Мазо Г.Э., Иванов М.В. Терапевтически резистентные депрессии: подходы к лечению // Психиат. и психофармак. - 2007. - Том 09. - N 1;

26. Медведев Д.Э. Депрессивные фазы с осенне-зимним сезонным ритмом (клиника и терапия) // Канд. Дисс, 2005;

27. Морозова Т. Н. Психопатология эндогенных депрессий: автореф. докт. мед. наук. / Т. Н. Морозова - М., 1968. - 35 е.;

28. Мосолов С.Н. Атипичные депрессии \\ Медицина для всех, №2(4), 1997;

29. Мосолов С.Н. Эффективность и переносимость агомелатина при депрессивных состояниях в рамках рекуррентной депрессии и биполярного

расстройства: доклад // 2-я Франко-Российская встреча, Париж - 2011, 78.09;

30. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация // Д.: Медицина, 1981. - 207 е.;

31. Нуллер, Ю.Л. Аффективные психозы / Ю.Л. Нуллер, И.М. Михаленко - Л.: Медицина, 1988. - 264 е.;

32. Пападопулос Т.Ф. Острые эндогенные психозы. / Т.Ф. Пападопулос. - М., Медицина, 1975 г., - 192 е.;

33. Петрунько О.В., Швецова A.B., Магонова Е.Г., Хамарханова A.A. Атипичная симптоматика в клинике монополярной депрессии // Сибирский медицинский журнал, 2009, № 5 С72-75;

34. Ромасенко Л.В., Хлебникова Л.Ю. Типология депрессий в условиях терапевтического стационара // Российский психиатрический журнал. 2003. № 3. С. 30-33;

35. Руководство по психиатрии. В 2 томах. Т.1 // А.С.Тиганов, A.B. Снежневский, Д.Д. Орловская и др.; под ред. А.С.Тиганова. — М.: Медицина, 1999. — 712 е.;

36. Семак И.В., Кульчицкий В.А. Физиологические и биохимические механизмы регуляции циркадианных ритмов // Труды Белорусского Государственного Университета 2007 : Том 2. Часть 1 сс 17-37;

37. Симуткин Г.Г., Шепенёв A.M. Атипичная депрессия (Литературный обзор) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2007. № 1. С. 72-77.;

38. Смулевич А.Б. Аффективные заболевания непсихотического уровня -циклотимия, дистимия: Руководство по психиатрии / А.Б. Смулевич, Э.Б. Дубницкая. Под ред. А. С. Тиганова.-М., 1999.- Т . 1 .-С . 608—636.;

39. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей // М.: Медицинское информационное агентство 2007. - 256 е.;

40. Смулевич А.Б. Лечение резистентных затяжных эндогенных депрессий // Психиат. и психофармак. - 2002. - Том 04. - N4;

41.Смулевич А.Б., Иванов С.В. Депрессия и биологические ритмы: анкетное исследование ЦИРКАДИАН-I. Психиат. и психофармакотер. 2008; 6: 10— 15.;

42. Снежневский А.В. Справочник по психиатрии / А.В. Снежневский, Р.А. Наджаров, А.Б. Смулевич. - М. Медицина, 2-е издание. 1985. 414 е.;

43. Соколовская J1.B. Астения - типология, динамика (пограничные состояния и эндогенные заболевания) : автореф. дисс. канд. мед. наук. / JI.B. Соколовская. - М., 199;

44. Хананашвили М.М. Сезонные депрессии (типология, клинико-прогностическое значение и вопросы лечения) // Канд. Дисс., 2000;

45. Хлебникова Л.Ю. Клиническая характеристика атипичных (маскированных) депрессивных расстройств у больных в общей медицинской практике : автореф. канд. мед. наук. / Л.Ю. Хлебникова - М., 2004. - 23 е.;

46. Шепенёв A.M. Клинико-динамические, хронобиологические и терапевтические особенности атипичной депрессии: дисс. канд. мед.наук // A.M. Шепенев - Томск, 2010;

47. Шепенёв A.M. Клиническая динамика атипичной депрессии при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2009. № 3. С. 96-97;

48. Agosti V., Stewart J.W. Atypical and non-atypical subtypes of depression: comparison of social functioning, symptoms, course of illness, co-morbidity and demographic features. \\ J Affect Disord 2001 Jun;65(l):75-9;

49. Akiskal H.S., Hantouche E.G., Bourgeois M.L., Azorin J.M., Sechter D., Allilaire J.F., Chatenet-Duchene L., Lancrenon S. Toward a refined phenomenology of mania: combining clinician-assessment and self-report in the French EPIMAN study. J Affect Disord 2001; 67: 1—3: 89—96;

50. Akiskal H.S., Benazzi F. Atypical depression: a variant of bipolar II or a bridge between unipolar and bipolar II? // J. Affect. Disord. 2005 Feb;84(2-3):209-17;

51.Akiskal H.S., Benazzi F. Continuous distribution of atypical depressive symptoms between major depressive and bipolar II disorders: dose-response relationship with bipolar family history \\ Psychopathology. 2008;41(l):39-42. Epub 2007 Oct 18;

52. American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association;

53. Angst J., Gamma A. A new bipolar spectrum concept: a bried review. Bipolar Disord 2002; 4: 11—14;

54. Angst J., Gamma A., Benazzi F., Ajdacic V., Eich D., Rossler W.. Towardare -definition of subthreshold bipolarity: epidemiology and proposed criteria for bipolar-II, minor bipolar disorders and hypomania // Jornal of Affective Disorders 73 (2003) 133-146;

55. Angst J., Gamma A., Sellaro R., Zhang H. Toward validation of atypical depression in the community: results of the Zurich cohort study // J. Affect. Disord. 2002;72:125-138;

56. Asnis G.M., McGinn L.K., Sanderson W.C. Atypical depression: clinical aspects and noradrenergic function// Am. J. Psychiatry 1995; 152:31-36;

57. Bech P., Stage K.B., Larsen J.K., Vestergaard P., Gram L.F. The predictive validity of atypical neurovegetative depressive symptoms identified by the first principal component in the DUAG trial of moclobemide versus clomipramine // J Affect Disord. 2012 Nov; 140(3):253-9. doi: 10.1016/j.jad.2012.02.011. Epub 2012 Feb 29;

58. Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M., Mock J., Erbaugh J.: An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4:561-571;

59. Benazzi F. Atypical depression in private practice depressed outpatients: a 203-case study \\ Compr Psychiatry. 1999 Jan-Feb;40(l):80-3;

60. Benazzi F. Can only reversed vegetative symptoms define atypical depression? // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2002 Dec;252(6):288-93;

61.Benazzi F. Depression with DSM-IV atypical features: a marker for bipolar II disorder // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000;250(l):53-5;

62. Benazzi F. Prevalence and clinical features of atypical depression in depressed outpatients: a 467-case study \\ Psychiatry Res. 1999 Jun 30;86(3):259-65;

63. Benazzi F. Prevalence of bipolar II disorder in atypical depression // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999;249(2):62-5;

64. Benazzi F. Sensitivity and specificity of clinical markers for the diagnosis of bipolar II disorder// Compr. Psychiatry. 2001 Nov-Dec;42(6):461-5;

65. Benazzi F. Testing atypical depression definitions // Int. J. Methods Psychiatr. Res. 2005;14(2):82-91;

66. Benazzi F. Testing DSM-IV definition of atypical depression // Am. Clin. Psychiatry. 2003 Mar;15(l):9-16;

67. Bruder G.E., Stewart J.W., McGrath P.J., Ma G.J., Wexler B.E., Quitkin F.M. Atypical depression: enhanced right hemispheric dominance for perceiving emotional chimeric faces. \\ J Abnorm Psychol. 2002 Aug;l 11(3):446-54;

68. Chellappa S.L., Schroder C., Cajochen C. Chronobiology, excessive daytime sleepiness and depression: Is there a link? Sleep Medicine [2009, 10(5):505-514];

69. Davidson J., Pelton S. Forms of atypical depression and their response to antidepressant drugs \\ Psychiatry Research Volume 17, Issue 2, February 1986, Pages 87-95;

70. Davidson J.R., Abraham K., Connor K.M., McLeod M.N. Effectiveness of chromium in atypical depression: a placebo-controlled trial. \\ Biol Psychiatry. 2003 Feb l;53(3):261-4;

71. Davidson J.R., Giller E.L., Zisook S., Overall J.E. An Efficacy Study of Isocarboxazid and Placebo in Depression, and Its Relationship to Depressive Nosology // Arch. Gen. Psychiatry. 1988;45(2): 120-127;

72. Davidson R. T. A History of the Concept of Atypical Depression. \\ J Clin Psychiatry 2007;68[suppl 3]: 10-15;

73. Derecho C.N., Wetzler S., McGinn L.K., Sanderson W.C. Asnis G.M. Atypical depression among psychiatric inpatients: clinical features and personality traits // Journal of Affective Disorders Volume 39, Issue 1, 20 June 1996, Pages 55-59;

74. Derogatis L.R., Lipman R.S., Covi L. SCL-90: an outpatient psychiatric rating scale—preliminary report // Psychopharmacol Bull. 1973 Jan;9(l):13-28;

75.Detre Т., Himmelhoch J., Swartzburg M.: Hypersomnia and manic-depressive disease // Am. J. Psychiatry 1972;128:1303-1305;

76. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-3.Washington, DC, American Psychiatric Association, 1980, pp 214, 223-224;

77. Docherty J.P., Sack D.A., Roffman M., Finch M., Komorowski J.R.. A doubleblind, placebo-controlled, exploratory trial of chromium picolinate in atypical depression: effect on carbohydrate craving. Journal of Psychiatric Practice 2005, 11(5):302-314;

78. Downey G. The disregulating effect of social threat in people with borderline personality disorder. // Paper presented at the Annual Meeting of the Society for Personality and Social Psychology, Feb. 7-9, 2008;

79. Downey G., Feldman S.I. Implications of rejection sensitivity for intimate relationships. Journal of Personality and Social Psychology, 1996, 70, 1327-1343;

80. Endicott J., Spitzer R., Fleiss J., Cohen J.: "The Global Assessment Scale: A Procedure for Measuring Overall Severity of Psychiatric Disturbance." // Archives of General psychiatry 33:766-771, 1976;

Sl.Falkai P. Mirtazapine: other indications. // J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 17:36-40; discussion 46-8;

82. Forgacova E. Escitalopram in the Treatment of Atypical Depression: Eight Weeks Noninterventional Clinical Study in Routine Conditions of Ambulatory Practice // Ces.a slov.Psychiat.,104,2008,No.l,pp.9-17;

83. Germain А. Психоповеденческий подход к нарушениям циркадианных ритмов у пациентов с депрессией // Medicographia 2007; 29: 56-62;

84. Ghaemi S.N., Miller C.J., Berv D.A., Klugman J., Rosenquist K.J., Pies R.W. Sensitivity and specificity of the Bipolar Spectrum Diagnostic Scale for detecting bipolar disorder. J AffectDisord. 2005; 84: 273 - 277;

85. Gorwood P. Депрессия и нарушения циркадианных ритмов (расширенный реферат) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии, 2007; 29: 227;

86. Hamilton М.А. Rating Scale for depression. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1960. Vol. 23.-P. 56-62;

87. Hirschfeld R.M., Williams J.B., Spitzer R.L., Calabrese J.R., Flynn L., Keck P.E. Jr, Lewis L., McElroy S.L., Post R.M., Rapport D.J., Russell J.M., Sachs G.S., Zajecka J.: Development and validation of a screening instrument for bipolar spectrum disorder: the Mood Disorder Questionnaire \\ Am J Psychiatry 2000; 157:1873-1875;

88. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacology. 2000 Nov;23(5):477-501;

89. Homey K. The neurotic personality о f our time. New York: No r t о n, 1937;

90. Horwath E., Johnson J., Weissman M.M., Hornig C.D. The validity of major depression with atypical features based on a community study // J. Affect. Disord. 1992 Oct;26(2): 117-125;

91. Husain M.M., McClintock S.M., Rush A.J., Knapp R.G., Fink M., Rummans T.A., Rasmussen K., Claassen C., Petrides G., Biggs M.M., Mueller M., Sampson S., Bailine S.H., Lisanby S.H., Kellner C.H. The efficacy of acute electroconvulsive therapy in atypical depression. \\ J Clin Psychiatry.2008 Mar;69(3):406-11;

92. Huston P.E., Locker L.M. Manic-depressive psychosis // Arch. Neurol. Psychiatry 60 (1948), pp. 37-48;

93. Jarrett R.B., Schaffer M., Mclntire D., Witt-Browder A., Kraft D., Risser R.C. Treatment of Atypical Depression With Cognitive Therapy or Phenelzine \\ Arch Gen Psychiatry. 1999;56:431-437;

94. Jarvie H.F. On atypicality and the depressive state // J. Nerv. Ment. Sei. -1950;96:208-225;

95. Juruena M.F., Cleare A.J., Bauer M.E., Pariante C.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid receptor sensitivity and relevance to affective disorders. Acta Neuropsychiatrica Volume 15, Issue 6, pages 354-367, December 2003;

96. Kayser A., Robinson D.S., Nies A., Howard D. Response to phenelzine among depressed patients with features of hysteroid dysphoria. // Am. J. Psychiatry. 1985 Apr;142(4):486-8;

97. Kendler K.S., Eaves U., Walters E.E. The Identification and Validation of Distinct Depressive Syndromes in a Population-Based Sample of Female Twins // Arch. Gen. Psychiatry. 1996;53(5):391-399;

98. Klein D.F., Davis J.M. Diagnosis and Drug Treatment of Psychiatric Disorders // The British Journal of Psychiatry. 1969; 117: 351-352;

99. Lamers F., Vogelzangs N., Merikangas K.R., de Jonge P., Beekman A.T.,Penninx B.W. Evidence for a differential role of HPA-axis function, inflammation and metabolic syndrome in melancholic versus atypical depression // Mol Psychiatry. 2012 Oct 23. doi: 10.1038/mp.2012.144;

100. Lehto S.M., Tolmunen T., Joensuu M., Saarinen P.I., Valkonen-Korhonen M., Vanninen R., Ahola P., Tiihonen J., Kuikka J., Lehtonen J. Changes in midbrain serotonin transporter availability in atypically depressed subjects after one year of psychotherapy \\ Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Jan l;32(l):229-37. Epub 2007 Aug 19;

101. Levitan R.D., Lesage A., Parikh S.V., Goering P., Kennedy S.H. Reversed neurovegetative symptoms of depression: a community study of Ontario // Am. J. Psychiatry 1997; 154:934-940;

102. Liebowitz M.R., Klein D.F. Interrelationship of hysteroid dysphoria and borderline personality disorder. \\ Psychiatr Clin North Am. 1981 Apr;4(l):67-87;

103. Liebowitz M.R., Klein D.F.: Hysteroid dysphoria. Psychiuiric Clinics of North America 2:555-575. 1979;

104. Liebowitz M.R., Quitkin F.M., Stewart J.W., McGrath P.J., Harrison W., Rabkin J.G., Tricamo E., Markowitz J.S., Klein D.F. Psychopharmacologic validation of atypical depression. // J. Clin. Psychiatry. 1984 Jul;45(7 Pt 2):22-5;

105. London B., Downey G., Bonica C., Paltin, I. (2007). Social causes and consequences of rejection sensitivity. Journal of Research on Adolescence, 17, 481-506;

106. Lonnqvist J., Sihvo S., Syvâlahti E., Kiviruusu O. Moclobemide and fluoxetine in atypical depression: a double-blind trial. \\ J Affect Disord. 1994 Nov;32(3): 169-77;

107. Matza L.S., Revicki D.A., Davidson J.R., Stewart J.W. Depression With Atypical Features in the National Comorbidity Survey. Classification, Description, and Consequences // Arch. Gen. Psychiatry. 2003;60:817-826;

108. McGinn L.K., Asnis G.M., Rubinson E. Biological and clinical validation of atypical depression. \\ Psychiatry Res. 1996 Mar 29;60(2-3):191-8;

109. McGrath P.J., Robinson D., Stewart J.W. Atypical panic attacks in major depression. // Am J Psychiatry. 1985 0ct;142(10):1224;

110. McGrath P.J., Stewart J.W., Harrison W.M., Ocepek-Welikson K., Rabkin J.G., Nunes E.N., Wager S.G., Tricamo E., Quitkin F.M., Klein D.F. Predictive value of symptoms of atypical depression for differential drug treatment outcome //J. Clin. Psychopharmacol. 1992 Jun; 12(3): 197-202;

111. Mehrabian A. Questionnaire measures of affiliative tendency and sensitivity to rejection. Psychological Reports, 1976, 38, 199-209;

112. Montgomery S.A., Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. IntClinPsychopharmacol 2007; 22: 5: 283—29;

113. Nemeroff C.B., Wilderlov E., Bisette G. Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing-factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science 1984; 226: 1342-1344;

114. Nierenberg A.A., Farabaugh A.H., Alpert J.E. et al. Timing of onset of antidepressant response with fluoxetine treatment // Am. J. Psychiatry. 2000. Vol. 157. №9. P. 1423-1428;

115. Nierenberg A.A., Alpert J.E., Pava J., Rosenbaum J.F., Fava M. Course and treatment of atypical depression. // J. Clin. Psychiatry. 1998;59 Suppl 18:5-9;

116. Orlosky M.J. The Kleine-Levin syndrome: a review. // Psychosomatics 1982 Jun;23(6):609-21;

117. Pae C.U., Masand P.S., Peindl K. An Open-Label, Rater-Blinded, Flexible-Dose, 8-Week Trial of Escitalopram in Patients With Major Depressive Disorder With Atypical Features // Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2008; 10(3): 205-210;

118. Pande A.C., Haskett R.F., Greden J.F. Seasonality in Atypical Depression \\ Biol Psychiatry 1992;31:965-967;

119. Pande A.C., Birkett M., Fechner-Bates S., Haskett R.F., Greden J.F. Fluoxetine versus phenelzine in atypical depression \\ Biol Psychiatry. 1996 Nov 15;40(10): 1017-20;

120. Parker G., Crawford J. Chocolate craving when depressed: a personality marker. \\ Br J Psychiatry 2007 Oct; 191:351-2;

121. Parker G., Manicavasagar V., Crawford J., Tully L., Gladstone G. (2006b) Assessing personality traits associated with depression: the utility of a tiered model. Psychological Medicine, 36, 1131 -1139;

122. Parker G., Parker I., Brotchie H. Mood state effects of chocolate // J Affect

Disord. 2006 Jun;92(2-3): 149-59. Epub 2006 Mar 20;

123. Parker G., Roy K., Mitchell P., Wilhelm K., Malhi G., Hadzi-Pavlovic D. Atypical depression: a reappraisal // Am. J. Psychiatry. 2002 Sep; 159(9): 1470-9;

124. Parker G., Parker K., Mitchell P., Wilhelm K. Atypical depression: Australian and US studies in accord // Curr. Op in. Psychiatry. 2005 Jan; 18(1): 15;

125. Parker G.B., Thase M.E. Atypical depression: a valid subtype? // J. Clin. Psychiatry. 2007 Mar;68(3):e08;

126. Parrott A.C., Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluation questionnaire. // Psychol Med. 1978 May;8(2):325-9;

127. Paykel E.S., Parker R.R., Rowan P.R., Rao B.M., Taylor C.N. Nosology of atypical depression // Psychological Medicine (1983), 13:131-139;

128. Paykel E.S.: Depression and appetite // J. Psychosom. Res. 1977;21:401-407;

129. Perugi G., Akiskal H.S., Lattanzi L., Cecconi D., Mastrocinque C., Patronelli A., Vignoli S., Bemi E. The high prevalence of "soft" bipolar (II) features in atypical depression // Compr. Psychiatry. 1998 Mar-Apr;39(2):63-71;

130. Posternak M.A., Zimmerman M. Symptoms of atypical depression \\ Psychiatry Res 2001 Nov 1;104(2):175-81;

131. Posternak M.A., Zimmerman M. Partial Validation of the Atypical Features Subtype of Major Depressive Disorder// Arch. Gen. Psychiatry. 2002;59:70-76;

132. Quitkin F.M. Comparison of MAO inhibitors and tricyclic antidepressants in the treatment of atypical depressives // Read before the 71 st annual meeting of the American Psychopathological Association, New York, March 6, 1981;

133. Quitkin F.M., McGrath P.J., Stewart J.W., Harrison W., Tricamo E., Wager S.G., Ocepek-Welikson K., Nunes E., Rabkin J.G., Klein D.F. Atypical Depression, Panic Attacks, and Response to Imipramine and Phenelzine \\ Arch Gen Psychiatry. 1990;47(10):935-941;

134. Quitkin F.M., McGrath P.J., Stewart J.W., Harrison W., Wager S.G, Nunes E., Rabkin J.G., Tricamo E., Markowitz J., Klein D.F. Phenelzine and Imipramine in Mood Reactive Depressives Further Delineation of the Syndrome of Atypical Depression \\ Arch Gen Psychiatry. 1989;46(9):787-793;

135. Quitkin F.M., Rabkin J.G., Stewart J.W., McGrath P.J., Harrison W., Davies M., Goetz R., Puig-Antich J. Sleep of atypical depressives. Journal of Affective Disorders, 1985, 8(l):61-67;

136. Quitkin F.M., Rifkin A., Klein D.F. Monoamine oxidase inhibitors: a review of antidepressant effectiveness. Arch. Gen. Psychiatry. 1979;36:749-760;

137. Quitkin F.M., Stewart J.W., McGrath P.J., Liebowitz M.R., Harrison W.M., Tricamo E., Klein D.F., Rabkin J.G., Markowitz J.S., Wager S.G. Phenelzine versus imipramine in the treatment of probable atypical depression: defining syndrome boundaries of selective MAOI responders. // Am J Psychiatry. 1988 Mar;145(3):306-11;

138. Quitkin F.M., Harrison W., Stewart J.W., McGrath P.J., Tricamo E., Ocepek-Welikson K., Rabkin J.G., Wager S.G., Nunes E., Klein D.F. Response to phenelzine and imipramine in placebo nonresponders with atypical depression. A new application of the crossover design. \\ Arch Gen Psychiatry. 1991 Apr;48(4):319-23;

139. Rabkin J.G., Stewart J.W., Quitkin F.M., McGrath P.J., Harrison W.M., Klein D.F. Should atypical depression be included in DSM-IV? \\ DSM-IV Source Book, vol 2. Edited by Widiger T.A., Frances A.J., Pincus H.A., Ross R., First M.B., Davis W.W. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994, pp 239-260;

140. Ravaris C. L., Robinson D.S., Ives J.O., Nies A., Bartlett D. Phenelzine and Amitriptyline in the Treatment of Depression // Arch. Gen. Psychiatry. 1980;37(9): 1075-1080;

141. Ravaris C.L., Nies A., Robinson D.S., Ives J.O., Lamborn K.R., Korson L. A multiple-dose controlled study of phenelzine in depressive-anxiety states // Arch. Gen. Psychiatry 1976;33:347-350;

142. Ravaris C.L., Robinson D.S., Ives J.O., Nies A., Bartlett D. Phenelzine and amitriptyline in the treatment of depression: A comparison of present and past studies. Arch Gen Psychiatry 1980;37:1075-1080;

143. Robertson H.A., Lam R.W., Stewart J.N., Yatham L.N. Atypical depressive symptoms and clusters in unipolar and bipolar depression // Acta Psychiatrica Scandinavica 1996;94:421-427;

144. Robinson D.S., Nies A., Ravaris C.L., Lamborn K.R. The monoamine oxidase inhibitor, phenelzine, in the treatment of depressive-anxiety states // Arch. Gen. Psychiatry 1973;29:407-413;

145. Rothschild R., Quitkin H.M., Quitkin F.M., Stewart J.W., Ocepek-Welikson K., McGrath P.J., Tricamo E. A double-blind placebo-controlled comparison of phenelzine and imipramine in the treatment of bulimia in atypical depressives \\ Int J Eat Disord. 1994 Jan; 15(1): 1-9;

146. Rowan P.R., Paykel E.S., Parker R.R. Phenelzine and amitriptyline: effects on symptoms of neurotic depression // The British Journal of Psychiatry 140: 475-483 (1982);

147. Rubin R.T., Heist E.K., McGeoy S.S. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression. XI. Serum melatonin measures in patients and matched control subjects. ArchGenPsychiat 1992; 49: 558—569;

148. Sargant W. Drugs in the treatment of depression \\ B.M.J. 1961;1:225-227;

149. Sargant W. Some newer drugs in the treatment of depression and their relation to other somatic treatments \\ Psychosomatics, 1960;1:14-17;

150. Seemüller F., Riedel M., Wickelmaier F., Adli M., Mündt C., Marneros A., Laux G., Bender W., Heuser I., Zeiler J., Gaebel W., Jäger M., Möller H.J., Henkel V. Atypical symptoms in hospitalised patients with major depressive

episode: frequency, clinical characteristics, and internal validity. \\ J Affect Disord. 2008 Jun;108(3):271-8. Epub 2007 Dec 31;

151. Sogaard J., Lane R., Latimer P., Behnke K., Christiansen P.E., Nielsen B., Ravindran A.V., Reesal R.T., Goodwin D.P. A 12-week study comparing moclobemide and sertraline in the treatment of outpatients with atypical depression. \\ J Psychopharmacol. 1999 Dec;13(4):406-14;

152. Srinivasan V., Smits M., Spence W., Lowe A.D., Kayumov L., Pandi-Perumal S.R., Parry B., Cardinali D.P. Melatonin in mood disorders.World J BiolPsychiat 2006; 7: 3: 138—152;

153. Stewart J.W. Treating depression with atypical features. \\ J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 3:25-9;

154. Stewart J.W., Thase M.E. Treating DSM-IV depression with atypical features \\ J Clin Psychiatry. 2007 Apr;68(4):el0;

155. Stewart J.W., Deliyannides D.A., McGrath P.J. Is duloxetine effective treatment for depression with atypical features? // IntClinPsychopharmacol. 2008 Nov;23(6):333-6;

156. Stewart J.W., McGrath P.J. Do atypical features affect outcome in depressed outpatients treated with citalopram? // 2010 Feb; 13(1): 15-30. Epub 2009 Apr 3;

157. Stewart J.W., McGrath P.J., Quitkin F.M., Harrison W., Markowitz J., Wager S., Leibowitz M.R. Relevance of DMS-III depressive subtype and chronicity of antidepressant efficacy in atypical depression. Differential response to phenelzine, imipramine, and placebo. // Arch. Gen. Psychiatry. 1989 Dec;46(12): 1080-7;

158. Stewart J.W., McGrath P.J., Quitkin F.M., Klein D.F. Atypical depression: current status and relevance to melancholia. \\ Acta Psychiatr Scand Suppl. 2007;(433):58-71;

159. Stewart J.W., McGrath P.J., Rabkin J.G., Quitkin F.M. Atypical depression. A valid clinical entity? // Psychiatr. Clin. North Am. 1993 Sep;16(3):479-95;

160. Stewart J.W., Quitkin F.M., McGrath P.J., Klein D.F. Defining the boundaries of atypical depression: evidence from the HPA axis supports course of illness distinctions. // J. Affect. Disord. 2005 Jun;86(2-3):161-7;

161. Stewart J.W., Quitkin F.M., Terman M., Terman J.S. Is seasonal affective disorder a variant of atypical depression? Differential response to light therapy. \\ Psychiatry Res. 1990 Aug;33(2): 121-8;

162. Stuart M., Sotsky S.M., Simmens S.J. Pharmacotherapy response and diagnostic validity in atypical depression // Journal of Affective Disorders Volume 54, Issue 3, August 1999, Pages 237-247;

163. Sullivan P.F., Kessler R.C., Kendler K.S. Latent Class Analysis of Lifetime Depressive Symptoms in the National Comorbidity Survey // Am J Psychiatry. 1998 Oct;155: 1398-1406;

164. Szymanska A., Rabe-Jablonska J., Karasek M. Diurnal profile of melatonin concentrations in patients with major depression: relation-ship to the clinical manifestation and antidepressant treatment. Neuroendocrinol Lett 2001; 22: 192—198;

165. Tam E.M., Lam R.W., Robertson H.A., Stewart J.N., Yatham L.N., Zis A.P. Atypical depressive symptoms in seasonal and non-seasonal mood disorders. Journal of Affective Disorders, Volume 44, Number 1, 1 June 1997 , pp. 39-44(6);

166. Thase M.E. New directions in the treatment of atypical depression \\ J Clin Psychiatry. 2006 Dec;67(12):el8;

167. Thase M.E. Recognition and diagnosis of atypical depression // J. Clin. Psychiatry. 2007;68 Suppl 8:11-6;

168. Thase M.E., Carpenter L., Kupfer D.J., Frank E. Clinical significance of

reversed vegetative subtypes of recurrent major depression. // Psychopharmacol Bull. 1991 ;27(1): 17-22;

169. Trivedi M.H., Kurian B.T., Grannemann B.D. Clinical predictors in major depressive disorder // Prim. Psychiatry. 2007. Vol. 14. № 6. P. 47-53;

170. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. \\ J Psychosom Res. 2002 Oct;53(4):865-71;

171. Van H.L., Schoevers R.A., Kool S. et al. Does early response predict outcome in psychotherapy and combined therapy for major depression? // J. Affect. Disord. 2008. Vol. 105 (1-3). P. 261-265;

172. Wager S., Robinson D., Goetz R., Nunes E., Gully R., Quitkin F. Cholinergic REM sleep induction in atypical depression. \\ Biol Psychiatry. 1990 Feb 15;27(4):441-6;

173. West E.D., Dally P.J. Effects of iproniazid in depressive syndromes \\ Br. Med. J. 1959;1:1491-1494;

174. Wetterberg L. Clinical importance of melatonin. Prog Brain Res 1979; 52: 539—547;

175. Widerlov E., Bissette G., Nemeroff C.B. Monoamine metabolites, corticotropin releasing factor and somatostatin as CSF markers in depressed patients. J Affect Disord 1988; 14: 99-107;

176. Wildes J.E., Marcus M.D., Fagiolini A. Prevalence and correlates of eating disorder co-morbidity in patients with bipolar disorder // Psychiatry Res. 2008 Oct 30;161(1):51-8. Epub 2008 Sep 7;

177. Wirz-Justice A., Graw P., Krauchi K. Morning or night-time melatonin is ineffective in seasonal affective disorder. JPsychiatRes 1990; 24: 129—137;

178. Zisook S., Braff D.L., Click M.A. Monoamine oxidase inhibitors in the treatment of atypical depression. \\ 1985 Jun;5(3):131-7;

179. Zisook S., Shuchter S.R., Gallagher T. Atypical depression in an outpatient psychiatric population // Depression 1993;1:268-274.