Ассоциация полиморфного маркера C.521t>C гена Slco1b1 c гиполипидемическим эффектом симвастатина у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Покровский Артемий Александрович

• Покровский Артемий Александрович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Покровский Артемий Александрович

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................7

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................14

1.1 Проблема сердечно-сосудистых заболеваний в современном обществе.....14

1.2 Ишемическая болезнь сердца, как результат развития атеросклероза.........14

1.3 Применение статинов при лечении ишемической болезни сердца..............21

1.4 Транспортеры клеточных мембран..................................................................26

1.4.1 Общие представления...............................................................................26

1.4.2 Виды транспортеров, их локализация и влияние на фармакокинетику лекарственных средств.......................................................................................28

1.4.3 Роль транспортеров в фармакогенетике..................................................36

1.5 Полипептиды, транспортирующие органические анионы............................37

1.5.1 Структура и функции ОАТР1В1..............................................................38

1.5.2 Роль БЬС01Б1 в фармакогенетике статинов..........................................39

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................46

2.1 Описание обследуемых групп..........................................................................46

2.2 Основные этапы работы с пациентами...........................................................49

2.3 Методы обследования пациентов....................................................................50

2.3.1 Клиническое исследование.......................................................................50

2.3.2 Клинико-инструментальные методы.......................................................51

2.3.3 Лабораторные исследования....................................................................51

2.4 Молекулярно-генетические исследования......................................................53

2.4.1 Методы выделения геномной ДНК из биологического материала......53

2.4.2 Реакция амплификации.............................................................................54

2.4.3 Реакция дефосфорилирования..................................................................55

2.4.4 Реакция минисеквенирования..................................................................56

2.4.5 Очистка продуктов реакции катион-обменной смолой.........................57

2.4.6 Масс-спектрометрический анализ продуктов реакции..........................57

2.5 Статистическая обработка результатов...........................................................59

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.......................................................................61

3.1 Распространенность полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 в выборке жителей города Красноярска..................................................................................61

3.2 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с наличием ИБС......62

3.3 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с повышенным уровнем ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ у пациентов контрольной группы.......................................................................................................................63

3.4 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с пониженным уровнем ХС-ЛПВП у пациентов контрольной группы........................................66

3.5 Основная группа пациентов.............................................................................68

3.5.1 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов основной группы, принимавших симвастатин в обеих дозировках..........................................................................................................68

3.5.2 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин основной группы при лечении симвастатином в обеих дозировках...........................................................................................................71

3.5.3 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у женщин основной группы, получавших симвастатин...................................................76

3.5.4 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин основной группы................................................................................................78

3.5.5 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов

основной группы в зависимости от дозировки

симвастатина.......................................................................................................80

3.5.6 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов основной группы в зависимости от дозировки препарата и

пола......................................................................................................................85

3.6 Группа пациентов с нормальным индексом массы тела..............................102

3.6.1 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови в группе пациентов с нормальным ИМТ, принимавших симвастатин в обеих дозировках.........................................................................................................102

3.6.2 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин с нормальным ИМТ при приеме симвастатина в обеих дозировках.........................................................................................................105

3.6.3 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у женщин с нормальным ИМТ, принимавших симвастатин в обеих дозировках.........................................................................................................110

3.6.4 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин с нормальным ИМТ, принимавших симвастатин в обеих дозировках.........................................................................................................112

3.6.5 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с нормальным ИМТ в зависимости от дозировки симвастатина....................115

3.6.6 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с

нормальным ИМТ в зависимости от дозировки препарата и пола..............117

3.7 Группа пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени...............126

3.7.1 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови в группе пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках.....................................................................126

3.7.2 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках..............................................................................................129

3.7.3 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у женщин с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках..............................................................................................133

3.7.4 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках..............................................................................................136

3.7.5 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени в зависимости от дозировки симвастатина.....................................................................................................138

3.7.6 Ассоциация полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени в зависимости от дозировки препарата и пола...............................................................................................143

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ........................................................149

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................160

ВЫВОДЫ..................................................................................................................162

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................164

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ...................................................165

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................166

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация полиморфного маркера C.521t>C гена Slco1b1 c гиполипидемическим эффектом симвастатина у больных ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Проблема лечения сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время полностью не решена и неизменно занимает лидирующие позиции в структуре общих причин смертности. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в 2030 году заболевания системы кровообращения станут причиной смерти 30 миллионов человек [219].

Наибольшим приоритетом среди данной группы патологий обладает ишемическая болезнь сердца (ИБС), причиной развития которой в 95% случаев является атеросклероз - многофакторный процесс, ведущий к обширному накоплению липидов и гладких мышечных клеток в интиме коронарных артерий [71, 73, 154]. Важнейшей составляющей вторичной профилактики ИБС и атеросклероза является применение лекарственных средств (ЛС), нормализующих содержание липидов в крови [22, 90]. Статины — основная и чаще всего назначаемая группа высокоэффективных гиполипидемических препаратов, действие которых связано с ингибированием 3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А - редуктазы (ГМГ-КоА - редуктазы) - лимитирующего фермента начальной стадии биосинтеза холестерина [22, 113]. Блокируя образование эндогенного холестерола, препараты этой группы изменяют состав липопротеидов плазмы крови, снижая содержание атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [145].

К числу самых известных и наиболее изученных статинов относится симвастатин, несомненными преимуществами которого являются высокая эффективность, безопасность и доступность [32]. Обширная доказательная база и фармакоэкономические преимущества симвастатина стали основанием для включения его в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» на 2017 г.

Ответ на воздействие химических факторов, в том числе, реакция на прием ЛС, индивидуален и зависит от образа жизни, возраста, пола, этнической принадлежности, состояния здоровья, питания, взаимодействий применяемых лекарств, индивидуальных особенностей метаболизма. По некоторым оценкам, от 50 до 90% неблагоприятных фармакологических ответов определяется генетическими особенностями индивидов [134, 175]. Изучение индивидуальных генетических различий, лежащих в основе вариабельности ответа организма на тот или иной препарат, приобретает первостепенное значение для оптимизации фармакотерапии.

Индивидуализация фармакотерапии, которой занимается фармакогенетика, состоит из выявления полиморфных маркеров, ассоциированных с изменением реакции организма на лекарственные средства, разработки методов генотипирования больных (выявлению аллельных вариантов полиморфных маркеров) и внедрения этого подхода в практическую медицину [27].

В последнее время большое внимание уделяется генетическим полиморфизмам рецепторных, ферментативных и транспортных систем, наличие которых способно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства.

Полипептид, транспортирующий органические анионы, ОАТР1В1, кодируемый геном БЬС01Б1 - это транспортный белок, участвующий в захвате статинов гепатоцитами. По последним данным генетические полиморфизмы ОАТР1В1 значительно повышают концентрацию в плазме кислотной формы симвастатина [168] и способны увеличить вероятность возникновения побочных эффектов данного препарата, в частности, развитие миопатии [193].

Степень разработанности проблемы. Одним из самых изучаемых полиморфизмов БЬС01Б1 является с.521Т>С, поскольку он связан со сниженным поглощением большого количества субстратов ОАТР1В1 и, в

частности, статинов [131, 173]. Исследования данного полиморфного маркера, в основном, затрагивают изменение фармакокинетики и фармакодинамики, увеличение вероятности побочных реакций и исследование пациентов контрольной группы с гиперхолестеринемией.

Stewart в статье 2013 года пишет о неоднозначности различных исследований в области изучения влияния полиморфизма c.521T>C. Он указывает на необходимость учета многих факторов при генотипировании, наиболее важными из которых считает расовую принадлежность, тип статинов, дозировку, пол, индекс массы тела, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания [202].

Таким образом, применение комплексного подхода в исследовании позволит получить новые данные по ассоциации полиморфизма с гиполипидемическим эффектом симвастатина, которые могут быть использованы при оказании лечебно-профилактической помощи пациентам, принимающим данный препарат.

Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфизма c.521T>C гена SLCO1B1 с гиполипидемическим эффектом симвастатина у пациентов с хронической формой ишемической болезни сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение генотипов полиморфного маркера c.521T>C гена SLCO1B1 в выборке жителей города Красноярска.

2. Проанализировать ассоциацию полиморфизма c.521T>C гена SLCO1B1 с наличием ИБС и повышенным уровнем общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) в плазме крови, а также пониженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

3. Изучить изменение концентрации ОХ, ХС-ЛПНП, ТГ и ХС-ЛПВП в зависимости от наличия полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 в основной группе пациентов, принимающих симвастатин.

4. Выявить гендерные различия у пациентов основной группы с полиморфным маркером с.521Т>С гена БЬС01Б1.

5. Оценить изменение концентрации ОХ, ХС-ЛПНП, ТГ и ХС-ЛПВП у пациентов основной группы в зависимости от носительства полиморфного маркера с.521Т>С гена БЬС01Б1 и индекса массы тела, при двухмесячном курсе приема симвастатина.

Научная новизна. Впервые изучена зависимость гиполипидемического эффекта симвастатина от наличия полиморфизма с.521Т>С гена БЬС01Б1 у больных ишемической болезнью сердца. Выявлено отсутствие ассоциации данного полиморфного маркера с наличием ИБС и повышенной концентрацией ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ в плазме крови, а также пониженным уровнем ХС-ЛПВП. Впервые проанализирована частота аллелей и генотипов полиморфизма в выборке жителей города Красноярска.

В исследовании установлены гендерные различия: у женщин выявлено отсутствие ассоциации полиморфизма с гиполипидемическим эффектом симвастатина в течение всего периода лечения, в то время как у мужчин, принимающих симвастатин в суточной дозе 40 мг в течение месяца, показана ассоциация полиморфного маркера с высокой концентрацией ОХ и, следовательно, низким уровнем достижения его целевого уровня. После двухмесячной курсовой терапии величины показателей выравниваются, что свидетельствует о краткосрочном характере данной ассоциации.

Впервые показано влияние индекса массы тела (ИМТ) на интерпретацию различий, обусловленных проявлением С-аллеля в гене БЬС01Б1. У мужчин с нормальным ИМТ в процессе лечения симвастатином обнаружена ассоциация полиморфного маркера с высоким уровнем ОХ, ХС-ЛПНП и редким

достижением их целевых уровней. В группе пациентов с повышенным индексом массы тела показано отсутствие ассоциации полиморфизма с гиполипидемическим действием препарата во всех исследуемых группах и в течение всего периода лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы для улучшения качества оказания лечебно-профилактической помощи больным ИБС при планировании лечения симвастатином, что позволит осуществлять корректировку терапии в зависимости от генотипа транспортера и половой принадлежности пациентов с целью назначения оптимальной дозировки препарата. Полученные данные могут быть использованы в исследованиях, посвященных изучению функциональных проявлений полиморфных маркеров гена 8ЬС01Б1, в популяционно-генетических исследованиях. Данные о частотах распределения изучаемых аллелей могут служить материалом для сравнения другими авторами.

Методология и методы исследования. В течение 2 месяцев на базе ЦНИЛ ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ и КГБУЗ «КМКБ № 20 имени И.С. Берзона» г. Красноярска проводилась оценка эффектов симвастатина в рамках открытого, параллельного, контролируемого и рандомизированного исследования. Работа с больными ИБС проводилась в 9 этапов. Согласно поставленной цели и задачам, проводили исследование биохимических показателей пациентов, использовались клинико-инструментальные методы обследования, современные высокотехнологичные молекулярно-генетические методы идентификации однонуклеотидных полиморфизмов с применением масс-спектрометрической детекции. Изменение концентрации ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ТГ определяли путем вычисления разницы между значением этих показателей до и после лечения соответствующим препаратом. Достижение пациентами целевого

уровня липидов диагностировали согласно V пересмотру российских рекомендаций по профилактике и лечению атеросклероза за 2012 год. [21]. Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфный маркер с.521Т>С гена БЬС01Б1 не является генетическим фактором риска развития ИБС и не ассоциирован с повышенным уровнем ОХ, ХС-ЛПНП, ТГ, а также пониженным уровнем ХС-ЛПВП в плазме крови.

2. Носительство С-аллеля у мужчин ассоциировано с низкой интенсивностью снижения концентрации ОХ, ХС-ЛПНП и редким достижением их целевых уровней в течение первого месяца приема симвастатина, после двух месяцев лечения показатели у носителей и неносителей выравниваются, что говорит о временной ассоциации полиморфного маркера с.521Т>С гена БЬС01Б1 с гиполипидемическим действием препарата.

3. У мужчин наличие редкого аллеля полиморфного маркера с.521Т>С гена БЬС01Б1 влияет на динамику снижения ОХ и достижение его целевого уровня при лечении симвастатином в суточной дозе 40 мг в течение месяца и не влияет на эти же показатели у женщин.

4. У пациентов с повышенным ИМТ, женщин и пациентов с суточной дозой 80 мг отсутствует ассоциация полиморфного маркера с.521Т>С гена БЬС01Б1 с гиполипидемическим эффектом симвастатина во всех исследуемых группах.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечена достаточным объемом проанализированной литературы, количеством проведенных экспериментов, использованием современных высокотехнологичных методов исследования. Материалы представлены на всероссийской научной конференции «Молодежь и наука» (Красноярск, 2012), а также на международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2015). По теме

диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 7 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получены патенты (Яи) на изобретение №2503405 (Способ индивидуальной количественной оценки развития ишемической болезни сердца) и №2599350 (Способ прогнозирования индивидуальной эффективности лечения статинами (варианты)).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 192 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 46 рисунками и 36 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственной работы, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 222 источника, из них 75 отечественных и 147 зарубежных.

Личное участие автора. Автор принимал личное участие в сборе, проведении молекулярно-генетических исследований и анализе полученных результатов для диссертации. Автором лично осуществлен поиск литературных данных, получены и интерпретированы основные результаты исследования, а также проведена их статистическая обработка, подготовлены к печати тезисы и статьи по теме диссертации.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Проблема сердечно-сосудистых заболеваний в современном обществе

Во многих экономически развитых странах за последние десятилетия удалось существенно снизить уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что связано как с внедрением современных методов ранней диагностики и лечения болезней системы кровообращения, так и с усилением профилактических мероприятий в здравоохранении [33]. Тем не менее, проблема лечения ССЗ в настоящее время полностью не решена и неизменно занимает лидирующие позиции в структуре общих причин смертности. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения в 2030 году заболевания системы кровообращения станут причиной смерти 30 миллионов человек [219].

В России в последние годы наметилась тенденция к снижению смертности населения от ССЗ, однако в целом ее уровень является одним из наиболее высоких в мире, составляя 1462 смерти на 100 тысяч населения в год [8, 9, 55]. Помимо высокого уровня летального исхода от данной группы патологий, заболевания системы кровообращения также занимают первое место среди причин первичной инвалидизации трудоспособного населения [40, 66]. Отмечается существенное увеличение смертности от ССЗ в трудоспособном возрасте, которая увеличилась у мужчин с 53 до 61%, а у женщин с 61 до 70%. Основной причиной значительного роста этих показателей остаются ИБС и нарушения мозгового кровообращения [6, 29, 71, 72].

1.2 Ишемическая болезнь сердца, как результат развития атеросклероза

Ишемическая болезнь сердца - это острое или хроническое поражение

сердца, вызванное уменьшением или прекращением кровоснабжения миокарда,

в результате которого нарушается равновесие между потребностями миокарда в

14

кислороде и возможностями его доставки по коронарным артериям [23]. Различают поражение коронарных артерий различного генеза -функционального, возникающего в результате спазма коронарных артерий, переходящей агрегации тромбоцитов и тромбоза, и органического, причиной которого в 95% случаях является атеросклероз. Случаи аномального развития коронарных артерий, стенозы, коронарная недостаточность при гипертрофии миокарда к ИБС не относятся и рассматриваются как вторичные синдромы [52, 73].

В настоящее время доказано, что факторами риска развития ИБС являются артериальная гипертензия, пожилой возраст, мужской пол, наследственная предрасположенность, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, недостаточная физическая активность, подверженность стрессам, курение, злоупотребление алкоголем и другие [62]. Некоторыми авторами насчитывается более 200 факторов риска, которые условно подразделяют на модифицируемые (которые поддаются коррекции), и немодифицируемые (неизменяемые) [70]. К первой группе относятся физиологические, поведенческие и социально-экономические факторы [51, 70, 103, 104], а ко второй - пол, возраст, генетическая предрасположенность и этническая принадлежность [104, 218]. Наибольший вклад в преждевременную смертность населения России вносят артериальная гипертензия (35,5%), гиперхолестеринемия (23%) и курение (17,1%) [28, 54].

Динамика летальности от ишемической болезни сердца характеризуется повышенной смертностью мужчин трудоспособного возраста, уровень которой в 7,3 раза превышает таковой у представительниц «слабого пола» [17]. С возрастом это соотношение снижается, поскольку первые проявления заболевания у женщин случаются в основном на 10-20 лет позже, что связано с наступлением менопаузы и исчезновением после 55 лет антиатерогенного и кардиопротективного действия эстрогенов, в результате чего возникает

гормональный дисбаланс, который приводит к патологическим сдвигам в сердечно-сосудистой системе и развитию ИБС [79, 192]. Темпы роста коронарной болезни у женщин более высокие. Для них характерна нетипичность симптомов, непоказательная электрокардиограмма, бессимптомное течение и более быстрое прогрессирование заболевания, что влечет за собой частоту летального исхода [5, 15, 22].

Современная классификация коронарной болезни (синоним ишемической болезни сердца) была предложена рабочей группой комитета экспертов ВОЗ в 1979 году и дополнена в 1995 [45]. Согласно этой классификации с дополнениями Всесоюзного кардиологического научного центра (ВКНЦ), ИБС подразделяется на следующие формы:

1. Стенокардия напряжения:

• Стенокардия напряжения впервые возникшая;

• Стабильная стенокардия напряжения с указанием функционального класса;

• Нестабильная стенокардия (в настоящее время классифицируется по Браунвальду);

• Стенокардия спонтанная (вазоспастическая, особая, вариантная, Принцметала);

2. Острая очаговая дистрофия миокарда;

3. Инфаркт миокарда (Крупноочаговый, мелкоочаговый);

4. Постинфарктный кардиосклероз;

5. Нарушения сердечного ритма;

6. Безболевая ишемия миокарда;

7. Сердечная недостаточность;

8. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца):

• Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией;

• Внезапная коронарная смерть (летальный исход).

Инфаркт миокарда в данном случае имеет ключевое значение, поскольку в 52,2% случаях коронарная болезнь у мужчин начинается с данной патологии, в то время как у женщин - в 36,1%. Летальность от инфаркта миокарда у людей трудоспособного возраста по статистике встречается в 9,7 раз чаще у мужчин, чем у женщин. В остальных случаях, которые также сопровождаются острыми синдромами, ИБС начинается с внезапной коронарной смерти или острой сердечной недостаточности [17, 22, 26].

Нередко болезнь сразу переходит в хроническую форму и в таких случаях одним из ее основных проявлений является стенокардия напряжения [28]. По данным популяционных исследований с возрастом распространенность стенокардии постепенно увеличивается: у женщин с 5-7% в возрасте 45-64 лет до 10-12% в возрасте 65-84 лет; у мужчин с 4-7% в возрасте 45-64 лет до 12-14% в возрасте 65-84 лет [165].

Стенокардия - клинический синдром, проявляющийся болью или дискомфортом в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область. Длительность приступа обычно составляет от 5 до 10 минут [18] По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у 40,7% мужчин и у 56,5% женщин [10]. Ежегодно стенокардию фиксируют у 0,2-0,6% населения с преобладанием ее у мужчин в возрасте 55-64 лет [42].

Наиболее частодиагностируемой формой является стабильная стенокардия, которая возникает на фоне физической нагрузки или эмоционального стресса и сопровождается повышением артериального давления, частоты пульса, что приводит к повышению потребности миокарда в кислороде [34, 53].

Согласно рекомендациям Канадского кардиологического общества [87], стабильная стенокардия подразделяется на четыре функциональных класса (ФК):

• I ФК - форма стенокардии, которая характеризуется латентным течением. Больной хорошо переносит обычные физические нагрузки. Приступы развиваются только при нагрузках высокой интенсивности. Клинически трудно диагностируется и требует использования функциональных методов.

• II ФК - небольшое ограничение физической активности: приступы появляются через 500 м ходьбы и при подъеме более чем на 1 этаж. Вероятность развития приступа выше в первые часы после пробуждения, при ходьбе против ветра в холодную погоду.

• III ФК - значительное ограничение физической активности. Приступы стенокардии развиваются при ходьбе в обычном темпе по ровному месту на расстояние 100-500 м и при подъеме на 1 этаж. Изредка приступы возникают в состоянии покоя в положении лежа или при психоэмоциональном стрессе.

• IV ФК - стенокардия возникает при небольших физических нагрузках (например, ходьба по ровному месту менее чем на 100 м). Приступы могут возникать и в условиях физического покоя (в положении лежа из-за увеличения венозного возврата - декубитальная стенокардия, при повышении артериального давления или тахикардии).

Результаты 3 крупных исследований (ATP, АЛЬТЕРНАТИВА и ПРИМА), выполненных в последние годы, свидетельствуют о том, что среди российских пациентов, посещающих амбулаторно-профилактические учреждения, преобладают больные со стенокардией II и III функционального класса [11, 31, 52]. Стоит отметить, что только 60% больных стенокардией знают о наличии у

них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 40% случаев заболевание остается нераспознанным [39].

Морфологическим субстратом стенокардии в большинстве случаев является атеросклеротическое сужение коронарных артерий. Считается, что артерии должны быть сужены не менее чем на 50-75%, прежде чем возникнет клиническая симптоматика [42, 59]. Тяжесть стенокардии определяется степенью стеноза и зависит от его локализации, протяженности и количества пораженных артерий [22]. Степень стеноза может повышаться или понижаться в зависимости от вариации тонуса гладких мышц в области атеромы, что и приводит к изменениям переносимости физической нагрузки. Стенокардия может развиваться и при отсутствии стеноза, но такие случаи редки и, как правило, возникают вследствие ангиоспазма или дисфункции эндотелия [73].

Атеросклероз - это многофакторный процесс, ведущий к обширному накоплению липидов и гладких мышечных клеток в интиме артерии, которая представляет собой выстилку внутренней поверхности и состоит из одного слоя эндотелиальных клеток. Этот клеточный слой функционирует как полупроницаемая мембрана, синтезируя и секретируя ряд регуляторных соединений, обеспечивающих нормальное состояние других сосудистых тканей [154].

Атеросклероз поражает артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и мелкие артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей). Он начинается еще в детстве и, прогрессируя, дает клинические проявления в середине взрослой жизни [20, 23].

Считается, что в своем развитии атеросклероз проходит несколько стадий: липоидная стадия, для которой характерно формирование липидных пятен и полосок, стадия липосклероза или образования фиброзной бляшки и стадия атерокальциноза или осложненных поражений [30].

Липоидная стадия характеризуется избыточной аккумуляцией ХС-ЛПНП в зоне эндотелия с повышенной адгезивностью. Впоследствии к этому участку прикрепляются моноциты и Т-лимфоциты, мигрирующие в субэндотелиальное пространство. Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые захватывают модифицированные в результате перекисного окисления липопротеиды низкой плотности, и трансформируются в конечном итоге в пенистые клетки, которые составляют основу так называемых липидных полосок - начальной фазы атеросклеротического поражения сосуда [56, 67, 80].

Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характеризуется миграцией в интиму артерий гладкомышечных клеток с их последующей пролиферацией под влиянием различных факторов роста (тромбоцитарного, фактора роста фибробластов). Также гладкомышечные клетки начинают продуцировать коллаген, эластин, гликозоаминогликаны, создавая соединительнотканную основу будущей атеромы, и приобретают способность к захвату модифицированных ЛПНП путем прямого эндоцитоза, что приводит к накоплению в них эфиров холестерина. В итоге гладкомышечные клетки трансформируются в пенистые клетки миоцитарного происхождения с частичной или полной потерей сократительных свойств. Погибают они при участии Т-киллеров в процессе атерогенеза с выделением липидов в субэндотелиальное пространство интимы. Таким образом, под влиянием гладкомышечных клеток происходит формирование экстрацеллюлярного соединительнотканного матрикса атероматозной бляшки [56, 67].

Характерной особенностью атеросклеротического поражения является обильное развитие в атероме сети микрососудов, которая создает на своей поверхности обильные скопления лейкоцитов. Это способствует проникновению лимфоцитов и моноцитов в атеросклеротическую бляшку и развитию в ней асептического воспаления [56].

Атерома, увеличиваясь в размерах, может задерживать на своей поверхности кровяные элементы и сгустки крови, пропитываться солями кальция, в результате чего образуется осложненная форма бляшки, которая является рыхлой и нестабильной. Слущивание покрывающего ее эндотелия, кальцификация и внутриклеточный распад приводит к образованию пристеночного тромба или разрыву сосуда с кровоизлиянием. При разрыве содержимое атеромы может попасть в кровь и стать причиной тромбоза артерий сердца, мозга и других органов [4, 36].

Дисфункции эндотелия, возникающей на фоне поражения сосудистой стенки, дислипидемия и рост атеросклеротической бляшки являются не единственными проявлениями атеросклероза. В процессе его развития происходит нарушение коронарной гемодинамики, повышается вязкость крови, развиваются очаги воспалительного процесса и, как следствие, происходит вторичное нарушение иммунного статуса [68]. Со временем атеросклероз прогрессирует, что в конечном итоге приводит к проявлению клинических симптомов заболевания [20].

1.3 Применение статинов при лечении ишемической болезни сердца

Несмотря на достигнутые за последние десятилетия впечатляющие успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца, разработка и совершенствование терапевтических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости и смертности от данной патологии, остаются наиболее актуальными проблемами современной кардиологии [57]. Основной стратегией при лечении ИБС является повышение качества жизни больного за счет снижения приступов стенокардии и ишемии миокарда. Приоритет принадлежит терапии, которая снижает риск осложнений и улучшает прогноз заболевания [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Покровский Артемий Александрович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аронов, Д.М. Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении? Возникает ли толерантность к симвастатину? Каковы плеотропные эффекты статинов? / Д.М. Аронов // Лечащий врач. - 2001. - № 1. - C. 5-6.

2. Аронов, Д.М. Плейотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Российский медицинский журнал. - 2001. № 9. - С. 13-14

3. Аронов, Д.М. Эффективность и безопасность применения симло (симвастатина) у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Ю.П. Никитин и др. // Российский мед. журнал. - 2003. - № 11. - С. 1088-1092.

4. Аронов, Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. -С. 48-56.

5. Архипова, Л.В. Особенности ишемической болезни сердца в женской популяции. Болезни сердца и сосудов / Л.В. Архипова, М.А. Гуревич / Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2011. - № 1. - С. 55-57.

6. Беленков, Ю.Н. Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Рабочая тетрадь врача: рекомендации / Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов. — М., 2006. — 53 с.

7. Беленков, Ю.Н. Статины в современной кардиологической практике / Ю.Н. Беленков, И.В. Сергиенко, А.А. Лякишев, В.В. Кухарчук. М, 2010.

8. Бойцов, С.А. Внезапная сердечная смерть у больных ИБС: распространенность, выявляемость и проблемы статистического учета / С.А. Бойцов, Н.Н. Никулина, С.С. Якушин // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №2. - С. 59-64.

9. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2011. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2012. 196 с.

10.Болезни сердца: Руководство для врачей / под ред. Р.Г. Оганова, И.Г.Фоминой. - М.: Литера, 2006. - 1328 с.

11.Васюк, Ю.А. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы / Ю.А. Васюк, С.А. Шальнова, Е.Л. Школьник // Кардиология. - 2008. - № 12. - С. 10-13.

12.Волков, В.И. Эффективность терапии статинами у женщин / В.И. Волков, А.С. Исаева // Лики Украины. - 2015. - №2. - С. 4-9.

13.Воскобойников, А.М. Фармакогенетическое тестирование по аллельному варианту SLCO1B1*5: значение для персонализации дозирования статинов у пациентов с гиперлипидемиями / А.М. Воскобойников, А.В. Грачев, Г.П. Князева, Д.А. Сычев // Бюллетень Медицинских Интернет-конференций. -2013. - Т.3. - №6. С. 975-976.

14. Грацианский, Н.А. Гиполипидемические средства / Н.А. Грацианский // Кардиология. - 1994. - № 3. - С. 49-69.

15.Гуревич, М.А. Особенности клинического течения и лечения ишемической болезни сердца у женщин / М.А. Гуревич, Л.В. Архипова // Болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 1. - С. 32-35.

16. Дедов, И.И. Сахарный диабет: Руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

17. Демографический ежегодник России. 2014: Статистический сборник. -М.: Росстат, 2014.

18.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / Секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскул. тер. и профилактика. - 2004. - № 2. - С. 36.

19. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8 -№6 (Приложение 3). - С. 58.

20.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. - 2011. - № 10 (6; прил. 2). - С. 164.

21. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотр // Атеросклероз. - 2012. - № 2. - С. 61-94.

22. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6, прил. 4). - С. 3-40.

23.Дидигова, Р.Т. Современные взгляды на диагностику ишемической болезни сердца / Р.Т. Дидигова, А.М. Инарокова, М.Я. Имагожева и др. // Лечебное дело. - 2011. - № 4. - С. 11-17.

24. Ермолина, В.Я. Место статинов в клинической практике кардиолога / В.Я. Ермолина // Ремедиум приволжье. - 2008. - № 8. - С. 6.

25.Житникова, Л.М. "Новые" статины - новые возможности для врача и пациента / Л. М. Житникова // Русский медицинский журнал: Независимое издание для практикующих врачей. - 2011. - т. 19, № 29. - С. 1832-1834

26.Затейщикова, А.А. Кардиоспецифический тропонин Т в диагностике / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 1997. - Т. 37. - № 6.

- С. 53- 57.

27.Игнатьев, И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты: дис. .. канд. биол. наук: 03.00.15 / Игнатьев Илья Владимирович. - Москва, 2007. - 108 с.

28.Кардиология: национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 43-49.

29.Карпов, А.М. Самозащита от саморазрушения / А.М. Карпов. — М.: Мед-Пресс, 2005. — С.60—84. Крулев, К.А. Заболевания сердца и сосудов. Профилактика и лечение / К.А. Крулев. — СПб.: Питер Пресс, 2008. — 157 с.

30.Карпов, Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р.С. Карпов, В.А. Дудко. - Томск: STT, 1998. - 656 с.

31.Карпов, Ю.А. Программа АЛЬТЕРНАТИВА - исследование антиангинальной эффективности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией: результаты эпидемиологического этапа / Ю.А. Карпов, А.Д. Деев // Кардиология. - 2008. - № 5. - С. 30-35.

32.Карпов, Ю. А. Симвастатин: актуальная классика гиполипидемической терапии / Ю. А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2012. - № 3.

- С. 2-8.

33.Ким, И.В. Оценка диагностической значимости скрининговой методики выявления вероятности кардио- и цереброваскулярных заболеваний в амбулаторных условиях: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Ким Ирина Витальевна. - Москва, 2014, - 110 с.

34.Кириченко, А.А. Стабильная стенокардия напряжения: оценка прогноза и лечение / А.А. Кириченко // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22. - № 2. - С. 106-110.

35.Кириченко, Д.А. Особенности спектра жирных кислот эритроцитов у больных хронической формой ишемической болезни сердца при лечении симвастатином: дис. ... канд. биол. наук: 14.03.06, 03.01.04 / Кириченко Дарья Александровна. - Томск, 2015, - 160 с.

36.Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г.Никульчева. - СПб.: Питер Пресс, 1995. - 246 с.

37.Кобалава, Ж.Д. Безопасность статинов: реальное и надуманное / Ж.Д. Кобалава // Кард. тер. и проф. - 2007. - № 6 (2). - С. 105-112.

38.Козырев, О.А. Антиаритмические свойства статинов - прямое действие или опосредованный эффект? / О.А. Козырев, О.О. Мурашкина // Вестник аритмологии. - 2007. - № 49. - С. 42-46.

39.Кокурина, Е.В. Стенокардия напряжения как прогностически неблагоприятный фактор / Е.В. Кокурина, В.И. Метелица, Т.П. Островская // Кардиология. - 1987. - № 27. - С. 38-42.

40.Курдгелия, Т.М. Внезапная сердечная смерть: эпидемиология, факторы риска и профилактика / Т.М. Курдгелия, О.Н. Кислицина, Т.С. Базарсадаева // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. -№ 4(3). - С. 221-227.

41.Левшин, В.Ф. Курение среди врачей и их готовность к оказанию помощи пациентам в отказе от курения / В.Ф. Левшин, Н.И. Слепченко // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 7, № 14. — С.917—921.

42.Маколкин, В.И. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ) / В.И. Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология. -2003. - № 43 (6). - С. 18-22.

43.Малышев, П.П. Лечение и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с использованием статинов / П.П. Малышев, В.И. Каминная // Российский мед. журнал. - 2013. - № 36. - С. 1824-1831.

44.Марцевич, С.Ю. Достижение целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко // РФК. - 2008. - № 1. - С. 83-86.

45.Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). ВОЗ.- Женева, (пер. с англ.)- т.1, 2, 3. М., 1995-1998. С. 62.

46.Минушкина, Л.О. Возможности применения симвастатина в клинической практике /Л.О. Минушкина // Фарматека. - 2008. - № 20. - С. 17-21.

47.Морозова, Т.Е. Рациональный выбор дифференцированной антиангинальной (антиишемической) терапии при стабильной ишемической болезни сердца / Т.Е. Морозова, О.С. Дурнецова, О.А. Вартанова, С.С. Андреев // Лечащий врач. - 2015. - 7. - С.7.

48. Национальное Общество по исследованию Атеросклероза (НОА). Русское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Диагностика и корректировка нарушений липидного обмена с целью профилактики и исцеления атеросклероза. Русские советы. V пересмотр. Русское кардиологическое общество (РКО). - М., 2012.

49.Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. - 2008. - Т. 7. - №6 (приложение 4). - С. 1-40.

50.Нестеров, Ю.И. Атеросклероз. Диагностика, лечение, профилактика / Ю.И. Нестеров. - М. Феникс, 2007. - 254 с.

51.Оганов, Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Г. Оганов // Врач. - 2001. - № 7. -С. 3-6.

52. Оганов, Р.Г., Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) / Р.Г. Оганов // Кардиология. - 2003. - № 5. - C. 9-15.

53. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы / Р.Г. Оганов // Тер. архив. - 2004. - № 6. -С. 22-24.

54. Оганов, Р.Г. Эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Профилактическая медицина. - 2009. - Т. 12. - № 6. - С. 3-7.

55. Оганов, Р.Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 1. - С. 5-10.

56. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Диагностика болезней сердца и сосудов. Атеросклероз, ИБС: Т.6. / А.Н. Окороков. -М.: Медицинская литература, 2008. - 464 с.

57.Опыт и результаты лечения больных с ИБС / А.Н. Федорченко, В.А. Порханов и др. // Материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального Округа. - Сочи, 2005. - С. 99.

58.Павлова, О.С. Современные возможности эффективной сердечнососудистой профилактики у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемий / О.С. Павлова // Медицинские новости. - 2012. - № 1. - С. 62-67.

59.Перепеч, Н.Б. Рациональная комбинированная терапия стабильной стенокардии / СПБМГА им. И.И. Мечникова, 2003. 24 с.

60.Петров, В. И. Безопасность статинов / В. И. Петров, О. Н. Смусева, Ю. В. Соловкина // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - № 4 (44). - С.9 - 14.

61. Российский статистический ежегодник. 2014: Статистический справочник. - М., 2014. - 62 С.

62.Свитлык, Г.В. Факторы риска развития ишемической болезни сердца / Г.В. Свитлык, В.М. Сало, М.Р. Бубняк, Г.В. Чнгрян, М.О. Гарбар, Г.И. Билущак // Клиническая медицина. - 2013. - № 12. - С. 26-30.

63.Сироткина, А.М. Распространенность полиморфного маркера гена БЬС01Б1 у пациентов с гиперлипидемией и некоторых полиморфных вариантов генов у больных с артериальной гипертензией / А.М. Сироткина, А.Л. Хохлов, И.С. Могутова // Наука и современность. Сборник материалов XXIV Международной заочной научно-практической конференции. 09.09.2013. Новосибирск: НП СибАК. - 2013.

- С. 90-96.

64.Скибицкий, В.В. Факторы риска и структура кардиоваскулярной патологии у женщин в климаксе различного генеза / В.В. Скибицкий, Ю.Н. Медведева, Е.Л. Шухардина // Проблемы женского здоровья. - 2007.

- Т.3. - №2. - С. 21-28.

65.Смусева, О.Н. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных препаратов: система мониторинга и перспективы оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: дис. ... докт. мед. наук: 14.03.06 / Смусева Ольга Николаевна. - Волгоград, 2014, - 266 с.

66. Сон, И.М. Медико-демографические показатели Российской Федерации в 2012 году / И.М. Сон, Г.А. Александрова, Е.В. Хахалина М.: Минздрав России, 2013. - 180 с.

67.Сторожакова, Г.И. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т., Т.1. / под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 672 с.

68.Ужегов, Г.Н. Атеросклероз: Симптомы, лечение, профилактика / Г.Н. Ужегов. - М.: Вече, 2001. - 159 с.

69.Чазов, Е. И. Руководство по кардиологии. Т. 2. Методы исследования сердечно сосудистой системы / Е. И. Чазов. - М. : Медицина, 1982. - 624 с.

70.Шальнова, С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваск. тер. и проф. - 2005. - № 4 (1). - С. 4-9.

71. Шальнова, С.А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Терапевтический архив: научно-практический журнал. - 2011. - Т. 83. - № 1. - С. 7-11.

72.Шальнова, С.А. Анализ смертности от сердечно сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах» / С.А. Шальнова, А.О. Конради, Ю.А. Карпов и др. // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 5 (97). - С. 6-11.

73.Шевченко, Н.М. Кардиология / Н.М. Шевченко. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 544 с.

74.Шевченко, О.П. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы / О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. - М.: Реафарм, 2003. - 112 с.

75.Шляхто, Е.В. Современная стратегия лечения больных с ишемической болезнью сердца: соотношение консервативных и хирургических технологий / Е.В. Шляхто, М.А. Карпенко, М.Л. Гордеев // Мед. акад. журн. - 2011. - Т. II. - № 2. - С. 66-70.

76.Abe, T. Identification of a novel gene family encoding human liver-specific organic anion transporter LST-1 / T. Abe, M. Kakyo, T. Tokui et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. - P. 17159-17163.

77.Alegret, M. Pleiotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches / M. Alegret, J.S. Silvestre // Methods Find Exp Clin Pharmacol. - 2006. - V. 28, №9. - P. 627-656.

78.Anzai, N. Organic anion transporter family: current knowledge / N. Anzai, Y. Kanai, H. Endou // J. Pharmacol. Sci. 2006. - V. 100. - P. 411-426.

79.Atsma, F. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis / F. Atsma, M.L. Bartelink, D.E. Grobbee et al. // Menopause. - 2006. - № 13 (2). - P. 265-279.

80.Ball, R.Y. Evidence that the death of macrophage foam cells contributes to the lipid core of atheroma / R.Y Ball, E.C. Stowers, J.H. Burton et al. // Atherosclerosis. - 1995. V. 114. - P. 45-54.

81.Becker, M. Genetic Variation in the Multidrug and Toxin Extrusion 1 Transporter Protein Influences the Glucose-Lowering Effect of Metformin in Patients With Diabetes: A Preliminary Study / M. Becker, L. Visser // Diabetes. - 2009. - V. 58. - №3. - P. 745-749.

82.Boivin, A.A. Organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) and OATP1B3: genetic variability and haplotype analysis in white Canadians / A.A. Boivin, H. Cardinal, A. Barama et al. // Drug Metab Pharmacokinet. -2010. - V. 25. -№5. - P. 508-515.

83.Brandsch, M. Pharmaceutical and pharmacological importance of peptide transporters / M. Brandsch, I. Knutter, E. Bosse-Doenecke // J. Pharm. Pharmacol. -2008. - V. 60. - P. 543-585.

84.Briz, O. Role of organic anion-transporting polypeptides, OATP-A, OATP-C and OATP-8, in the human placenta-maternal liver tandem excretory pathway for foetal bilirubin / O. Briz, M.A. Serrano, R.I. Macias et al. // Biochem J. -2003. - V. 371. - P. 897-905.

85.Briz, O. OATP8/1B3-mediated cotransport of bile acids and glutathione: an export pathway for organic anions from hepatocytes? / O. Briz, M.R. Romero, P. Martinez-Becerra et al. // J Biol Chem. - 2006. - V. 281. - P. 30326-30335.

86.Brunham, L.R. Differential effect of the rs4149056 variant in SLCO1B1 on myopathy associated with simvastatin and atorvastatin / L.R. Brunham, P.J. Lansberg, L. Zhang et al. // Pharmacogenomics J. - 2012. - Vol. 12, №3. - P. 233-237.

87.Campeau, L. Grading of angina pectoris (Letter to the Editor) / L. Campeau // Circulation. - 1976. - Vol. 54. - P. 522-523.

88.Chang, C. Comparative pharmacophore modeling of organic anion transporting polypeptides: a meta-analysis of rat Oatp1a1 and human OATP1B1 / C. Chang, K.S. Pang, P.W. Swaan et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - V. 314. -P. 533-541.

89.Chen, Y. Effect of Genetic Variation in the Organic Cation Transporter 2, OCT2, on the Renal Elimination of Metformin / Y. Chen, S. Li. // Pharmacogenet Genomics. -2009. - V. 19, №7. - P. 497-504.

90.Cheng, A. Reducing global risk for cardiovascular disease: using lifestyle changes and pharmacotherapy / A. Cheng, J.B. Braunstein, C. Dennison // Clin. Cardiol. - 2002. - Vol. 25 (5). - P. 205-212.

91.Choi, J.H. Influence of OATP1B1 genotype on the pharmacokinetics of rosuvastatin in Koreans / J.H. Choi, M.G. Lee, J.Y. Cho et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2008. - Vol. 83, №2. - P. 251-257.

92.Choi, J. Identification and Characterization of Novel Polymorphisms in the Basal Promoter of the Human Transporter, MATE1 / J. Choi, S. Yee // Pharmacogenet Genomics. - 2009. V.19, №10. - P. 770-780.

93.Chorley, B.N. Discovery and verification of functional single nucleotide polymorphisms in regulatory genomic regions: current and developing

technologies / B.N. Chorley, X. Wang, M.R. Campbell et al. // Mutat. Res. -2008. - Vol. 659. - P. 147-157.

94.Choudhuri, S. Structure, function, expression, genomic organization, and single nucleotide polymorphisms of human ABCB1 (MDR1), ABCC (MRP), and ABCG2 (BCRP) efflux transporters / S. Choudhuri, C.D. Klaassen // Int. J. Toxicol. - 2006. - V. 25. - P. 231-259.

95.Chung, J.Y. Effect of OATP1B1 (SLCO1B1) variant alleles on the pharmacokinetics of pitavastatin in healthy volunteers / J.Y. Chung, J.Y. Cho, K.S. Yu et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78, №4. - P. 342-350.

96.Collins, F.S. DNA polymorphism discovery resource for research on human genetic variation / F.S. Collins, L.D. Brooks, A. A. Chakravarti // Genome Res.

- 1998. - V. 8. - P. 1229-1231.

97.Couvert, P. Association between a frequent allele of the gene encoding OATP1B1 and enhanced LDL-lowering response to fluvastatin therapy / P. Couvert, P. Giral, S. Dejager et al. // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, №9.

- P.1217-1227.

98.Cui, Y. Hepatic uptake of bilirubin and its conjugates by the human organic anion transporter SLC21A6 / Y. Cui, J. König, I. Leier et al. // J Biol Chem. -2001. - Vol. 276. - P. 9626-9630.

99.De Keyser, C. The SLCO1B1 c.521T>C polymorphism is associated with dose decrease or switching during statin therapy in the Rotterdam Study / C. De Keyser, B. Peters, M. Becker, et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2014. -Vol. 24, №1. - P. 43-51.

100. De Marinis, E. Sex differences in hepatic regulation of cholesterol homeostasis / E. De Marinis, C. Martini, A. Trentalance, V. Pallottini // J. of Endocrinology. - 2008. - Vol. 198, №3. - P. 635-643.

101. Deng, J.W. The effect of SLCO1B1*15 on the disposition of pravastatin and pitavastatin is substrate dependent: the contribution of transporting activity

changes by SLCO1B1*15 / J.W. Deng, I.S. Song, H.J. Shin et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2008. - Vol. 18, №5. - P. 424-433.

102. Doggrell, S.A. Statins in the 21st century: end of the simple story? /S.A.Doggrell // Expert Opin. Invest. Drugs. - 2001. - Vol. 10. - P.1755-1766.

103. ESH-ESC Guidelines committee 2007 guidelines for the Management of Arterial Hypertension // Journal of Hypertension. - 2007. - Vol. 25. - P. 11051187.7.

104. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Fourth Joint European Societies' Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur. J. Cardio Vas. Prev. & Rehabil. -2007. - Vol. 4 (suppl. 2). - P. 1-113.

105. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

106. Friedwald, W.T. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Friedwald, R.J. Levy, D.S. Frederickon // Clinical Chem. - 1972. - Vol. 18. - P. 499-502.

107. Fromm, M.F. Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans / M.F.Fromm // Eur J Clin Invest. - 2003. - Vol. 33 (Suppl 2). - P. 6-9.

108. Fromm, M.F. Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers / M.F. Fromm // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 25. - P. 423-429.

109. Funk, C. The role of hepatic transporters in drug elimination / C. Funk // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2008. - Vol. 4. - P. 363-379.

110. Giacomini, K.M, Sugiyama Y. Membrane transporters and Drug Response. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman and Gillman's the

pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw- Hill. - 2006. - P. 41-70

111. Giacomini, K.M. Membrane transporters in drug development / K.M. Giacomini, S.M. Huang, D.J. Tweedie et al. // Nat Rev Drug Discov. - 2010. -Vol. 9. - P. 215-236.

112. Glaeser, H. Intestinal drug transporter expression and the impact of grapefruit juice in humans / H. Glaeser, D.G. Bailey, G.K. Dresser et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. -Vol. 81. - P. 362-370.

113. Gotto, A.M. Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders / A.M. Gotto. - Int. Lipid Information bureaw, New York, 2001. -236 p.

114. Graff, C.L. Drug transport at the blood-brain barrier and the choroid plexus / C.L. Graff, G.M. Pollack. // Curr. Drug Metab. - 2004. - Vol. 5. - P. 95-108.

115. Gradhand, U. Pharmacogenomics of MRP transporters (ABCC1-5) and BCRP (ABCG2) / U. Gradhand, R.B. Kim. // Drug Metab. Rev. - 2008. - Vol. 40. - P. 317-354.

116. Graham, D.E. The Isolation of High Molecular Weight DNA from Whole Organisms or Large Tissue Masses / D.E. Graham // Anal. Biochem. - 1978. -Vol. 85, № 2. - P. 609-613.

117. Graham, D.J. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs / D.J. Graham, J.A. Staffa, D. Shatin et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 292, №21. - P. 2585-2590.

118. Greenfield, J. Physical activity reduces genetic susceptibility to increased central systolic pressure augmentation: a study of female twins / J. Greenfield, K. Samaras, L. Campbell et al. // J. of the Am. College of Cardiology. - 2003. -Vol. 42, №2. - P. 264-270.

119. Hagenbuch, B. The superfamily of organic anion transporting polypeptides / B. Hagenbuch, P.J. Meier // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. -Vol. 1609. - P. 1-18.

120. Hagenbuch, B. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties / B. Hagenbuch, P.J. Meier // Pflugers Arch. - 2004. - Vol. 447. - P. 653-665.

121. Hagenbuch, B. The superfamily of organic anion transporting polypeptides / B. Hagenbuch, P.J. Meier // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. -Vol. 1609. - P. 1-18.

122. He, Y.J. Rifampicin alters atorvastatin plasma concentration on the basis of SLCO1B1 c.521T>C polymorphism / Y.J. He, W. Zhang, Y. Chen et al. // Clin. Chim. Acta. - 2009. - Vol. 405, №1-2. - P. 49-52.

123. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 7-22.

124. Hediger, M.A. The ABCs of solute carriers: physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins: Introduction / M.A. Hediger, M.F. Romero, J.B. Peng et al. // Pflugers Arch. -2004. - V. 447. - P. 465-468.

125. Ho, R.H. Transporters and drug therapy: implications for drug disposition and disease / R.H. Ho, R.B.Kim // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 78. - P. 260-277.

126. Ho, W.F. Genetic variations of the SLCO1B1 gene in the Chinese, Malay and Indian populations of Singapore / W.F. Ho, S.H. Koo, J.Y. Yee et al. // Drug. Metab. Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 23, №6. P. 476-482.

127. Hsiang, B. A novel human hepatic organic anion transporting polypeptide (OATP2). Identification of a liver-specific human organic anion

transporting polypeptide and identification of rat and human hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor transporters / B. Hsiang, Y. Zhu, Z. Wang et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 37161-37168.

128. Hu, M. Effects of grapefruit juice and SLCO1B1 388A>G polymorphism on the pharmacokinetics of pitavastatin / M. Hu, V.W. Mak, O.Q. Yin, Chu et al. // Drug Metab Pharmacokinet. - 2013. - Vol. 28, №2. - P. 104-108.

129. Hubacek, J. Possible gene gender interaction between the SLCO1B1 polymorphism and statin treatment efficacy / J. Hubacek, D. Dlouha, V. Adamkova, et al. // Neuro Endocrinol Lett. - 2012. - Vol. 33, №2. - P. 22-25.

130. Ieiri, I. SLCO1B1 (OATP1B1, an uptake transporter) and ABCG2 (BCRP, an efflux transporter) variant alleles and pharmacokinetics of pitavastatin in healthy volunteers / I. Ieiri, S. Suwannakul, K. Maeda et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 82, №5. - P. 541-547.

131. Iwai, M. Functional analysis of single nucleotide polymorphisms of hepatic organic anion transporter OATP1B1 (OATP-C) / M. Iwai, H. Suzuki, I. Ieiri et al.// Pharmacogenetics. - 2004. - V. 14. - P. 749-757.

132. Jacquemin, E. Expression cloning of a rat liver Na(+)-independent organic anion transporter / E. Jacquemin, B. Hagenbuch, B. Stieger, A.W. Wolkoff, P.J. Meier // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1994. - V. 91. - P. 133-137.

133. Jada, S.R. Pharmacogenetics of SLCO1B1: haplotypes, htSNPs and hepatic expression in three distinct Asian populations / S.R. Jada, S. Xiaochen, L.Y. Yan et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 63, №6. - P. 555-563.

134. Kajinami, K. Pharmacogenetics of HMG-Co A reductase inhibitors: exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart diseasemanagement / K. Kajinami, N. Takekoshi, M.E. Brousseau et al. // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 177, №2. - P. 219-34.

135. Kameyama, Y. Functional characterization of SLCO1B1 (OATP-C) variants, SLCO1B1*5, SLCO1B1*15 and SLCO1B1*15+C1007G, by using transient expression systems of HeLa and HEK293 cells / Y. Kameyama, K. Yamashita, K. Kobayashi et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, №7. - P. 513-522.

136. Kerb, R. Implications of genetic polymorphisms in drug transporters for pharmacotherapy / R. Kerb // Cancer Lett. - 2006. - V. 234. - P. 4-33.

137. Klaassen, C. Xenobiotic, Bile Acid, and Cholesterol Transporters: Function and Regulation / C. Klaassen, L. Aleksunes // Pharmacol. Rev. -2010. - Vol. 62, №1. - P. 1-96.

138. Koepsell, H. Polyspecific organic cation transporters: structure, function, physiological roles, and biopharmaceutical implications / H. Koepsell, K. Lips,

C. Volk // Pharm. Res. - 2007. - Vol. 24. - P. 1227-1251.

139. Konig, J. A novel human organic anion transporting polypeptide localized to the basolateral hepatocyte membrane / J. Konig, Y. Cui, A.T. Nies,

D. Keppler // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. - Vol. 278. -P. G156-164.

140. Konig, J. Pharmacogenomics of human OATP transporters / J. Konig, A. Seithel, U. Gradhand et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2006.

- Vol. 372. - P. 432-443.

141. Kullak-Ublick, G.A. Molecular and functional characterization of an organic anion transporting polypeptide cloned from human liver / G.A. Kullak-Ublick, B. Hagenbuch, B. Stieger et al. // Gastroenterology. - 1995. - Vol. 109.

- P. 1274-1282.

142. Kullak-Ublick, G.A. Enterohepatic bile salt transporters in normal physiology and liver disease / G.A. Kullak-Ublick, B. Stieger, P.J. Meier. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126. - P. 322-342.

143. Kunieda, Y. HMG-CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells / Y. Kunieda, K. Nakagawa, H. Nishimura et al. // Thromb. Res. - 2003. - Vol. 110. - P. 227-234.

144. Lamon-Fava, S. Estrogen increases apolipoprotein (apo) A-I secretion in hep G2 cells by modulating transcription of the apo A-I gene promoter / S. Lamon-Fava, J.M. Ordovas, E.J. Schaefer et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19, №12. - P. 2960-2965.

145. Law, M. Statin safety: a systematic review / M. Law, A.R. Rudnicka / Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97, №8A. - P.52-60.

146. Law, M. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment / M. Law, N.J. Wald // Lancet. - 2006. - Vol. 367, №9509. - P. 469-470.

147. Lazzerini, P.E. Simvastatin inhibits cytokine production and nuclear factor-kB activation in interleukin 1beta-stimulated synoviocytes from rheumatoid arthritis patients / P.E. Lazzerini, S. Lorenzini, E. Selvi et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2007. -Vol. 25, №5. - P. 696-700.

148. Lee, E. Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment / E. Lee, S. Ryan, B. Birmingham et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78, №4. - P. 330341.

149. Lu, H. Characterization of organic anion transporting polylpeptide 1b2-null mice: essential role in hepatic uptake/toxicity of phalloidin and microcystin-LR / H. Lu, S. Choudhuri, K. Ogura et al. // Toxicol. Sci. - 2008. -Vol. 103. - P. 35-45.

150. Luzier, A.B. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / A.B. Luzier, A. Killian, J.H. Wilton et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 66, №6. — P. 594-601.

151. Maas, A. Gender differences in coronary heart disease / A. Maas, Y. Appelman // Neth Heart J. - 2010. - Vol. 18, №12. - P. 598-602.

152. Maeda, K. Effects of organic anion transporting polypeptide 1B1 haplotype on pharmacokinetics of pravastatin, valsartan, and temocapril / K. Maeda, I. Ieiri, K. Yasuda et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 79, №5. - P. 427-439.

153. Mahagita, C. Human organic anion transporter 1B1 and 1B3 function as bidirectional carriers and do not mediate GSH-bile acid cotransport / C. Mahagita, S.M. Grassl, P. Piyachaturawat et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 271-278.

154. Maseri, A. Ischemic Heart Disease / A. Maseri // New York. Churchill Livingstone, 1995. - P. 173.

155. Meibohm, B. How important are gender differences in pharmacokinetics? / B. Meibohm, I. Beierle, H. Derendorf // Clin. Pharmacokinet. — 2002. — Vol. 41, №5. — P. 329-342.

156. Meier-Abt, F. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLCO superfamily: identification of new members in nonmammalian species, comparative modeling and a potential transport mode / F. Meier-Abt, Y. Mokrab, K. Mizuguchi // J. Membr. Biol. - 2005. - Vol. 208. - P. 213-227.

157. Meier, Y. Regional distribution of solute carrier mRNA expression along the human intestinal tract / Y. Meier, J.J. Eloranta, J. Darimont et al. // Drug Metab. Dispos. - 2007. - Vol. 35. - P. 590-594.

158. Merz, C.N.B. The Yentl syndrome is alive and well / C.N.B. Merz // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, №11. - C.1313-1315.

159. Meyer zu Schwabedissen, H. Function-impairing polymorphisms of the hepatic uptake transporter SLCO1B1 modify the therapeutic efficacy of statins in a population-based cohort / H. Meyer zu Schwabedissen, M. Albers, S. Baumeister et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2015. - Vol. 25, №1. - P. 8-18.

160. Michalski, C. A naturally occurring mutation in the SLC21A6 gene causing impaired membrane localization of the hepatocyte uptake transporter / C. Michalski, Y. Cui, A.T. Nies et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, №45. - P. 43058-43063.

161. Miyazaki, H. The multispecific organic anion transporter family: properties and pharmacological significance / H. Miyazaki, T. Sekine, H. Endou // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 25. - P. 654-662.

162. Molsa, M. Functional role of P-glycoprotein in the human blood-placental barrier / M. Molsa, T. Heikkinen, J. Hakkola et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 78. - P. 123-131.

163. Morimoto, K. A novel variant allele of OATP-C (SLCO1B1) found in a Japanese patient with pravastatin-induced myopathy / K. Morimoto, T. Oishi, S. Ueda et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 19, №6. - P. 453455.

164. Mwinyi, J. Evidence for inverse effects of OATP-C (SLC21A6) 5 and 1b haplotypes on pravastatin kinetics / J. Mwinyi, A. Johne, S. Bauer et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75, №5. - P. 415-421.

165. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: 2012 chart book on cardiovascular, lung, and blood diseases. - National Institutes of Health, 2012. - 98 p.

166. Navin, K. Kapur. Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk / K. Kapur Navin, K. Musunuru // Vasc. Health. Risk. Manag. - 2008. -Vol. 4, №2. - P. 341-353.

167. Neuvonen, P.J. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance / P.J. Neuvonen, M. Niemi, J.T. Backman // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, №6. - P. 565-581.

168. Neuvonen, P.J. Pharmacokinetic comparison of the potential over-the-counter statins simvastatin, lovastatin, fluvastatin and pravastatin / P.J.

Neuvonen, J.T. Backman, M. Niemi // Clin. Pharmacokinet. - 2008. -Vol. 47, №7. - P. 463-474.

169. Niemi, M. High plasma pravastatin concentrations are associated with single nucleotide polymorphisms and haplotypes of organic anion transporting polypeptide-C (OATP-C, SLCO1B1) / M. Niemi, E. Schaeffeler, T. Lang et al. // Pharmacogenetics. - 2004. - Vol. 14, №7. - P. 429-440.

170. Niemi, M. Fexofenadine pharmacokinetics are associated with a polymorphism of the SLCO1B1 gene (encoding OATP1B1) / M. Niemi, K.T. Kivisto, U. Hofmann et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 59. - P. 602-604.

171. Niemi, M. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin / M. Niemi, M.K. Pasanen, P.J. Neuvonen // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, №4. - P. 356-366.

172. Niemi, M. Role of OATP transporters in the disposition of drugs / M. Niemi // Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8. - P. 787-802.

173. Niemi, M. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake / M. Niemi, M.K. Pasanen, P.J. Neuvonen // Pharmacol. Rev. - 2011. - Vol. 63, №1. - P. 157-181.

174. Nishizato, Y. Polymorphisms of OATP-C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics / Y. Nishizato, I. Ieiri, H. Suzuki et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 73, №6. - P. 554-565.

175. Ozdemir, V. Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration method / V. Ozdemir, W. Kalow, B.K. Tang et al. // Pharmacogenetics. - 2000. - Vol. 10. - P. 373-388.

176. Parra, J.L. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs / J.L. Parra, K.R. Reddy // din Uver Dis. - 2003. - Vol. 7. - P. 415-433.

177. Pasanen, M.K. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid / M.K. Pasanen, M. Neuvonen, P.J. Neuvonen et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16, №12. - P. 873-879.

178. Pasanen, M.K. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin / M.K. Pasanen, H. Fredrikson, P.J. Neuvonen et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 82, №6. - P. 726-733.

179. Pasanen, M.K. Global analysis of genetic variation in SLCO1B1 / M.K. Pasanen, P.J. Neuvonen, M. Niemi // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, №1. - P. 19-33.

180. Pasceri, V. Modulation of C-reactive protein-mediated MOHOCHTe chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by affraaTHepocKnepocHc drugs / V. Pasceri, J. Chang, J.T.P. Willerson et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2531-2534.

181. Pedersen, T.R. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during years in the Scandinavian simvastatin survival study / T.R. Pedersen, K. Berg // Arch. Int. Med. - 2000. - Vol. 176. - P. 1976-1984.

182. Perez, M. Milk secretion of nitrofurantoin, as a specific BCRP/ABCG2 substrate, in assaf sheep: modulation by isoflavones / M. Perez, R. Real, G. Mendoza // J Vet Pharmacol Ther. - 2009. - Vol. 32, №5. - P. 498-502.

183. Persson, L. Endogenous estrogens lower plasma PCSK9 and LDL cholesterol but not Lp (a) or bile acid synthesis in women / L. Persson, P. Henriksson, E. Westerlund et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2012. - Vol. 32, №3. - P. 810-814.

184. Petzinger, E. Drug transporters in pharmacokinetics / E. Petzinger, J. Geyer // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2006. - Vol. 372. - P. 465-475.

185. Quarcoo, D. Expression, localisation and functional implications of the transporter protein PEPT2 in the upper respiratory tract / D. Quarcoo, T.C. Fischer, W. Heppt // Respiration. - 2009. - Vol. 77, №4. - P. 440-446.

186. Reiner, Z. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / Z. Reiner et al. // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, №14. - P. 1769-1818.

187. Rizwan, A.N. Organic anion transporters of the SLC22 family: biopharmaceutical, physiological, and pathological roles / A.N. Rizwan, G. Burckhardt // Pharm. Res. 2007. - Vol. 24. - P. 450-470.

188. Rose, G. Self-administration of a questionnaire on chest pain and intermittent claudication / G. Rose, P. McCartney, D. Reid // Br. J. Prev. Soc. Med. - 1977. - Vol.31. - P. 42-48.

189. Santos, R. Low-and high-density lipoprotein cholesterol goal attainment in dyslipidemic women: The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) 2 / R. Santos, D. Waters, L. Tarasenko et al. // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 158, №5. - P. 860-866.

190. Schachter, M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update / M. Schachter // Fundam Clin Pharmacol. -

2005. - Vol. 19. - P. 117-125.

191. Schenbeck, U. Inflammation, Immunity, and HMG-CoA Reductase Inhibitors: Statins as Antiinflammatory Agents? / U. Schenbeck, P. Libby // Circulation. - 2004. - Vol. 109, №2. - P. 18-26.

192. Schulman, H.I. Salt sensitivity and hypertension after menopause: role of nitric oxide and angiotensin II / H.I. Schulman, L. Raij // Am. J. Nephrol. -

2006. - Vol. 26. - P. 170-180.

193. SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy - A Genomewide Study // N. Engl. J. Med. - 2008. - V. 359, №8. -P. 789-799.

194. Sever, P.S. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): multicentre randomized controlled trial / P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1149-1158.

195. Shikata, E. Human organic cation transporter (OCT1 and OCT2) gene polymorphisms and therapeutic effects of metformin / E. Shikata, R. Yamamoto, H. Takane et al. // J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 52. - P. 117-122.

196. Shitara, Y. Gemfibrozil and its glucuronide inhibit the organic anion transporting polypeptide 2 (OATP2/OATP1B1:SLC21A6)-mediated hepatic uptake and CYP2C8-mediated metabolism of cerivastatin: analysis of the mechanism of the clinically relevant drug-drug interaction between cerivastatin and gemfibrozil / Y. Shitara, M. Hirano, H. Sato, Y. Sugiyama // J Pharmacol Exp Ther. - 2004. - Vol. 311. - P. 228-36.

197. Shitara, Y. Transporters as a determinant of drug clearance and tissue distribution / Y. Shitara, T. Horie, Y. Sugiyama // Eur. J. Pharm. Sci. - 2006. -Vol. 27. - P. 425-446.

198. Shu, Y. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1, OCT1, on metformin pharmacokinetics / Y. Shu, C. Brown, R.A. Castro et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83. - P. 273-280.

199. Simons, L.A. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia / L.A. Simons, D. Sullivan, J. Simons // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 137. - P. 197-203.

200. Singh, M. Time Trends of Gender-Based Differences in Lipid Goal Attainments During Secondary Prevention of Coronary Artery Disease: Results of a 5-Year Survey / M. Singh, S.H. Chin, D. Crothers et al. // Am. J. of Therapeutics. - 2013. - Vol. 20, №6. - P. 613-617.

201. Sposito, A.C. Atorvastatin enhances the plasma clearance of chylomicron-like emulsions in subjects with atherogenic dyslipidemia: relevance to the in vivo metabolism of triglyceride-rich lipoproteins / A.C. Sposito, R.D. Santos, R.F. Amancio // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 166, №2. - P. 311-321.

202. Stewart, A. SLCO1B1 Polymorphisms and Statin-Induced Myopathy / A. Stewart // PLoS Curr. - 2013. - Vol. 5.

203. Stroes, E. Statins and LDL-cholesterol lowering: an overview / E. Stroes // Curr Med Res Opin. - 2005. - Vol. 21 (Suppl 6). - P. 9-16.

204. Syme, M.R. Drug transfer and metabolism by the human placenta / M.R. Syme, J.W. Paxton, J.A. Keelan // Clin. Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 43. - P. 487-514.

205. Takeda, M. Characterization of methotrexate transport and its drug interactions with human organic anion transporters / M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 302. - P. 666-671.

206. Tamai, I. Molecular identification and characterization of novel members of the human organic anion transporter (OATP) family / I. Tamai, J. Nezu, H. Uchino et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - Vol. 273. - P. 251260.

207. Tanihara, Y. Substrate specificity of MATE1 and MATE2-K, human multidrug and toxin extrusions/H(+)-organic cation antiporters / Y. Tanihara, S. Masuda, T. Sato et al. // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 74. - P. 359-371.

208. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic,

hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial-Lipid -Lowering Trial (FLLHAT-LLT) // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2998-3007.

209. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. - 1994. - Vol. 344. -P. 1383-1389.

210. Tirona, R.G. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-Americans / R.G. Tirona, B.F. Leake, G. Merino et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 35669-35675.

211. Tirona, R.G. Human organic anion transporting polypeptide-C (SLC21A6) is a major determinant of rifampin-mediated pregnane X receptor activation / R.G. Tirona, B.F. Leake, A.W. Wolkoff et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 304, №1. - P. 223-228.

212. Tozer, T.N. Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics / T.N. Tozer, M. Rowland // Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia. -2006.

213. Urban, T.J. Effects of genetic variation in the novel organic cation transporter, OCTN1, on the renal clearance of gabapentin / T.J. Urban, C. Brown, R.A. Castro et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - V. 83. - P. 416421.

214. Victor, B. Gender Differences in Achieving Optimal Lipid Goals in Patients With Coronary Artery Disease / B. Victor, V. Teal, L. Ahedor et al. // Am. J. of Cardiology. - 2014. - Vol. 113, №10. - P. 1611-1615.

215. Voora, D. The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects / D. Voora, S.H. Shah, I. Spasojevic et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, №17. - P. 1609-1616.

216. Wagner, A.H. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilation by HMG- CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide анион formation / A.H. Wagner, T. Kuhle, U. Reckschloss et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - Р. 61-69.

217. Wang, P. The human organic anion transport protein SLC21A6 is not sufficient for bilirubin transport / P. Wang, R.B. Kim, J.R. Chowdhury et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 20695-20699.

218. Winkelmann, B.R. Genetics of coronary heart disease: Current knowledge and research principles / B.R. Winkelmann, J. Hager, W.E. Kraus et al. // Am. Heart J. - 2000. - Vol. 140, №4. - Р. S11-S26.

219. World Health Organization: World Health Statistics 2012 [Электронный ресурс]. - 2012. - P.34. - Режим доступа: http://www.who.int/gho/publications/world health statistics/2012/en/

220. Zair, Z.M. Pharmacogenetics of OATP (SLC21/SLCO), OAT and OCT (SLC22) and PEPT (SLC15) transporters in the intestine, liver and kidney / Z.M. Zair, J.J. Eloranta, B. Stieger et al. // Pharmacogenomics. - 2008. -Vol. 9 - P. 597-624.

221. Zhou, Q. CYP2C9*3(1075A > C), ABCB1 and SLCO1B1 genetic polymorphisms and gender are determinants of inter-subject variability in pitavastatin pharmacokinetics / Q. Zhou, Q.X. Chen, Z.R. Ruan et al. // Pharmazie. - 2013. - Vol. 68, №3. - P. 187-194.

222. Zhou, Z. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin and atorvastatin for cardiovascular disease prevention / Z. Zhou, E. Rahme // Am Heart J. - 2006. - Vol. 151, №2. - Р. 273-281.