Ассоциация полиморфизма гена IL-4R? с развитием аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Грознова, Ирина Евгеньевна

• Грознова, Ирина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Грознова, Ирина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бета-лактамные антибиотики: строение, классификация, механизм и спектр антибактериального действия, применение в клинической практике

1.2 Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам и их классификация

1.3 Бета-лактамы и реакции гиперчувствительности

1.4 Роль генетических факторов в развитии аллергических реакций на лекарственные средства

1.5 Общая характеристика гена IL-4Ra

1.6 Исследования клинической значимости полиморфных маркеров гена IL-4Ra

1.7 Полиморфный маркер rs 1801275 гена IL-4Ra

1.8 Этнические особенности распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs 1801275 гена IL-4Ra

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Описание этапов исследования

2.2 Формирование групп исследования

2.3 Выделение геномной ДНК

2.4 Подбор праймеров для ПЦР

2.5 Амплификация ДНК

2.6 Детекция продуктов амплификации

2.7 Расходные материалы

2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ частоты и структуры аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-

лактамных антибиотиков в России, зарегистрированных методом спонтанных сообщений

3.2 Определение частот аллелей и генотипов по полиморфизму гена 1Ь-4Яа (ге 1801275) в исследуемых группах

3.3 Изучение ассоциации между наличием генотипов по полиморфизму гена 1Ь-4Яа (гз1801275) и развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков в популяции европеоидов Московского региона

3.4 Оценка чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов выявления определенных генотипов по полиморфизму гена 1Ь-4Яа (гб 1801275)

3.5 Этнические различия в частотах аллелей и генотипов полиморфного маркера ге 1801275 гена 1Ь-4Яа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация полиморфизма гена IL-4R? с развитием аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности бета-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии, занимая ведущее или важное место при лечении большинства инфекций [40, 82].

Несмотря на высокую эффективность в лечении многих инфекционных заболеваний, применение бета-лактамных антибиотиков ограничено нежелательными реакциями, наиболее частыми из которых являются аллергические реакции (крапивница, сыпь и др.) [33, 79, 97]. Аллергические реакции встречаются в 0,7 - 10% случаев применения пенициллинов, [47, 82, 94], частота жизнеугрожающих анафилактических реакций - 0,004-0,04% [82]. По результатам недавно проведенных клинических исследований цефалоспоринов III фазы, частота развития аллергических реакций, в том числе реакций гиперчувствительности немедленного типа, составила более 3% [105, 122]. Одним из методов определения частоты и структуры нежелательных реакций является метод спонтанных сообщений, который позволяет изучить проблему в условиях реальной клинической практики.

Частота встречаемости аллергических реакций, в том числе серьезных, таких как анафилактический шок, при применении бета-лактамных антибиотиков обусловливает необходимость изучения влияния различных факторов на механизмы их развития. Ряд исследований показал, что генетические факторы являются одними из определяющих при развитии данных реакций [50, 85, 88].

В настоящее время доступны данные исследований, направленных на изучение ассоциации между реакциями гиперчувствительности немедленного типа, вызванными применением бета-лактамных антибиотиков, и генетическими факторами, такими как, например, однонуклеотидные полиморфизмы (Single nucleotide polymorphisms (SNPs)) [42, 85, 90, 129]. Однако результаты, полученные разными авторами, не

однозначны, что требует проведения исследований в различных популяциях. Результаты подобных исследований позволяют предположить, что полиморфизмы гена, кодирующего а-цепь рецептора к интерлейкину-4 (Я,-4Яа), могут быть связаны с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков у представителей европеоидной расы. Европеоидная раса включает в себя несколько этнических групп. Изучение распространенности полиморфизма в различных этнических группах целесообразно для оценки возможности проведения генотипирования для прогнозирования возникновения аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики.

Ген 1Ь-4Яа кодирует альфа-цепь рецептора к интерлейкину-4 (имеет решающее значение для связывания и сигнализации интерлейкина-4, который вызывает пролиферацию В-клеток и способствует синтезу ^Е) и одновременно является геном-кандидатом, ответственным за развитие аллергических заболеваний [63].

Поиск генетических маркеров реакций гиперчувствительности немедленного типа на бета-лактамные антибиотики, проводимый с целью возможности прогнозирования развития данных реакций, позволит персонализировано подойти к выбору антибактериальных лекарственных средств и повысить безопасность фармакотерапии у представителей различных этнических групп.

Таким образом, изучение ассоциации полиморфизма гена \L-4Ra (гб 1801275) с развитием аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков является актуальным.

Цель исследования

Целью исследования являлась оценка ассоциации полиморфизма гена 1Ь-4Яа (ге!801275) с развитием аллергических реакций по типу

гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков.

Задачи исследования

1. Провести анализ частоты и структуры аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков в России, зарегистрированных государственной системой фармаконадзора методом спонтанных сообщений.

2. Определить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму гена IL-4Ra (rs 1801275) в группе пациентов с аллергическими реакциями по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков (основная группа) и не имеющих данных нежелательных реакций на бета-лактамные антибиотики в анамнезе (контрольная группа).

3. Изучить ассоциацию между наличием генотипов по полиморфизму гена IL-4Ra (rs 1801275) и развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков в популяции европеоидов Московского региона.

4. Оценить чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов (positive predictive value - PPV; negative predictive value - NPV) выявления определенных генотипов по полиморфизму гена IL-4Ra (rs 1801275).

5. Определить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму гена 1L-4Ra (rs 1801275) в популяциях европеоидов Московского региона и Республики Дагестан.

Научная новизна

Впервые определены частоты аллелей и генотипов по полиморфизму гена IL-4Ra (rs 1801275) в различных этнических группах (популяции европеоидов Московского региона и Республики Дагестан).

Впервые изучена ассоциация между полиморфизмом гена 1Ь-4Яа (гб 1801275) и развитием аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков в популяции европеоидов Московского региона. Впервые установлено, что полиморфизм гб 1801275 гена 1Ь-4Ка ассоциирован с развитием указанных реакций на бета-лактамные антибиотики в популяции европеоидов Московского региона.

Впервые определена высокая прогностическая ценность положительного результата выявления генотипа А/А по полиморфизму гена 1Ь-4Яа (гб 1801275).

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты обосновывают целесообразность использования полиморфного локуса гб 1801275 гена 1Ь-4Яа в качестве генетического предиктора для диагностики аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков в регионах, в которых выявлена высокая частота генотипа А/А по полиморфизму гена 1Ь-4Ка (гб1 801275).

Результаты исследования подтверждают перспективность внедрения генотипирования по полиморфному локусу гб 1801275 гена 1Ь-4Яа при разработке алгоритма выбора бета-лактамных антибиотиков с целыо выявления генетической предрасположенности к развитию реакций гиперчувствительности немедленного типа на данную группу лекарственных средств.

Полученные данные могут быть использованы при проведении исследований, направленных на обоснование целесообразности включения сведений о генетических маркерах в инструкции по применению бета-лактамных антибиотиков.

Положения, выносимые на защиту

1.Определена частота аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков в России, зарегистрированных методом спонтанных сообщений. Данные реакции являются в основном серьезными, в том числе приводят к смерти.

2. Обнаружена ассоциация полиморфизма гена (гб 1801275) с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа на бета-лактамные антибиотики в популяции европеоидов Московского региона.

3. Полученные статистически значимые различия по частотам генотипов полиморфного локуса гб 1801275 гена 1Ь-4Яа в популяциях европеоидов Московского региона и Республики Дагестан показывают, что такой фактор как этническая принадлежность, может влиять на распределение генотипов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждается использованием адекватных методов статистической обработки.

Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на:

1. Первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012).

2. Второй научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (Москва, 2013).

3. Заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Москва, 2014).

<

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования и разработке плана исследования. Автором проведен сбор и анализ литературных и экспериментальных данных. Автором проводились статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: в ходе постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации и публикации результатов.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме «Научное обоснование методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ Государственной регистрации 01201172531).

Сведения о публикациях по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в т.ч. 3 статьи в журналах из перечня рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, определенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов, рекомендаций по использованию научных выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего

156 источников, в том числе 110 иностранных авторов. Работа изложена на 106 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 18 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Бета-лактамные антибиотики: строение, классификация, механизм и спектр антибактериального действия, применение

в клинической практике

К бета-лактамным антибиотикам относятся лекарственные препараты, имеющие в структуре бета-лактамное кольцо: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы (рисунок 1) [29, 34, 40, 61].

V V

Р. .М. о

лч

Т

О

пенициллины

о

// м-

о

-с —Р н

со2н

цефа л осп ори н ы

н I

Р. лч

о

■14,

о

,СН-

зо3н

монобактамы

Э—Р

со2н

карбапенемы

Рисунок 1 - Химическая структура бета-лактамных антибиотиков

Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех бета-лактамов [34]. Мишенью действия бета-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ферменты (транспептидазы, карбоксипептидазы), участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов - пептидогликана. Благодаря способности связываться с бета-лактамами эти ферменты получили второе название

пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки [45]. В результате взаимодействия антибиотика с ПСБ нарушается формирование перекрестных связей молекул пептидогликана между собой, что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки и гибели бактерий [62]. То есть механизм действия бета-лактамных антибиотиков заключается в подавлении синтеза клеточной стенки микроорганизмов. Подавление синтеза клеточной стенки приводит к гибели микроорганизма (бактерицидное действие) [45, 76, 154].

Основные представители бета-лактамных антибиотиков отражены в таблице 1.

Таблица 1 - Классификация бета-лактамных антибиотиков

Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы Карбапенемы

Природные I поколение азтреонам меропенем

бензилпенициллин цефалотин имипенем

бензатина цефазолин эртапенем

бензилпенициллин цефалексин

феноксиметилпенициллин цефадроксил

Полусинтетические II поколение

ампициллин цефуроксим

амоксициллин цефамандол

оксациллин цефокситин

цефаклор

цефуроксим

аксетил

III поколение

цефотаксим

цефтриаксон

цефтазидим

Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы Карбапенемы

цефоперазон цефиксим цефтибутен IV поколение цефепим цефпиром

Бета-лактамы обладают широким спектром антибактериального действия [45]. Так, пенициллины активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., Neisseria spp. и др., анаэробных микроорганизмов (Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. и др.) [32, 55].

Спектр чувствительных микроорганизмов к цефалоспоринам меняется в зависимости от принадлежности того или иного цефалоспорина к поколению. Так, например, цефалоспорины II поколения имеют более широкий спектр антибактериальной активности за счет более высокой активности против грамотрицательных микроорганизмов по сравнению с препаратами I поколения [5, 6, 22, 30, 44].

Карбапенемы активны в отношении многих грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов.

Из монобактамов в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae и в отношении Pseudomonas aeruginosa [32].

Бета-лактамные антибиотики находят широкое применение в клинической практике, являясь препаратами выбора при лечении различных инфекционно-воспалительных заболеваний в соответствии с чувствительностью возбудителя [33]. Так, природные пенициллины применяются для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes

(например, тонзиллофарингит), вызванных Streptococcus pneumoniae (например, внебольничная пневмония) и другими Streptococcus spp. (например, инфекционный эндокардит). Полусинтетические пенициллины применяются для лечения подтвержденных или предполагаемых инфекций, вызванных Staphylococcus spp. различной локализации, например, инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Цефалоспорины I поколения эффективны при инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При операциях на толстой и прямой кишке, когда необходимо подавить анаэробную микрофлору кишечника, чаще используют цефалоспорины II поколения. Цефалоспорины III поколения это препараты выбора при инфекциях, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp. и Haemophilus spp. Цефалоспорины IV поколения показаны для эмпирического лечения госпитальных инфекций [82].

Карбапенемы применяются при инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Азтреонам показан для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации [32, 101].

Несмотря на широкое распространение в клинической практике, сфера применения бета-лактамов значительно ограничивается нежелательными реакциями, возникающими на фоне лечения с использованием этих препаратов (в основном это аллергические реакции) [1, 97, 144]. Причины возникновения, а также механизмы развития аллергических реакций не до конца изучены. В связи с этим необходимо сосредоточиться на изучении влияния различных факторов на механизмы их протекания с целью возможности прогнозирования развития данных реакций, повысив, таким образом, безопасность применения бета-лактамных антибиотиков [42].

1.2 Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам

и их классификация

Аллергическая гиперчувствительность (или истинные аллергические реакции) - это непредсказуемые нежелательные реакции, которые обычно не связаны с фармакологической активностью лекарственного средства. В основном эти реакции не зависят от дозы и обусловлены особенностями пациента [21]. В развитии истинных аллергических реакций (реакции гиперчувствительности) на лекарственные средства участвуют иммунные механизмы [21, 84].

Реакции гиперчувствительности составляют примерно 30% от всех побочных реакций, возникающих при применении лекарственных средств. Данные реакции могут быть серьезными, в том числе приводить к смерти, что является важной проблемой здравоохранения во всем мире [42, 71, 128].

Условно все реакции гиперчувствительности можно разделить на три типа в зависимости от временного интервала между моментом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и возникновением клинических проявлений аллергической реакции. Это реакции немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные [120]. Немедленные реакции возникают через несколько минут (или ранее) после контакта с антигеном [58, 60, 65, 149]. Поздние - через несколько часов, а замедленные - через 2-3 суток [56, 115, 152]. Столь существенные временные различия клинических проявлений реакций гиперчувствительности обусловлены различными механизмами. Реакции немедленного и позднего типа могут быть воспроизведены различными видами антител, присутствующими в сыворотке крови, и, соответственно, могут быть перенесены от одного (сенсибилизированного) организма другому (несенсибилизированному) сывороткой, содержащей такие антитела. Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенсибилизированных клеток и потому перенос их осуществим не сывороткой крови, а только клетками [17].

Наиболее широко используемой в настоящее время классификацией реакций гиперчувствительности является классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1964), которая предусматривает четыре типа реакций [17, 66, 80, 107].

Ниже приведена краткая характеристика разных типов реакций гиперчувствительности по упомянутой классификации.

I тип (реакция немедленного типа, реагиновый, анафилактический, IgE - зависимый тип) развивается с образованием антител (AT) - реагинов, относящихся к классу IgE и IgG4 [24, 41, 125]. Клинические проявления: крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм и др. [134].

II тип (цитотоксический или цитологический) - антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность [17]. Данный тип обусловлен образованием IgG и IgM-антител к детерминантам, имеющимся на собственных клетках [24]. Повреждение и лизис клеток возникает вследствие активации образующимся комплексом антиген-антитело системы комплемента [17]. Примером клинических проявлений гиперчувствительности II типа являются гемолитическая анемия, волчаночноподобный синдром и др. [21].

III тип (иммунокомплексный). Реакции обусловлены формированием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Иммунные комплексы образуются при связывании растворимых антигенов с антителами (IgG, IgM), откладываются на эндотелии мелких сосудов, вследствие чего развиваются повреждения тканей. Примером клинических проявлений подобных реакций являются сывороточная болезнь, васкулит, агранулоцитоз и др. [21].

IV тип (реакции замедленного типа). Реакции обусловлены клеточно-опосредованными механизмами, в развитии которых главную роль играют Т-лимфоциты, секретирующие цитокины, под действием которых развивается аллергическое воспаление. При этом не исключается и участие антител,

макрофагов или полиморфно-ядерных лейкоцитов. Показано, что при различных формах лекарственных экзантем возможны и другие механизмы развития реакций замедленного типа [21, 124]. К клиническим проявлениям реакций, развивающихся по этому типу, относятся контактный аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и др. [21].

Позже был выделен пятый тип, который, впрочем, авторами классификации был все же упомянут [2, 136].

V тип (стимулирующий тип реакции). В этих реакциях участвуют антитела, не обладающие комплемент-связывающей активностью. Примером могут быть антитела, взаимодействующие с антигенными структурами, расположенными вблизи или в самом рецепторе тиреостимулирующего гормона.

Развитие всех типов реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам происходит в три главные стадии: иммунологическая (фаза иммунных реакций); патохимическая (фаза биохимических реакций -состоит в образовании и в высвобождении из тех или иных активированных клеток медиаторов аллергических реакций); патофизиологическая (фаза клинических проявлений) [17].

В российской популяции пациентов аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики проявляются в основном в виде крапивницы, бронхоспазма, ангионевротического отека, анафилактического шока. То есть для российской популяции пациентов характерны реакции гиперчувствительности немедленного типа [33]. В то время как, например, для корейской популяции характерны реакции гиперчувствительности замедленного типа (синдром Стивенса-Джонсона и др.) [42, 54]. В связи с этим остановимся более подробно на механизме развития реакций I типа.

На первой стадии происходит ответ на внедрение аллергена [46]. Аллергены проникают через слизистые оболочки в организм и поглощаются антигенпрезентирующими клетками (В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки), которые осуществляют их переваривание (процессинг). В результате

переваривания под влиянием лизосомальных ферментов из аллергенов образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главного комплекса гистосовместимости (Major histocompatibility complex - МНС), транспортируются на поверхность антигенпрезентирующих клеток и презентируются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. Аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами типа 2, которые в момент распознавания активируются и продуцируют интерлейкин-4 (Interleukin-4 (IL-4)), интерлейкин-5 (Interleukin-5 (IL-5)), интерлейкин-3 (Interleukin-3 (IL-3)) и другие цитокины. Под влиянием IL-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул CD40 и CD40L В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преимущественно IgE; под влиянием IL-4, IL-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепторов к Fc-фрагмеиту IgE [43]. Антитела IgE связываются с Fc-рецепторами тучных клеток, тем самым сенсибилизируя их. При повторной встрече аллергена с сенсибилизированной тучной клеткой он перекрестно связывается с фиксированными на ее поверхности IgE, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция. В результате клетка выделяет ранее синтезированные медиаторы, такие как гистамин и протеазы, а также новосинтезированные медиаторы липидной природы -лейкотриены и простагландины [28, 81, 119].

Выделение биологически активных веществ при дегрануляции приводит к: активации тромбоцитов с выделением серотонина; активации гемостаза; выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов; усилению сокращения гладкой мышечной ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов и др. Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции, и ее клинических симптомов, которыми являются чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение. Из эозинофилов выделяются медиаторы, к которым относятся главный основный белок эозинофилов, катионные белки,

пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др. Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы, которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разрушением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов [13, 46].

Следует отметить, что Драник Г.Н. выделяет следующие факторы, сопутствующие развитию истинных аллергических реакций на лекарственные средства [13]:

1. Наличие отягощенного аллергологического анамнеза;

2. Наличие сопутствующих атопических заболеваний (атопический дерматит, атопическая бронхиальная астма и др.);

3. Наличие заболеваний, требующих длительного и/или частого применения препаратов;

4. Наличие сопутствующих микозов кожи, слизистых оболочек и др.

Аллергические реакции такого рода чаще развиваются у пациентов, у

которых в анамнезе есть атопическая бронхиальная астма. Около 30% всех пациентов, у которых развился анафилактических шок, сообщали о том, что ранее у них уже были реакции гиперчувствительности немедленного типа [26, 42].

1.3 Бета-лактамы и реакции гиперчувствительности

8ЬеЬаЬ N. и др. провели сравнительный анализ числа обращений за медицинской помощью, связанных с нежелательными реакциями антибактериальных препаратов, и частоты назначения определенных антибиотиков в амбулаторной практике [145]. Оказалось, что в 50% случаев обращений за медицинской помощью в связи с нежелательными реакциями, пациенты получали пенициллины или цефалоспорины (36,9 и 12,2% соответственно) [31, 145].

Наиболее частыми из нежелательных реакций, возникающих при применении бета-лактамных антибиотиков, являются реакции

гиперчувствительности [21, 57, 82, 118, 126, 135, 148]. Сообщается о тяжелых IgE-опосредованных реакциях гиперчувствительности на большинство бета-лактамных антибиотиков [17, 102, 153]. Исследования, проведенные с участием пациентов с симптомами со стороны кожи и мягких тканей, показали, что у 19% из них была окончательно диагностирована аллергия на бета-лактамы [131].

По разным источникам пенициллины вызывают аллергические реакции наиболее часто среди всех антибактериальных препаратов, частота их варьирует от 0,7 до 10% [47, 82, 94], частота жизнеугрожающих анафилактических реакций - 0,004-0,04% [47].

Анафилактические реакции, включая тяжелые случаи анафилаксии, теоретически могут возникнуть на любой антибактериальный препарат, однако детально описаны только случаи анафилаксии, вызванной пенициллинами (1 случай на 5000-10000 курсов лечения) [31, 142]. Бензилпенициллин является одной из наиболее частых причин анафилаксии и других реакций гиперчувствительности немедленного типа [31]. Из общего числа аллергических реакций на пенициллины анафилактический шок регистрируется в 0,002% случаев [17]. От анафилактического шока погибают около 0,001% больных, что составляет по крайней мере 300 человек в год. Из них около 70% уже лечились пенициллинами ранее, причем у трети из них ранее отмечались аллергические реакции на данные препараты [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грознова, Ирина Евгеньевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллин И.М., Баширова Д.К., Визель A.A. и др. Антибиотики в клинической практике. 1-е изд. - Казань: ВЭО «Саламат», 1997. - 304с.

2. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.

3. Ассоциация полиморфизма гена IL-4Ra с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа на ß-лактамные антибиотики / И.Е. Грознова, А.О. Чикало, Н.Г. Бердникова, Д.А. Сычев, В.Г. Кукес // Молекулярная медицина. - 2013. - №1. - С. 51-53.

4. Баранов B.C. Полиморфизм генов, экогенетические болезни и предиктивная персонализированная медицина // Экологическая генетика. -2011.-Т. 9. -№ 3. - С. 3-14.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Медицина, 1997. - 400 с.

6. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. -М.: Ремедиум, 2001. - 473 с.

7. Генетические предикторы лекарственной аллергии на бета-лактамные антибиотики / И.Е. Грознова, Д.А. Сычев, Н.Г. Бердникова, А.О. Чикало // Биомедицина. - 2013. - № 1. - С. 123-130.

8. Генетический предиктор реакций гиперчувствительности немедленного типа, вызванных ß-лактамными антибиотиками / А.О. Чикало, И.Е. Грознова, Т.Д. Исмагилов, Н.Г. Бердникова, Д.А. Сычев, В.Г. Кукес // Врач. - 2013. - №3. - С. 87-88.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с анг. - М.: Практика, 1998.-459 с.

10. Грознова И.Е., Сычев Д.А. Влияние полиморфизма гена IL-4Ra на развитие гиперчувствительности немедленного типа при применении бета-лактамных антибиотиков // Сборник тезисов I Молодежного международного форума медицинских наук «MedWAYS» / Под редакцией

Николенко В.Н. - М.: Издательство Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. - 2012. - С. 73-74.

11. Грознова И.Е., Сычев Д.А. Оценка ассоциации полиморфизма гена IL-4Ra с развитием аллергических реакций при применении бета-лактамных антибиотиков // Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы: Материалы второй научно-практической конференции молодых ученых. - М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 2013. - С. 38-43.

12. Грознова И.Е., Сычев Д. А. Полиморфизм гена IL-4Ra у российских пациентов с аллергическими реакциями на бета-лактамные антибиотики // Первая всероссийская научная конференция молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века»: Материалы конференции. - М.: РООИ «Здоровье человека», 2012. - С. 97-98.

13. Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — Одесса: Астропринт, 1999. - 603 с.

14. Иванов В.И. Геномика в медицине / Под ред. В.И. Иванова и JI.JI. Киселева. - М.: Академкнига, 2005. - 392 с.

15. Игнатьев И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты: дис. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты канд. биол. наук: 03.00.15 -генетика / Игнатьев Илья Владимирович. - М., 2007. - 108 с.

16. Калькулятор для расчета статистики в исследованиях «случай-контроль» // Генетическая экспертиза. URL: http://gen-exp.ru/ (дата обращения: 10.08.2014).

17. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. P.M. Хаитова. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 624 с.

18. Клиническая иммунология и аллергология. Пер. с нем. / Под ред. Л. Йегера. - Т.З. - М.: Медицина, 1990. - 528 с.

19. Кукес И.В. Медицинские и организационные факторы, влияющие на эффективность применения фармакогенетического тестирования для

персонализации дозирования непрямых анти коагулянтов, в условиях многопрофильного стационара: дис. Медицинские и организационные факторы, влияющие на эффективность применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямых антикоагулянтов, в условиях многопрофильного стационара канд. мед. наук: 14.03.06 -фармакология, клиническая фармакология / Кукес Илья Владимирович. - М., 2013.- 176 с.

20. Кучер A.M., Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Медицинская генетика. - 2009. - Т. 8. - № 10. - С. 43-52.

21. Лекарственная аллергия. Методические рекомендации для врачей / Под редакцией P.M. Хаитова. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2012. - 76 с.

22. Лукьянов C.B. Рациональный выбор цефалоспоринов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. -№1. - С. 11-13.

23. Новик Г. А. Механизмы аллергических реакций и методы аллергообследования в клинической практике (диагностика и дифференциальный диагноз). Учебно-методическое пособие / Под редакцией И. М. Воронцова. - СПб.: ГПМА, 2004. - 76 с.

24. Нусинов Е.В. Аллергические болезни. Этиология, патогенез, основные принципы диагностики и лечения / Методические рекомендации для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов // Под ред. В.М. Червенца. - Тверь: Алквист, 2012. - 22 с.

25. Патрушев Л.И. Генная и белковая инженерия. -М.: Наука, 2004214 с.

26. Петров В.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 880 с.

27. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка

осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения».

28. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2000.592 с.

29. Селизарова Н.О. Антибиотики бета-лактамной структуры (проблемы химиотерапии от П. Эрлиха до наших дней) // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. - 2002. - Т. 1. - №1. - С. 56-65.

30. Сидоренко C.B., Яковлев C.B. Бета-лактамные антибиотики // Русский медицинский журнал. - 1997. - Т. 21. -№5. - С. 1367-1381.

31. Стецюк О.У., Андреева И.В., Колосов A.B. и др. Безопасность и переносимость антибиотиков в амбулаторной практике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - Т. 13. - №1. - С. 6784.

32. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. -М.: Медицина, 2000. - 192 с.

33. Страчунский J1.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.

34. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. / Современная антимикробная химиотерапия // Руководство для врачей. - М.: Боргес, 2002. - 436 с.

35. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

36. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины / Перевод с английского // Под общей редакцией Бащинского С.Е. и Варшавского С.Ю. - М.: Медиа Сфера, 1998. -352 с.

" 95 . • .

37. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М. и др. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10. - № 3. - С. 492-503.

38. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова Л.М. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика.-2002. - Т. 38.-№ 12.- С. 1710-1718.

39. Фрейдин М. Б., Пузырев В. П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. - 2010. - Т. 46. - №. 2. - С. 255-261.

40. Хабриев Р.У., Герасимов В.Б. и др. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 944 с.

41. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. - 3-е изд., испр. - М: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.-752 с.

42. Чикало А.О. Влияние полиморфизма генов IL4, CD40 и CD40L на развитие аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков: дис. Влияние полиморфизма генов IL4, CD40 и CD40L на развитие аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков канд. биол. наук: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология / Чикало Александр Олегович. - Волгоград, 2013. - 103 с.

43. Чикало А.О., Сычев Д.А., Бердникова II.Г. и др. Поиск генетических предикторов реакций гиперчувствительности, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков // Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.М. Мечникова.- 2012. — Т.4. - №4. - С. 93-97.

44. Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неинфекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны //

Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевт, средства. - М.: ВИНИТИ, 1992. Т. 20. - 202 с.

45. Яковлев В.П., Яковлев С.В. и др. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Рук. для практикующих врачей (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т.2) / Под общ. ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. - М.: Литтера, 2003. - 1008 с.

46. Ярилин А.А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

47. Ahlstedt S. Penicillin allergy: can the incidence be reduced? // Allergy. - 1984; 39:151-64.

48. Altman D.G. and Bland J.M. Diagnostic tests 2: Predictive values // BMJ. - 1994; 309(6947): 102.

49. Antunez C., Blanca-Lopez N., Torres M.J. et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins: evaluation of cross-reactivity with a panel of penicillins and cephalosporins // J Allergy Clin Immunol. - 2006; 117: 404-10.

50. Apter A.J., Schelleman H., Walker A. et al. Clinical and genetic risk factors of self-reported penicillin allergy // J Allergy Clin Immunol. - 2008 Jul; 122(1): 152-8.

51. Baye T.M. Differences in candidate gene association between European ancestry and African American asthmatic children / T.M. Baye [et al.] // PLoS One. - 2011. - Feb. 28; 6 (2). - el6522.

52. Beghe В., Barton S., Rorke S. et al. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population // Clin Exp Allergy. - 2003 Aug; 33(8): 1111-7.

53. Berce V., Potocnik U. Association of Q551R polymorphism in the interleukin 4 receptor gene with nonatopic asthma in Slovenian children // Wien Klin Wochenschr. - 2010; 122(2): 11-8.

54. Bernard Yu-Hor Thong. Update on the Management of Antibiotic Allergy // Allergy Asthma Immunol Res. - 2010 April; 2(2): 77-86.

55. Billiau A. Penicillin in Belgium 1945-1952 // Verh К Acad Geneeskd Belg. -2009; 71 (4): 165-203.

56. Bianca-Lopez N., Zapatero L., Alonso E. et al. Skin testing and drug provocation tests in the diagnosis of non immediate reactions to aminopenicillins in children // Allergy. - 2009; 64: 229-33.

57. Bianca M. Allergic reactions to penicillins. A changing world? // Allergy. - 1995; 50: 777-82.

58. Bianca M., Garcia J., Vega J.M. et al. Anaphylaxis to penicillins after non-therapeutic exposure: an immunological investigation // Clin Exp Allergy. -1996; 26:335-40.

59. Bianca M., Romano A., Torres M.J. et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams // Allergy. - 2009 Feb; 64(2): 183-93.

60. Bianca M., Torres M.J., Garcia J.J. et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to beta-lactam antibiotics // J Allergy Clin Immunol.- 1999; 103: 918-24.

61. Bianca M., Vega J.M., Garcia J. et al. New aspects of allergic reactions to betalactams. Cross-reactions and unique specificities // Clin Exp Allergy.- 1994; 24:407-15.

62. Blumberg P. M., Strominger J. L. Interaction of Penicillin with the Bacterial Cell: Penicillin-Binding Proteins and Penicillin-Sensitive Enzymes / P. M. Blumberg, J. L. Strominger // Bacteriological Reviews. - 1974. - Vol. 38. -N3.-P. 291-335.

63. Bottini N., Borgiani P., Otsu A. et al. IL-4 receptor alpha chain genetic polymorphism and total IgE levels in the English population: two-locus haplotypes are more informative than individual SNPs // Clin Genet. - 2002 Apr; 61(4): 288-92.

64. Campagna J.D., Bond M.C., Schabelman E. et al. The Use of Cephalosporins in Penicillin-allergic Patients: A Literature Review // J. Emerg. Med.-2011, Jul. 8.

65. Co Minh H.B., Bousquet P.J., Fontaine C. et al. Systemic reactions during skin tests with betalactams: a risk factor analysis // J Allergy Clin Immunol-2006; 117: 466-8.

66. Coombs P.R.A., Gell P.G.H. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. In: Gell RRA, editor. Clinical aspects of immunology. Oxford: Oxford University Pess; 1968. P. 575-96.

67. Cornejo-García J.A., Guéant-Rodriguez R.M., Torres M.J. et al. Biological and genetic determinants of atopy are predictors of immediate-type allergy to betalactams, in Spain // Allergy. - 2012 Sep; 67(9): 1181-5.

68. Groznova I.E., Sychev D.A. Effect of gene polymorphism IL-4Ra to development of allergic reactions of beta-lactam antibiotics in Russian patients // 1st Meeting of the Baltic physiological societies. Kaunas, Lithuania. May 10-11, 2013.-P. 67-69.

69. CYP2C19*2 allele associated with resistance to clopidogrel: the

prevalence in Dagestan's Highlanders / K. Mirzaev, D. Sychev, S. Mammaev, D.

th

Gafurov, R. Kazakov, I. Groznova // 20 International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations. Stuttgart, Germany. May 18-22, 2014. - P. 258.

70. Deichmann K., Bardutzky J., Forster J. et al. Common polymorphisms in the coding part of the IL4-receptor gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997; 231: 696-697.

71. Demoly P., Gomes E.R. Drug hypersensitivities: definition, epidemiology and risk factors // Allerglmmunol (Paris). - 2005; 37: 202 - 6.

72. Demoly P., Guglielmi P., Guglielmi L. Drug allergy and hypersensitivity. Risk factors // Bull Acad Natl Med. - 2006 Nov; 190(8): 173342.

73. Dewdney J.M. Immunology of the antibiotics. En: The antigens, M. Sela ed. Vol IV. Academic Press, New York. - 1977; 114-122.

74. Dmitrieva-Zdorova E.V., Voronko O.E., Latysheva E.A. et al. Analysis of Polymorphisms in Tn2-Associated Genes in Russian Patients with atopic bronchial asthma // Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. - 2012; 22 (2): 126 - 132.

75. Doña I., Chaves P., Gómez E. et al. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms after penicillin V administration in a patient with acquired CI

inhibitor acquired deficiency // J Investig Allergol Clin Immunol. — 2009; 19: 3257.

76. Donowitz G.R. and Mandell G.L. Beta-lactam antibiotics // N. Engl. J. Med. - 1988, 318: 419-426, 490-500.

77. Fonacier L., Hirschberg R., Gerson S. Adverse drug reactions to cephalosporins in hospitalized patients with a history of penicllin allergy // Allergy and Asthma Proc. - 2005; 26: 135-141.

78. Frumin J., Gallagher J.C. Allergic cross-sensitivity between penicillin, carbapenem and monobactam antibiotics: what are the chances? Ann. Pharmacother. - 2009, Feb. v. 43 (2). p. 304-315.

79. García Núñez I., Barasona Villarejo M.J., Algaba Mármol M.A. et al. Diagnosis of patients with immediate hypersensitivity to beta-lactams using retest// J Investig Allergol Clin Immunol. - 2012; 22(1): 41-7.

80. Gell P.G.H., Coombs P.R.A. Clinical aspects of immunology. -Philadelphia: F.A. Davis Co., 1964.

81. González F.J., Leyva L., Posadas S. et al. Participation of T lymphocytes in cutaneous allergic reactions to drugs // Clin Exp Allergy. — 1998 Sep; 28 Suppl 4: 3-6.

82. Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics.—12th ed. / editor, Laurence L. Brunton; associate editors, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollman.-2011.-2084 p.

83. Grammer L.C., Greenberger P.A. Drug allergy and protocols for management of drug allergies. Third edition. OceanSide Publications, Inc. Providence, Rhode Island. - 2003. 42 p.

84. Greenberger P.A. Drug allergy // J Allergy Clin Immunol. - 2006; 117: S. 464-470.

85. Guéant J.L., Guéant-Rodriguez R.M., Gastin I.A. et al. Pharmacogenetic determinants of immediate and delayed reactions of drug hypersensitivity // Curr Pharm Des. - 2008; 14(27): 2770-7.

86. Gueant J.L., Gueant-Rodriguez R.M., Viola M. et al. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins // Curr Pharm Des. - 2006; 12(26): 3335-45.

87. Gueant-Rodriguez R.M., Romano A., Beri-Dexheimer M. et al. Genegene interactions of IL 13 and IL4RA variants in immediate allergic reactions to betalactam antibiotics // Pharmacogenet Genomics. - 2006 Oct; 16(10): 713-9.

88. Guglielmi L., Fontaine C., Gougat C. et al. IL-10 promoter and IL4-Ralpha gene SNPs are associated with immediate beta-lactam allergy in atopic women // Allergy. - 2006 Aug; 61(8): 921-7.

89. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the a subunit of the interleukin-4 receptor // New Eng. J. Med. - 1997. - V. 337. - P. 1720-1725.

90. Huang C.Z. Polymorphisms and haplotype analysis of IL-4Ra lpha Q576R and 175V in patients with penicillin allergy / C.Z. Huang, J. Yang, H.L. Qiao, L.J. Jia // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Sep. 65 (9). - P. 895-902.

91. Idzerda R.L., March C.J., Mosley B. et al. Human interleukin 4 receptor confers biological responsiveness and defines a novel receptor superfamily//J. Exp. Med. - 1990; 171: 861-873.

92. IL-4RA. Human // Pharmgkb. URL: http://www.uniprot.org/uniprot/P24394 (дата обращения: 11.02.2014).

93. 1L-4R. Variation Viewer // NCBI. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/varvu?rs=1801275&gene=3566 (дата обращения: 05.02.2014).

94. Kerr J.R. Penicillin allergy: a study of incidence as reported by patients // Br J Clin Pract. - 1994; 48:5-7.

95. Kim S.H. Adverse Drug Reaction Research Group in Korea. Allelic variants of CD40 and CD40L genes interact to promoteantibiotic-induced cutaneous allergic reactions / S.H. Kim [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2009. - Dec. 39 (12).-P. 1852-1856.

. " . : 101 ■ . ' " •

96. Kruse S., Japha T., Tedner M. et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor alpha gene are associated with atopy and influence the signal transduction // Immunology. - 1999; 96(3): 365-371.

97. Lagace-Wiens P., Rubinstein E. Adverse reactions to [3-lactam antimicrobials // Expert Opin Drug Saf. - 2012 May; 11(3): 381-99.

98. Lee C.E., Zembower T.R., Fotis M.A. et al. The incidence of antimicrobial allergies in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance // Arch Intern Med. - 2000; 160 (18): 2819-22.

99. Lee S.G., Kim B.S., Kim J.H. et al. Gene-gene interaction between interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha in Korean children with asthma // Clin Exp Allergy. - 2004; 34(8): 1202-8.

100. Liang W., Zhou Z., Ji Z. et al. Association study of bronchial asthma with polymorphisms of IL-4 and IL-4R receptor genes // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2014 Feb; 31 (1): 97-100.

101. Liu H.H. Antibiotics and infectious diseases // Primary Care. - 1990; 17(4): 745-74.

102. Liu X.D., Gao N., Qiao H.L. Cephalosporin and penicillin cross-reactivity in patients allergic to penicillins // Int J Clin Pharmacol Ther. - 2011 Mar; 49(3): 206-16.

103. Mallal S., Phillips E., Carosi G. H1A-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir // N. Engl. J. Med. - 2008; 358, 568-579.

104. Marsh D.G., Hsu S.H., Hussain R. et al. Genetic of human immune response to allergens // J. Allergy Clin. Immunol. - 1980; 65:332-342.

105. Miller B., Hershberger E., Benziger D. et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous ceftolozane-tazobactam in healthy adult subjects following single and multiple ascending doses // Antimicrob Agents Chemother. - 2012 Jun; 56(6):3086-91.

106. Ming L., Wen Q., Qiao H.L., Dong Z.M. Interleukin-18 and IL 18-607A/C and -137G/C Gene Polymorphisms in Patients with Penicillin Allergy // The Journal of Internetional Medical Research. - 2011; 39: 388-398.

107. Mirakian R., Ewan P.W., Durham S.R. et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy // Clinical and Experimental Allergy. - 2008. - P. 4361.

108. Miranda A., Blanca M., Vega J.M. et al. Cross-reactivity between a penicillin and a cephalosporin with the same side chain // J Allergy Clin Immunol.- 1996; 98: 671-7.

109. Mitsuyasu II., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. Genet. - 1998-V. 19.-P. 119-120.

110. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.-Q. et al. Dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis // J. Immunol.- 1999; 162(3): 1227-31.

111. Moreno F., Blanca M., Mayorga C. et al. Studies of the specificities of IgE antibodies found in sera from subjects with allergic reactions to penicillins // Int Arch Allergy Appl Immunol. - 1995; 108: 74-81.

112. Nelms K., Huang H., Ryan J. et al. Interleukin-4 receptor signalling mechanisms and their biological significance // Adv Exp Med Biol. - 1998; 452: 37-43.

113. Nelms K., Keegan A.D., Zamorano J. et al. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions // Annu Rev Immunol. - 1999; 17: 701-738.

114. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. Amoxycillin/ Clavulanic Acid: a Review of its Efficacy in over 38.500 Patients from 1979 to 1992 // J Chemother. - 1993; 5:67-93.

115. Padial A., Antunez C., Blanca-Lopez N. et al. Non-immediate reactions to beta-lactams: diagnostic value of skin testing and drug provocation test // Clin Exp Allergy. - 2008; 38: 822-8.

116. Parker C.W., 'de Week A.L., Shapiro J. et al. The preparation and" some properties of penicillenic acid derivatives relevant to penicillin hypersensitivity // J Exp Med. - 1962; 115: 803-19.

117. Perez-Inestrosa E., Suau R., Montanez M.I. et al. Cephalosporin chemical reactivity and its immunological implications // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2005; 5: 323-30.

118. Petz L.D. Immunologic cross-reactivity between penicillins and cephalosporins: a review // J. Infect. Dis. - 1978, 137 (suppl): 74-79.

119. Pichler W.J., Beeler A., Keller M. et al. Pharmacological interaction of drugs with immune receptors: the p-i concept // Allergol Int. - 2006 Mar; 55(1): 17-25.

120. Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions // Ann Intern Med.-2003; 39: 683-93.

121. Pichler W.J. Drug allergy. Basel, Karger. - 2007. 438 p.

122. Poon H., Chang M.H., Fung H.B. Ceftaroline fosamil: a cephalosporin with activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Clin Ther. — 2012 Apr; 34(4):743-65.

123. Population Diversity (in rs orientation) (IL-4Ra) // NCBI. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=1801275 (дата обращения: 10.08.2014).

124. Posadas S.J., Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions -new concepts // Clinical and Experimental Allergy. - 2007, v. 37 (7), P. 989 - 999.

125. Posadas S.J., Torres M.J., Mayorga C. et al. Gene expression levels of cytokine profile and cytotoxic markers in non-immediate reactions to drugs // Blood Cells Mol Dis. - 2002 Sep-Oct; 29(2): 179-89.

126. Prematta Т., Shah S., Ishmael F.T. Physician approaches to beta-lactam use in patients with penicillin hypersensitivity // Allergy Asthma Proc. -2012 Mar-Apr; 33(2): 145-51.

127. Prescott W.A. Jr., DePestel D.D., Ellis J.J. et al. Incidence of carbapenem-associated allergic-type reactions among patients with versus patients without a reported penicillin allergy // Clin Infect Dis. - 2004; 38(8): 1102-7.

128. Primohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R. et al. Adverse drug reactions // BMJ. - 1998; 316: 1295 - 8.

129. Qiao H.L., Yang J., Zhang Y.W. Relationships between specific serum IgE, cytokines and polymorphisms in the IL-4, IL-4Ra lpha in patients with penicillins allergy // Allergy. - 2005 Aug; 60(8): 1053-9.

130. Qiao H.L., Yang J., Zhang Y.W. Specific serum IgE levels and Fcepsilon RI beta genetic polymorphism in patients with penicillins allergy // Allergy. - 2004; 59: 1326-1332.

131. Rebelo-Gomes E., Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions // Current Opi Allergy Clin Immunol. - 2005; 5: 309-16.

132. Reuss E., Fimmers R., Kruger A. et al. Differential regulation of interleukin-10 production by genetic and environmental factors: a twin study // Genes Immun. - 2002; 3: 407-413.

133. Risma K.A., Wang N., Andrews R.P. et al. V75R576 IL-4 receptor alpha is associated with allergic asthma and enhanced IL-4 receptor function // J Immunol. - 2002; 169(3): 1604-10.

134. Rodilla E.M., Gonzales I.D., Yges E.L. et al. Immunological aspects of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics // Expert Rev Clin Immunol-2010 Sep; 6(5): 789-800.

135. Rodriguez-Pena R., Antunez C., Martin E. et al. Allergic reactions to beta-lactams // Expert Opin Drug Saf. - 2006 Jan; 5(1): 31-48.

136. Roitt I. Essential Immunology. - Oxford: Blackwell Sei. Publ., 1980. - 5 th ed.

137. Romano A., Di Fonso M., Papa G. et al. Evaluation of adverse cutaneous reactions to aminopenicillins with emphasis on those manifested by maculopapular rashes//Allergy. - 1995; 50: 113-118.

' . ' / 105-* •

' . ■ ■ ■ * ' 1

138. Romano A., Gueant-Rodriguez R.M., Viola M. et al. Cross-reactivity

and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins//Ann Intern Med. - 2004; 141: 16-22.

139. Romano A., Guéant-Rodriguez R.M., Viola M. et al. Diagnosing immediate reactions to cephalosporins // Clin Exp Allergy. - 2005 Sep; 35(9): 1234-42.

140. Romano A., Mayorga C., Torres M.J. et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins: cross-reactivity and selective responses // J Allergy Clin Immunol.-2000; 106: 1177-1183.

141. Romano A., Viola M., Gueant-Rodriguez R.M. et al. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins // N Engl J Med. - 2006; 354: 2835-7.

142. Rudolph A.H., Price E.V. Penicillin reactions among patients in venereal disease clinics: a national survey // JAMA. - 1973; 223: 499-501.

143. Saenz de San Pedro Morera B., Enriquez J.Q., Lôpez JF. Fixed drug eruptions due to betalactams and other chemically unrelated antibiotics // Contact Dermatitis. - 1999; 40: 220-1.

144. Saxon A., Beall G.N., RohrA.S. et al. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics // Ann intern med. - 1987; 107: 204-215.

145. Shehab N., Patel P.R., Srinivasan A. et al. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events // Clin Infect Dis. - 2008; 47:735-43.

146. Takane II., Kobayashi D., Hirota T. et al. Haplotype-oriented genetic analysis and functional assessment of promoter variants in the MDR1 (ABCB1) gene // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. Vol. 311 (3). - P. 1179-1187.

147. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer cephalosporins. An update. Drug Saf. - 1993; 9: 132-42.

148. Torres M.J., Mayorga C., Blanca-Lopez N. et al. Hypersensitivity reactions to beta-lactams // EXS. - 2014; 104: 165-84.

149. Torres M.J., Mayorga C., Pamies R. et al. Immunologic response to different determinants of benzylpenicillin, amoxicillin, and ampicillin. Comparison between urticaria and anaphylactic shock // Allergy. - 1999; 54: 936-43.

150. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D. et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter // Eur J Immunogenet. - 1997; 24: 1-8.

151. Wang H.Y., Shelburne C.P., Zamorano J. et al. Cutting edge: effects of an allergy-associated mutation in the human IL-4R alpha (Q576R) on human IL-4-induced signal transduction // J Immunol. - 1999 Apr 15; 162(8): 4385-9.

152. Warrington R.J., Silviu-Dan F., Magro C. Accelerated cell-mediated immune reactions in penicillin allergy // J Allergy Clin Immunol. - 1993; 92: 62628.

153. Weiss M.E., Adkinson N.F. Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibotics // Clin Allergy. - 1988; 18: 515-540.

154. Wise R. Beta-lactams: cephalosporins // Antibiotic and Chemotherapy / O'Grady F., Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. eds. - New York. -1997. -P. 202-255.

155. Zhang W., Zhang X., Qiu D. et al. IL-4 receptor genetic polymorphisms and asthma in Asian populations // Respir Med. - 2007 Jan; 101(1): 186-90.

156. Zhang X., Zhang W., Qiu D. et al. The E237G polymorphism of the high-affinity IgE receptor beta chain and asthma // Ann Allergy Asthma Immunol.- 2004; 93(5): 499-503.