Арилметилиденпроизводные димера малононитрила в MIRC процессах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Алексеева, Анастасия Юрьевна

• Алексеева, Анастасия Юрьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеева, Анастасия Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. а,|3-НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ НИТРИЛЫ В МЖС ПРОЦЕССАХ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. МШ.С процессы в синтезе производных пирана

1.2. МЖС процессы в синтезе производных пиридина

1.3. МЖС процессы в синтезе производных циклопропана

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ АДДУКТОВ МИХАЭЛЯ НА ОСНОВЕ АРИЛМЕТИЛИДЕНПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕРА МАЛОНОНИТРИЛА

2.1. Синтез арилметилиденпроизводных димера малононитрила

2.2. Варианты циклизации в аддуктах Михаэля

2.2.1. Взаимодействие АМДМ с замещенными фенолами

2.2.2. Взаимодействие АМДМ с циклическими 1,3-дикарбонильными соединениями

2.2.3. Взаимодействие АМДМ с ациклическими 1,3-дикарбонильными и монокарбонильными соединениями

2.2.4. Взаимодействие АМДМ с енаминокетонами

2.2.5. Особенности циклизации аддуктов Михаэля на основе АМДМ

2.2.6. Взаимодействие АМДМ бромпроизводными метиленактивных соединений

2.3. Исследование биологической активности синтезированных соединений

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ MIRC (Michael Initiated Ring Closure) - реакция Михаэля с последующим замыканием цикла

АМДМ (Арилметилиденпроизводные димера малононитрила) - 2-амино-4-арилбута-1,3 -диен-1,1,3-трикарбонитрилы ТЦЭ - тетрацианоэтилен

ANRORC (Addition of Nucleophiles, Ring Opening and Ring Closure) -присоединение нуклеофила, раскрытие цикла и замыкание цикла

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Арилметилиденпроизводные димера малононитрила в MIRC процессах»

ВВЕДЕНИЕ ,

Актуальность темы исследования. Реакция Михаэля - один из часто используемых методов создания С-С связи в органической химии. Универсальность реакции Михаэля с точки зрения выбора исходных компонентов, растворителя и температуры позволяет синтезировать посредством неё сложные макромолекулярные структуры и использовать её как стратегическую в тонком органическом синтезе, производстве полимеров, лекарственных препаратов [1,2].

Реакцию Михаэля и ее варианты можно использовать в направленном синтезе карбо- и гетероциклических соединений с заданным функциональным окружением. В качестве непредельных субстратов в этом процессе могут использоваться алкены, содержащие самые различные электроноакцепторные группы. В качестве доноров в реакции Михаэля наиболее часто используются моно- и дикарбонильные соединения. Их реакции с активированными алкенами простого строения хорошо изучены и легко поддаются прогнозированию.

Множество работ таких известных авторов, как Ф. Фриман, X. Янек, Ю.А. Шаранин, Б.В. Личицкий и др. посвящено реакции Михаэля с использованием в качестве акцепторов цианосодержащих алкенов [3-16], в основном арилметилиденпроизводных малононитрила. Данные превращения протекают по известному пути и приводят к формированию производных пирана, пиридина, а при использовании бромпроизводных метиленактивных соединений - к производным циклопропана. Подобные трансформации, инициированные реакцией Михаэля и приводящие к последующему замыканию цикла в периодических изданиях отмечены термином MIRC (Michael Initiated Ring Closure). Намного сложнее и разнообразнее протекают реакции с гетерофункциональными алкенами, когда после присоединения по кратной связи появляется возможность для каскадных процессов.

Перспективными объектами для изучения процессов циклизации аддуктов Михаэля являются 2-амино-4-арилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилы (арилметилиденпроизводные димера малононитрила -

ч

АМДМ). Это обусловлено наличием в структуре данных соединений, помимо сопряженной системы кратных связей, амино- и цианогрупп различного функционального окружения, что создает условия для вовлечения их в реакции внутримолекулярной гетероциклизации.

По химии илиденпроизводных димера малононитрила в российской и зарубежной печати можно найти лишь небольшое число работ [17-22]. Как правило, публикации посвящены синтезу данных соединений в различном функциональном окружении и возможности их практического применения [2022], не раскрывая при этом их синтетический потенциал. Поэтому актуально исследование особенностей внутримолекулярной циклизации

гетерофункциональных аддуктов Михаэля на основе АМДМ, что может привести к созданию новых малостадийных и региоселективных методов синтеза циклических органических соединений, а также позволит прогнозировать и управлять направлением процессов циклизации.

Цель работы. Целью настоящей работы является выявление особенностей трансформации аддуктов Михаэля на базе арилметилиденпроизводных димера малононитрила в рамках MIRC процессов, а также разработка на этой основе препаративных методов синтеза новых гетероциклических соединений. В работе поставлены следующие задачи:

- изучить взаимодействие АМДМ с замещенными фенолами, циклическими и нециклическими моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями, их енаминопроизводными, а также бромпроизводными метиленактивных соединений, исследовать пути формирования замыкающихся по MIRC реакциям гетероциклических соединений;

- выявить закономерности циклизации аддуктов Михаэля в зависимости от особенностей их строения и условий проведения взаимодействия;

- разработать препаративные методы синтеза гетероциклов на базе MIRC взаимодействия АМДМ с С-нуклеофилами;

- изучить возможность практического использования полученных в ходе исследования результатов.

Научная новизна. Исследована реакционная \ способность арилметилиденпроизводных димера малононитрила с С-Н кислотами циклического и ациклического рядов и выявлены ключевые моменты циклизации аддуктов Михаэля на их основе. Разработаны эффективные способы аннелирования карбоциклических соединений и фенолов с пирановым и пиридиновым циклами. Показано, что реакции сопровождаются двойным гетероаннелированием. Обнаружено влияние особенностей строения используемых доноров на направление внутримолекулярных процессов циклизации в рамках МЖС реакций на примере АМДМ. Подобраны условия для направленного вовлечения реакционных центров АМДМ и карбонильной группы 1,3-циклогександионов путем связывания цианогруппы енаминдинитрильного фрагмента в пиридиновый цикл. Выявлено влияние стерических особенностей на направление каскадных процессов циклизации в случае использования монобромпроизводных метиленактивных соединений. Разработаны диастереоселективные методы синтеза функционально замещенных циклопропанов, аннелированных с пиррольным циклом.

Практическая ценность. В процессе работы осуществлен синтез 134 новых соединений, производных пиридина, в том числе и мостикового строения, пирано [2,3-/?] пиридина, 1,8-нафтиридина, циклопропана. Предлагаемые методы просты в выполнении и могут быть использованы как препаративные в органической химии. Разработаны многокомпонентные каскадные методы синтеза хромено[2,3-Ь]пиридинов и аннелированных циклопропанов. Разработаны методы синтеза производных 4#-хромена, структурных аналогов известных противораковых препаратов [23, 24, 75, 76], и охарактеризована их потенциальная противораковая активность. У некоторых соединений циклопропанового и хромено[2,3-6]пиридинового, 1,8-нафтиридинового рядов выявлены антибактериальная, фунгицидная активность.

Методология и методы исследования. Методология исследования заключается в постановке и проведении химических экспериментов,

направленных на установление закономерностей циклизации аддуктов Михаэля на базе АМДМ в рамках MIRC процессов. В ходе проведенных исследований были использованы методы ИК, одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного и элементного анализов.

Положения, выносимые на защиту:

- основные закономерности взаимодействия АМДМ с С-Н кислотами, участие в циклизации как амино-, так и цианогруппы исходного субстрата;

- тандемные циклизации, ведущие к образованию аннелированных гетероциклических систем: производных хромено[2,3-/;]пиридина, 1,8-нафтиридина, азабицикло[3.1.0]гексанов;

- изменение направления взаимодействия АМДМ с циклическими ß-дикетонами путем связывания концевой цианогруппы;

- принципиальная возможность получения полифункционализированных пиридинов, 1,4-дигидропиридинов, тетрагидропиридинидов, а также 2,6-диазабицикло[2.2.2]октанов в одну синтетическую стадию в зависимости от используемых основных катализаторов;

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность полученных результатов подтверждается применением автором современных методов исследования: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК, ЯМР ]Н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, двумерных методов ЯМР NOESY, НМВС и рентгеноструктурного анализа монокристалла.

Основные результаты работы представлены и обсуждены на следующих конференциях: Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2010-2014), Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), Всероссийская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2012), III Международная научная конференция «Новые

направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные вопросы фармацевтики и фармацевтического образования в России» (Чебоксары, 2013), VI Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2014), IX Международная молодежная научная конференция «Научному прогрессу - творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2014).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в зарубежном журнале, индексируемом в Web of Science, 4 статьи в российских изданиях, рекомендованных ВАК и 18 тезисов докладов международных, всероссийских и региональных научных конференций.

Личный вклад автора заключается в анализе и теоретической обработке научной информации по MIRC процессам непредельных нитрилов с карбонильными соединениями, в планировании и выполнении описанных в диссертации химических экспериментов, в выделении и очистке конечных соединений, установлении их строения, обработке и резюмировании полученных результатов, подготовке научных публикаций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (172 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов). Общий объем диссертации 180 страниц, включая 10 таблиц и 30 рисунков.

Благодарность. Автор выражает особую благодарность научным консультантам Бардасову Ивану Николаевичу (ЧТУ им. И. Н. Ульянова), Ершову Олегу Вячеславовичу (ЧТУ им. И. Н. Ульянова), Тафеенко Виктору Александровичу (МГУ им. М. В. Ломоносова) и Семёнову Виктору Владимировичу (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН).

ГЛАВА 1. а,Р-НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ НИТРИЛЫ В MIRC ПРОЦЕССАХ „ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Реакция Михаэля - универсальная синтетическая методология присоединения электронодефицитных алкенов и широкого спектра нуклеофилов. В первых работах Михаэля реакция интерпретирована как присоединение донора, содержащего подвижный а-водородный атом, к двойной углерод-углеродной связи сопряженной системы а, ß-непредельных карбонильных соединений [25, 26]. Начальное представление расширилось использованием в качестве акцепторов Михаэля а,р-ненасыщенных нитрилов, а в качестве доноров Михаэля не только С-, но и N-, О- и S-нуклеофилов. Использование гетероатомов привело к появлению реакций типа аза-, окса-, тиа-Михаэля [27-30]. Подбор поли- и гетерофункциональных доноров и акцепторов в реакции Михаэля открывает возможности для протекания разнообразных внутримолекулярных превращений образующихся аддуктов, что в свою очередь открывает возможности для каскадных процессов циклизации. Для описания подобных взаимодействий, которые включают нуклеофильное присоединение к акцептору Михаэля и последующее замыкание интермедиатов в цикл, Р.Д. Литтлом и Дж.Р. Доусоном впервые был введен и использован термин MIRC (Michael Initiated Ring Closure) [31], и ими же было выделено четыре возможных варианта MIRC реакций (схема 1).

Схема 1

Nu

R

COOR

О

JS-R COOR

л COOR

Nu

Nu-

Nu

к

№

сосж

N11

Одним из примеров МЖС процессов является взаимодействие а,(3-непредельных нитрилов с карбонильными соединениями, ведущее к образованию циклических систем, порою труднодоступных иными методами. Подбор заместителей в субстратах и реагентах позволяет получить широкий ряд гетероциклических соединений, включая функционально замещенные пиридины, 4Я-пираны, а также их конденсированные производные. В ряде случаев реакции сопровождаются стерео- и региоселективностью. Таким образом, присоединение по Михаэлю с последующей циклизацией является одним из эффективных методов синтеза трех-, пяти-, шести-, семичленных карбо- и гетероциклических систем [32-34].

В отечественной и зарубежной печати наиболее изучено взаимодействие карбонильных соединений с тетрацианоэтиленом, илиденпроизводными малононитрила, циануксусного эфира и цианацетамида [3-6, 12-15, 35, 36, 58, 59]. Реакции Михаэля на примере а,Р-непредельных нитрилов можно проиллюстрировать следующей схемой [7]:

Схема 2

N М

N М

у

М CN ••

циклизация

О

М, N = Н, А1к, Аг, СЛ, С02Я; X = А1к, Аг, ЛСО, СМ, М02; У = ОА1к, ОАг, А1к, Аг;

путь б

N М

Ъ

М X

Ъ = СК С02и, N02 С01МН2 С8*Ш2> CSeNH2.

При использовании С-Н кислот в реакции Михаэля на начальной стадии происходит генерация карбаниона в основной среде. Нукпеофильное присоединение к активированной двойной связи акцептора приводит к образованию аддукта Михаэля. Проведение реакции в мягких условиях и отсутствие достаточной функциональности для протекания дальнейших процессов циклизации в аддукте Михаэля зачастую позволяют его выделить. Дальнейшие превращения возможны, если в молекуле аддукта Михаэля присутствует хорошо уходящая группа {пути а и б) или имеются функциональные группы, способные вступать во внутримолекулярные процессы (путь в). Наибольший интерес представляет последний вариант, так как открывает пути к получению полифункциональных гетероциклических соединений, которые в свою очередь могут выступать в качестве исходных субстратов в органическом синтезе. К примеру, присутствие в образующемся аддукте Михаэля карбонильной группы дает основание к образованию производных пирана, а атом азота карбонитрильной группы - к образованию пиридинового цикла. В методологическом аспекте каскадных реакций актуальность использования нитрилов обусловлена полярностью и «компактностью» цианогруппы, что не создает стерических препятствий для внутримолекулярных процессов.

Предметом настоящего обзора литературных данных являются каскадные способы формирования циклических систем, протекающих через стадию образования аддукта Михаэля в результате взаимодействия а,(3-непредельных нитрилов и метиленактивных соединений в соответствии со стратегией МЖС.

1.1. МШС процессы в синтезе производных пирана

Для построения пиранового цикла в МШ.С процессах наиболее часто используется подход, основанный на вовлечении в реакцию карбонильного соединения или фенола. Общим для них является внутримолекулярное взаимодействие гидроксильной группы донора и нитрильной группы акцептора Михаэля в промежуточном аддукте.

В обзорах [5, 6] раскрыты превращения полинитрильных соединений на

.г

примере тетрацианоэтилена 1 (ТЦЭ). Большое внимание в химии ТЦЭ уделяется методам получения и изучению реакционной способности 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 3 (тетрацианоалканонов). Выделение аддуктов Михаэля на основе ТЦЭ 1 и карбонильных соединений 2 возможно в результате прямой реакции как без использования катализатора, так и в присутствии «молекулярного» серебра, различных кислотных катализаторов в водной среде и в спиртах [37-40].

Схема 3

N0 СМ || ИС СИ £

>=< + г-Ч ^ кс'>г*уЧ

]ЧС СИ п II ;

СМ

12 3

Ь^ = Н, А1к, К2 = А1к, Аг, К1+К2 = (СН2)п,п = 3-6, 10

Авторами работ [37, 40] обнаружено, что реакция тетрацианоэтилена 1 с циклическими кетонами протекает гораздо интенсивнее, чем с кетонами ациклического ряда. Тетрацианоалканоны - малостабильные соединения, для них характерно самопроизвольное разложение даже при комнатной температуре [37]. Устойчивость аддуктов 3 повышается в случае 112 = Аг.

Присоединение к ТЦЭ 1,3-дикарбонильных соединений происходит по аналогичной схеме. Так, в этаноле при комнатной температуре в отсутствии катализатора взаимодействие ацетилацетона 4 с ТЦЭ 1 приводит к образованию тетрацианоалкандиона 5 с выходом 88% [7].

Схема 4

НзС ^

ж: си >=о ис^ р

>=< +

мс СИ

Из циклических 1,3-дикарбонильных соединений в литературе описано выделение тетрацианоалканона 7 только на основе замещенного 1,3-

циклогександиона 6. Реакция протекает в течение 1-2 часов при комнатной температуре [41].

Схема 5

0 0 О НО N0

N0 СМ ЕЮ'^^^ ЕЮ'

Ч) РГ

"И

+

N0 СК

ЕЮ^О

ЕЮ^О

1 6 7

При использовании гетероциклических доноров Михаэля: 2-гидрокси-4а, 10Ь-дигидро-4Я,5Я-пирано[3,2-с]хромен-4,5-диона 8, хинолина и кумарина 10 было обнаружено формирование устойчивых аддуктов 9 и 11 [8, 9].

Схема 6

ОН

0""^ N0 СЫ

ОН СЫ|

+

м

N0 СИ

АсОН

N0 СК N0 СИ

ЕЮН

X О

10

1

Х = 0,№1

В литературе описан единичный случай тетрацианоэтилирования альдегидов. В результате взаимодействия ТЦЭ с пропионовым и изомасляным альдегидами в присутствии родиевого катализатора были выделены тетрацианоалканали 12 [42]. Однако, в отличие от тетрацианоалканонов 3, на основе соединений 12 не получили дальнейшего развития, что вызвано невозможностью выделения тетрацианоалканаля в классических условиях. В связи с этим изучено вовлечение тетрацианоалканалей в дальнейшие превращения непосредственно в момент образования последних [43-44].

Схема 7

КС СМ

/ о-н

Я! Н

ысмс

И.Ь кат.

Я-

ис-V

-к:

см

н =0

Я! Н 12

=н, СН3; Я2 = СН3

Одним из распространенных превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 3 является образование пиранового цикла за счет циклизации карбонильной и терминальной цианогруппы. Так, обнаружено, что аддукты 13, 15 взаимодействия ТЦЭ 1 с 2-метилциклогексаноном и ментоном твердофазно и с количественным выходом в течение нескольких дней при комнатной температуре претерпевают самопроизвольную циклизацию в хромены 14 и 16 соответственно [45]. Альтернативное направление атаки ментона объясняется стерическим фактором - присутствием объемного изопропильного заместителя, затрудняющего подход ТЦЭ 1.

Схема 8

О

ис см

- м

N0 СМ 1

мс см

13

14

сн

нчс

нчс

+

мс см >=<

мс см

н.с

нем

н,с

сн3 см ДУуСК

СНз 16

1 15

Формирование 2-аминохромена 16 сопровождается элиминированием цианистого водорода.

Аддукт 5 переходит в соответствующий 4//-пиран 17 только при кипячении в петролейном эфире [7]. Образование последних в одну стадию можно осуществить при проведении реакции в ацетонитриле.

Схема 9

мт V о

9ж: см

ььс

СМ СНзСМ

+

Н3С о мн2 17

н,с

н,с

>гс см

1 4

В случае использования циклических 1,3-дионов (димедона, дигидрорезорцина 18, Ш-инден-1,3(2//)-диопа 20) в реакции Михаэля с ТЦЭ 1 и дицианофумаратом 16 образование конденсированных пиранов 19, 21 происходит без выделения аддуктов Михаэля [7, 10]. Реакции проводятся в диоксане, этаноле в условиях кислого катализа.

Схема 10

о г см

о мн2

ЕЮН

19 1,16

Ъ = СМ, СО<Ж; Я = Н, СН3

По аналогичной схеме с образованием 4//-пиранов 23 протекает взаимодействие ТЦЭ 1 с барбитуровыми кислотами 22 при кипячении в ТГФ [46]. Проведение реакции в этиловом спирте без нагревания приводит к выделению бисаддуктов 24. Авторами предполагается, что в данном случае скорость внутримолекулярной циклизации ниже скорости элиминирования малононитрила.

Схема 11

О

см

О N О МН2 Я 23

ТОТ /

'— Ж + Л ^

МС СМ СГ N Ч)

I

я

1 22

ЕЮН

Я О О Я

см у—N

0=<

>=0

см

я о о я

24

Тетрацианоэтилирование хинолина и кумарина 10 с образованием конденсированных пиранов 25 также можно осуществить в одну

синтетическую стадию без выделения промежуточного аддукта 11 (схема 6) в среде этилового спирта [9].

Схема 12

Использование Р-дикарбонильных соединений в МЖС реакциях с арилметилиденпроизводными малонодинитрила и циануксусной кислоты 26 [3, 35] является одним из основных подходов к синтезу производных 4//-пирана, интерес к которым вызван фармакологической активностью: антибактериальной, фунгицидной, антианафилактической, противораковой, антикоагулянтной [47-49]. Кроме этого, производные 2-амино-4/7-пиранов перспективны в качестве светочувствительных материалов [50].

Методы синтеза таких 4/7-пиранов характеризуются широким спектром используемых катализаторов: алкоголяты, амины, палладий на угле, оксиды кальция, магния и цинка и т.д. Применение воды в качестве растворителя или проведение реакции на силикагеле и в отсутствие растворителей [51-54] способствуют увеличению выходов, а также соответствуют принципам «зеленой химии».

Ряд работ посвящен взаимодействию арилметилиденпроизводных малононитрила и его производных 26 с циклическими 1,3-дикетонами [11, 42, 54, 57-59], характеризующимися значительной степенью енолизации [55]. Реакции проводят в классических условиях с использованием основного [11, 56] катализа. Предполагаемая последовательность превращений включает в себя формирование аддукта Михаэля А вследствие присоединения генерированного карбаниона С-Н кислоты по кратной связи непредельного нитрила 26. Дальнейшему замыканию пиранового цикла способствует нуклеофильная атака гидроксильной группой атома углерода цианогруппы.

Аналогичные схемы справедливы при использовании гетероциклических 1,3-дикарбонильных соединений 22, 28 [13, 60].

Схема 13

о nh2

о Ar О

ныЛХа

V-N \\ JI

nh2 nh2

Z = CN, COOEt; R = О, S

Z = C(0)NH2

Проведение реакции в отсутствие катализатора, растворителя под действием микроволнового излучения [53, 57] позволило достичь практически количественных выходов хроменов 27 (Ъ = СМ).

Аналогичные превращения продемонстрированы на примерах взаимодействия непредельных нитрилов 26 с ациклическими 1,3-дикарбонильными донорами Михаэля 4: ацетоуксусным эфиром [51, 62, 63], ацетилацетоном [63-65] и др. [66].

Схема 14

О О

Ar CN о О

26 4

R = Alk, Ar; R' = Alk, Ar, OEt, OMe; Z = CN, COOEt

Небольшим количеством публикаций представлено взаимодействие алкенов 26 с монокарбонильными соединениями, среди которых стоит отметить ароматические [67] и карбоциклические кетоны 2 [68], а также производные гетероциклических соединений 31 и 32 [69, 70]. Вероятно, объяснение этому - низкая С-Н кислотность и незначительная степень енолизации кетонов по сравнению с ß-дикарбонильными соединениями.

Схема 15

СИ

о

Аг

+

Я,

Я

я

Аг

Л

26

О 30

Ъ №12

г - сы, сооЕг, С(0)№12

Я! = Н, СН3, СЫ, Я2 = Аг, Нег, Ят+Я2 = (СН2)4

О РЬ

Э^Л _ 1 1 РЬ

РЬ—(

СМ РЬ

№1

В МЖС реакциях, приводящих к образованию 4Я-бензо[/>]пиранов 34, 36 распространено использование следующих доноров Михаэля: замещенных фенолов 33 [11, 71], а-, и |3-нафтолов [72], 8-оксихинолина 35 [73]. Интерес к разработке новых методов синтеза 4-арил-4//-хроменов вызван биологическими свойствами искомых соединений, включая антимикробную [74], противораковую [75, 76] активности, ингибирование протеинкиназы [77].

Схема 16

я

Ъ = СЫ, сост ОДШч; X = СН, N

Ъ = СК СООЕ1; X = ОН, БН, КН2, К(С2Н5)2, Я = Н, А1к, С(0)С2Н5

Для синтеза соединений 34 разработаны экологичные подходы с использованием гидрогеля в воде [78]. По аналогичной схеме незамещенный фенол с нитрилом 26 в метаноле при комнатной температуре и в присутствии гидроксида кальция приводит к образованию пиранов 34 (Я = X = Н, Ъ = С1чГ) [79].

В случае использования арилиденпроизводных циануксусного эфира 26 циклизация аддукта Михаэля не всегда протекает селективно, и наряду с выделением 4Я-хромен-3 -карбоксилатов 34 (Я = Н, X = N1^2) дополнительно происходит образование кумарин-3-карбонитрилов 37 [80]. Продукты были разделены благодаря различной растворимости.

Схема 17

Аг Аг

У производных 4Я-пирана 34а,б и 37в выявлена антибактериальная и фунгицидная активности относительно штаммов золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), эпидермального стафилококка (Staphylococcus epidermidis) с использованием стандартов ампициллина, микостатина [80].

Аналогичные превращения продемонстрированы на базе арилиденпроизводных цианацетамида 26 при катализе жестким основанием [81]. В ходе M1RC процесса выделены замещенные 5Я-пирано[2,3-с/]тиазол-6-карбонитрилы 38.

Схема 18

26 38

К получению труднодоступных иными методами спироиндолилпиранов 40-43, приводит взаимодействие структурных аналогов арилиденпроизводных

малононитрила - 2-оксоиндолин-З-илидена малононитрила или циануксусного эфира 39 - со следующими донорами Михаэля: бензоилацетоном, дибензоилметаном, замещенными 1,3-циклогександионами, индандионом, 4-оксикумарином [82, 83].

Схема 19

Взаимодействие илиденпроизводных малононитрила, циануксусного эфира и цианацетамида с С-Н кислотами приводит к образованию производных 4/7-пирана в одну синтетическую операцию, без выделения промежуточных соединений. Лишь в некоторых случаях удается выделить аддукты присоединения Михаэля. Так, аддукты присоединения 45 алифатических 1,3-дикетонов к арилиденпроизводным цианацетамида 44 удалось изолировать посредством энантиоселективного катализа Ь-пролином в метаноле при комнатной температуре [84]. Выходы составляют 82-86%.

Схема 20

И. - сн3 С6Н5

Еще одним примером является выделение промежуточных аддуктов 46 присоединения алифатических и ароматических кетонов 2 к арилиденпроизводным циануксусного эфира 26 посредством трехкомпонентной конденсации в мягких условиях (перемешивание при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств пирролидина) [85].

Схема 21

О Аг О 48 ч ' ЕЮ-^Г^^К

2 + /С°0Е\ I АсОН,0М80,

2 46

Я = РЬ, ¡Рг, Ме, 4-Н3С-С5Н4 4-С1С6Н4 4-СН30-С6Н4 С6Ни

Важную роль в синтетической химии играют однореакторные многокомпонентные методы синтеза органических молекул, так как позволяют проводить сложные химические превращения за одну синтетическую операцию. Эта стратегия способствует наиболее полному переводу исходных компонентов в целевой продукт, минуя промежуточные стадии обработки, уменьшает токсичность процесса. Вклад в экологичность метода вносит использование силикагеля в воде [86], микроволнового излучения [53, 57]. Эффективно применяется в синтезе производных 4Я-пирана многокомпонентная система, состоящая из ароматического альдегида, метиленактивного компонента и малононитрила (циануксусного эфира, цианацетамида). Примером тандемной реакции Кнёвенагеля-Михаэля является образование конденсированных пиранов 27 [87] 29, 34 [86, 88], 47 [89] при взаимодействии смеси соответствующих компонентов.

Схема 22

О

X. + ^

Аг Н СМ Ч.к^о "О'

27, 29

Ъ = С1Ч, СООЕ1; = (СН2)2, СН2С(СН3)2СН2

ОН

Ъ = ОЯ, С(8)№52

Х = 0,М1 47

Авторами [90] описывается многокомпонентный метод синтеза АН-пиранов (59-81%) 29 циклизацией ацетоуксусного эфира ароматического альдегида и малононитрила при комнатной температуре в условиях отсутствия растворителя и использовании ацетата аммония в качестве катализатора. Строение соединения 29 подтверждено рентгеноструктурным анализом.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Алексеева, Анастасия Юрьевна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Выявлены основные направления циклизации аддуктов Михаэля на примере 2-амино-4-арилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов. Выяснено, что образование производных пиридина происходит за счет участия во внутримолекулярных процессах аминогруппы, а формирование производных пирана - карбонитрильной группы модельного алкена.

2. Найдено влияние особенностей строения метиленактивных соединений на направление каскадных процессов циклизации. Установлено, что образованию пиранового фрагмента способствуют преобладающая доля енольной формы и циклическое строение С-Н кислот, напротив, высокая доля кетонной формы и/или ациклическое строение приводят к производным пиридина.

3. Разработаны эффективные методы аннелирования карбоциклических соединений и фенолов с пирановым и пиридиновым циклами, циклопропанов -с пирролиновым циклом.

4. Путем вовлечения вместо циклических 1,3-дикарбонильных соединений их енаминопроизводных и выделением в качестве конечных соединений замещенных 1,8-нафтиридинов доказан общий характер циклизации аддуктов на основе 2-амино-4-арилбута-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрилов.

5. Экспериментально выявлено влияние катализатора в реакциях с ациклическими 1,3-дикарбонильными соединениями: использование гидроксида натрия приводит к образованию производных 2,6-диазабицикло[2.2.2]октана, гидро- и дигидрофосфата натрия -дигидропиридина, нитрита натрия - пиридина.

6. Путем проведения биологических испытаний у синтезированных производных циклопропана, 1,8-нафтиридина и 5Я-хромено[2,3-/)]пиридина обнаружена антибактериальная и фунгицидная активность. Кроме того, у производных 5Я-хромено [2,3-6] пиридина выявлена тубулин дестабилизирующая активность.

160

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеева, Анастасия Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Mather, B.D. Michael addition reactions in macromolecular design for emerging technologies / B. D. Mather, K. Viswanathana, K.M. Millerb, Т.Е. Longa // Progress in Polymer Science. - 2006. - № 31. - P. 487-531.

2. Chandea, M.S. Facile synthesis of active antitubercular, cytotoxic and antibacterial agents: a Michael addition approach / M.S. Chandea, R.S Verma, P.A Barve et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - № 40. - P. 11431148.

3. Freeman, F. Properties and reactions of ylidenemalononitriles / F. Freeman // Chemical Reviews. - 1980. - Vol. 80. - № 4. - P. 329-350.

4. Freeman, F. Reactions of malononitrile derivatives / F. Freeman // Synthesis. -1981.-Vol. 12.-P. 925-1058.

5. Fatiadi, A. J. New applications of tetracyanoethylene in organic chemistry / A.J. Fatiadi // Synthesis. - 1986. - № 4. - P. 249-284.

6. Fatiadi, A.J. Addition and cycloaddition reactions of tetracyanoethylene (TCNE) in organic chemistry / A.J. Fatiadi // Synthesis. - 1987. - № 9. - P. 749-789.

7. Rappoport, Z. Nucleophilic attacks an carbon-carbon double bonds. Part XX. Reaction of active methylene compounds with Electrophilic Olefins. Formation of Substituted 2-Amino-4-cyano-4#-pyrans / Z. Rappoport, D. Ladkani // Journal Chemistry Society. Perkin Transaction 1. - 1974. - P. 2595-2601.

8. Junek H. Synthesen mit Nitrilen, 10. Mitt.: Addition von Tetracyanäthylen an 4-Hydroxycumarine / H. Junek // Monatshefte fur Chemie. - 1965. - Vol. 96. - № 5. -S. 1421-1426.

9. Junek, H. Synthesen mit nitrilen, 30. Mitt. Die direkte tetracyan-alkylierung von chinisatin mitt malonsouredinitril / H. Junek, H. Aigner // Monatshefte fur Chemie. - 1971. - Vol. 102. - S. 622-626.

10. Junek, H. Synthesen mit Nitrilen XXXI. Chromene und Chinoline durch Tetracyanoalkirung von cyclischen 1,3-Diketonen / H. Junek, H. Aigner // Zeitschrift für Naturforschung В. - 1970. - № 25. - P. 1423-1426.

11. Бабичев, Ф.С. Внутримолекулярное взаимодействие ширильной и СН-, ОН- и SH-групп / Ф.С. Бабичев // Киев: Наукова думка, 1985. - 200 с.

12. Шаранин, Ю.А. Реакции циклизации нитрилов. XVI. Реакции арилиден производных малононитрила и этилцианоацетата с барбитуровой кислотой / Ю.А. Шаранин, Г.В. Клокол // Журнал органической химии. - 1984. - Т. 20. -Вып. 11.-С. 2448-2452.

13. Шаранин, Ю.А. Взаимодействие карбонильных соединений с а,р-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов / Ю.А. Шаранин, М.П. Гончаренко, В.П. Литвинов // Успехи химии. - 1998. - Т. 67. -Вып. 5.-С. 442-472.

14. Личицкий, Б.В. Реакция циклических енгидразинокетонов с арилиденовыми производными малононитрила. Синтез конденсированных TV-замещенных 1,4-дигидропиридинов / Б.В. Личицкий, В.Н. Яровенко, И.В. Заварзин и др. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2000. - № 7. -С.1254-1257.

15. Личицкий, Б.В. Реакция циклических енгидразинокетонов с арилиденовыми производными малононитрила. Синтез новых конденсированных гетероциклических систем, содержащих 1,4-дигидропиридиновый фрагмент / Б.В. Личицкий, С.Н. Иванов, А.А. Дудинов и др. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2001. - № 12. - С. 23192323.

16. Hammouda, М. Enaminones in Heterocyclic Synthesis. Part 1: One-pot synthesis of some new quinoline derivatives / M. Hammouda, M. Mashaly, E. M. Afsah // Pharmazie. - 1994. - Vol. 49. - P. 365-366.

17. Junek, H. Uber einige kondensationsreaktionen von dimerem malonitril, dimerem cyanessigsaureathyl- bzw. -methylester mit aromatischen Aldehyden / H. Junek, B. Wolny // Monatshefte fur Chemie. - 1976. - Vol. 107. - P. 999-1006.

18. Fahmy, S. M. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a novel synthesis of polifunctionally substituted pyridine derivatives / S. M. Fahmy, S. O. Abd Allah, R. M. Mohareb // Synthesis. - 1984. - Vol. 11. - P. 976-978.

19. Carboni, R.A. Cyanocarbon chemistry. XI. Malononitrile dimer / D.D. Coffman, E.G. Howard // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80.-P. 2838-2840.

20. Gazit, A. Tyrphostins I: synthesis and biological activity of protein tyrosine kinase inhibitors / A. Gazit, P. Yaish, C. Gilon et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1989. - Vol. 32. - № 10. - P. 2344-2352.

21. Wells, G. Structural studies on bioactive compounds. 32. Oxidation of tyrphosin protein tyrosine kinase inhibitors with hypervalent iodine reagents / G. Wells, A. Seaton; M.F.G. Stevens // Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - Vol. 43,-№8.-P. 1550-1562.

22. Boila-Gockel, A. Spacer-cliromoionophores polymethine dye substituted azacrown ethers with increased complexation ability / A. Boila-Gockel, H. Junek // Journal für Praktische Chemie. - 1999. - Vol. 341. - P. 20-28.

23. Semenova, M.N. Polyalkoxybenzenes from plants. 5. Parsley seed extract in synthesis of azapodophyllotoxins featuring strong tubulin destabilizing activity in the sea urchin embryo and cell culture assays / M.N. Semenova, A.S. Kiselyov, D.V. Tsyganov et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54. - № 20. - P. 7138-7149.

24. Cai, S.X. Discovery of 4-Aryl-4//-chromenes as potent apoptosis inducers using a cell- and caspase-based anti-cancer screening apoptosis program (ASAP): SAR studies and the identification of novel vascular disrupting agents / S.X. Cai, J. Drewe, W. Kemnitzer // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 9,-№4.-P. 437-456.

25. Michael, A. Ueber die Addition von Natriumacetessig- und Natriummalonsäureäthern zu den Aethern ungesättigter Säuren / A. Michael, O. Schulthess // Journal für Praktische Chemie. - 1892. - Vol. 45. - № 1. - P. 55-63.

26. Michael, A. Ueber die Einwirkung von Natriummalonäthylester auf Benzalaceton / A. Michael // Berichte. - 1894. - Vol. 27. - № 2. - P. 2126-2130.

27. Nising, C.F. The oxa-Michael reaction: from recent developments to applications in natural product synthesis / C.F. Nising, S. Brase // Chemical Society Reviews. - 2008. - Vol. 37. - № 6. - P. 1218-1228.

28. Vicario, J.L Organocatalytic Enantioselective Michael and Hetero-Michael Reactions / J.L Vicario, D. Badia, L. Carrillo // Synthesis. - 2007. - № 14. - P. 20652092.

29. Enders, D. Asymmetric Sulfa-Michael Additions / D. Enders, K. Luttgen, A.A. Narine // Synthesis. - 2007. - № 7. - P. 959-980.

30. Hong, Yi-M Acid-catalyzed intramolecular oxa-Michael addition reactions under solvent-free and microwave irradiation conditions / Yi-M. Hong, Z-L Shen, Xin-Q. Hu et al. // Archive for Organic Chemistry. (ARKIVOC). - 2009. - № 14. -P. 146-155.

31. Little, R.D. MIRC (Michael Initiated Ring Closure) Reactions Formation of Three, Five, Six and Seven Membered Rings / R.D. Little, J.R. Dawson // Tetrahedron Letters. - 1980. - Vol. 21. - № 27. - P. 2609-2612.

32. Caine, D. Reactions of conjugated haloenoates with nucleophilic reagents / D. Caine // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57. -№ 14. - P. 2643-2684.

33. Casey, M. MIRC reactions using sulfoxides and synthesis of dictyopterene A / M. Casey, C.M. Keaveney, A.J. Walker // Archive for Organic Chemistry. - 2002. -№6.-P. 91-103.

34. Cooke Jr., M.P. Applications of charge-directed conjugate addition reactions to the formation of 5- and 6-membered rings / M.P. Cooke Jr. // Tetrahedron Letters. -1979. - Vol. 20. - № 24. - P. 2199-2202.

35. Страков, А.Я. Синтез гетероциклических соединений на основе циклогексан-1,3-дионов / А.Я. Страков, Э.Ю. Гудриниеце, И.А. Стракова // Химия Гетероциклических Соединений. - 1988. - № 6. - С. 723-738.

36. Seoane, С. Synthetic approaches to the 4H-pyran ring / C. Seoane, J.L. Soto // Heterocycles. - 1980. - Vol. 14. - № 3. - P. 337-354.

37. Middleton, W.I. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene / W.I. Middleton, R.E. Heckert, E.L. Little et al. // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80. -№ 11. - P. 2783-2788.

38. Николаев, Е.Г. Взаимодействие тетрацианоэтилена с метил(алкил)кетонами / Е.Г. Николаев и др. // Журнал органической химии. -1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 205-206.

39. Van Dyke, J.W. Retrograde Michael Reaction in Additions of Active Methylene Compounds to Tetracyanoethylene / J.W. Van Dyke, H.R. Snyder // Journal of Organic Chemistry. - 1962. - Vol. 27. - № 11. - P. 3888-3890.

40. Насакин, O.E. Химия полициансодержащих соединений / O.E. Насакин, П.М. Лукин, Е.Г. Николаев // Чебоксары: ЧГУ. - 1985.-44 с.

41. Шевердов, В.П. Синтез диэтил 5-гидрокси-2-оксо-7-фенил-3,4-дициано-4а,7-дигидро-1Я-хинолин-6,8-дикарбоксилата и его реакция с пиперидином / В.П. Шевердов и др. // Журнал органической химии. - 2001. - Т. 37. - № 9. - С. 1421-1422.

42. Bergens, S.H. Homogeneous Catalysis. Catalytic Production of Simple Enols / S.H. Bergens, B. Bosnich // Journal of the American Chemical Society. - 1991. -Vol. 113.-№3-P. 958-967.

43. Eremkin, A.V. Synthesis of 2-[5-amino-2,3-dihydro-4#-imidazol-4-ylidene]malononitriles / A.V. Eremkin, O.V. Ershov, Ya.S. Kayukov et al. // Tetrahedron Letters. - 2006. - Vol. 47. - № 9. - P. 1445-1447.

44. Eremkin, A.V. Synthesis of 2-halo-6-hydroxy-5,5-dimethyl(ethyl)-5,6-dihydro-l//-pyridine-3,4,4-tricarbonitriles by the reaction of tetracyanoethylene with aldehydes / A. V. Eremkin, S.N. Molkov, O.V. Ershov et al. // Mendeleev Communications. -2006. - Vol. 16. -№ 2. - P. 115-116.

45. Шевердов, В.П. Взаимодействие тетрацианоэтилена с 2-замещенными циклогексанонами / В.П. Шевердов, О.В. Ершов, О.Е. Насакин и др. // Журнал органической химии. - 2002. - Т. 38. - Вып. 7. - С. 1043-1046.

46. Junek H. Sythesen mit nitrilen XXXV. Reactionen von tetracyanoathylen mit heterocyclen / Junek H., Aigner H. // Chemische Berichte. - 1973. - Bd. 106. - S. 914-921.

47. Kemnitzer, W. Discovery of 4-Aryl-4//-chromenes as a New Series of Apoptosis Inducers Using a Cell- and Caspase-Based High Throughput Screening Assay. 4. Structure-Activity Relationships of N-Alkyl Substituted Pyrrole Fused at the 7,8-Positions / W. Kemnitzer, J. Drewe, S. Jiang et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51.-№. 3. - P. 417-423.

48. Foloppe, N. Identification of chemically diverse Clikl inhibitors by receptor-based virtual screening / N. Foloppe, L.M. Fisher, R. Howes et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 14. - P. 4792-4802.

49. Aly, H.M. Efficient one-pot preparation of novel fused chromeno[2,3-d]pyrimidine and pyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives / H.M. Aly, M.M. Kamal // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 47. - № 1. - P. 18-23.

50. Armesto, D. Synthesis of Cyclobutenes by the Novel Photochemical Ring Contraction of 4-Substituted 2-Amino-3,5-dicyano-6-phenyl-4H-pyrans / D. Armesto, W.M. Horspool, N. Martin et al. // Journal of Organic Chemistry. - 1989. -Vol. 54. -№ 13. - P. 3069-3072.

51. Bhattacharyya, P. Nano crystalline ZnO catalyzed one pot multicomponent reaction for an easy access of fully decorated 4H-pyran scaffolds and its rearrangement to 2-pyridone nucleus in aqueous media / P. Bhattacharyya, K. Pradhan, S. Paul et al. // Tetrahedron Letters. - 2012. - Vol. 53. - № 35. - P. 46874691.

52. Kumar, D. A facile one-pot green synthesis and antibacterial activity of 2-amino-4//-pyrans and 2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4//-chromenes / D. Kumar, V.B. Reddy, S. Sharad et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. -Vol. 44.-№9.-3805-3809.

53. Kaupp, G. Solvent-free Knoevenagel condensations and Michael additions in the solid state and in the melt with quantitative yield / G. Kaupp, M.R. Naimi-Jamal, J. Schmeyers // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - № 21. - P. 3753-3760.

54. Wang, X.-Sh. A Convenient Synthesis of 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4//-benzo-[£]-pyran Derivatives Catalyzed by KF-Alumina / X.-Sh. Wang, Da-Q. Shi, Shu-J. Tu et al. // Synthetic Communications. - 2003. - Vol. 33. - № 1. - 119-126.

55. Arnett, E.M. A spectacular example of the importance of rotational barriers: the ionization of Meldrum's acid / E.M. Arnett, J.A. Harrelson Jr. // Journal of the American Chemical Society. - 1987. - Vol. 109. - № 3. - P. 809-812.

56. Martin-Leon, N. On the cyclization to the elusive amino-4/7-pyran ring some new facts / N. Martin-Leon, M. Quinteiro, C. Seoane et al. // Liebigs Annalen der Chemie. - 1990. - P. 101-104.

57. Abd El-Rahman, N.M. Simplified Approach to the Uncatalyzed Knoevenagel Condensation and Michael Addition Reactions in Water using Microwave Irradiation / N.M. Abd El-Rahman, A.A. El-Kateb, M.F. Mady // Synthetic Communications. -2007. - Vol. 37. - № 22. - P. 3961-3970.

58. Dong, Z. Efficient Asymmetric Synthesis of 4H-Chromene Derivatives through a Tandem Michael Addition-Cyclization Reaction Catalyzed by a Salen-Cobalt(II) Complex / Z. Dong, X. Liu, J. Feng et al. // European Journal of Organic Chemistry. -2011.-№1.-P. 137-142.

59. Erichsen, M.N. Structure-Activity Relationship Study of First Selective Inhibitor of Excitatory Amino Acid Transporter Subtype 1: 2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-7-(naphthalen-l-yl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4/7-chromene-3-carbonitrile (UCPH-101) / M.N. Erichsen, T.H. Huynh, B. Abrahamsen et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 53. - P. 7180-7191.

60. Abd Allah, O.A. Synthesis of Some New Fused and Polyfused [l,2,4]Triazolo-[3,4-b][l,3,4]thiadiazepines / O.A. Abd Allah // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2005. - Vol. 41. - № 8. - P. 1076-1084.

61. Wallenfels, K. The Analogy between O and C(CN)2 / K. Wallenfels, K. Friedrich, J. Rieser et al.// Angewandte Chemie International Edition. - 1976. - Vol. 15. -№ 5. -P. 261-270.

62. Wang, X.-S. A convenient and clean procedure for the synthesis of pyran derivatives in aqueous media catalysed by TEBAC / X.-S. Wang, Z.-S. Zeng, M.-M. Zhang et al. // Journal of Chemical Research. - 2006. - № 4. - P. 228-230.

63. Ibrahim N.S. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a new approach for the synthesis of pyran derivatives / N.S. Ibrahim // Heterocycles. - 1986. - Vol. 24. -№4.-P. 935-938.

64. Lemek, T. Electrophilicity parameters for benzylidenemalononitriles / T. Lemek, H. Mayr // Journal of Organic Chemistry. - 2003. - Vol. 68. - № 18. - P. 6880-6886.

65. Nikishkin, N.I. Study on the Pd/C-Catalyzed (Retro-)Michael Addition Reaction of Activated Methylene Compounds to Electron-Poor Styrenes / N.I. Nikishkin, J. Huskens, W. Verboom // European Journal of Organic Chemistry. -2010.-№35.-P. 6820-6823.

66. Sheverdov, V.P. Synthesis and reactivity of methyl 3-acyl-6-amino-4-aryl-5-cyano-4/7-pyran-2-carboxylates / V.P. Sheverdov, A. Yu. Andreev, O. V. Ershov et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Vol. 48. - № 7. - P. 9971005.

67. Hataba, A. A. Synthesis and biological activity of some new pyran and pyridine derivatives / A.A. Hataba // Polish Journal of Chemistry. - 1996. - Vol. 70. - P. 4144.

68. Assy, M.G. Synthesis of some new pyrans and quinolones / M.G. Assy, M.M. Hassanien, S.A. Zaki // Polish Journal of Chemistry. - 1995. - Vol. 69. - № 3. - P. 371-375.

69. Elbannany, A.A.A. Studies on 2,3-disubstituted thiazolin-4-one / A.A.A. Elbannany, A.A.H. Ibrahim. // Pharmazie. - 1986. - Vol. 41. - № 2 - P. 144-145.

70. Assy M.G. Heteroannulation of cyclic enaminone and dimedone / M.G. Assy, F.M. Abd-Ell Motti // Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. - 1996. - Vol. 35. - № 6. - P. 608-610.

71. Radwan, S.M. Synthesis and some reactions of new benzo[b]pyran derivatives / S.M. Radwan, E.A. Bakhite, A.M. Kamal El-Dean // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 1995. - Vol. 101. - № 1-4. - P. 207-212.

72. Zhang, A.-Q. Convenient Method for Synthesis of Substituted 2-Amino-2-chromenes / A.-Q. Zhang, M. Zhang, H.-H. Chen et al. // Synthetic Communications. - 2007. - Vol. 37. - № 2. - P. 231-235.

73. Elagamey A.G.A, Nitriles in heterocyclic synthesis: Novel syntheses of benzo[b]pyrans, naphtho[l,2-b]pyrans, naphtho[2,l-b]pyrans, pyrano[3,2-h]quinolines and pyrano[3,2-c]quinolines / A.G.A. Elagamey, S.-Z. Sawllim, F.M.A. El-Taweel et al. // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1988. -Vol. 53,-№7.-P. 1534-1538.

74. Bedair, A. H. Synthesis and antimicrobial activities of novel naphtho[2,l-b]pyran, pyrano[2,3-d]pyrimidine and pyrano[3,2-e][l,2,4]triazolo[2,3-c]-pyrimidine derivatives / A. H. Bedair, H.A. Emam, N.A. El-Hady et al.// II Farmaco. - 2001. -Vol. 56.-№ 12.-P. 965-973.

75. Kemnitzer, W. Discovery of 4-aryl-4//-cliromenes as a new series of apoptosis inducers using a cell- and caspase-based high-throughput screening assay. 2. Structure-activity relationships of the 7- and 5-, 6-, 8-positions / W. Kemnitzer, S. Kasibhatla, S. Jiang et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2005. -Vol. 15.-P. 4745-4751.

76. Kasibhatla, S. Discovery and mechanism of action of a novel series of apoptosis inducers with potential vascular targeting activity / S. Kasibhatla, H. Gourdeau, K. Meerovitch et al. // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Vol. 3. -№ 11.-P. 1365-1374.

77. Anderson, D. R. Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2) / D. R. Anderson, S. Hegde, E. Reinhard et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2005. - Vol. 15. - № 6. - P. 1587-1590.

78. Kuehbeck, D. Critical assessment of the efficiency of chitosan biohydrogel beads as recyclable and heterogeneous organocatalyst for C-C bond formation / D.

Kuehbeck, G. Saidulu, K.R. Reddy et al. // Green Chemistry. - 2012. - Vol. 14. - № 2.-P. 378-392.

79. Kolla, S.R. Ca(OH)2-mediated efficient synthesis of 2-amino-5-hydroxy-4//-chromene derivatives with various substituents / S.R. Kolla, Y.R. Lee // Tetrahedron. -2011. - Vol. 67. -№ 43. - P. 8271-8275.

80. Sabry, N.M. Synthesis of 4//-chromene, coumarin, 12#-chromeno[2,3-d]pyrimidine derivatives and some of their antimicrobial and cytotoxicity activities / N.M. Sabry, H.M Mohamed, E.S.A.E.H. Khattab et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46. - P. 765-772.

81. Eldin, S.M. Thiazol-4(5//)-one Derivatives in Heterocyclic Synthesis: a New Route for the Synthesis of Several New Pyrano[2,3-d]thiazole and Annelated Pyrazole Derivatives / S.M. Eldin // Journal of Chemical Research, Synopses. - 1998. -№ 12.-P. 730-731.

82. Yin, X.-G. Efficient synthesis of multicyclic spirooxindoles via a cascade Michael/Michael/oxa-Michael reaction of curcumins and isatylidene malononitriles / X.-G. Yin, Z.-P. Hu, X.-Y. Liu et al // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2012. - Vol. 10. - № 8. - P. 1506-1509.

83. Joshi, K.C. Studies in spiroheterocycles. Part XVII. Synthesis of novel fluorine containing spiro[indole-pyranobenzopyran] and spiro[indenopyran-indole] derivatives / K.C. Joshi, A. Dandia, S. Baweja et al.// Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1989. - Vol. 26. - № 4. - P. 1097-1099.

84. Moirangthem, N. Proline Catalyzed Enantioselective Michael Additions of Unmodified Ketones to Arylidines. / N. Moirangthem, B. Thingom, S.D. Moirangthem et al. // Indian Journal of Chemistry: Sec B- Organic Chemistry including Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 52. - № 7. - p. 937-941.

85. Liu, G. A mild, chemoselective, one-pot synthesis of 5-keto a-cyano esters by organocatalysis / Liu, G., Y. Wang // Tetrahedron Letters. - 2014. - Vol. 55. - № 1. -P. 189-192.

86. Maggi, R. Basic alumina catalysed synthesis of substituted 2-amino-2-chromenes via three-component reaction / R. Maggi, R. Ballini, G. Sartori et al. // Tetrahedron Letters. - 2004. - Vol. 45. - № 11. - P. 2297-2299.

87. J Jin, T.S. A Clean One-Pot Synthesis of Tetrahydrobenzo[b]pyran Derivatives Catalyzed by Hexadecyltrimethyl Ammonium Bromide in Aqueous Media /T.S. Jin, A.-Q. Wang, X. Wang et al. // Synlett. - 2004. - № 5. - P. 871-873.

88. Patra, A. Aliquat 336 catalysed three-component condensation in an aqueous media: A synthesis of 1H- and 4//-benzochromenes / A. Patra, T. Mahapatra // Journal of Chemical Research, Synopses. - 2008. - № 7. - P. 405-408.

89. Zhang, G. One-Pot Enantioselective Synthesis of Functionalized Pyranocoumarins and 2-Amino-4/7-chromenes: Discovery of a Type of Potent Antibacterial Agent / G. Zhang // The Journal of Organic Chemistry - 2012. - Vol. 77,-№2.-P. 878-888.

90. Smits, R. Synthesis of 4/7-pyran derivatives under solvent-free and grinding conditions / R. Smits, S. Belyakov, A. Plotniece et al. // Synthetic Communications. -2013.-Vol. 43.-P 465-475.

91. Zonouz, A.M. Synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives under solvent-free and grinding conditions / A.M. Zonouz, D. Moghani // Synthetic Communications. -2011. - Vol. 41. - P. 2152-2160.

92. Elinson, M.N. The Implication of Electrocatalysis in MCR Strategy: Electrocatalytic Multicomponent Transformation of Cyclic 1,3-Diketones, Aldehydes and Malononitrile into Substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-Chromenes / M.N. Elinson, A.S. Dorofeev, S.K. Feducovich et al. // European Journal of Organic Chemistry. -2006.-P. 4335-4339.

93. Elinson, M.N. Catalysis of Salicylaldehydes and Two Different C-H Acids with Electricity: First Example of an Efficient Multicomponent Approach to the Design of Functionalized Medicinally Privileged 2-Amino-4//-Chroinene Scaffold / M.N. Elinson, A.S. Dorofeev, F.M. Miloserdov et al. // Advanced Synthesis and Catalysis. - 2008. - Vol. 350. - P. 591-601.

94. Elinson, M.N. Electrocatalytic multicomponent transformation of cyclic 1,3-diketones, isatins, and malononitrile: facile and convenient way to functionalized spirocyclic (5,6,7,8-tetrahydro-4#-chromene)-4,3'-oxindole system / M.N. Elinson, A.I. Ilovaisky, A.S. Dorofeev et al. // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. -№ 42. - P. 10543-10548.

95. Elinson, M.N. Electrocatalytic Fast and Efficient Multicomponent Approach to Medicinally Relevant Pyrano[3,2-c]quinolone Scaffold / M. N. Elinson, R. F. Nasybullin, G. I. Nikishin // Journal of The Electrochemical Society. - 2013. - Vol. 160. - № 7. - P. G3053-G3057.

96. Elinson, M.N. Sodium acetate catalyzed tandem Knoevenagel-Michael multicomponent reaction of aldehydes, 2-pyrazolin-5-ones, and cyano-functionalized C-H acids: Facile and efficient way to 3-(5-hydroxypyrazol-4-yl)-3-aryl-propionitriles / M.N. Elinson, R.F. Nasybullin, G.I. Nikishin // Comptes Rendus Chimie. - 2013. - Vol. 16. - № 9. - P 789-794.

97. Насакин, O.E. Синтез замещенных пиридинов взаимодействием тетрацианоэтилированных кетонов с хлористо- и бромистоводородными кислотами / О.Е. Насакин и др. // Химия гетероциклических соединений. -1987. - Т. 23. - № 5. - С. 653-656.

98. Беликов, М.Ю. Взаимодействие тетрацианоэтилированных циклогексанонов с водой в кислой среде / М.Ю. Беликов и др. // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80. - № 10. - С. 1757-1758.

99. Гуревич, П.А. Синтез и биологическая активность 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Я-циклогепта[Ь]пиридин-3-карбоксамида / П. А. Гуревич, Ершов О.В., Липин К.В. и др. // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. - № 15. - С. 231-232.

100. Федосеев, С.В. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с водой: автореф. дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Федосеев Сергей Владимирович. - Казань. - 2014. - 20 с.

101. Насакин, О.Е. Реакции тетрацианэтилированных кетонов с хлористоводородной и бромистоводородной кислотами. Синтез 2-хлор(бром)-

3,4-дицианопиридинов / О. Е. Насакин и др. // Химия гетероциклических соединений. - 1984. - Т. 20. -№ 11. - С. 1574.

102. Ершов, О.В. Взаимодействие 4-арил-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с хлороводородной кислотой /О.В. Ершов и др. // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45. - № 3. - С. 484-485.

103. Липин, К.В. Трехкомпонентный синтез 2-хлорпиридин-3,4,-дикарбонитрилов / К. В. Липин, О.В. Ершов, В.Н. Максимова и др. // Журнал органической химии. - 2010. - Т. 46. - № 4. - С. 623-624.

104. Липин, К.В. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с галогеноводородными кислотами: автореф. дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Липин Константин Владимирович. - Казань. - 2009. - 20 с.

105. Беликов, М.Ю. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами: автореф. дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Беликов Михаил Юрьевич. - Казань. - 2011. - 23 с.

106. Saini, A. New Strategy for the Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines and Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidines Catalyzed by DMSO under Aerobic Conditions // A. Saini, S. Kumar, J. S. Sandhu // Synthetic Communications. - 2007. -Vol. 37.-№ 14. P. 2317-2324.

107. El-Sabbagh, О. I. Synthesis of New Nonclassical Acridines, Quinolines, and Quinazolines Derived from Dimedone for Biological Evaluation / О. I. El-Sabbagh, M.A. Shabaan, H.H. Kadry et al. // Archiv der Pharmazie. -2010. - Vol. 9. - P. 519527.

108. Behbehani, H. 2-Aminothiophenes as building blocks in heterocyclic synthesis: Synthesis and antimicrobial evaluation of a new class of pyrido[l,2-tf]thieno[3,2-ejpyrimidine, quinoline and pyridin-2-one derivatives / H. Behbehani, H.M. Ibrahim, S. makhseed et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 52. -P.51-65.

109. Mohareb, R.M. Uses of l-Cyanoacetyl-4-phenyl-3-thiosemicarbazide in Heterocyclic Synthesis: Synthesis of Thiazole, Coumarin, and Pyridine Derivatives with Antimicrobial and Antifungal Activities / R.M. Mohareb, J.Z. Ho, A.A.

Mohamed // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2007. -Vol. 182. -№ 8. - P. 1661-1681.

110. Kambe, S. A simple method for the preparation of 2-amino-4-aryl-3-cyanopyridines by the condensation of malononitrile with aromatic aldehydes and alkyl ketones in the presence of ammonium acetate / S. Kambe, K. Saito, A. Sakurai et al. // Synthesis. - 1980. - № 5. -P. 366-368.

111. Amr, A.E. Anticancer activities of some newly synthesized pyridine, pyrane, and pyrimidine derivatives / A. E. Amr, A.M. Mohhamed, S.F. Mohhamed h ^p. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 14. - № 16. - P. 5481-5488.

112. Krauze, A. Synthesis of 4,5-dipyridin-2(l//)-ones, pyridine-2(177)-thiones and related derivatives as analoges of cardiotonic drug milrinone / A. Krauze, V. Garalene, G. Duburs // Heterocyclic Communications. - 2001. - Vol. 7. - № 5. P. 427-432.

113. Ismail, N. A. Reactions with cyanothioacetamide derivatives: a new route for the synthesis of 2-thiazolin-4-one thiazolo[4,5-&]pyridine, thiazolinonylpyrazole and pyrano[2,3-i/]-l,3-thiazole derivatives / N. A. Ismail, F.A. Khalifa, R.M. Fekry et al. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 1992. - Vol. 66. - № 1-4.-P. 29-35.

114. Mantri, M. 2-Amino-6-furan-2-yl-4-substituted Nicotinonitriles as A2a Adenosine Receptor Antagonists / M. Mantri, O. de Graaf, J. van Veldhoven et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51. - № 15. - P. 4449-4455.

115. Nofal, Z.M. Rational design, synthesis and QSAR study of vasorelaxant active3-pyridinecarbonitriles incorporating 1 /7-benzimidazol-2-yl function / Z.M. Nofal, A.M. Srour, W.I. El-Eraky et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. -2013.-Vol. 63.-P. 14-21.

116. Said, S.A. Synthesis of a novel series of pyrimido- and triazino[4,5-6] quinolones / S.A. Said, A.H. Moustafa // Journal of Chemical Research. - 2010. -Vol. 34.-№9.-P. 528-532.

117. Kumar, S. An efficient, catalyst- and solvent-free, four-component, and one-pot synthesis of polyhydroquinolines on grinding / S. Kumar, P. Sharma, K.K. Kapoor et al. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - № 3. - P. 536-542.

118. Suarez, M. Synthesis and Structural Study of Novel 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinolines / M. Suarez, Y. Verdecia, E. Ochoa et al. // Journal Heterocyclic Chemistry. - 2000. - Vol. 37. - P. 735-742.

119. Tu, Sh. A Facile and Efficient Synthesis of New Polysubstituted Indeno[l,2-6]pyridines via One-Pot, Three-Component Microwave-Assisted Reaction / Sh. Tu, B. Jiang, J. Zhang et al. // Synlett. - 2007. - № 3. P. 480-484.

120. Tu, Sh. A novel three-component reaction for the synthesis of new 4-azafluorenone derivatives / Sh. Tu, B. Jiang, H. Jiang et al. // Tetrahedron. - 2007. -Vol. 63.-P. 5406-5414.

121. Otto, H.-H. Zur Synthese von 4-Aryl-5,6-dihydro-benzo[/z]chinolinen / Monatshefte für Chemie / H.-H. Otto, O. Rinus, H. Schmelz // Chemical Monthly. -1979.-Vol. 110. -№ l.-P. 115-119.

122. Otto, H.-H. Heterocyclen durch Michael-Reaktionen, 6. Mitt. Synthese von Benzo[/2]chinolin-2-onen / H.-H. Otto, O. Rinus // Archiv der Pharmazie. - 1979. -Vol. 312.-P. 548-550.

123. Hammouda, H.A. Reactions with a-substituted cinnamonitriles. A novel synthesis of hexa-substituted pyridines / H.A. Hammouda, A.M. El-Reedy, S.M. Hussain // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1986. - Vol. 23. - № 4. - P. 12031206.

124. Liu, Z.-Q. Diastereoselective enzymatic synthesis of highly substituted 3,4-dihydropyridin-2-ones via domino Knoevenagel condensatione Michael additione intramolecular cyclization / Liu, B.-K. Liu, Q. Wu et al. // Tetrahedron. - 2011. -Vol. 67.-P. 9736-9740.

125. Kalme, Z. Synthesis of 6-bromomethyl-substituted derivatives of pyridine-2(l//)-ones and their reactions with nucleophiles / Z. Kalme, R.A. Zhalubovskis, A. Shmidlers et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2004. - Vol. 40. - P. 862-868.

126. Sun, J. Synthesis of Polysubstituted Dihydropyridines by Four-Component Reactions of Aromatic Aldehydes, Malononitrile, Arylamines, and Acetylenedicarboxylate / J. Sun, E.Y. Xia, C.G. Yan // Organic Letters. - 2010. -Vol. 12. -№ 16. - P. 3678-3681.

127. Iwanami, M Synthesis of New Water-soluble Dihydropyridine Vasodilatators / M. Iwanami et al // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1979. - Vol. 27. - P. 1426-1440.

128. Loev, B. "Hantzsch-Type" Dihydropyridine Hypotensive Agents / B. Loev, M. M. Goodman, K.M. Snader et al. // Journal of Medicional Chemistry - 1974. - Vol. 17.-P. 956-965.

129. Rose, U. Hexahydroquinolines with calcium-modulatory effects: synthesis and pharmacologic action / U. Rose // Archive der Pharmazie. - 1990. - Vol. 323. - P. 281-286.

130. Elinson, M.N. A new strategy of the chemical route to the cyclopropane structure: direct transformation of benzylidenemalononitriles and malononitrile into 1,1,2,2-tetracyanocyclopropanes / Elinson M.N., S.K. Feducovich, N.O. Stepanov et al. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 708-713.

131. Russo, A. Synthesis of Activated Cyclopropanes by an MIRC Strategy: An Enantioselective Organocatalytic Approach to Spirocyclopropanes / A. Russo, S. Meninno, C. Tedesco et al. // European Journal of Organic Chemistry. - 2011. - № 26. - P. 5096-5103.

132. Kawai, D. Cyclopropanation of electron-deficient alkenes with activated dibromomethylene compounds mediated by lithium iodide or tetrabutylammonium salts / D. Kawai, K. Kavasumi, T. Miyahara et al. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. -P. 10390-10394.

133. Kawai, D. Cyclopropanation Mediated by Lithium Iodide of Electrone-Deficient Alkenes with Activated Dibromomethylene Compounds / D. Kawai, K. Kavasumi, T. Miyahara et al. // Synlett. - 2008. - № 19. - P. 2977-2980.

134. Kim, Y.C. Synthesis of 1,2,2-Tricyanocyclopropanecarboxylates from Bromomalononitrile and Ylidenecyanoacetate / Y.C. Kim, H. Hart // Journal of the Chemical Society. - 1969. - Vol. 18. - P. 2409-2412.

135. Kim, Y.C. Synthesis and NMR spectra of 3-aryl-l,1,2,2-tetracyanocyclopropanes / Y.C. Kim, H. Hart // Tetrahedron. - 1969. - Vol. 25. - P. 3869-3877.

136. Шевердов, В.П. Новый метод синтеза 1-замещенных 2,2,3,3-тетрацианоциклопропанов / В.П. Шевердов и др. // Журнал общей химии. -2000. - Т. 70. - Вып. 8. - С. 1334-1336.

137. Каюкова, О.В. Синтез 6,6-диалкил-4,8-диоксо-5,7-диоксаспиро[2.5]октан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и тетрацианоциклопропанкарбоновой кислоты / О.В. Каюкова и др. // Журнал органической химии. - 2004. - Т. 40. - Вып. 9. -С. 1429-1430.

138. Anisimov, V.M. Hexacyanocyclopropane. Synthesis and structure / V.M. Anisimov, A.B. Zolotoi, M.Y. Antipin et al. // Mendeleev Commun. - 1992. - № 1. -P. 24-25.

139. Насакин, O.E. Методы синтеза гексацианоциклопропана / О. Е. Насакин и др. //Журнал прикладной химии. - 1995. - Т. 68. -№ 9. - С. 1572-1573.

140. Huisgen, R. Cycloadditions of Thiocarbonyl Ylides with Tetracyanoethylene (Ethenetetracarbonitrile): Interception of Intermediates / R. Huisgen, G. Mioston, E. Langhals // Helvetica Chimica Acta. - 2001. - Vol. 84. - P. 1805-1820.

141. Huisgen, R. Cycloadditions of Dialkyl Thioketone-S-Methylides / R. Huisgen, G. Mloston // Tetrahedron Letters. - 1989. - Vol. 30. - № 50. - P. 7041-7044.

142. Giera, H. Massive Steric Hindrance in Two "Thiocarbonyl Ylides": Cycloadditions with Tetra-Acceptor-Substituted Ethylenes via Zwitterionic Intermediates / H. Giera, R. Huisgen, E. Langhals et al. // Helvetica Chimica Acta. -2002. - Vol. 85. - P. 1523-1545.

143. Huisgen, R. 2,2,6,6-Tetramethylcyclohexanethione S-methylide, a highly hindered thiocarbonyl ylide: two-step cycloadditions / R. Huisgen, H. Giera, K. Polborn // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 6143-6153.

144. Kojima, S. Stereoselective synthesis of activated cyclopropanes with an a-pyridinium acetamide bearing an 8-phenylmenthyl group as the chiral auxiliary / S. Kojima, K. Hiroike, K. Ohkata // Tetrahedron Letters. - 2004. - Vol. 45. - № 18. - P. 3565-3568.

145. Ren, Z. Stereoselective Synthesis of cis-l-Aryl-2-benzoyl-3,3-dicyanocyclopropanes in the presence of KF*2H20 / Z. Ren, W. Cao, W. Ding et al. // Synthetic Communications. - 2004. - Vol. 34. - № 20. - P. 3785-3792.

146. Samet, A.V. Reactions of sulfur ylides with a,(3-unsaturated thioamides: synthesis of dihydrothiophenes and cyclopropanes / A.V. Samet, A.M. Shestopalov, V.N. Nesterov et al. // Russian Chemical Bulletin. - 1998. - Vol. 47. - № 1. - P. 127132.

147. Samet, A.V. Structures of products of the reaction of dimethylsulfonium phenacylide with benzylidenecyanoacetamide / A. V. Samet, V.N. Nesterov, A.M. Shestopalov et al. // Russian Chemical Bulletin. - 1999. - Vol. 47. - № 7. - P. 13101315.

148. Щепин, В.В. Реакция цинкорганических реагентов, образованных их диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты и цинка, с амидами З-арил-2-цианпропеновой кислоты / В. В. Щепин и др. // Журнал общей химии. - 2006. -Т. 76.-Вып. 6.-С. 981-982.

149. Щепин, В.В. Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из аа-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с динитрилами 3-(фенилвинил)метиленмалоновой кислоты и первичными амидами 3-(фенилвинил)-2-цианпропеновой кислоты / В. В. Щепин и др. // Журнал общей химии. - 2008. - Vol. 78. - № 6. - Р. 956-960.

150. Vereshchagin, A.N. One-pot cascade assembling of 3-substituted tetracyanocyclopropanes from alkylidenemalononitriles and malononitrile by the only bromine direct action / A.N. Vereshchagin, M. N. Elinson, N.O. Stepanov et al. // Mendeleev Commun. - 2009. - 19. - P. 324-325.

151. Elinson, M. N. Electrochemical Transformation of Malononitrile and Carbonyl Compounds into Functionally Substituted Cyclopropanes: Electrocatalytic Variant of

1. < i the Wideqvist Reaction / M. N. Elinson, S.K. Feducovich, T.L. Lizunova et al. //

Tetrahedron. - 2000. - Vol. 56. - P. 3063-3069.

152. Elinson, M.N. Stereoselective electrochemical transformation of alkylidencyanoacetates and malonate into (E)-3-substituted 2-cyanocyclopropane-1,1,2-tricarboxylates / M.N. Elinson, S.K. Feducovich, Z.A. Starikova et al. // Tetrahedron Letters. - 2000. - Vol. 41. - № 25. - P. 4937-4941.

153. Sarrazin, J. "Cyclocondensation reactions from electrogenerated halomalonate carbanions - compared reactivity of bromo and chloro anions and influence of the supporting-electrolyte cation." / J. Sarrazin, J-C. Le Menn, A. Tallec // Electrochim. Acta. - 1990. - Vol. 35. - P. 563-566.

154. Elinson, M.N. Stereoselective electrocatalytic transformation of malonate and alkylidenecyanoacetates into (E)-3-substituted 2-cyanocyclopropane-1,1,2-tricarboxylates / M.N. Elinson, S.K. Feducovich, Z.A. Starikova et al. [h zip ] // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 3989-3996.

155. Elinson, M.N. Stereoselective electrocatalytic transformation of arylidenemalononitriles and malononitrile into (lR,5S,6R)*-6-aryl-2-amino-4,4-dialkoxy-l,5-dicyano-3-azabicyclo[3.1.0]hex-2-enes / M.N. Elinson, S.K. Feducovich, Z.A. Starikova et al. [h ^p.] // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - P. 11743-11749.

156. Elinson, M.N. The first example of the cascade assembly of a spirocyclopropane structure: direct transformation of benzylidenemalononitriles and N,N'-dialkylbarbituric acids into substituted 2-aryl-4,6,8-trioxo-5,7-diazaspiro[2.5]octane-1,1-dicarbonitriles / M.N. Elinson, A.N. Vereshchagin, N.O. Stepanov et al. // Tetrahedron Letters. - 2010. - Vol. 51. - P. 428-431.

157. Elinson, M.N. A new type of cascade reaction: direct conversion of carbonyl compounds and malononitrile into substituted tetracyanocyclopropanes / M.N. Elinson, A.N. Vereshchagin, N.O. Stepanov et al. [h ap ] // Tetrahedron. - 2009. -Vol. 65.-P. 6057-6062.

158. Vereshchagin, A.N. Electrocatalytic multicomponent cyclization of an aldehyde, malononitrile and a malonate into 3-substituted-2,2-dicyanocyclopropane-

1,1-dicarboxylate - the first one-pot synthesis of a cyclopropane ring from three different molecules / A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, A.S. Dorofeev et al. // Tetrahedron Letters. - 2006. - Vol. 47. - P. 9129-9133.

159. Vereshchagin, A.N. Electrocatalytic cascade multicomponent assembling: stereoselective one-pot synthesis of the substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-l-carboxylate system from aldehyde, malononitrile, malonate and methanol / A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, T.A. Zaimovskaya et al. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64.-№41.-P. 9766-9770.

160. Li, J. New domino heteroannulation of enaminones: synthesis of diverse fused naphthyridines/ J. Li, Y. Yu, B. Jiang et al. // Organic and Biomolecular Chemistry. -2012. - Vol. 10. - № 28. - P. 5361-5365.

161. Taylor, E.C. The Reaction of Malononitrile with Hydrazine / E.C. Taylor, K.S. Hartke // Journal of the American Chemical Society. - 1959. - Vol. 81. - P. 24542455.

162. Mittelbach, M. An improved and facile synthesis of 2-amino-l,l,3-tricyanopropene / M. Mittelbach // Monatshefte fur Chemie. - 1985. - Vol. 116. - P. 689-691.

163. Bjerrum, N. Beurteilung und Entwässerung des Methylalkohols mit Hilfe von Magnesium / N. Bjerrum, L. Zechmeister // Berichte. - 1923. - Vol. 56. - № 4. - P. 894-899.

164. Zolfigol, M.A. An Efficient Method for the Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines to their Corresponding Pyridine Derivatives Under Mild and Heterogeneous Conditions / M.A. Zolfigol, M. Kiany-Borazjani, M.M. Sadeghib et al. // Synthetic Communications. - 2000. - Vol. 30. - № 3. - P. 551-558.

165. Fedoseev, S.V. Domino synthesis of 3-amino-8-hydroxy-l,6-dioxo-2,7-diazaspiro[4.4]non-3-ene-4-carbonitriles / S.V. Fedoseev, O.E. Ershov, M. Yu. Belikov et al. // Tetrahedron Letters. - 2013. - Vol. 54. - P. 2143-2145.

166. Kayukov, Ya.S. 2-Acyl(aroyl)-l,l,3,3-tetracyanopropenides: V. Reaction with Hydrazine Hydrate / Ya.S. Kayukov, S.V. Karpov, M.M. Razatdinov et al. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2013. - Vol. 49. - №. 5. - P. 707-711.

(Q

167. Iglesias, E. Enolization of benzoylacetone in aqueous surfactant solutions: a novel method for determining enolization constants / E. Iglesias // Journal of Physical Chemistry. - 1996. - Vol. 100. - № 30. - P. 12592-12599.

168. Яновская, JI. А. Циклопропаны с функциональными группами (синтез и применение) / Л. А. Яновская, В. А. Домбровский, А. X. Хусид // Москва: Наука, 1980.-224 с.

169. Sheldrick, G. М. Foundations of Crystallography / G.M. Sheldrick // Acta Crystallographica. - 2008. - Vol. A64. - №1. - P. 112-122.

170. Brandenburg, K. DIAMOND, Release 2.Id; Crystal Impact GbR: Bonn, Germany. - 2000.

171. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд // Москва: Мир, 1976. -С. 72-73.

172. Semenova, M.N. Comparative in vivo evaluation of polyalkoxy substituted 4H-chromenes and oxa-podophyllotoxins as microtubule destabilizing agents in the phenotypic sea urchin embryo assay / M.N. Semenova, D.V. Tsyganov, O.R. Malyshev et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24. -P. 3914-3918.