Апоптоз лимфоцитов, цитокиновый профиль, иммунноферменты ангиогенеза у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кабилова Альфия Венеровна

• Кабилова Альфия Венеровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кабилова Альфия Венеровна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об иммунологических изменениях при 11 ревматоидном артрите

1.1.1 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом

1.1.2 Гуморальный иммунитет у больных ревматоидным артритом

1.1.3 Цитокины и иммуноферменты ангиогенеза при ревматоидном 19 артрите

1.1.4 Апоптоз лимфоцитов периферической крови у больных

ревматоидным артритом

1.2. Современные представления об иммунологических изменениях 28 при анкилозирующем спондилите

1.2.1 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных анкилозирующим 30 спондилитом

1.2.2 Гуморальный иммунитет у больных анкилозирующим 34 спондилитом

1.2.3 Цитокины и иммуноферменты ангиогенеза при анкилозирующем 35 спондилите

1.2.4 Апоптоз лимфоцитов периферической крови у больных 39 анкилозирующим спондилитом

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных 41 ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы исследования при ревматоидном артрите

2.2.2Методы исследования при анкилозирующем спондилите

2.2.3 Иммунологические методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Иммунологические параметры у больных ревматоидным артритом

3.1.1 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом

3.1.2 Параметры гуморального иммунитета у больных ревматоидным 67 артритом

3.1.3 Уровни цитокинов и иммуноферментов ангиогенеза у больных 70 ревматоидным артритом

3.1.4 Состояние апоптоза лимфоцитов периферической крови у

больных ревматоидным артритом

3.2 Иммунологические параметры у больных анкилозирующим 82 спондилитом

3.2.1 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных анкилозирующим 85 спондилитом

3.2.2 Параметры гуморального иммунитета у больных 89 анкилозирующим спондилитом

3.2.3 Уровни цитокинов и иммуноферментов ангиогенеза при 92 анкилозирующем спондилите

3.2.4 Реакция апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных 97 анкилозирующим спондилитом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

103

120

122

123

125

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз лимфоцитов, цитокиновый профиль, иммунноферменты ангиогенеза у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время проблема механизмов развития системных ревматических заболеваений (РЗ), особенно ревматоидного артрита (РА) и анкилозирующего спондилита (АС), является одной из актуальнейших в связи с тем, что эти заболевания имеют значительную распространенность в популяции, в ряде случаев их диагностика запаздывает в силу фенотипического многообразия, отмечается быстрая инвалидизаци пациентов, часто - неблагоприятный жизненный прогноз, особенно при несвоевременной и неадекватной терапии [44].

Изучению патогенеза их посвящены множество работ, показано, что основой РЗ является нарушение генетически детерминированных и приобретенных иммунорегуляторных механизмов, приводящих к чрезмерной активации иммунной системы в ответ на ряд патогенных экзогенных факторов [46]. В последние время выявлены новые механизмы иммунопатогенеза, реализованы стандартные критерии диагностики, показатели активности воспаления, эффективные методы в лечении РЗ [42, 49].

Этиология большинства системных аутоиммунных заболеваний до сих пор до конца не изучена. Однако уже ранний период болезни связан с нарушением регуляции иммунных взаимоотношений и может играть определенную роль в развитии доклинического периода в течение заболевания. Проявления болезни показывают истощение компенсаторно-приспособительных механизмов с формированием специфических клинических признаков [1, 20, 27, 53], развитие которых опосредуется в частности действием провоспалительных цитокинов, таких, как фактор некроза опухоли (Т№-а), интерлейкины (ГЬ) -1, 6, 12, 17, 23; экспрессия их преобладает над синтезом противовоспалительных цитокинов - ГЬ- 4, 10, трансформирующий фактор роста -в [197].

Особенностью патогенеза РА составляет в основном генетическая предрасположенность и воздействие некоторых факторов внешней среды, что совместно автивизирует факторы приобретенного и врожденного иммунитета с последующим неадекватным иммунным ответом на ряд антигенов - с активацией пула Т-лимфоцитов, синтезом цитокинов воспаления, а также антител - ревматоидных факторов (РФ) и антицитрулинированных антител (АЦЦП) [2, 40]. Как аутоиммунное заболевание с неизвестной этиологией, РА характеризуется постепенным тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов [181].

АС- системное РЗ, в основе которого лежит воспалительное аксиальное поражение, вовлечение крестцово-подвздошных сочленений, анкилозирование межпозвоночных суставов, кальцификация спинальных связок, нередкое развитие внеаксиальных проявлений [17]; эта патология характерна для лиц молодого возраста, преимущественно мужчин, что и определяет социальную значимость заболевания [10, 60]. АС является заболеванием с активированным врожденным иммунитетом, обеспечивающим ранний неспецифический ответ [18].

В течение многих воспалительных заболеваний важная роль отводится изменениям апоптоза и генетически запрограммированной форме гибели клетки, обеспечивающих в организме клеточный гомеостаз; нарушение же процессов апоптоза выступает как ведущий механизм иммунорегуляции, и тогда становится возможным механизмом патологического процесса [11, 13, 14, 74]. Поражение суставов в виде синовиальной гиперплазии предполагает нарушения программированной клеточной гибели синовиоцитов, приводящие к возникновению и поддержанию заболевания [13]. В тоже время апоптоз - это сложная комплексная система, в реализации которой принимают участие разные кластерные варианты лимфоцитов с активационным назначением (СЭ25+ и СЭ8+) и сигнальной системой (СЭ95+). Следует подчеркнуть, что изучение гибели ауторегуляторных Т-

клеток позволяет определить степень программированной клеточной гибели (Fas-лиганд) с участием TNF-а, а также влияние интерлейкинов на активность программированной гибели клеток [6, 19]. Хотя доказано участие лимфоцитов в патогенезе АС и РА, имеющиеся данные по нарушениям апоптоза немногочисленны, и отражают, главным образом, иммунологические характеристики и апоптотическую активность при РА; существуют лишь единичные работы по этому вопросу при анкилозирующем спондилите [141].

Общими для АС и РА патоморфологическими этапами являются воспаление и костная резорбция, которые реализуются при участии TNF- а. Результатом этого являются ингибирование дифференцировки остеобластов и костная резорбция. Но если для РА костная резорбция и образование эрозий - исход воспалительного процесса, то при АС резорбтивная фаза служит пусковым фактором, за которым следует энхондральное окостенение, опосредованное преимущественно IL-17 [23]. С клинической точки зрения АС и РА объединяет наличие артрита периферических суставов. По всем другим параметрам - локализации артрита, количеству вовлеченных суставов, поражению осевого скелета, внескелетным проявлениям - эти заболевания различаются [99].

Таким образом, несмотря на значительное количество исследований, не все аспекты иммунопатогенеза РА и АС на сегодняшний день ясны [20, 43,68].

В связи с этим, изучение взаимосвязи и взаимозависимости системы иммунитета по показателям субпопуляции лимфоцитов, провоспалительных цитокинов, моноцитарно-макрофагальных факторов с параметрами оценки реакции апоптоза и тяжестью течения заболеваний представляется актуальным и имеет значение в раскрытии патогенетических механизмов развития различных клинических форм РА.

Цель исследования - оценка показателей иммуновоспаления, цитокинового звена, иммуноферментов ангиогенеза, роли апоптотической

реакции в формировании клинического течения ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности состояния цитокинового звена, иммуноферментов ангиогенеза, лимфоцитов периферической крови, некоторых показателей гуморального иммунитета в зависимости от клинического течения у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом.

2. Определить активность реакции апоптоза периферических лимфоцитов у больных РА и АС по клеточному циклу с изучением региона покоящихся лимфоцитов и различных стадии митогенеза при стимуляции митогеном.

3. Определить взаимосвязь изучаемых иммунологических параметров (провоспалительных цитокинов, лимфоцитов периферической крови, иммуноферментов ангиогенеза, апоптотической реакции лимфоцитов) с течением РА и АС.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение иммунопатогенетических механизмов, включающих оценку сывороточных популяций Т-лимфоцитов ^16+, CD3+CD4+, CD3+CD8, CD4+CD25+, CD25+, CD95+), неспецифических параметров гуморального иммунитета (IgG, IgA, IgM), провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, IL-6, TNF-a, ШЫ-у), иммуноферментов ангиогенеза (моноцитарного хемотаксического фактора (МСР-1), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), показателей спонтанного и индуцированного апоптоза в сыворотке крови у больных РА и АС с различным течением заболеваний.

Впервые проведена оценка взаимосвязи изученных иммунологических параметров Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, цитокинов, иммуноферментов ангиогенеза, показателей апоптоза с клиническими

параметрами течения заболеваний, длительностью болезни, стадией, актвинсотью, функциональным статусом. Показано, что при РА на ранней стадии болезни отмечается рост CD3+CD8+, CD16+лимфоцитов и уровня ГЬ-1Р, Т№-а, ГЬ-6, ШЫ-у, VEGF и МСР-1; в развернутой стадии и при увеличении степени активности нарастает количество CD3+CD4+, CD25+ лимфоцитов. Содержание VEGF и МСР1 наибольшее у АЦЦП и РФ серопозитивных пациентов РА с высокой степенью активности. У пациентов с АС отмечается лимфопения по CD3+CD4+-лимфоцитам и рост ГЬ-6 и 1Ь-1р, MCP-1 и VEGF, усугубляющиеся при нарастании активности АС; рост CD4+CD25+-лимфоцитов.

Впервые показано, что интенсивность FaS-зависимого апоптоза лимфоцитов снижается при РА и АС с нарастанием FaS-независимого апоптоза, определяя тяжесть течения болезни. Интенсивность активационного - опосредованного апоптоза также уменьшается.

Практическая значимость. Результаты исследования обосновывают целесообразность определения параметров иммунного воспаления с целью оценки тяжести течения и прогрессирования у больных РА и АС. Обоснована значимость комплексного исследования иммунологических сывороточных параметров (субпопуляций Т-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов) во взаимосвязи с показателями активности процесса, длительности заболевания как высокоинформативных параметров. Выделение ведущего звена патогенеза РА и АС в зависимости от степени иммуновоспаления и апоптотической реакции позволят проводить медикаментозную коррекцию.

Результаты исследования могут быть использованы для улучшения диагностики и определения терапии больных с РА и АС с применением в клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. РА и АС характеризуются клинико-иммунологическими нарушениями с определенными изменениями субпопуляций Т-лимфоцитов (CD16+,

003+004+, 003+008, 004+0025+, 0025+, 0095+), показателей апоптоза, гуморального иммунитета (^О, 1§Л, 1§М), провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, ГЬ-6, TNF-a, Ш№у), иммуноферментов ангиогенеза (моноцитарного хемотаксического фактора и сосудистого эндотелиального фактора роста).

2. У пациентов с РА и АС отмечается повышение готовности клеток к апоптозу по уровню 0095+лимфоцитов сыворотки, нарастающее по мере по мере увеличения продолжительности и тяжести болезни. В целом интенсивность активационного - опосредованного и спонтанного апоптоза снижается, больше по FаS-зависимому пути.

3. При РА и АС отмечаются изменения изучаемых иммунологических параметров Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, цитокинов, иммуноферментов ангиогенеза, показателей апоптоза в зависимости от клинических параметров течения заболевании, стадии и длительности болезни, степени активности.

Личный вклад диссертанта в исследование. Автором лично разработаны протоколы исследования, подобраны группы больных, проведено обследование пациентов с оценкой клинического течения, активности процесса, анализа иммунологического статуса, проведена адекватная статистическая обработка данных, формулировка выводов, практических рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты используются в практической работе ревматологического отделения ГБУЗ РБ ГКБ №13 (г. Уфа), терапевтического отделения ГБУЗ РБ Дюртюлинская ЦРБ (г. Дюртюли).

Апробации диссертации и публикации. Основные положения работы представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015), международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2015), в виде докладов - на научно-практической конференции молодых ученых ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Уфа, 2016), Республиканской научно-

практической конференции с международным участием по вопросам геронтологии и гериатрии в рамках Медицинского форума «Неделя здравоохранения в Республике Башкортостан» (Уфа, 2016). III Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной», III Всероссийской конференции молодых терапевтов (Москва, 2019). Диссертация обсуждена на межкафедральном заседании совместно с проблемной комиссией по внутренним болезням ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол №45 от 23.12.2021г.). По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе работ в рекомендованных изданиях ВАК Минобрнауки РФ - 6.

Объем и структура работы. Диссертация представлена на 150 страницах машинописного текста, состоит из глав - введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 208 источников (70 отечественных и 138 иностранных авторов). Работа проиллюстрирована 32 таблицами, 9 рисунками, клиническими примерами.

Соответствие паспорту научной специальности. Областью исследования является изучение патогенеза заболеваний соединительной ткани и суставов: ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита, их клинических проявлений с использованием клинических, лабораторных, иммунологических, биохимических и инструментальных методов исследований, совершенствование лабораторных и инструментальных методов обследования больных, совершенствование дифференциальной диагностики, изучение эффективности лекарственных препаратов. Указанная область и способы исследования соответствуют специальности 3.1.27 -ревматология.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления об иммунололгических изменениях при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) - этот хроническое аутоиммунное системное РЗ со сложным механизмом патогенеза в виде выраженных нарушений иммунного ответа, изменений лимфоцитарного и цитокинового звеньев иммунной системы, что инициирует и способствует прогрессированию этого заболевания [9, 42, 43].

В многочисленных работах было показано, что патогенез РА представляет собой сложный процесс, в сущности, представляющий собой изменение баланса между врожденным и приобретенным звеньями иммунитета [40, 43, 46, 82, 87, 105].

1.1.1 Субпопуляции Т-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом

Общеизвестно, что в начале развития РА в так называемой, ранней стадии, происходит активация Т-лимфоцитов по ^ 1-типу. Считается, что основную роль «играют» активированные CD4+Т-лимфоциты и плазматические клетки [154].

Несмотря на определенные знания в этом отношении, продолжают дебатироваться вопросы, касающиеся роли, концентрации различных Т-лимфоцитов периферической крови, особенно их взаимозависимости от течения РА, для понимания особенностей патогенеза болезни и развития многообразных клинических проявлений [1, 50].

Так, в работе отечественных ученых констатируется, что в периферической крови больных РА имеется снижение уровня CD8+Т-лимфоцитов как результат нарушенного иммунного ответа [47].

В исследовании Порядина Г.В. с соавторами, 2002, у больных ранней стадией РА показано значимое уменьшение в сравнении с контролем относительного количества 003+Т-лимфоцитов, хелперно-индукторных

СВ4+Т-клеток, а также количество цитотоксических CD8 +Т-лимфоцитов -оно оказалось достоверно ниже. Содержание субпопуляции натуральных киллеров -CD16 +лимфоцитов в периферической крови больных РА и контроле здоровых в целом не различалось [54].

Напротив, согласно данным Bank I., Coheu L., Monallem M., 2002, в сыворотке крови у пациентов с РА уровень CD8+ Т-лимфоцитов был либо нормальным, либо имел тенденцию к росту [80].

Аналогичные данные приведены в работе Сучкова С.В. с соавт, 2004: при РА сывороточный уровень CD8+ Т-лимфоцитарных клеток было повышено, снижено количество эффекторных клеток CD4+лимфоцитов, что, по мнению авторов, явилось следствием ускоренной дифференцировки Т-клеток памяти с рецепторами CD4+ и CD8+ [64].

Подробный анализ Т-лимфоцитов проведен в работе Пачкуновой М.В. [50]. Исследователями было обнаружено, что при РА в развернутой стадии вследствие индукции лимфоцитов в результате иммуновоспалительного процесса наблюдается тенденция к росту CD3+, CD4+, CD8+клеток (в процентном отношении) и абсолютного числа CD8+, а также уменьшение иммунорегуляторного индекса (CD4+%, CD8+%). Сравнение проводили с контролем здоровых [50].

Весьма важным аспектом этой работы была оценка числа CD3+, CD4+, CD8+лимфоцитов, и цитокина IFN-y в сыворотке крови у больных РА в зависимости от активности ревматоидного процесса, хотя цели определения взаимосвязи количества лимфоцитов с иными параметрами течения РА в данной работе не было. Не отмечено изменения относительного содержания изучаемых CD3+, CD4+, CD8+лимфоцитов в зависимости от степени активности РА. Наблюдалась лишь тенденция к увеличению CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов крови и снижению иммунорегуляторного индекса (ИРИ) при наличии средней степени активности РА по сравнению с низкой. При высокой степени активности РА по сравнению со средней степенью, несмотря на нарастание тяжести заболевания, выявлена тенденция к

снижению CD3+, CD4+, CD8+ и увеличению иммунорегуляторного индекса. На основании этих данных, а также из-за отсутствия корреляций, было констатировано положение о том, что изменения субпопуляций Т-клеток, очевидно, не отражает активность иммуновоспаления [50]. В цитируемом исследовании установлено взаимное влияние Т- и В- лимфоцитов вследствие значимой зависимости между ученными лимфоцитарными рецепторами.

О важной роли В-лимфоцитов, участвующих не только в продукции измененных антител и гуморальном иммунитете, но и являющихся важным фактором активации Т-клеточного звена иммунной системы, также указано в работе Mellado M [150].

Niu, X. в своей работе отмечает, что РА - хроническое воспалительное расстройство - является результатом нарушения баланса Т-хелперных и Т-регуляторных клеточных популяций [154]. Основой воспаления при РА, считает А. В. Мартынова, является патологическая активация В-клеток памяти в ответ на присутствие Т-лимфоцитов и факторов воспаления, которая приводит к массивной продукции иммуноглобулинов и аутоактивации иных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов [21].

В последние годы исследователями подчеркивается важность иммунологических изменений на разных стадиях РА. Показано, что у больных РА на ранней стадии происходит значительная активация лимфоцитов не только периферической крови, но и синовиальной жидкости. В синовии происходит выраженное увеличение количества активированных CD4+Т-лимфоцитов и провоспалительных цитокинов - интерлейкинов, которые проявляют свои прямые эффекты, приводящие к индукции и усилению воспаления, костной суставной деструкции, что и является важнейшим моментом суставного повреждения. Параллельно осуществляется интенсивный синтез различных патогенных антител в периферической крови, дальнейшее образование иммунных комплексов, как результат В-клеточной активности [107].

По данным Л. Семеновой с соавт., у больных ранним РА содержание естественных киллеров (CD16+) в синовиальной жидкости значительно увеличилось — до 23,05±5,59%; в то же время в периферической крови выявлено снижение содержания этой популяции лимфоцитов в крови до 8,52±1,93% по сравнению с показателями у здоровых людей- 12,84±0,68%. Авторы отметили значительное снижение количества Т-хелперных клеток 004+ до 25,15±1,45%, в сравнении с контролем 36,71±1,26 при неизменном количестве цитотоксических лимфоцитов (008+) (26,95±5,68%, в контроле -26,34±0,75%); отмечено увеличение 0025+лимфоцитов в периферической крови и в синовиальной жидкости (12,87±1,70% и 17,27±2,02% соответственно, в контроле 5,90±0,36%); увеличение более чем в 1,5 раза содержания поздних активационных маркеров CD95+ (6,37±1,21% в контроле 4,68±0,27); показатель CD25+/CD95+-лимфoцитов в периферической крови оказался выше, чем у здоровых доноров: соответственно 2,02±1,41 и 1,4±0,17. Эти результаты представляются весьма важными с точки зрения понимания патогенеза ранней стадии РА, когда, как было показано и ранее, отмечается усиленная активация иммунной системы, при этом, в эту стадию болезни контатирована адекватность процессов апоптоза, в частности БаБ-опосредованного апоптоза зрелых лимфоцитов [24].

Аналогичные результаты получены Порядиным Г.В. с соавторами: у больных ранним РА по сравнению с популяционным контролем был в 2 раза снижен показатель 0025+/0095+ [53].

На ранней стадии РА Ре1геШ Л., 2016, отмечает активацию 008+ Т-лимфоцитов, играющих ведущую роль в образовании эктопических пара- и интраартикулярных очагов созревания лимфоцитов [160], тогда как активированные 004+ лимфоциты являются предшественниками нескольких подтипов Т-хелперов (ТЫ, ТЪ2, ТЫ7) и регуляторных Т-лимфоцитов, продуцирующих различные цитокины, что поддерживает цитокиновый каскад [111]. В то же время, согласно данным ЬиЬЬегБ I, 2016, у пациентов с

ранним РА наблюдается снижение числа активированных Т-клеток, CD8+ Т-клеток по сравнению с нормой [142].

В развернутой стадии РА, как известно, на фоне инфильтрации CD4+T-лимфоцитами синовиальной оболочки, синтеза РФ, ЦИК, провоспалительных цитокинов и других молекул воспаления, развивается нарушение ангиогенеза, дисфункция эндотелия, как результат системного воспаления. По данным Мартыновой А.В., 2022, у больных РА в развернутой стадии при анализе профиля различных Т-лимфоцитов: CDB+лимфоцитов, CD3+CD4+ лимфоцитов и CD3+CD8+ лимфоцитов, значения показателя отношения клеток с хелперной активностью к цитотоксическим клеткам (CD4+/CD8+) и числа натуральных киллеров (CD16+) не отмечено статистически значимых изменений; в субпопуляциях В-лимфоцитов выявлены различия и общее снижение абсолютного числа В-лимфоцитов по сравнению с контролем, при этом общее число лейкоцитов оставалось в пределах нормы [21].

Рядом авторов показано, что особенностями иммунологических нарушений на поздней стадии РА являются главным образом дефекты апоптоза синовиальных клеток и соматические мутации [41, 66, 67].

Maecker H.T., McCoy J.P., Nussenblatt R., Morita R., указывают, что несмотря на убедительные доказательства участия Т-клеток в патогенезе РА, специфические подмножества клеток и состояния, которые вызывают заболевание, сложно идентифицировать, поскольку Т-клетки очень гетерогенны, демонстрируют различные поверхностные маркеры, состояния развития и активации, а также эффекторные функции, что привело к множеству систем классификации [143, 152]. Функционально CD4 + Т-клетки подразделяются на множество подфракций, таких как Th1, Th17, Treg, Tfh и, как показано недавно, периферические хелперные Т [167], многие из которых, как сообщается, вовлечены в патогенез РА.

По-видимому, отсутствие универсального поверхностного маркера Т регуляторных клеток приводит к трудностям выделения подфракций CD4+ из общего количества Т-клеток. Это порождает разнонаправленные оценки

показателя. Ранее авторы считали Т регуляторные клетки как имеющие маркеры CD4+CD25+, не принимая во внимание экспрессию Foxp3 [91]. Han G. и соавт. указывали, что Foxp3- Т-лимфоциты среди CD25+лимфоцитов могут встречаться, но они не должны быть отнесены к регуляторным Т-клеткам; при оценке таких клеток получают завышенные значения Т регуляторных клеток у больныхт с РА [116]. С истинным дефектом CD4+CD25+Foxp3+CD127^ регуляторных клеток может быть связано развитие РА, так как это характерно для ранней стадии болезни [3, 121, 138].

Rapetti, L. 2015, Al-Zifzaf, D.S 2015 отмечают, что процент Treg-клеток РА в сравнении с контролем может быть весьма противоречив. Аналогичным образом, противоречивые результаты также наблюдались у пациентов с РА, когда процент клеток Treg коррелировал с несколькими клиническими характеристиками, такими как DAS28, возраст, пол, СОЭ, СРБ, РФ и продолжительностью заболевания [72, 168].

Весьма важной представляется оценка CD25, являющаяся цепью рецептора интерлейкина 2, как маркер ранних этапов активации лимфоцитов [205]. В своей работе Тимофеев В.Т., 2009, выявил, что уровень клеток CD25+ у больных РА достоверно превышал контрольный показатель в процентном и абсолютном значениях [28].

Таким образом, учитывая вышеизложенное, дальнейшее изучение субпопуляций Т-лимфоцитов, особенно в сопоставлении с клиническим течением, лабораторными иммунологическими и воспалительными параметрами РА, является весьма важным и целесообразным.

1.1.2 Гуморальный иммунитет у больных ревматоидным артритом

Важное влияние на развитие РА оказывают не только провоспалительные цитокины, продуцируемые фибробластами, макрофагами, дендритными клетками, Т-лимфоцитами и др., но и продукция антител В-лимфоцитами. При этом мощным патологическим сигналом аутоиммунного воспаления являются IgG, IgA и образованные ими иммунные комплексы у больных РА [20, 54, 120 134]. В целом, вопрос «поведения» и роли неспецифических сывороточных иммуноглобулинов при РА недостаточно освещен в литературе.

Было показано, что при РА увеличение числа В-лимфоцитов закономерно сопровождается увеличением синтеза неспецифических иммуноглобулинов (Ig) и циркулирующих иммуных комплексов, а также ревматоидных факторов [54]. Высокая клиническая активность РА с тяжелым суставным синдромом в виде множественных полиартритов и значительной утренней скованности отмечалась у обследованных больных на фоне резкого повышения титра РФ [54], что позволило отметить взаимосвязь клинической и иммунологической активности, по крайней мере в раннюю стадию РА.

В работе Л. Семеновой с соавт. оценивали количество лимфоцитов с мембранными IgG в крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Согласно полученным результатам, количество IgG-лимфоцитов было значимо увеличено в синовиальной жидкости, а в сыворотке крови в большей степени встречались IgM-лимфоцитов [24].

Wang Y., 2019, были установлены значительные повышения уровней IgM и IgA в сыворотке крови пациентов с РА при отсутствии роста субпопуляций В-лимфоцитов, а также увеличение количества данных антител у АТ ЦТ ЦП-позитивных пациентов РА [201].

Активация гуморального компонента аутоиммунитета у пациентов с РА наблюдается еще до его манифестации или на ранней стадии заболевания.

В литературе описано появление нарастающих титров АЦЦП и РФ у лиц с высоким риском развития РА [48, 120, 134].

Общеизвестна роль АЦЦП и РФ в течение РА: отмечается, что образование большого числа ревматоидных факторов (РФ), встречающихся у 80% больных РА, напрямую коррелирует с активностью заболевания [48, 123], нарастанием эрозивного суставного поражения и системных проявлений [7, 42, 123].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кабилова Альфия Венеровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева А.С., Рубцов Ю.П., Попкова Т.В., Дыйканов Д.Т., Алексанкин А.П., Насонов Е.Л. Особенности фенотипа Т-регуляторных клеток при ранней и развернутой стадиях ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, № 4. - С. 423-428.

2. Авдеева А.С., Новиков А.А., Александрова Е.Н. и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53. №4. - С. 385-390.

3. Авдеева А.С., Рубцов Ю.П., Дыйканов Д.Т., Насонов Е.Л. Клинико-патогенетическое значение Foxp3+ регуляторных Т-клеток при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54. №4, - С. 442-55.

4. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Рекомендации по лабораторной диагностике ревматических заболеваний Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» - 2015 // Современная ревматология. - 2015. - Т. 9 №4, - С. 25- 36.

5. Александрова, Е. Н. Лабораторные биомаркеры анкилозирующего спондилита / Е. Н. Александрова, А. А. Новиков // Научно-практическая ревматология. - 2017. - Т. 55, № 1. - С. 96-103.

6. Апоптоз в иммунологических процессах / Р. И. Сепиашвили, М. Г. Шубич, Н. В. Колесникова [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2015. - Т. 16, № 1. - С. 101-107.

7. Афанасьев, И. А. Особенности течения заболевания у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия ревматоидного фактора / И. А. Афанасьев // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2013. -Т. 3, № 3. - С. 769.

8. Бадокин В.В., Годзенко А.А. Ревматология. Клинические лекции // 2014. - С. 124.

9. Балабанова, Р. М. Динамика пятилетней заболеваемости болезнями костно-мышечной системы и их распространенности среди взрослого населения России за 2013-2017 гг / Р. М. Балабанова, Т. В. Дубинина // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13, № 4. - С. 11-17.

10. Балабанова, Р. М. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах России / Р. М. Балабанова, Ш. Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52, № 1. - С. 5-7.

11. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // М.: Эдиториал УРСС. - 2002. - С. 320

12. Белушкина, Н. Н. Заболевания, связанные с нарушением регуляции программируемой клеточной гибели / Н. Н. Белушкина, Т. Н. Хомякова, Ю. Н. Хомяков // Молекулярная медицина. - 2012. - № 2. - С. 310.

13. Богданов, А.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 2 / А.Н. Богданов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 1. - С. 41-48.

14. Боровкова Н.В., Александрова И.В., Валетова В.В., Кобзева Е.Н. Апоптоз лимфоцитов крови в норме и при патологии // Молекулярная медицина. - 2013. - № 4. - С. 41-45.

15. Бочкова, А. Г. 8-й Международный конгресс по спондилоартритам / А. Г. Бочкова // Современная ревматология. - 2013. - Т. 7. - № 1. - С. 94-98.

16. Булгакова В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей. Педиатрия. - 2009. - Т. 87. -№2. - С. 12-18.

17. Генетические предикторы анкилозирующего спондилита / С. Никулина, А. Чернова, Е. Капустина [и др.] // Врач. - 2016. - № 4. - С. 13-16.

18. Годзенко, А.А. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении спондилоартритов / А. А. Годзенко, М. В. Годзенко // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - Т. 15. - № 23. - С. 6-11.

19. Григорьева, Т.Ю. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субкласса CD4+ и CD 8+ / Т.Ю. Григорьева, М.Ф. Никонова, А.А. Яриллин // Иммунология. - 2002. - №4. - С.200-205.

20. Демидова, Н.В. Клинико-иммунологические аспекты раннего ревматоидного артрита / Н.В. Демидова, И.А. Гусева, Д.Е. Каратеев // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82, №5. - С. 71.

21. Динамика Т- и В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом, получающих терапию генно-инженерными биологическими препаратами / А. В. Мартынова, Т. В. Попкова, А. П. Алексанкин [и др.] // Современная ревматология. - 2022. - Т. 16. - № 1. - С. 38-45.

22. Дубиков, А. И. Апоптоз как фактор организации аутоиммунного воспаления при ревматоидном артрите / А. И. Дубиков, С. Г. Калиниченко, Н. Ю. Матвеева // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13. - № 3. - С. 95101.

23. Иванов Д.В., Гусев Е.Ю., Соколова Л.А., Журавлева Ю.А., Плеханова Н.О. Сравнительная характеристика системной воспалительной реакции при анкилозирующем спондилите и ревматоидном артрите // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11. - №2. - С. 82-85.

24. Иммунные нарушения в очаге поражения при раннем ревматоидном артрите / Л. Семенова, Ж. Салмаси, А. Казимирский [и др.] // Врач. - 2006. - № 5. - С. 14-16.

25. Интерлейкины и НЬАВ27 как генетические предикторы при анкилозирующем спондилите / Н. Ф. Иващенко, Т. А. Аксенова, С. Ю. Царенок [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2020. - № 4. - С. 153-161.

26. Каратеев, Д. Е. Методические рекомендации по рентгенологическим методам исследования при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите / Д. Е. Каратеев, Е. А. Степанова, Е. Л. Лучихина // Эффективная фармакотерапия. - 2022. - Т. 18. - № 18. - С.12-25.

27. Каратеев, Д.Е., Ранний ревматоидный артрит / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина // В кн.: Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-Пресс. - 2013. -С. 65-77.

28. Клинико-патогенетическая интерпретация иммунных нарушений в периферической крови у больных ревматоидным артритом / В. Т. Тимофеев, М. В. Головизнин, Ю. Р. Булдакова, Н. С. Лахонина // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2009. - № 7. -С. 26-30.

29. Клиническая информативность определения антител к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите / М. В. Черкасова, А. А. Новиков, Е. Н. Александрова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60. - № 2. - С. 46-49.

30. Клинические рекомендации по диагностике и лечению анкилозирующего спондилиита, утвержденные Министерством здравоохранения Российской федерации 2017г.

31. Клинические рекомендации по диагностике и лечению ревматоидного артрита, утвержденные Министерством здравоохранения Российской федерации 2021г.

32. Комарова, Е. Б. Маркеры ангиогенеза у больных ревматоидным артритом в зависимости от клинических особенностей заболевания / Е. Б. Комарова // Современная ревматология. - 2017. - Т. 11. - № 1. - С. 28-32.

33. Концентрация некоторых цитокинов и фактора роста в сыворотке крови и моче пациентов с ревматоидным артритом: клинико-лабораторные взаимосвязи / А. П. Ребров, Н. Б. Захарова, И. З. Гайдукова [и др.] // Дневник казанской медицинской школы. - 2016. - № 3(13). - С. 15-19.

34. Корреляции провоспалительной цитокинемии и активности заболевания при анкилозирующем спондилите / А. В. Страхов, Л. Н. Шилова, Ю. А. Трубенко [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 5. - С. 312.

35. Лаврик, И. Н. Регуляция апоптоза, индуцируемого через CD95/Fas и другие "рецепторы смерти" / И. Н. Лаврик // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - № 1. - С. 173-179.

36. Левшакова, А. В. Магнитно-резонансная томография в диагностике сакроилеита у больных анкилозирующим спондилитом / А. В. Левшакова, А. Г. Бочкова, Н. В. Бунчук // Медицинская визуализация. - 2008. - № 2. - С. 97-103.

37. Литвинова Л.С., Гуцол А.А., Сохоневич Н.А., Кофанова К.А., Хазиахматова О.Г., Шуплецова В.В., Кайгородова Е.В., Гончаров А.Г. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т-лимфоцитов // Медицинская иммунология. - 2014. -Т. 16. - № 1. С. 7-26.

38. Лялина, В. В. Артроскопия и морфология синовитов / В. В. Лялина, А. Б. Шехтер ; В. В. Лялина, А. Б. Шехтер. - Москва: Наука, 2007. -108 с.

39. Марченко, Ж. С. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита / Ж. С. Марченко, Г. В. Лукина // Научно-практическая ревматология. - 2005. - Т. 43. - № 1. - С. 57-60.

40. Насонов, Е. Л. Аутоиммунные ревматические заболевания -проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии / Е. Л. Насонов, Е. Н. Александрова, А. А. Новиков // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - Т. 70. - № 2. - С. 169-182.

41. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология. Национальное руководство. / [Алекберова З. С. и др.]; под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой; Ассоц. мед. о-в по качеству. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -714 с.

42. Насонов, Е. Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2017. - Т. 55. - № 3. - С. 277-294.

43. Насонов, Е. Л. Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы / Е. Л. Насонов, А. М. Лила // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91. - № 5. - С. 4-7.

44. Насонов, Е. Л. Ревматоидный артрит: современные представления об эволюции болезни и новые возможности фармакотерапии / Е. Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2018. - Т. 27. - № 1. - С. 6-13.

45. Насонова В.А., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Нейтрализация ИФ-у -новое направление в терапии ревматоидного артрита // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, №. 5. - С. 30-37.

46. Новиков, А. А. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите / А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, Г. В. Лукина // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47. - № 5. - С. 393-399.

47. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М. Комбинированная иммуномодулирующая терапия ревматоидного артрита // Терапевтический архив. - 1996. - Т.68, №5. - С. 13-16

48. Определение ревматоидного фактора и белков острой фазы воспаления на биочипах у пациентов с ревматоидным артритом / Г. У. Фейзханова, С. А. Волошин, А. А. Новиков [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2022. - Т. 67. - № 1. - С. 43-47.

49. Отдаленные исходы ревматоидного артрита в зависимости от сроков начала терапии базисными противовоспалительными препаратами / Н. В. Чичасова, М. З. Каневская, Г. Р. Имаметдинова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2010. - Т. 48. - № 3. - С. 23-30.

50. Пачкунова, М. В. Иммунологический профиль больных ревматоидным артритом / М. В. Пачкунова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 1. - С. 148-156.

51. Петри, А. Наглядная медицинская статистика: учебное пособие для вузов / Авива Петри, Кэролайн Сэбин; пер. с англ. под ред. В. П.

Леонова. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 214, [1] с.: ил., табл.; 29 см.; ISBN 978-5-9704-3373-7

52. Пономарева, М. Н. Анкилозирующий спондилит: гипотезы патогенеза, новые биомаркеры и особенности терапии / М. Н. Пономарева, Д. А. Карпова, И. М. Петров // Современные проблемы науки и образования. -2021. - № 6. - С. 188.

53. Порядин Г.В., Семенова Л.Ю., Салмаси Ж.М., Шостак Н.А., Логинова Т.К. Иммунологические изменения при раннем ревматоидном артрите // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - № 1. - С. 75-78.

54. Порядин П.В., Казимирский А.Н. Иммунная система и воспаление // Сборник трудов 5-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Т.1. - М., 2002. - С. 269-280.

55. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. -Москва: Изд-во Медиа Сфера, 2006. - 305 с.: ил., табл.; 20 см.; ISBN 5-89084013-4

56. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, М. А. Диатроптова, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - Т. 48. - № 2. - С. 71-82

57. Савицкая, М. А. Механизмы апоптоза (обзор) / М. А. Савицкая, Г. Е. Онищенко // Биохимия. - 2015. - Т. 80. - № 11. - С. 1613-1627.

58. Свиридова, В.С. Цитокиновая регуляция иммунных реакций при ревматоидном артрите / Свиридова В.С., Кологривова Е.Н., Пронина Н.А. [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - № 2. - С. 28-32.

59. Сигидин, Я. А. Диффузные болезни соединительной ткани: (Систем. ревмат. заболевания): руководство для врачей / Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова. - 2-е изд., перераб. и доп.. - Москва : Медицина, 2004. - ISBN 5-225-04281-3.

60. Сравнительная характеристика показателей трудоспособности больных анкилозирующим спондилитом и ранним аксиальным спондилоартритом / Т. В. Дубинина, М. В. Подряднова, Е. Е. Губарь [и др.] // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2016. - № S. -С. 120-121.

61. Ставинская, О. А. Фенотипы лимфоцитов, наиболее подверженных апоптозу у практически здоровых людей / О. А. Ставинская, В. П. Патракеева // Журнал медико-биологических исследований. - 2019. - Т. 7. - № 4. - С. 436-443.

62. Стрюк, Р.И. Клинические проявления анкилозирующего спондилита / Р. И. Стрюк // Медицинский вестник. - 2013. - №11. - С. 14.

63. Субпопуляции Т- и В- лимфоцитов на ранней и развернутой стадиях ревматоидного артрита / А. В. Мартынова, Т. В. Попкова, А. П. Алексанкин [и др.] // Современная ревматология. - 2021. - Т. 15. - № 2. - С. 17-22.

64. Сучков С.В., Хитров А.М., Наумова Т.Е. и др. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и её место в клинической практике // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76, № 12. - С. 83-87.

65. Усиление апоптоза CD95+-лимфоцитов под влиянием синтетического пептида из альфа-фетопротеина человека (АФП14-20) / А. А. Терентьев, Г. В. Порядин, Ж. М. Салмаси [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 10. - С. 66-68.

66. Шостак, Н. А. Поздний ревматоидный артрит - особенности ведения больных / Н. А. Шостак, А. А. Клименко // Современная ревматология. - 2013. - Т. 7. - № 2. - С. 66-70.

67. Шостак, Н. А. Ревматоидный артрит как классическая модель для использования лефлуномида / Н. А. Шостак // Клиницист. - 2006. - Т. 1. - № 3. - С. 25-31.

68. Эрдес, Ш. Ф. Последние достижения и перспективы терапии аксиального спондилоартрита / анкилозирующего спондилита / Ш. Ф. Эрдес // Современная ревматология. - 2021. - Т. 15. - № 2. - С. 94-105.

69. Эрдес Ш.Ф., Ребров А.П., Дубинина Т.В., Бадокин В.В., Бочкова А.Г., Бугрова О.В., и др. Спондилоартриты: современная терминология и определения. / Ш. Ф. Эрдес, А. П. Ребров, Т. В. Дубинина [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91. - № 5. - С. 84-88.

70. Эрдес, Ш. Ф. Прогрессирование аксиального спондилоартрита / Ш. Ф. Эрдес, Т. В. Коротаева // Современная ревматология. - 2021. - Т. 15. -№ 3. - С. 7-14.

71. Allen R.L., O'Callaghan C.A., McMichael A.J., Bowness P. Cutting edge: HLA-B27 can form a novel p2-microglobulin-free heavy chain homodimer structure. J Immunol 1999;162:5045-8.

72. Al-Zifzaf, D.S.; El Bakry, S.A.; Mamdouh, R.; Shawarby, L.A.; Ghaffar, A.Y.A.; Amer, H.A.; Alim, A.A.; Sakr, H.M.; Rahman, R.A. FoxP3+T regulatory cells in rheumatoid arthritis and the imbalance of the Treg/TH17 cytokine axis. Egypt. Rheumatol. - 2015. -Vol. 37, - №7.- P.15.

73. Andrade, Kenia & Werner de Castro, Glaucio & Vicente, Geison & Salvan da Rosa, Julia & Nader, Marina & Pereira, Ivanio & Frode, Tania. (2014). Evaluation of circulating levels of inflammatory and bone formation markers in axial spondylarthritis. International Immunopharmacology. 2014 Aug;21(2):481-6. doi: 10.1016/j.intimp.2014.05.031. Epub 2014 Jun 9. PMID: 24925756

74. Apoptosis in cultured human fetal membrane cells infected with influenza virus / N. Uchide, K. Ohyama, T. Bessho. [et al.] // Biol. Pharm. Bull. -2002. - Vol. 25, №1. - P. 109-14.

75. Appel H., Janssen L., Listing J., et al. Serum levels of biomarkers of bone and cartilage destruction and new bone formation in different cohorts of patients with axial spondylarthritis with and without tumor necrosis factor-alpha blocker treatment. Arthritis Res Ther. 2008;10(5):R125.

76. Appel H., Kuon W., Kuhne M. et al. Use of HLA-B27 tetramers to identify low-frequency antigen-specific T cells in Chlamydia-triggered reactive arthritis. Arthritis Res Ther 2004;6:R521-34.

77. Austin L.M., Ozawa M., Kikuchi T., Walters I.B., Krueger J.G., et al.. The Majority of Epidermal T Cells in Psoriasis Vulgaris Lesions can Produce Type 1 Cytokines, Interferon-Gamma, interleukin-2, and Tumor Necrosis Factor-Alpha, Defining TC1 (Cytotoxic T Lymphocyte) and TH1 Effector Populations: A Type 1 Differentiation Bias is Also Measured in Circulating Blood T Cells in Psoriatic Patients. J Invest Dermatol (1999) 113(5):752-9.

78. Baggioli M., Dewald B., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines. Adv Immunol 1994; 55: 97-179.

79. Ballara S., Taylor P.C., Reusch P., et al. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and soluble VEGF receptor in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):2055-64.

80. Bank I., Coheu L., Monallem M. T cell subsets in patients with arthritis and chronic neutropenia // Ann Rheum Dis. - 2002. - Vol.61, №5. - P. 438-443.

81. Barkham N., Coates L. C., Keen H., et al. Double-blind placebo-controlled trial of etanercept in the prevention of work disability in ankylosing spondylitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010;69(11): 1926-1928.

82. Benjamin R., Parham P. HLA-B27 and disease: a consequence of inadvertent antigen presentation? Rheumatic Diseases Clinics of North America. 1992 Feb;18(1):11-21.

83. Braun J., Baraliakos X., Heldmann F., Kiltz U. Tumor necrosis factor alpha antagonists in the treatment of axial spondylarthritis. Expert Opin Investig Drug. 2014;23:647-59.

84. Braun J., Bollow M., Neure L., et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis and Rheumatism. 1995;38(4):499-505.

85. Brenner D., Blaser H., Mak T. W. Regulation of tumour necrosis factor signalling: live or let die. Nature Reviews Immunology. 2015;15(6):362-374.

86. Brown M.A., Li Z., Cao K.L. Biomarker Development for Axial Spondylarthritis. Nat Rev Rheumatol (2020) 16(8):448-463.

87. Brzustewicz, E., Bryl, E. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis—Practical and potential application of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy. Cytokine 2015, 76, 527.

88. Bukhari M., Thomson W., Naseem H., Bunn D., Silman A., Symmons D, Barton A. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2929-35.

89. Butcher M.J., Zhu J. Recent Advances in Understanding the Th1/Th2 Effector Choice. Fac Rev (2021) 10:30.

90. Callhoff J., Sieper J., Weiss A., Zink A., Listing J. Efficacy of TNF-alpha Blockers in Patients with Ankylosing Spondylitis and non-Radiographic Axial Spondylarthritis: A Meta-Analysis. Ann Rheum Dis (2015) 74(6): 1241-8.

91. Cao D., Malmstrom V., Baecher-Allan C., et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003;33:215-23.

92. Cha H.S., Bae E.K., Ahn J.K., et al. Slug suppression induces apoptosis via Puma transactivation in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes treated with hydrogen peroxide. Exp Mol Med. 2010 Jun 30;42(6): 428-436.

93. Chatzileontiadou DSM, Sloane H., Nguyen A.T., Gras S., Grant E.J, et al. The Many Faces of CD4(+) T Cells: Immunological and Structural Characteristics. Int J Mol Sci (2020) 22(1).

94. Chiossone L., Conte R., Spaggiari G. M., et al. Mesenchymal stromal cells induce peculiar alternatively activated macrophages capable of dampening both innate and adaptive immune responses. Stem cells. 2016;34(7):1909-1921.

95. Chung S.J., Kwon Y.J., Park M.C., Park Y.B., Lee S.K. The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Yonsei Med J. 2011;52(1): 113—120.

96. Claudepierre P., Sibilia J., Roudot-Thoraval F., Flipo R.M., Wendling D., Goupille P., Eulry F., Clerc D., Berthelot J.M., Vergne P., Allanore Y., Larget-Piet B., Chevalier X. Factors linked to disease activity in a French cohort of patients with spondyloarthropathy. J Rheumatol. 1998 Oct;25(10):1927-1931.

97. Clavel G., Bessis N., Lemeiter D., et al. Angiogenesis markers (VEGF, soluble receptor of VEGF and angiopoietin-1) in very early arthritis and their association with inflammation and joint destruction. Clin Immunol. 2007 Aug; 124(2):158-64.

98. Dasgupta B., Corkill M., Kirkham B. et al. Serial estimation of interleukin 6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1992;19(1):22-5

99. Davey-Ranasinghe N., Deodhar A. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis. CurrOpinRheumatol. 2013 Jul;25(4):509-16.

100. Deane K.D., O'Donnell C.I., Hueber W., et al. The number of elevated cytokines and chemokines in preclinical seropositive rheumatoid arthritis predicts time to diagnosis in an age-dependent manner. Arthritis Rheum. 2010;62(11):3161-72.

101. Dinarello C.A. Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme. Ann N Y Acad Sci1998;29(856): 1-11.

102. Dolhain R.J., ter Haar N.T., Hoefakker S. Increased expression of interferon (IFN)-gamma together with IFN-gamma receptor in the rheumatoid synovial membrane comparedwith synovium of patients with osteoarthritis // Br J Rheumatol. - 1996. - Vol. 35, № 1. - P. 24-32.

103. Dubikov A.I, Kalinichenko S.G. Small molecules regulating apoptosis in the synovium in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2010; 39(5):368-372.

104. Dulic S., Vasarhelyi Z., Bajnok A., Szalay B., Toldi G., Kovacs L., et al. The Impact of Anti-TNF Therapy on CD4+ and CD8+ Cell Subsets in Ankylosing Spondylitis. Pathobiology (2018) 85(3):201-210.

105. Eastgate J.A, Symons J.A, Wood N.C., Grinlinton F.M., di Giovine F.S., Duff G.W. Correlation of plasma interleukin 1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis. Lancet. 1988 Sep 24;2(8613):706-9.

106. Ellingsen T., Buus A., Stengaard-Pedersen K. Plasma monocyte chemoattractant protein 1 is a marker for joint inflammation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28:41-6.

107. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence-based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61(4):290-7.

108. Eroglu M., Derry W.B. Your neighbours matter - non-autonomous control of apoptosis in development and disease. Cell Death Differ., 2016, Vol. 23, pp. 1110-1118.

109. François R.J., Neure L., Sieper J., Braun J. Immunohistological examination of open sacroiliac biopsies of patients with ankylosing spondylitis: detection of tumour necrosis factor a in two patients with early disease and transforming growth factor p in three more advanced cases. Annals of the Rheumatic Diseases. 2006;65(6):713-720.

110. Fulkerson P.C., Schollaert K.L., Bouffi C., Rothenberg M.E., et al. IL-5 Triggers a Cooperative Cytokine Network That Promotes Eosinophil Precursor Maturation. J Immunol (2014) 193(8):4043-52.

111. Furst D.E., Emery P. Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep;53(9): 1560-9.

112. Gajate C. Lipid raft-mediated Fas/CD95 apoptotic signaling in leukemic cells and normal leukocytes and therapeutic implications / C. Gajate, F. Mollinedo // J Leukoc Biol. - 2015. - Vol.98(5). - P. 739-759.

113. Garcia-Montoya L., Gul H., Emery P. Recent advances in ankylosing spondylitis: understanding the disease and management. F1000Res. 2018. Vol. 7. P. 1512.

114. Gratacos J., Collado A., Filella X., et al. Serum cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 beta and IFN-gamma) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and disease activity and severity. Br J Rheumatol. 1994;33:927-31.

115. Gonzalez-Lopez L., Fajardo-Robledo N.S., Miriam Saldaña-Cruz A., Moreno-Sandoval I.V., Bonilla-Lara D., Zavaleta-Muñiz S., Nava-Zavala A.H., Hernandez-Cuervo P., Rocha-Muñoz A., Rodriguez-Jimenez N.A., Vazquez-Villegas M.L., Muñoz-Valle J.F., Salazar-Paramo M., Cardona-Muñoz E.G., Gamez-Nava J.I. Association of adipokines, interleukin-6, and tumor necrosis factor-a concentrations with clinical characteristics and presence of spinal syndesmophytes in patients with ankylosing spondylitis: A cross-sectional study. J Int Med Res. 2017 Jun;45(3): 1024-1035.

116. Guo H., Zheng M., Zhang K., Yang F., Zhang X., Han Q., et al. Functional Defects in CD4(+) CD25(High) FoxP3(+) Regulatory Cells in Ankylosing Spondylitis. Sci Rep (2016) 6:37559.

117. Hama M., Uehara T., Takase K., et al. Power Doppler ultrasonography is useful for assessing disease activity and predicting joint destruction in rheumatoid arthritis patients receiving tocilizumab-preliminary data. Rheumatol Int. 2012 May;32(5):1327-33.

118. Han G.M., O'Neil-Andersen N.J., Zurier R.B., Lawrence D.A. CD4+CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell Immunol. 2008;253:92-101.

119. Han R., Yang X., Chen M., Zhang X., Yuan Y., Hu X., Wang M., Liu R., Ma Y., Yang J., Xu S., Shuai Z., Jiang S., Pan F. Changes and clinical significance of CD8+CD122+ T cells in the peripheral blood of patients with ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2018 Mar;37(3):639-646.

120. Harre U., Georgess D., Bang H., et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012 May;122(5):1791-802.

121. Hensor RMA, Hunt L., Patmar R., et al. Predicting the evaluation of inflammatory arthritis in ACPA-positive individuals: can T-cell subset help? Ann Rheum Dis. 2014;73 Suppl 1:A14.

122. Hitchon C.A., Alex P., Erdile L.B., Frank M.B., Dozmorov I., Tang Y., Wong K., Centola M., El-Gabalawy H.S. A distinct multicytokine profile is associated with anti-cyclical citrullinated peptide antibodies in patients with early untreated inflammatory arthritis. J Rheumatol. 2004;31(12):2336-46

123. Holers V., Banda N. Complement in the Initiation and Evolution of Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2018 May 28;9:1057.

124. Hom J.T., Bendele A.M., Carlson D.G. In vivo administration with IL-1ccelerates the development of collageninduced arthritis in mice. J Immunol 1988;141(3):834-41.

125. Hreggvidsdottir H.S., Noordenbos T., Baeten D.L. Inflammatory pathways in spondylarthritis. MolImmunol. 2014. 57(1). 28-37.

126. Hueber W., Tomooka B.H., Zhao X., Kidd B.A., Drijfhout J.W., Fries J.F., van Venrooij W.J., Metzger A.L., Genovese M.C., Robinson W.H. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):712-9.

127. Hushaw L.L., Sawaqed R., Sweis G., et al. Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag. 2010 Apr 15; 6:143-52.

128. Kaltenhauser S., Pierer M., Arnold S., Kamprad M., Baerwald C., Hantzschel H., Wagner U. Antibodies against cyclic citrullinated peptide are associated with the DRB1 shared epitope and predict joint erosion in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan;46(1):100-4.

129. Kawashiri S.Y., Kawakami A., Iwamoto N., et al. The power Doppler ultrasonography score from 24 synovial sites or 6 simplified synovial sites, including the metacarpophalangeal joints, reflects the clinical disease activity and level of serum biomarkers in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011 May;50(5): 962-5.

130. Kaygorodova E.V., Ryazantseva N.V., Novitskiy V.V. Heat shock proteins and mitogen-activated protein kinase JNK and P38: the role in adaptation and regulation of molecular mechanisms of stress-induced cell apoptosis. Molecular Medicine, 2012, no. 1, pp. 3-11.

131. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R. et al. Histological patterns of synovitis and serum chemokines in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. - 2005. - Vol. 32, №9. - P. 1666-1672

132. Kollnberger S., Chan A., Sun M.Y., Chen L.Y., Wright C., di Gleria K., et al. Interaction of HLA-B27 homodimers with KIR3DL1 and KIR3DL2, unlike HLA-B27 heterotrimers, is independent of the sequence of bound peptide. Eur J Immunol 2007;37:1313-22

133. Koski J.M., Saarakkala S., Helle M., et al. Power Doppler ultrasonography and synovitis: correlating ultrasound imaging with histopathological findings and evaluating the performance of ultrasound equipments. Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1590-5.

134. Krishnamurthy A., Joshua V., Haj Hensvold A., et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):721-9.

135. Kucuksezer U.C., Aktas Cetin E., Esen F., Tahrali I., Akdeniz U.N., Gelmez MY, et al. The Role of Natural Killer Cells in Autoimmune Diseases. Front Immunol (2021) 12:622306.

136. Landewe R.B., van der Heijde D., Dougados M., Baraliakos X., Van den Bosch F.E., Gaffney K., et al. Maintenance of Clinical Remission in Early

Axial Spondylarthritis Following Certolizumab Pegol Dose Reduction. Ann Rheum Dis (2020) 79(7):920-8.

137. Lange U., Teichmann J., Stracke H. Correlation between plasma TNF-alpha, IGF-1, biochemical markers of bone metabolism, markers of inflammation/disease activity, and clinical manifestations in ankylosing spondylitis. European Journal of Medical Research. 2000;5(12):507-511.

138. Lawson C.A., Brown A.K., Bejarano V., et al. Early rheumatoid arthritis is associated with a deficit in the CD4+CD25high regulatory T cell population in peripheral blood. Rheumatology (Oxford). 2006;45(10):1210-7.

139. Limón-Camacho L., Vargas-Rojas M.I., Vázquez-Mellado J., Casasola-Vargas J., Moctezuma J.F., Burgos-Vargas R., et al. In Vivo Peripheral Blood Proinflammatory T Cells in Patients with Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol (2012) 39(4):830-5.

140. Liu D., Liu B., Lin C., Gu J. Imbalance of Peripheral Lymphocyte Subsets in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Meta-Analysis. Front Immunol. 2021 Jul 6;12:696973.

141. Liu Z., Gao L., Wang P., Xie Z., Cen S., Li Y., Wu X., Wang L., Su H., Deng W., Wang S., Li D., Li J., Ouyang Y., Wu Y., Shen H. TNF-a Induced the Enhanced Apoptosis of Mesenchymal Stem Cells in Ankylosing Spondylitis by Overexpressing TRAIL-R2. Stem Cells Int. 2017;2017:4521324.

142. Lü bbers J., van Beers-Tas M.H., Vosslamber S., et al. Changes in peripheral blood lymphocyte subsets during arthritis development in arthralgia patients. Arthritis Res Ther. 2016 Sep 14;18(1):205.

143. Lucey D.R., Clerici M. and Shearer G.M: Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases. Clin Microbiol Rev. 9:532-562. 1996.

144. Maecker H.T., McCoy J.P., Nussenblatt R. Erratum: standardizing immunophenotyping for the human immunology project. Nat Rev Immunol 2012;12:471.

145. Mahmoudi M., Garshasbi M., Ashraf-Ganjouei A., Javinani A., Vojdanian M., Saafi M., Ahmadzadeh N., Jamshidi A. Association between rs6759298 and Ankylosing Spondylitis in Iranian Population. Avicenna J Med Biotechnol. 2018. Vol. 10. No. 3. P. 178-182.

146. Malemud C.J. Growth hormone, VEGF and FGF: involvement in rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 2007 Jan;375(1-2):10-9.

147. Mattey D.L., Packham J.C., Nixon N.B., et al. Association of cytokine and matrix metalloproteinase profiles with disease activity and function in ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther. 2012. 3 (5). 14-19.

148. Mear J.P., Schreiber K.L., Münz C. et al. Misfolding of HLA-B27 as a result of its B pocket suggests a novel mechanism for its role in susceptibility to spondyloarthropathies. J Immunol 1999; 163:6665-70.

149. Mei Y., Pan F., Gao J., et al. Increased serum IL-17 and IL-23 in the patient with ankylosig spondylitis. ClinRheumatol.2011.5.6-8.

150. Mellado M., Martinez-Munoz L., Cascio G., et al. T Cell Migration in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2015 Jul 27;6:384.

151. Mitchell R.E., Hassan M., Burton B.R., Britton G., Hill E.V., Verhagen J., et al. IL-4 Enhances IL-10 Production in Th1 Cells: Implications for Th1 and Th2 Regulation. Sci Rep (2017) 7(1): 11315.

152. Morita R., Schmitt N., Bentebibel S.E., Ranganathan R., Bourdery L., Zurawski G., Foucat E., Dullaers M., Oh S., Sabzghabaei N., Lavecchio E.M., Punaro M., Pascual V., Banchereau J., Ueno H. Human blood CXCR5(+)CD4(+) T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion. Immunity. 2011 Jan 28;34(1):108-21.

153. Na-Lin Lai, Sheng-Xiao Zhang, Jia Wang, Jia-Qian Zhang, Cai-Hong Wang, Chong Gao, Xiao-Feng Li, The Proportion of Regulatory T Cells in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Meta-Analysis. Journal of Immunology Research, vol. 2019, Article ID 1058738, 11 pages, 2019.

154. Niu, X. Therapeutic effect of ergotope peptides on CIA by down-regulation of inflammatory and Th1/Th17 responses and induction of regulatory T cells / X. Niu, S. Deng, S. Li et al. // Mol Med. - 2016. - Vol.22.

155. Paleolog E.M. The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? Int J Exp Pathol. 2009 Jun;90(3):249-61.

156. Pedersen S.J., Hetland M.L., Sorensen I.J., et al. Circulating levels of interleukin-6, vascular endothelial growth factor, YKL-40, matrix metalloproteinase-3, and total aggrecan in spondylarthritis patients during 3 years of treatment with TNFa inhibitors. Clin Rheumatol. 2010;29(11): 1301-9.

157. Pedersen S.J., Sorensen I.J., Garnero P., et al. ASDAS, BASDAI and different treatment responses and their relation to biomarkers of inflammation, cartilage and bone turnover in patients with axial spondylarthritis treated with TNF? inhibitors. Ann Rheum Dis. 2011;70(8):1375-81.

158. Pedersen S.J., Sorensen I.J., Lambert R.G., et al. Radiographic progression is associated with resolution of systemic inflammation in patients with axial spondylarthritis treated with tumor necrosis factor a inhibitors: a study of radiographic progression, inflammation on magnetic resonance imaging, and circulating biomarkers of inflammation, angiogenesis, and cartilage and bone turnover. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3789-800.

159. Peter M.E., Krammer P.H. The CD95 (APO-1/Fas) DISC and beyond. Cell Death Differ., 2003, vol. 10, pp.26-35.

160. Petrelli A., van Wijk F. CD8(+) T cells in human autoimmune arthritis: the unusual suspects. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jul;12(7): 421-8.

161. Petukhov V.I. RoF The role of Fas-mediated apoptosis in the antitumor effect of a-interferon in chronic myeloid leukemia. Gematologiya i transfuziologiya - Hematology and Transfusiology, 2000, vol. 45, no. 4, pp. 29-33.

162. Poddubnyy D., Conrad K., Haibel H., et al. Elevated serum level of the vascular endothelial growth factor predicts radiographic spinal progression in patients with axial spondylarthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2137-43.

163. Poddubnyy D., Rudwaleit M., Haibel H., et al. Rates and predictors of radiographic sacroiliitis progression over 2 years in patients with axial spondylarthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70(8): 1369-74.

164. Prajzlerova K., Grobelna K., Pavelka K., et al. An update on biomarkers in axial spondylarthritis. Autoimmun Rev. 2016;15(6):501-9.

165. Rajaei E., Mowla K., Hayati Q., Ghorbani A., Dargahi-Malamir M., Hesam S. and Zayeri Deris Z., Evaluating the Relationship Between Serum Level of Interleukin-6 and Rheumatoid Arthritis Severity and Disease Activity, Current Rheumatology Reviews 2020; 16(3).

166. Ranganathan V., Gracey E., Brown M.A., Inman R.D., Haroon N. Pathogenesis of Ankylosing Spondylitis - Recent Advances and Future Directions. Nat Rev Rheumatol (2017) 13(6):359-67.

167. Rao D., Gurish M., Marshall J. et al. Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis. Nature 542, 110-114 (2017).

168. Rapetti L., Chabele K.M., Evans C.M., Ehrenstein M.R. B cell resistance to Fas-mediated apoptosis contributes to their ineffective control by regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2015, 74, 294-302

169. Reinherz E.L., Schlossman S.F. The differentiation and function of human T lymphocytes. Cell. 1980 Apr;19(4):821-7.

170. Reveille J.D. Biomarkers for diagnosis, monitoring of progression, and treatment responses in ankylosing spondylitis and axial spondylarthritis. Clin Rheumatol. 2015;34(6):1009-18.

171. Rezaiemanesh A., Abdolmaleki M., Abdolmohammadi K., Aghaei H., Pakdel F.D., Fatahi Y., et al. Immune Cells Involved in the Pathogenesis of Ankylosing Spondylitis. BioMed Pharmacother (2018) 100:198-204.

172. Rojas-Villarraga A., Diaz F.J., Calvo-Páramo E., Salazar J.C., Iglesias-Gamarra A., Mantilla R.D., Anaya J.M. Familial disease, the HLA-DRB1 shared epitope and anti-CCP antibodies influence time at appearance of substantial joint damage in rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2009 Feb;32(1):64-9.

173. Romero-Sanchez C., Tsou H.K., Jan M.S., Wong R.H., Chang I.C., Londoño J., et al. Serum monocyte chemotactic protein-1 concentrations distinguish patients with ankylosing spondylitis from patients with mechanical low back pain. J Spinal Disord Tech 2011;24:202-7.

174. Rueda B., Gonzalez-Gay M.A., Lopez-Nevot M.A., et al. Analysis of vascular endothelial growth factor (VEGF) functional variants in rheumatoid arthritis. Hum Immunol. 2005 Aug;66(8):864-8.

175. Sallusto F., Lenig D., Förster R., Lipp M. and Lanzavecchia A.: Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature. 401:708-712. 1999.

176. Santos Savio A., Machado Diaz A.C., Chico Capote A., Miranda Navarro J., Rodríguez Alvarez Y., Bringas Pérez R., Estévez del Toro M., Guillen Nieto G.E. Differential expression of pro-inflammatory cytokines IL-15Ralpha, IL-15, IL-6 and TNFalpha in synovial fluid from rheumatoid arthritis patients. BMC Musculoskelet. Disord. 2015;16:51.

177. Schinocca C., Rizzo C., Fasano S., Grasso G., La Barbera L., Ciccia F., et al. Role of the IL-23/IL-17 Pathway in Rheumatic Diseases: An Overview. FrontImmunol (2021) 12:637829.

178. Schittenhelm R.B., Sian T.C., Wilmann P.G., Dudek N.L., Purcell A.W. Revisiting the arthritogenic peptide theory: quantitative not qualitative changes in the peptide repertoire of HLA-B27 allotypes. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.). 2015 Mar;67(3):702-713.

179. Schroeder M., Viezens L., Fuhrhop I., et al. Angiogenic growth factors in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2013 Feb;33(2):523-7.

180. Sherlock J.P., Taylor P.C., Buckley C.D. The biology of IL-23 and IL-17 and their therapeutic targeting in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2015;27:71-5.

181. Shrivastava A.K., Singh H.V., Raizada A., et al. Inflammatory markers in patients with rheumatoid arthritis. Allergol Immunopathol (Madr) 2015; 43(1): 81-7.

182. Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;388 (10055):2023-38

183. Sonel B., Tutkak H., Düzgün N. Serum levels of IL-1beta, TNF-alpha, IL-8, and acute phase proteins in seronegative spondyloarthropathies, Joint Bone Spine, Vol. 69, I. 5,2002,P 463-467.

184. Sorrentino R., Bockmann, R.A., Fiorillo, M.T. HLA-B27 and antigen presentation: at the crossroads between immune defense and autoimmunity. Mol.Immunol. 2014. 57. 22-27.

185. Strunk J., Rumbaur C., Albrecht K., et al. Linking systemic angiogenic factors (VEGF, angiogenin, TIMP-2) and Doppler ultrasound to antiinflammatory treatment in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2013 May;80(3):270-3.

186. Szabo S.J., Sullivan B.M., Stemmann C., Satoskar A.R., Sleckman B.P., Glimcher L.H., et al. Distinct Effects of T-bet in TH1 Lineage Commitment and IFN-gamma Production in CD4 and CD8 T Cells. Science (2002) 295(5553):338-42.

187. Szalay B., Meszaros G., Cseh A., Acs L., Deak M., Kovacs L., et al. Adaptive Immunity in Ankylosing Spondylitis: Phenotype and Functional Alterations of T-cells Before and During Infliximab Therapy. Clin Dev Immunol (2012) 2012:808724.

188. Szanto S., Aleksza M., Mihaly E., Lakos G., Szabo Z, Vegvari A, et al. Intracytoplasmic Cytokine Expression and T Cell Subset Distribution in the Peripheral Blood of Patients with Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol (2008) 35(12):2372-5.

189. Taylor P.C. Serum vascular markers and vascular imaging in assessment of rheumatoid arthritis disease activity and response to therapy. Rheumatology (Oxford). 2005 Jun;44(6):721-8. Epub 2005 Jan 11.

190. Ten Cate D.F., Luime J.J., Swen N., et al. Role of ultrasonography in diagnosing early rheumatoid arthritis and remission of rheumatoid arthritis - a systematic review of the literature. Arthritis Res Ther. 2013 Jan 8; 15(1):R4.

191. Toussirot E., Lafforgue P., Boucraut J., Despieds P., Schiano A., Bernard D., Acquaviva P.C. Serum levels of interleukin 1-beta, tumor necrosis factor-alpha, soluble interleukin 2 receptor and soluble CD8 in seronegative spondylarthropathies. Rheumatol Int. 1994;13(5): 175-80.

192. Valesini G., Alessandri C. Anticitrullinate antibodies and rheumatoid factors: two distinct autoantibody systems. Arthritis Res. Ther. 2009; 11: 125.

193. Van den Berg R., Jongbloed E.M., de Schepper E.I.T., Bierma-Zeinstra S.M.A., Koes B.W., Luijsterburg P.A.J. The association between proinflammatory biomarkers and nonspecific low back pain: a systematic review. Spine J. 2018. Vol. 18. No. 11. P. 2140-2151.

194. Van der Heijde D., Braun J., Deodhar A., Baraliakos X., Landewe R., Richards H.B., Porter B., Readie A. Modified stoke ankylosing spondylitis spinal score as an outcome measure to assess the impact of treatment on structural progression in ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2019. Vol. 58. No. 3. P. 388-400.

195. Van der Linden M.P., van der Woude D., Ioan-Facsinay A., et al. Value of antimodified citrullinated vimentin and third-generation anti-cyclic citrullinated peptide compared with second-generation anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor in predicting disease outcome in undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009 Aug;60(8):2232-41.

196. Visvanathan S., Wagner C., Marini J.C., et al. Inflammatory biomarkers, disease activity and spinal disease measures in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab. Ann Rheum Dis. 2008;67(4):511-7.

197. Wada T., Furuichi K., Segawa C., Shimizu M., Sakai N., Takeda S. et al. MIP-1a and MCP-1 contribute crescents and interstitial lesions in human crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 1999; 56: 995-1003.

198. Wahren-Herlenius M., Dorner T. Immunopathogenetic mechanisms of systemic autoimmune diseases. Lancet. 2013; 382: 819-831

199. Wang C., Liao Q., Hu Y., Zhong D. T lymphocyte subset imbalances in patients contribute to ankylosing spondylitis. Exp Ther Med. 2015 Jan;9(1):250-256.

200. Wang L., Du F., Wang X. TNF-a induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 2008;133(4):693-703.

201. Wang Y., Lloyd K., Melas I., et al. Rheumatoid arthritis patients display B-cell dysregulation already in the naive repertoire consistent with defects in B-cell tolerance. Sci Rep. 2019 Dec 27;9(1): 19995.

202. Wang Y., Rangan G.K., Tay Y.C. et al. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 by albumin is mediated by nuclear factor kB in proximal tubule cells. J am Soc Nephrol 1999; 10: 1204-1213.

203. Watad A., Bridgewood C., Russell T., Marzo-Ortega H., Cuthbert R., WaMcGonagletad D. The Early Phases of Ankylosing Spondylitis: Emerging Insights from Clinical and Basic Science. Front Immunol (2018) 9:2668.

204. Wei Y.Y., Han Z.J., Huang H.Y., Du W., Ren T.L, Gao MZ, et al. Analysis of Treg Cells and Lymphocyte Subgroup in 131 Patients with Ankylosing Spondylitis. China Med Herald (2017) 14(28):46-8.

205. Wieland, E. Lymphocyte surface molecules as immune activation biomarkers / E. Wieland, M. Shipkova // Clin Biochem. - 2016. - Vol.49(4-5).- P. 347-354.

206. Wilke C.M., Bishop K., Fox D., Zou W. Deciphering the role of Th17 cells in human disease. Trends Immunol. 2011 Dec;32(12):603-11.

207. You X, Boyle DL, Hammaker D, Firestein GS. PUMA-mediated apoptosis in fibroblast-like synoviocytes does not require p53. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R157.

208. Zhao L., Huang J., Zhang H., et al. Tumor necrosis factor inhibits mesenchymal stem cell differentiation into osteoblasts via the ubiquitin E3 ligase Wwp1. Stem Cells. 2011;29(10):1601-1610.