Апоптоз лимфоцитов периферической крови у пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Усенко, Татьяна Сергеевна

• Усенко, Татьяна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Усенко, Татьяна Сергеевна

Оглавление.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез БП.

1.1.1 Клиническая характеристика и эпидемиология БП.

1.1.2 Наследственные формы БП.

1.1.2.1 Мутации в гене ЬШ1К2.

1.1.2.2 Предполагаемые функции 1ЛШС2.

1.1.3 Гены предрасположенности к БП.

1.1.3.1 Мутации в гене ОБА.

1.1.3.2 Предполагаемые механизмы патогенеза БП, ассоциированной с мутациями в гене ОБА.

1.1.4 Молекулярные механизмы патогенеза БП.

1.2 Роль программируемой клеточной гибели (апоптоза) в патогенезе БП

1.2.1 Характеристика апоптоза.

1.2.2. Основные пути индукции апоптоза.

1.2.2.1 Рецепторный путь.

1.2.2.2 Митохондриальный путь.

1.2.3 Апоптоз как один из возможных механизмов нейродегенерации при БП.

1.3. Лимфоциты периферической крови как объект исследования патогенеза нейродегенеративных заболеваний.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2 Выделение ДНК из периферической крови человека.

2.3. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.

2.3.1 Идентификация мутации А12260 (N3708) в гене ОБА

2.3.2 Идентификация мутации Т1448С (Ь444Р) в гене вВА.

2.4 Выделение фракции лимфоцитов периферической крови.

2.5 Оценка уровня мРНК генов FAS и BCL-2.

2.6 Культивирование лимфоцитов периферической крови.

2.7 Оценка активации каспазы 8 и каспазы 9.

2.8 Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Частота мутаций A1226G (N370S) и Т1448С (L444P) в гене GBA у пациентов с БП.

3.2 Апоптоз лимфоцитов периферической крови.

3.2.1 Спонтанный апотоз.

3.2.2 Индуцированный апоптоз.

3.2.3 Влияние Л-ДОФА терапии на уровень спонтанного апоптоза.

3.3 Маркеры апоптоза.

3.3.1 Уровень мРНК генов FAS и BCL-2.

3.3.2 Активация каспазы 8 и каспазы 9.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз лимфоцитов периферической крови у пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA»

Болезнь Паркинсона (БП) - распространенное нейродегенеративное заболевание. Средний возраст начала заболевания составляет 55 лет. В большинстве развитых стран в возрасте старше 65 лет БП страдает до 2% населения. При этом в настоящее время в 20% случаев начало заболевания приходится на трудоспособный возраст - до 50 лет (Левин, 2005). В большинстве случаев этиология заболевания носит спорадический характер. Однако, по разным данным, около 10-15% больных БП имеют семейную форму БП (Скоромец и др., 2005). Развитие симптомов (ригидность мускулатуры, тремор, брадикинезия, нарушение позы), коррелирует с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС) мозга, приводя к снижению концентрации дофамина в полосатом теле. Следует отметить, что симптомы БП проявляются при гибели 50-80% дофаминергических нейронов ЧС мозга человека. В настоящее время механизм нейродегенерации остается неизвестным. Не смотря на интенсивное развитие различных подходов к терапии БП, включая направление клеточной терапии заболевания (Кожухарова и др., 2010), не существует лекарственных средств, способных остановить или замедлить процесс нейродегенерации. Выяснение механизма гибели дофаминергических нейронов при БП является важной задачей не только для понимания общего патогенеза заболевания, но и для разработки превентивной терапии.

Нарушение регуляции апоптоза дофаминергических нейронов ЧС рассматривается как один из возможных механизмов их гибели при БП. Признаки апоптоза обнаруживаются как при исследовании аутоптатов пациентов с БП, так и в экспериментах, выполненных на модельных животных (Рикае е1 а1., 2003; ТаНоп Qt а1., 2000; Уашаёа ег а1., 2010). Следует, однако, отметить, что не все исследования аутопсийного материала мозга пациентов с БП выявляют морфологические признаки апоптоза (Мооэ е! а1., 5

2004). Таким образом, вопрос о механизме гибели нейронов ЧС при БП остается открытым. В частности, не исключается возможность участия факторов воспаления и аутофагии (Levy et al., 2009; Mizushima et al., 2008).

Одним из подходов выявления механизмов нейродегенерации при БП является исследование моногенных форм заболевания с известной этиологией. Сегодня известно пять генов, мутации в которых приводят к развитию БП: альфа-синуклеин (SNCA), паркин (PARK2), DJ-1, PINK1 и обогащенная лейциновыми повторами киназа 2 (LRRK2) (Nuytemans et al., 2010). Мутации в гене глюкоцереброзидазы (GBA) - ассоциированы с высоким риском развития БП (Hardy, 2010). Механизм патогенеза БП, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA остается неизвестным. При этом исследования in vitro предполагают вовлеченность LRRK2 в генерацию программируемой клеточной гибели (апоптоза) (Но et al., 2009; Iaccarino et al., 2007). Мутации в гене GBA приводят к накоплению глюкоцереброзида в лизосомах, последующей дисфункции лизосом, что в свою очередь нарушает деградацию белков и нормальное функционирование клеток (Mazzulli et al., 2011). Остается неизвестным, влияет ли наличие мутаций в генах LRRK2 и GBA на индукцию апоптоза у пациентов с БП.

Изложенные выше данные явились основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Исследование влияния мутаций в генах LRRK2 и GBA у пациентов с болезнью Паркинсона на апоптоз лимфоцитов периферической крови.

Задачи исследования:

1. Определение частоты мутаций A1226G (N370S) и Т1448С (L444P) в гене GBA у пациентов с болезнью Паркинсона в Северо-Западном регионе России.

2. Сопоставление клинического течения болезни Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене GBA и болезнью Паркинсона отличной этиологии.

3. Оценка уровня спонтанного и индуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови в группах пациентов с болезнью Паркинсона, обусловленной мутациями в генах LRRK2 и GBA, со спорадической формой болезни Паркинсона и в контроле.

4. Анализ уровня мРНК генов FAS и BCL-2 в группах пациентов с £ЯЖ2-ассоциированной болезнью Паркинсона, со спорадической формой болезни Паркинсона и в контроле.

5. Оценка активации каспазы 8 и каспазы 9 при спонтанном апоптозе лимфоцитов периферической крови у пациентов с LRRK2-ассоциированной болезнью Паркинсона и в контроле.

Научная новизна:

Впервые у пациентов с БП, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA исследован спонтанный и индуцированный апоптоз лимфоцитов периферической крови. Выявлено повышение спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови у пациентов с БП, обусловленной мутациями в генах LRRK2 и GBA. Впервые показано увеличение экспрессии гена FAS в лимфоцитах периферической крови у пациентов с ¿/^^-ассоциированной БП по сравнению с группой пациентов со спорадической БП и контролем. Впервые исследована активация каспазы 8 и каспазы 9 в лимфоцитах периферической крови у пациентов с АЯЖ2-ассоциированной БП. Показана преимущественная активация каспазы 9 у пациентов с ¿/?/?/£2-ассоциированной БП.

Практическая значимость работы:

Изучение механизма нейродегенерации при моногенных формах БП, в частности при БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2, позволит 7 ближе подойти к пониманию патогенеза более распространенных спорадических форм БП. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярных основ патогенеза БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2. Выявленная высокая частота БП, ассоциированной с мутацией Т1448С (L444P) в гене GBA, среди пациентов с ранней формой БП указывает на необходимость скрининга этой мутаций среди пациентов с БП и членов их семей с целью формирования групп высокого риска развития БП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мутации гена GBA (L444P и N370S) играют важную роль в формировании предрасположенности к развитию БП в СевероЗападном регионе России. Наличие мутации L444P в значительной мере обуславливает риск развития БП в возрасте до 50 лет.

2. Повышение уровня спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови не зависит от этиологии БП и выявляется как у пациентов с БП, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA, так и в группе пациентов со спорадической формой заболевания.

3. Лимфоциты пациентов с БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2, характеризуются усилением спонтанного апоптоза и стабильным повышенным уровнем мРНК гена FAS.

4. Прием умеренных доз JI-ДОФА-содержащих препаратов (до 250 мг/сут) ассоциирован с уменьшением уровня спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови у пациентов со спорадической формой БП.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации:

Осмотр пациентов, забор у них периферической крови осуществлялся д.м.н., профессором А.Ф. Якимовским. Скрининг мутаций в гене GBA среди 8 пациентов с БП проведен автором лично. Оценка спонтанного и индуцированного апоптоза в лимфоцитах периферической крови пациентов с БП, обусловленной мутациями в генах LRRK2 и GBA, пациентов со спорадической формой БП и в контроле проведена автором лично. Оценка активации каспазы 8 и каспазы 9, уровня мРНК генов FAS, BCL-2 в лимфоцитах периферической крови пациентов с БП, обусловленной мутациями гена LRRK2, пациентов со спорадической формой БП и в контроле проведена автором лично. Автор провел статистический анализ всех полученных данных и сформулировал выводы. Описание собственных исследований, анализ и обсуждение результатов выполнены автором самостоятельно. Материалы, вошедшие в представленную работу, обсуждались и публиковались совместно с соавторами и научным руководителем.

Апробация работы:

Предложенные к защите результаты были доложены на 14-й международной Пущинской школе-конференции молодых учёных, Пущино (2010); Европейской конференции по генетике человека, Гетеборг, Швеция (2010); 14-м конгрессе европейской федерации неврологических ассоциаций, Женева, Швейцария (2010); VI съезде Российского общества медицинских генетиков, Ростов-на-Дону (2010); 15-м конгрессе Европейской федерации неврологических ассоциаций, Будапешт, Венгрия (2011), 24-м конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии, Париж, Франция (2011); П-м конгресс по болезни Паркинсона и расстройствам движений (2011), IV-m Международном молодежном медицинском конгрессе (2011).

Публикации:

Результаты диссертационной работы отражены в 11 печатных работах соискателя, в том числе опубликовано 4 статьи, из них 3 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата биологических наук.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная построена по общепринятому плану и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы (наименование). Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 19 рисунками и фотографиями. Список литературы включает наименований 259, из них 240 зарубежных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Усенко, Татьяна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1) Мутации в гене GBA (A1226G (N370S) и Т1448С (L444P)) являются факторами высокого риска развития болезни Паркинсона. Наибольший эффект оказывает мутация L444P на риск развития болезни Паркинсона с началом до 50 лет.

2) Повышение уровня спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови не зависит от этиологии болезни Паркинсона и обнаруживается как у пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA, так и у пациентов со спорадической формой заболевания.

3) Болезнь Паркинсона, обусловленная мутациями в гене LRRK2, характеризуется повышенным уровнем мРНК гена FAS в лимфоцитах периферической крови по сравнению со спорадической болезнью Паркинсона и контрольной группой.

4) Прием умеренных (до 250мг/сут) доз JI-ДОФА-содержащих препаратов ассоциирован с уменьшением уровня спонтанного апоптоза лимфоцитов периферической крови у пациентов со спорадической формой болезни Паркинсона.

5) Спонтанный апоптоз лимфоцитов пациентов с болезнью Паркинсона, обусловленной мутацией G2019S LRRK2, характеризуется преимущественной активацией каспазы 9 относительно контроля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования нами была выявлена повышенная частота мутаций гена GBA A1226G (N370S) и Т1448С (L444P) среди пациентов с БП в Северо-Западном регионе России. Полученные результаты указывают на целесообразность скрининга мажорных мутаций в гене GBA (L444P и N370S) для выявления групп высокого риска развития БП среди родственников пациентов с выявленной молекулярной этиологией заболевания. Впервые измерен уровень спонтанного, индуцированного апоптоза, а также исследованы маркеры апоптоза (уровень мРНК генов FAS и BCL-2, активация каспаз 8 и каспазы 9) в однородной по этиологии группе пациентов с БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2. Выявленный в настоящем исследовании повышенный апоптоз лимфоцитов периферической

100 крови у пациентов с БД обусловленной мутациями в гене LRRK2, наряду со стабильным повышением уровня мРНК гена FAS и преимущественной активацией каспазы 9 и могут свидетельствовать о том, что мутации в гене LRRK2 вероятно приводят к индукции как внешнего, так и внутреннего путей апоптоза. Выявленные нарушения могут отражать нарушения индукции апоптоза в нейронах мозга и вносить вклад в патогенез.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Усенко, Татьяна Сергеевна, 2012 год

1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза // Москва: Эдиториал УРСС.- 2002. 320 с.

2. Букина Т.М. Биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика болезни Гоше у российских пациентов // Автореф. на соискание к-та биол. наук. Москва.- 2005. 22 с.

3. Букина Т.М., Цветкова И.В. Характеристика мутаций гена кислой betta-D-глюкозидазы (GBA) среди 68 российских пациентов с болезнью Гоше // Биомедицинская химия. 2007. - Т.53, №5. - С.593 - 602.

4. Внуков В. В., Даниленко А. О., Головатенко О. И.Апоптоз и структурное состояние мембран лимфоциов при болезни Паркинсона // Валеология.- 2001.- №1.- С. 45.

5. Галицкий В. А. Возникновение эукариотических клеток и происхождение апоптоза // Цитология.- 2005.-Т. 47.- вып. 2.- С. 103—120.

6. Голубев В.Л., Левин Я.И, Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма // Москва: МЕДпресс.- 2000. 416 с.

7. Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия.- 2004. Т. 69.-вып 10.- С. 1301-1311.

8. Гриневич В.В., Волкова О.В., Акмаев И.Г. Нейроиммунныеэндокринные взаимодействия в системе: гипоталамус-гипофиз-коранадпочечников при воспалении Медицинские науки успехи современного естествознания // Москва.- 2003.- №5.- С.10-14.

9. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. Москва: Янус-К.- 2002. 246 с.

10. Крыжановский Г.Н, Карабань И.Н, Магаева С.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). — Москва: Медицина.- 2002. — 336 с.

11. Лаврик И, Краммер П. Решение «жизнь-или-смерть» в системе CD95: основне про- и антиапоптозные модуляторы» // ACTA NATURAE.- 2009. Т. 1. - С.80-83

12. Левин О.С, Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2005.- Т.10,- № 5. - С. 41-49.

13. Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбрук. Дж. Молекулярное клонирование // Москва: Мир.- 1984.- 479 с.

14. Натвиг Дж. Б., Перлманн П, Визгель X. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика// Москва: Медицина. 1980. - 280 с.

15. Пчелина С.Н, Иванова О. Н, Емельянов А. К, Якимовский А. Ф. Клиническое течение ЬКЕ1К2-ассоциированной болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2011.- Т. 12.- С.56-62.

16. Пчелина С.Н, Якимовский А.Ф, Шварц Е.И. Наследственные основы болезни Паркинсона // Медицинская генетика.- 2003.- Т.9 (411).- 425 с.

17. Скоромец A.A., Скоромец А.П, Скоромец Т.А. Нервные болезни // Москва: МЕДпресс-информ. 2005. - 544 с.

18. Широкова А. В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки // Цитология. 2007. - Т. 49.- N 5. - С. 385-394.

19. Ader R, Cohen N, Feiten D, Psychoneuroimmunology: interractions between the nervous system and the immune system // Lancet. 1995. - V. 345.-P. 99-103.

20. Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R. Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson's disease in Ashkenazi Jews // N Engl J Med. -2004. -V.351(19).-P. 1972-1977.

21. Ahmadi F.A., Grammatopoulos T.N., Poczobutt A.M., Jones S.M., Snell L.D., Das M., Zawada W.M. Dopamine selectively sensitizes dopaminergic neurons to rotenone-induced apoptosis // Neurochem Res. -2008. —V.33(5).-P.86-901.

22. Aktas O., Ullrich O., Infante-Duarte C., Nitsch R., Zipp F. Neuronal damage in brain inflammation // Arch Neurol. -2007.-V. 64(2).-P. 185-9.

23. Aminoff M.J., Greenberg D.A., Simon R.P. Clinical Neurology // 6th. — Lange: McGraw-Hill Medical. 2005.-P.241-245.

24. Ardestani A., Yazdanparast R., Nejad A.S. 2-Deoxy-D-ribose-induced oxidative stress causes apoptosis in human monocytic cells: prevention by pyridoxal-5'-phosphate // Toxicol In Vitro. 2008. - V.22(4). - P.968-979.

25. Baloh R. H., Salavaggione E., Milbrandt J. &Pestronk A. Familial parkinsonism and ophthalmoplegiafrom a mutation in the mitochondrial DNA helicasetwinkle // Arch. Neurol. 2007. -V.64.-P.998-1000.

26. Banerjee R., Beal M.F., Thomas B. Autophagy in neurodegenerative disorders: pathogenetic roles and therapeutic implications // Trands in Neurosci.-2010.-V.33.-P.541-549.

27. Battisti C., Formichi P., Radi E., Federico A. Oxidative-stress-induced apoptosis in PBLs of two patients with Parkinson disease secondary to alpha-synuclein mutation // J Neurol Sci. -2008. -V.267(l-2).-P.120-124.

28. Battisti C., Formichi P., Tripodi S.A., Mangiavacchi P., Tosi P., Federico A. Increased apoptotic response to 2-deoxy-D-ribose in ataxia-telangiectasia // J Neurol Sci. 1996.- V.144(l-2).-P.128-134.

29. Beck G., Brinkkoetter P., Hanusch C., Schulte J., van Ackern K., van der Woude F.J., Yard B.A. Clinical review: immunomodulatory effects of dopamine in general inflammation // Crit. Care. 2004. -V.8.-P.485-491.

30. Bekris L.M., Mata I.F., Zabetian C.P. The genetics of Parkinson's disease// J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010.-V.23.-P.228-242.

31. Bender A. High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigraneurons in aging andParkinson disease //Nature Genet. -2006.-V.38.-P.515-517.104

32. Besser M.J, Ganor Y, Levite M. Dopamine by itself activates either D2, D3 or D1/D5 dopaminergic receptors in normal human T-cells and triggers the selective secretion of either IL-10, TNFalpha or both // J. Neuroimmunol. 2005. -V.169. — P.161-171.

33. Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modification and alternative splicing as aggregation enhancers // Acta Neuropathol.-2006. -V.l 12(3).-P.23 7-251.

34. Blandini F, Mangiagalli A, Cosentino M, Marino F. Peripheral markers of apoptosis in Parkinson's disease: the effect of dopaminergic drugs // Ann N Y Acad. Sci. 2003. - V.l010. - P.675-678.

35. Blandini F, Sinforiani E, Pacchetti C, Samuele A, Bazzini E, Zangaglia R, Nappi G, Martignoni E. Peripheral proteasome and caspase activity in Parkinson disease and Alzheimer disease // Neurology. 2006.-V.66(4).-529-534.

36. Bortner C.D, Cidlowski J.A. Cellular mechanisms for the repression of apoptosis // Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 2002.-V.42.-P.259-281.

37. Bosset S, Bonnet-Duquennoy M, Barre P. Decreased expression of keratinocyte betal integrins in chronically sun-exposed skin in vivo // Br. J. Dermatol. -2003. -V.148(4).-P.770-778.

38. Bras J, Paisan-Ruiz C, Guerreiro R, Ribeiro M.H, Morgadinho A, Januario C, Sidransky E, Oliveira C, Singleton A. // Neurobiol Aging.- 2009. -V.30(9).-P.1515-1517.

39. Bras J, Singleton A, Cookson M.R, Hardy J. Emerging pathways in genetic Parkinson's disease: Potential role of ceramide metabolism in Lewy body disease //FEBS J. -2008.-V.275.-P.5767-5773.

40. Bras J.M, Singleton A. Genetic susceptibility in Parkinson's disease // Biochim Biophys Acta. 2009. -V.1792.-P.597-603.

41. Bratton S.B, Salvesen G.S. Regulation of the Apaf-l-caspase-9 apoptosome // J Cell Sci. 2010. - V.123(19).-P.3209-3214.

42. Bredesen D.E, Rao R.V, Mehlen P. Cell death in the nervous system // Nature. 2006. -V.443(7113).-P.796-802.

43. Brustovetsky N., Dubinsky J.M., Antonsson B., Jemmerson R. Two pathways for tBID-induced cytochrome c release from rat brain mitochondria: BAK- versus BAX-dependence // J.Neurochem. 2003.-V.84.-P. 196-207.

44. Biieler H. Impaired mitochondrial dynamics and function in the pathogenesis of Parkinson's disease // Exp Neurol. 2009. - V.218(2). - P.235-246.

45. Cagnol S., Mansour A., Obberghen-Schilling E., Chambard J.-C. Raf-1 Activation Prevents Caspase 9 Processing Downstream of Apoptosome Formation // J Signal Transduct. 2011. 834948.

46. Calopa M., Bas J., Callen A., Mestre M. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in Parkinson patients // Neurobiol Dis. 2010. V.38(l).-P.l-7.

47. Chandra S., Gallardo G., Fernandez-Chacon R., Schluter O.M., Sudhof T.C. Alpha-synuclein cooperates with CSPalpha in preventing neurodegeneration // Cell.- 2005. -V.l23.-P.383-396.

48. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death // Annu. Rev. Immunol. 1998.-V.16.-P.395-419.

49. Chiba-Falek O., Nussbaum R.L. Effect of allelic variation at the NACP-Repl repeat upstream of the alpha-synuclein gene (SNCA) on transcription in a cell culture luciferase reporter system // Hum Mol Genet. 2001. - V. 10(26).-P.3101-3109.

50. Chinta S.J., Andersen J.K. Redox imbalance in Parkinson's disease // Biochim Biophys Acta. 2008. 1780(11):1362-2367.

51. Choi J.H, Stubblefield B, Cookson M.R, Goldin E, Velayati A, Tayebi N, Sidransky E. Aggregation of a-synuclein in brain samples from subjects with glucocerebrosidase mutations // Mol Genet Metab. 2011. - V. 104(1-2).-P. 185188.

52. Choi J.H, Velayati A, Stubblefield B.K, Orr-Urtreger A, Gan-Or Z, Tayebi N, Sidransky E. False-Positive Results Using a Gaucher Diagnostic Kit -RecTL and N370S // Mol Genet Metab. 2010. - V. 100(1).- P.100-102

53. Choi W.S, Kruse SE, Palmiter RD, Xia Z. Mitochondrial complex I inhibition is not required for dopaminergic neuron death induced by rotenone, MPP+, or paraquat // Proc Natl Acad Sci USA.- 2008. V.105(39).-P.15136-15141.

54. Cookson M.R. A feedforward loop links Gaucher and Parkinson's diseases? //Cell.-201 l.-V.146(l).-P.9-ll.

55. Cuervo A.M., Stefanis L., Fredenburg R. Impaired degradation of mutant asynuclein by chaperone-mediated autophagy // Science. 2004.- V.305.-P.1292-1295.

56. Dachsel J. C., Taylor J. P., Mok S. S., Ross O. A., Hinkle K. M, Bailey R. M., Hines J. H., Szutu J., Madden B., Petrucelli L., Farrer M. J. Identification of potential protein interactors of Lrrk2. // ParkinsonismRelat. Disord. 2007. -V.13.-P.382-385.

57. Dauer W., Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models Neuron.- 2003.- V.39(6).-P.889-909.64. . Dawson T.M. Parkinson's Disease Genetics and Pathogenesis // New York : informa healthcare USA. -2007. -P.398.

58. Dawson T.M., Dawson V.L. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease // Science. 2003. - V.302. - P.819-822.

59. De Lau L.M. , Breteler M.M. Epidemiology of Parkinson's disease // Lancet Neurol. 2006.-V.5(6).-P.525—535.

60. DePaolo J., Goker-Alpan O., Samaddar T., Lopez G., Sidransky E. The association between mutations in the lysosomal protein glucocerebrosidase and parkinsonism // Mov. Disord. 2000. -V.24.-P.1571-1578.

61. Eberhardt O., Schulz J.B. Apoptotic mechanisms and antiapoptotic therapy in the MPTP model of Parkinson's disease // Toxicol Lett. 2003. - V. 139(2-3). -P.135-151.

62. Edwards T.L., Scott W.K., Almonte C., et al. Genome-wide association study confirms SNPs in SNCA and the MAPT region as common risk factors for Parkinson's disease // Ann Hum Genet. 2010. - V.74.-P.97-109.

63. Elbaz A., Alperovitch A. Bias in association studies resulting from geneenvironment interactions and competing risks // Am J. Epidemiol. 2002.- V.155.-P.265-272.

64. Elbaz A., Levecque C., Clavel J. et al. CYP2D6 polymorphism, pesticide exposure, and Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2004. - V.55.-P.430-434.

65. Elenkov IJ, Wilder R.L, Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Rev. 2000. -V.52.-P.595- 638.

66. Fairer M.J. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future prospects // Nat Rev Genet. 2006. - V.7(4).-P.306-318.

67. Feany M.B, Bender W.W. A drosophila model of Parkinson's disease // Nature. 2000. - V.404.-P.394-398.

68. Flower T.R, Chesnokova L.S, Froelich C.A, Dixon C, Witt S.N. Heat shock prevents alpha-synuclein-induced apoptosis in a yeast model of Parkinson's disease// JMol Biol. 2005.-V.351(5).-P.1081-l 100.

69. Foltynie T, Sawcer S, Brayne C, Barker R.A. The genetic basis of Parkinson's disease // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2002. -V.73.-P.363-370.

70. Franco R, Pacheco R, Lluis C, Ahern G.P, O Connell P.J. The emergence of neurotransmitters as immune modulators // Trends Immunol. 2007. - V.28. -P.400-407.

71. Friedlander RM. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases // N Engl J Med. 2003. - V.348(14)- 1365-1375.

72. Fujita K, Nakabeppu Y, Noda M. Therapeutic effects of hydrogen in animal models of Parkinson's disease // Parkinsons Dis. 2011.- 307875. Epub.

73. Fukushima T. Mechanism of cytotoxicity of paraquat. III. The effects of acute paraquat exposure on the electron transport system in rat mitochondria // Exp Toxicol Pathol. 1994.-V.46.-P.437-441.

74. Gasser T. Update on the Genetics of Parkinson's Disease. // Mov. Disord.-2007. V.22.-P.S343-S350.

75. Ghobrial I.M., Witzig T.E., Adjei A.A. Targeting apoptosis pathways in cancer therapy // CA Cancer J Clin. 2005. - V.55(3).-P.178-194.

76. Giasson B.I., Covy J.P., Bonini N.M, Hurtig H.I., Farrer M.J., Trojanowski J.Q., Van Deerlin V.M. Biochemical and pathological characterization of Lrrk2. // Ann.Neurol. 2006.-V.59.-P.315-322.

77. Giasson B.I., Van Deerlin V.M. Mutations in LRRK2 as a Cause of Parkinson's disease // Neurosignals.- 2008. -V.16.-P.99-105.

78. Gillardon F. Leucine-rich repeat kinase 2 phosphorylates brain tubulin-beta isoforms and modulates microtubule stability a point of convergence in Parkinsonian neurodegeneration. // J. Neurochem. - 2009. - V.l 10.-P.1514-1522.

79. Gispert S., Del Turco D., Garrett L. Transgenic mice expressing mutant A53T human alpha-synuclein show neuronal dysfunction in the absence of aggregate formation // Mol CellNeurosci. 2003.-V.24.-P.419-429.

80. Gloeckner C. J., Schumacher A., Boldt K., Ueffmg M. 2009 The Parkinson disease-associated protein kinase LRRK2 exhibits MAPKKK activity and phosphorylates MKK3/6 and MKK4/7, in vitro. // J. Neurochem.- 2009. V.109.-P.959-968.

81. Goker-Alpan O., Lopez G., Vithayathil J., Davis J., Hallett M., Sidransky E. The spectrum of parkinsonian manifestations associated with glucocerebrosidase mutations // Arch Neurol. 2008. - V.65(10). - P.1353-1357.

82. Goker-Alpan O., Schiffmann R., LaMarca M.E., Nussbaum R.L., Mclnerney-Leo A., Sidransky E. Parkinsonism among Gaucher disease carriers // J Med Genet. 2004.- V.41(12). - P.937-940.

83. Goker-Alpan O, Stubblefield B.K, Giasson B.I, Sidransky E. Glucocerebrosidase is present in a-synuclein inclusions in Lewy body disorders // Acta Neuropathol. 2010. - V.120(5). - P.641-649.

84. Gomez C, Bandez MJ, Navarro A. Pesticides and impairment of mitochondrial function in relation with the parkinsonian syndrome // Front Biosci. 2007. - V.l(12).-P.1079-1093.

85. Gomez-Isla T, Irizarry M.C, Mariash A. Motor dysfunction and gliosis with preserved dopaminergic markers in human alpha-synuclein A3 OP transgenic mice //Neurobiol Aging. 2003. -V.24.-P.245-258.

86. Gulbins E, Jekle A, Ferlinz K. et al. Physiology of apoptosis // Am. J. Physiol. Renal Physiol.- 2000.- V. 279.- P.605-615.

87. Gupta N, Oppenheim I.M, Kauvar E.F, Tayebi N, Sidransky E. Type 2 Gaucher disease: phenotypic variation and genotypic heterogeneity // Blood Cells Mol Dis. 201 l.-V.46(l).-P.75-84.

88. Hamza T.H, Zabetian C.P, Tenesa A, et al. Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease // Nat Genet. 2010.-V.42.-P.781-785.

89. Hanrott K, Gudmunsen L, O'Neill M.J, Wonnacott S. 6-hydroxydopamine-induced apoptosis is mediated via extracellular auto-oxidation and caspase 3-dependent activation of protein kinase Cdelta // J Biol Chem. 2006. - V.281(9). -P.5373-5382.

90. Hara T, Nakamura K, Matsui M, Yamamoto A, Nakahara Y, Suzuki-Migishima R, Yokoyama M, Mishima K, Saito I, Okano H, Mizushima N.

91. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice // Nature. 2006. - V.441.-P.885-889.

92. Hardy J, Lewis Pees A, Paisan-Ruiz C The genetics of Parkinsons;'s syndromes: A critical rewiew // Curr Opin Genet Dev. 2009. - V.19.-P.254-265.

93. Hashimoto M, Rockenstein E, Masliah E. Transgenic models of alpha-synuclein pathology:past, present, and future // Ann NY Acad Sci. 2003. -V.991.-P.171-188.

94. Hruska K.S, LaMarca M.E, Scott C.R, Sidransky E. Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA) // Hum Mutat.- 2008. V.29(5).-P.567-583.

95. Huerta S, Goulet E.J, Huerta-Yepez S, Livingston E.H. Screening and detection of apoptosis // J Surg Res. 2007. - V.139(l) -P.143-156.

96. Iaccarino C, Crosio C, Vitale C, Sanna G. Apoptotic mechanisms in mutant LRRK2-mediated cell death // Hum. Mol. Genetic. 2007. 16: 1319-1326.

97. Ibanez P, Lesage S, Janin S, Lohmann E, Durif F, Destee A, Bonnet

98. A.M., Brefel-Courbon C, Heath S, Zelenika D, Agid Y, Durr A, Brice A.

99. French Parkinson's Disease Genetics Study Group. Alpha-synuclein gene112rearrangements in dominantly inherited parkinsonism: frequency, phenotype, and mechanisms I I Arch Neurol. 2009.-V.66(l).-P. 102-108.

100. Imai Y., Gehrke S., Wang H. Q., Takahashi R., Hasegawa K., Oota E., Lu B. Phosphorylation of 4E-BP by LRRK2 affects the maintenance of dopaminergic neurons in Drosophila. // EMBO J. 2008. -V.27.-P.2432-2443.

101. Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L. Hyperphosphorylation and insolubility of alphasynuclein in transgenic mouse oligodendrocytes // EMBO Rep. 2002. -V.3.- P.583-588.

102. Kaplan D, Sieg S. Role of the Fas/Fas ligand apoptotic pathway in human immunodeficiency virus type 1 disease // J Virol. 1998. - V.72(8).-P.6279-6282.

103. Katoh N., Soga F., Nara T., Tamagawa-Mineoka R., Nin M., Kotani H., Masuda K., Kishimoto S. Effect of serotonin on the differentiation of human monocytes into dendritic cells // Clin. Exp. Immunol. 2006. - V.146.P.354-361.

104. Kawashima K., Fujii T. The lymphocytic cholinergic system and its contribution to the regulation of immune activity // Life Sci. 2003. -V.74.-P.675-696.

105. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. -1982. V.26(4).-P.239-57.

106. Kim R.H., Smith P.D., Aleyasin H. Hypersensitivity of DJ-1-deficient mice to 1 -methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetra-hydropyrindine (MPTP) and oxidative stress // PNAS. 2005. -V.102.-P.5215-5220.

107. Klein C., Djarmati A. Parkinson disease: genetic testing in Parkinson disease-who should be assessed? Nat Rev Neurol. 2011. - P.7, №1. -P.7-9

108. Korsmeyer S.J. // Trends Genet. 1995. - V.11.-P.101-105.

109. Krammer P.H. CD95's deadly mission in the immune system // Nature. -2000. V.407(6805).-P.789-795.

110. Kraytsberg Y. Mitochondrial DNA deletions areabundant and cause functional impairment in agedhuman substantia nigra neurons // Nature Genet.-2006. -V.38.-P.518-520.

111. Kruger R, Kuhn W, Muller T. et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alphasynuclein in Parkinson's disease // Nat Genet. 1998. - V.18(2).-P.106-108.

112. Kumar S, Colussi P.A. Prodomains—adaptors—oligomerization: the pursuit of caspase activation in apoptosis // Trends Biochem Sci. 1999.-V.24(l).-P.l-4.

113. Lasage S, Brice A. Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors // Hum Molec Genet. 2009. - V.18(l). - P.R48-R59.

114. Le W.D, Xu P, Jankovic J, Jiang H, Appel S.H, Smith R.G,. Vassilatis D.K. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease. // Nature Genetics. 2003.-V.33.-P.85-89.

115. Lee F.J.S, Liu F, Pristupa Z.B, Niznik H.B. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis // Faseb J. 2001. - V.15.-P.916-926.

116. Leon-Ponte M, Ahern G.P, O Connell P.J. Serotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HT7 receptor // Blood.- 2007. -P.1093139-1093146.

117. Lesage S., Durr A., Tazir M. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in NorthAfrican Arabs // N Engl J Med. 2006. - V.354(4).-P.422-423.

118. Levy O. A., Malagelada C., Greene L. A. Cell death pathways in Parkinson's disease: proximal triggers, distal effectors, and final steps. Apoptosis. 2009. -V.14.-P.478-500.

119. Luoma, P. Parkinsonism, premature menopause,and mitochondrial DNA polymerase y mutations:clinical and molecular genetic study // Lancet. 2004. -V.364.-P.875-882.

120. Lwin A., Orvisky E., Goker-Alpan O., LaMarca M.E., Sidransky E. Glucocerebrosidase mutations in subjects with parkinsonism // Molecular genetics and metabolism. 2004. - V.81.-P.70-73.

121. MacLeod D., Dowman J., Hammond R., Leete T., Inoue K., Abeliovich A. The familial Parkinsonism gene LRRK2 regulates neurite process morphology. // Neuron. 2006. - V.52.-P.587-593.

122. Maestroni G.J, Mazzola P. Langerhans cells beta 2-adrenoceptors: role in migration, cytokine production, Th priming and contact hypersensitivity // J Neuroimmunol. 2003. -V.144(l-2).-P.91-99.

123. Manning-Bog A.B, Schiile B, Langston J.W. Alpha-synuclein-glucocerebrosidase interactions in pharmacological Gaucher models: a biological link between Gaucher disease and parkinsonism // Neurotoxicology. 2009. -V.30(6).-P. 112711-112732.

124. Martin L.J, Pan Y, Price A.C, et al. Parkinson's disease alpha-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death // J Neurosci. 2006.-V.26.-P.41-50.

125. Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I. Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders // Science. 2000. - V.287.-P. 1265-1269.

126. Mata I, Kachergus J, Taylor J,.Lincoln S, Aasly J, Lynch T. , Hulihan M.M, Cobb S.A, Wu R.-M.,. Lu C.-S, Lahoz C, Wszolek Z.K., Farrer M.J. Lrrk2 pathogenic substitutions in Parkinson's disease // Neurogenetics. -2005. -V.6.-P.171-177.

127. Mata I, Checkoway H, Hutter C. Common variation in the LRRK2 gene is a risk factor for Parkinson's disease // Neurology. 2009. - V.72(l 1).-P.A394-A394.

128. Matsuoka Y, Vila M, Lincoln S. Lack of nigral pathology in transgenic mice expressing human alpha-synuclein driven by the tyrosine hydroxylase promoter // Neurobiol Dis. 2001. -V.8.-P.535-539.

129. Mazzulli J.R, Xu Y.H, Sun Y„ Knight A.L, McLean P.J, Caldwell G.A, Sidransky E, Grabowski G.A, Krainc D. Gaucher disease glucocerebrosidase anda-synuclein form a bidirectional pathogenic loop in synucleinopathies // Cell. -2011. V. 146(l).-P.37-52.

130. McCarthy S., Somayajulu M., Sikorska M., Borowy-Borowski H., Pandey S. Paraquat induces oxidative stress and neuronal cell death; neuroprotection by water-soluble coenzyme Q(10) // Toxicol Appl Pharmacol. 2004. - V.201.-P.21-31.

131. McCormack A.L., Atienza J.G., Johnston L.C., Andersen J.K., Vu S., Di Monte D.A. Role of oxidative stress in paraquat-induced dopaminergic cell degeneration //J Neurochem. 2005. - V.93.-P. 1030-1037.

132. McGeer P.L., McGeer E.G. Glial reactions in Parkinson's disease // Mov Disord. 2008. - V.23(4) - P.474-483.

133. McGuckin, Rajaraman D. Eri, Indrajit Das, Rohan Lourie, Timothy H. Florin. ER stress and the unfolded protein response in intestinal inflammation // AJP GI. - 2010. - V.298(6).-P.G820-G832.

134. Mei Yide,l Aaron Stonestrom,l Ya-Ming Hou,2 and Xiaolu Yangl,3 Apoptotic regulation and transfer RNAProtein Cell. 2010.-V.1(9).-P.795-801

135. Miller D.W., Hague S.M., Clarimon J., Baptista M., Gwinn-Hardy K., Cookson M.R., Singleton A.B. Alpha-synuclein in blood and brain from familial Parkinson disease with SNCA locus triplication. // Neurology. 2004. -V.62(10).-P.1835-1838.

136. Milosevic J, Schwarz S.C, Ogunlade V, Meyer A.K, Storch A, Schwarz J. Emerging role of LRRK2 in human neural progenitor cell cycle progression, survival and differentiation // Mol Neurodegener. 2009. - V.4.-P.25.

137. Mizushima N, Levine B, Cuervo A. M, Klionsky D. J. Autophagy fights disease through cellular self-digestion//Nature. 2008.-V.451.-P.1069-1075.

138. Moos T, Jensen P.H. Absence of prostate apoptosis response-4 protein in substantia nigra of Parkinson's disease autopsies // Acta Neuropathol. 2004. -V.107(l).-P.23-26.

139. Mouradian M. M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease. //Neurology. 2002. - V.58(2).-P.179-185.

140. Nakano K, Higashi T, Takagi R, Hashimoto K, Tanaka Y, Matsushita S. Dopamine released by dendritic cells polarizes Th2 differentiation // Int. Immunol. -2009. V.21(6)-P.645-654.

141. Neudorfer O, Giladi N, Elstein D, Abrahamov A, Turezkite T, Aghai E, Reches A, Bembi B, Zimran A. Occurrence of Parkinson's syndrome in type I Gaucher disease // QJM. 1996. - V.89(9).-P.691-694.

142. Neumann M, Kahle P.J, Giasson B.I. Misfolded proteinase K-resistant hyperphosphorylated alpha-synuclein in aged transgenic mice with locomotor deterioration and in human alpha-synucleinopathies // J Clin Invest. 2002. -V.l 10.-P.1429-1439.

143. Norberg E, Gogvadze V, Ott M, Horn M, Uhlen P, Orrenius S, Zhivotovsky B. An increase in intracellular Ca2+ is required for the activation of mitochondrial calpain to release AIF during cell death // Cell Death Differ. 2008. - V. 15 .-P. 1857-1864.

144. Norberg E, Gogvadze V, Vakifahmetoglu H, Orrenius S, Zhivotovsky B. Oxidative modification sensitizes mitochondrial apoptosis-inducing factor to calpain-mediated processing // Free Radic Biol Med. 2010. - V.48.-P.791-797.

145. Norberg E, Orrenius S, Zhivotovsky B. Mitochondrial regulation of cell death: processing of apoptosis-inducing factor (AIF) // Biochem Biophys Res Commun. 2010. - V.396.-P.95-100.

146. Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update // Hum Mutat. 2010. - V.31(7).-P.763-780.

147. Ohta E, Kubo M, Obata F. Prevention of intracellular degradation of I2020T mutant LRRK2 restores its protectivity against apoptosis // Biochem Biophys Res Commun. 2010. - V.391(l).-P.242-247.

148. Orr-Urtreger A, Shifrin C, Rozovski U. The LRRK2 G2019S mutation in Ashkenazi Jewswith Parkinson disease: is there a gender effect? // Neurology. -2007. 69( 16).-P. 1595-1602.

149. Oyama G., Yoshimi K., Natori S., Chikaoka Y., Ren Y.R., Funayama M., Shimo Y., Takahashi R., Nakazato T., Kitazawa S., Hattori N. Impaired in vivo dopamine release in parkin knockout mice. Brain Res. 2010. - V.1352.-P.214-222.

150. Ozelius L.J., Senthil G., Saunders-Pullman R. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson'sdisease in Ashkenazi Jews // N Engl J Med. 2006. -V.354(4).-P.424-425.

151. Pacheco R., Gallart T., Lluis C., Franco R. Role of glutamate on T-cell mediated immunity // J. Neuroimmunol. 2007. - V.185.-P.9-19.

152. Paisan-Ruiz C., Jain S., Evans E.W., Gilks W., Simon J., van der Brug M., de Munain A Aparicio S., Gil A., Khan N. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease // Neuron. 2004. V.44.-P.595-600.

153. Perier C., Bové J., Vila M. Mitochondria and programmed cell death in Parkinson's Disease: apoptosis and beyond // Antioxid Redox Signal. 2012. -V.16(9).-P.:883895.

154. Polwey E.D, Cherra SJ, Liu Y, Chu C,T. Role of autophagy in G2019S-LRRK2-associated neurite shortenibg in differentiated SH-SY5Y cells // J Neurocem. 2008. - V. 105. - P. 1048-1056.

155. Popescu B. O, Toescu E. C, Popescu L. M, Bajenaru O, Muresanu D. F, Schultzberg M, Bogdanovic, N. Blood-brain barrier alterations in ageing and dementia // J. Neurol. Sci. 2009. - V.283.-P.99-106.

156. Ramachandiran S, Hansen J.M, Jones D.P, Richardson J.R, Miller G.W. Divergent mechanisms of paraquat, MPP+, and rotenone toxicity: oxidation of thioredoxin and caspase-3 activation // Toxicol Sci. 2007. - V.95(l).-P.163-171.

157. Rao G, Fisch L, Srinivasan S, et al. Does this patient have Parkinson disease? // JAMA. 2003. - V.289.-P.347-353.

158. Richfield E.K, Thiruchelvam M.J, Cory-Slechta D.A. Behavioral and neurochemical effects of wild-type and mutated human alpha-synuclein in transgenic mice // Exp Neurol. 2002. - V.175.-P.35-48.

159. Ross O.A., Wu Y.R., Lee M.C. Analysis of Lrrk2 R1628P as a risk factor for Parkinson's disease // Ann Neurol. 2008. - V.64.-P.88-92.

160. Roy S., Nicholson D.W. Criteria for identifying authentic caspase substrates during apoptosis // Methods Enzymol. 2000. - V.322.-P.110-125.

161. Rubinsztein D.C. The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration//Nature. 2006. - V.443.-P.780-786.

162. Sakaguchi-Nakashima A., Meir J.Y., Jin Y., Matsumoto K., Hisamoto N. LRK-1, a C. elegans PARK8-related kinase, regulates axonal-dendritic polarity of SV proteins // Current Biology. 2007. - V.17(7).-P.592-598.

163. Salmon M., Gordon C. The role of apoptosis in systemic lupus erythematosus // Rheumatology. 1999. - V.38. -P.l 177-1183.

164. Savill .J, Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death // Nature. 2000. - V.407(6805).-P.784-788.

165. Schaefer S., Vogt T., Nowak T., Kann P.H. Pituitary function and the somatotrophic system in patients with idiopathic Parkinson's disease under chronic dopaminergic therapy // J Neuroendocrinol. 2008. -V.20(l).-P.104-109.

166. Schiesling C, Kieper N, Seidel K, Krüger R. Review: Familial Parkinson's disease—genetics, clinical phenotype and neuropathology in relation to the common sporadic form of the disease // Neuropathol Appl Neurobiol. 2008. -V.34(3).-P.255-271.

167. Sellbach A.N., Boyle R.S., Silburn P.A., Mellick G.D. Parkinson's disease and family history // Parkinsonism Relat Disord. 2006. - V.12(7).-P.399-409.

168. Shapira A.H., Gegg M. Mitochondrial contribution to Parkinson's disease pathgenesis // Parkinson's disease. 2011.- 159160.

169. Sherer Todd B., Ranjita Betarbet, Amy K. Stout, Serena Lund, Melisa

170. Baptista, Alexander V. Panov,Mark R. Cookson, J. Timothy Greenamyre. An In122

171. Vitro Model of Parkinson's Disease: Linking Mitochondrial Impairment to Altered alfa-Synuclein Metabolism and Oxidative Damage // The Journal of Neuroscience. 2002. - V.22(16).-P.7006-7015.

172. Shimura H, Hattori N, Kubo S.Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase // Nature Genet. 2000. - V.25.-P.302-305.

173. Shin N, Jeong H, Kwon J, Heo H.Y, Kwon J.J., Yun H.J., Kim C.H, Han B.S, Tong Y,Shen J, Hatano T, Hattori N, Kim K.S, Chang S, Seol W. LRRK2 regulates synaptic vesicle endocytosis // Exp Cell Res. 2008.-V.314.- P.2055-2065.

174. Shulman J.M, DeJager P.L, Feany M.B. Parkinson's disease: Genetics and Pathogenesis //Ann. Rev.Pathol.Mech. 2011. -V.6.-P. 193-222.

175. Sidransky E. Multi-center analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease //M.D N Engl J Med. 2009. - V.361(17).- P.1651-1661.

176. Singleton A. What does PINK1 mean for Parkinson disease? I I Neurology. -2004. V.63.-P.1350-1351.

177. Skulachev V.P. How proapoptotic proteins can escape from mitochondria? // Free Radic Biol Med.- 2000. V.29(10).-P.1056-1059.

178. Smith W. W., Pei Z., Jiang H., Dawson V. L., Dawson T. M., Ross C. A. Kinase activity of mutant LRRK2 mediates neuronal toxicity // Nat. Neurosci. -2006.-V.9.-P.1231-1233.

179. Smith W.W., Pei Z., Jiang H., Moore D.J., Liang Y., WestA.B., Dawson V.L., Dawson T., Ross C.A. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) interacts with parkin, and mutant LRRK2 induces neuronal degeneration // PNAS. 2005. - V.102.-P.18676-18681.

180. Sorge J., West C., Westwood B., Beutler E. Molecular cloning and nucleotide sequence of human glucocerebrosidase cDNA // Proc Natl Acad Sci U S A. 1985. - V.82(21) - P.7289-7293.

181. Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee VMY, Trojanowski J.Q., Jakes R., Goedert M. Alph-asynuclein in Lewy bodies // Nature. 1997. - V.388.-P.839-840.

182. Stake W., Nakabayashi Y., Mizuta I. Genome -wide association stady identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease //Nat Genet. 2009. - V.49.-P.1303-1307.

183. Stenberg E. M. Neuroendocrine regulation of autoimmune / inflammatory diseases // J. Endocrinol. 2001. - V.169(3).-P.429-435

184. Tan E.K., Khajavi M., Thoronby J.I. , Nagamitsu S., Jankovic J., Ashizawa T. Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson's disease // Neurology. 2000. - V.55.-P.533-538.

185. Tanji K, Mori F, Kakita A., Takahashi H, Wakabayashi K. Alteration of autophagosomal proteins (LC3, GABARAP and GATE-16) in Lewy body disease // Neurobiol Dis. 2011. - V.43. - P.690-697.

186. Tanner C.M, Kamel F, Ross G.W. «Rotenone, Paraquat and Parkinson's Disease» // Environ. Health Perspect. 2011. - V.l 19(6).-P.866-872.

187. Tatton N.A. Increased caspase 3 and Bax immunoreactivity accompany nuclear GAPDH translocation and neuronal apoptosis in Parkinson's disease // Exp Neurol. 2000. - V.166(l).-P.29-43.

188. Tawara T. Effects of paraquat on mitochondrial electron transport system and catecholamine contents in rat brain // Arch Toxicol. 1996. - V.70.-P.585-589.

189. Thiruchelvam M.J, Powers J.M, Cory-Slechta D.A, Richfield E.K. Risk factors for dopaminergic neuron loss in human alpha-synuclein transgenic mice // Eur J Neurosci. 2004. - V.19.-P.845-854.

190. Thomas B, Beal M.F. Parkinson's disease // Hum Mol Genet. 2007. -V.16(2).-P. 183-194.

191. Tian J, Lu Y, Zhang H, Chau C.H, Dang H.N, Kaufman D.L. Gamma-aminobutyric acid inhibits T cell autoimmunity and the development of inflammatory responses in a mouse type 1 diabetes model // J. Immunol. 2004. -V.l 73.-P.5298-5304.

192. Tong Y, Shen J. Alpha-synuclein and LRRK2: Partnes in Crime // Neuron. -2009.-V.64.-P.771 -773.

193. Trojanowski J.Q. Rotenone neurotoxicity: a new window on environmental causes of Parkinson's disease and related brain amyloidoses // Exp Neurology. -2003. Y.179.-P.6-8.

194. Twiddy D, Gain K. Caspase-9 cleavage, do you need it? // Biochem J. -2007. V.405(l).-P.l-2.

195. Vahedi Shahrooz, Mehrnoosh Ajabian, Arman Misaghian, Daniel Grbec, Horst H. Simon, Kambiz N Alavian. Parkinson's disease candidate gene prioritization based on expression profile of midbrain dopaminergic neurons // J Biomed Sci. 2010. - V.17(l).-P.66.

196. Valente E.M, Salvi S, Ialongo T, Marongiu R, Elia A.E, Caputo V, Romito L, Albanese A, Dallapiccola B, Bentivoglio A.R. PINK1 mutations are associated with sporadic early-onset parkinsonism // Ann Neurol. 2004. -V.56(3).-P.336-341.

197. Vallar L. GTPase-inhibiting mutations activate the alpha-chain of Gs in human tumours // Biochem Soc Symp. 1990. - V.56.-P.165-170.

198. Van der Putten H, Wiederhold K.H, Probst A. Neuropathology in mice expressing human alpha-synuclein // J Neurosci.- 2000. V.20.-P.6021-6029.

199. Velayati A, Yu W.H, Sidransky E. The role of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease and Lewy body disorders // Curr Neurol Neurosci Rep.-2010.-V.10(3).-P.190-198.

200. Veldman B, Wijn A, Knoers N. Genetic and environmental risk factors in Parkinson's disease // Clin. Neurol. Neurosurg. 1998. - V.100. - P. 15-26.

201. Vila M, Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson's disease // Nature Medicine. 2004. - V.10.-P.S58-S62.

202. Vila M., Perier C. Molecular pathways of programmed cell death in experimental Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. 2008. - V.14(2).-P.S176-S179.

203. Voss M.5 Lettau M., Paulsen M., Janssen O. Posttranslational regulation of Fas ligand function // Cell Commun Signal. 2008. - V.6.-P.11.

204. Wang M.S., Boddapati S., Emadi S., Sierks M.R. Curcumin reduces a-synuclein induced cytotoxicity in Parkinson's disease cell model BMC // Neurosci. -2010.-V.11.-P.57.

205. Watanabe Y., Nakayam T., Nagakubo D., Hieshima K., Jin Z., Katou F., Hashimoto K., Yoshie O. Dopamine selectively induces migration and homing of naive CD8+ T cells via dopamine receptor D3 // J. Immunol. 2006. 176:848-856.

206. White L. R., Toft M., Kvam S. N., Farrer M. J., Aasly, J. O. MAPK-pathway activity, Lrrk2 G2019S, and Parkinson's disease // J. Neurosci. Res. 2007. -V.85.-P.1288-1294.

207. Winder-Rhodes S.E., Garcia-Reitbock P., Ban M., Evans J.R., Jacques T.S.,

208. Kemppinen A., Foltynie T., Williams-Gray C.H., Chinnery P.F., Hudson G., Burn

209. D.J., Allcock L.M., Sawcer S.J., Barker R.A., Spillantini M.G. Genetic and127pathological links between Parkinson's disease and the lysosomal disorder Sanfilippo syndrome // Mov Disord. 2012. - V.27(2).-P.312-315.

210. Yamada M, Kida K, Amutuhaire W, Ichinose F, Kaneki M. Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson's disease in mice // Biochem Biophys Res Commun. 2010. - V.402(2).-P.312-318.

211. Yang Q, Mao Z. Parkinson disease: a role for autophagy // Neuroscientist.-2010-V.16(4).-P. 335-341.

212. Yang Q, She H, Gearing M, Colla E, Lee M, Shacka J.J, Mao Z. Regulation of neuronal survival factor MEF2D by chaperone-mediated autophagy // Science. 2009. - V.323.-P.124-127.

213. Yazawa I, Giasson В J, Sasaki R. Mouse model of multiple system atrophy alphasynuclein expression in oligodendrocytes causes glial and neuronal degeneration // Neuron. 2005. - V.45.-P.847-859.

214. Yuan S, Yu X, Topf M,. Ludtke S. J, Wang X, Akey C. W. Structure of an apoptosome-procaspase-9 CARD complex // Structure. 2010. - V.18(5).-P. 571— 583.

215. Zarranz J .J., Alegre J., Gomez-Esteban J.C., et al. The new mutation, E46K, of alpha- synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia // Ann Neurol. -2004. -V.55(2).-P. 164-173.

216. Zhou W., Zhu M., Wilson M.A. The oxidative state of DJ-1 regulates its chaperone activity toward alpha-synuclein // J Mol Biol. 2006. - V.356.-P.1036-1048.

217. Zhu X., Babar A., Siedlak S.L., Yang Q., Ito G., Iwatsubo T., Smith M.A., Perry G., Chen S.G. LRRK2 in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies // Molecular Neurodegeneration. 2006. - V.1.-P.17.

218. Zimprich A, Biskup S., Leitner P., Farrer M., Lincoln S., Kachergus J., Hulihan M., Uitti R., Calne D. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology // Neuron. 2004. - V.44.-P.601-607.

219. Zintzaras E., Hadjigeorgiou G.M. Association of paraoxonase 1 gene polymorphisms with risk of Parkinson's disease: a meta-analysis // J Hum Genet. -2004. V.49(9). - P.474-481.

220. Zou H., Yang R., Hao J., Wang J., Sun C., Fesik S. W., Wu J. C., Tomaselli, K. J. ArmstrongR. C. Regulation of the Apaf-l/caspase-9 apoptosome by caspase-3 and XIAP // J. Biol. Chem. 2003. - V.278.-P.8091-8098.