Антиоксидантная терапия сахарного диабета и его осложнений (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Биличенко, Светлана Васильевна

• Биличенко, Светлана Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Биличенко, Светлана Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе сахарного диабета.

1.2. Виды и механизмы развития осложнений сахарного диабета.

1.3. Свободно-радикальное окисление и его роль в патогенезе сахарного диабета.

1.4. Антиоксидантная система организма и ее роль в патогенезе осложнений сахарного диабета.

1.5. Влияние антиоксидантов на течение «окислительного стресса при сахарном диабете.

1.6. Моделирование сахарного диабета.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА.

3.1. Аллоксановый диабет.

3.2. Стрептозотоциновый диабет.

Глава 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ В МОДЕЛЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА.

4.1. Влияние на течение аллоксанового диабета.

4.2. Влияние на течение стрептозотоцинового диабета.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПРОЦЕССЫ ПАМЯТИ, СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, УРОВЕНЬ АПОПТОЗА В УСЛОВИЯХ АЛЛОКСАНОВОГО ДИАБЕТА И НА ПОКАЗАТЕЛИ КОНКАНАВАЛИН А-ОБУС ЛОВ ЛЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ.

5.1. Процессы памяти.

5.2. Нервно-мышечная передача.

5.3. Состояние иммунитета, уровень апоптоза, противовоспалительная активность.-.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантная терапия сахарного диабета и его осложнений (экспериментальное исследование)»

Сахарный диабет (СД) является актуальной проблемой современной эндокринологии. Наиболее частой причиной инвалидности и преждевременной смерти больных СД является развитие сосудистых осложнений (микро- и макроангиопатии) и нейропатии [8, 9, 11, 33, 35, 36, 72, 97, 109, 121]. Сложный патогенез данного заболевания включает генетические факторы, иммунологические; нарушения и нарушение всех видов обмена веществ, что приводит к метаболическим сдвигам и запускает каскад реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ). Разработка средств и методов лечения СД, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза, является актуальной задачей эндокринологии.

На сегодняшний день терапия СД направлена на снижение уровня глюкозы крови путем восполнения дефицита инсулина его аналогом или же стимуляцию секреции островковых клеток и повышение утилизации глюкозы периферическими тканями введением сахароснижающих препаратов [2, 8, 9, 36, 42, 77, 79, 133, 138]. Подобная тактика лечения не учитывает необходимость воздействия и на другие звенья патогенеза СД, лежащие в основе развития диабетических осложнений [1, 34, 58, 62, 89, 93, 95,102,129].

По данным многочисленных исследований значительная роль в патогенезе сахарного диабета и его осложнений принадлежит окислительному стрессу [31, 34, 58, 61,125,132, 150, 153, 165]. Установлена четкая корреляционная зависимость между гипергликемией и степенью выраженности окислительного стресса, наличие которого сопровождается активированием процессов перекисного окисления липидов [10, 34, 102, 160, 175, 180]. Нарушения в системе ПОЛ, наряду с метаболическими и генетическими факторами, обусловливают развитие сосудистых и неврологических осложнений диабета [9, 36, 40, 54, 55, 70,129,165].

Таким образом, актуальными являются исследования, направленные на поиск новых лекарственных средств, обеспечивающих профилактику и терапию поздних осложнений СД с учетом патогенетических механизмов их развития.

К подобным средствам фармакологической коррекции можно отнести препараты, восстанавливающие нарушения клеточного метаболизма, в первую очередь, антиоксиданты-антигипоксанты.

Цель исследования

Экспериментальное изучение специфической фармакологической активности комплексного препарата «Цитофлавин», обладающего антиокси-дантной и метаболотропной активностью в условиях модели декомпенсиро-ванного сахарного диабета как средства профилактики и терапии поздних осложнений СД.

Задачи исследования

1. Изучить дозозависимые эффекты диабетогенов аллоксана и стреп-тозотоцина в отношении летальности животных (крысы), показателей, характеризующих клиническую картину заболевания, уровня содержания глюкозы и длительности гипергликемического периода, инсулинпродуци-рующей функции (3-клеток поджелудочной железы, углеводного и липидно-го обменов, функциональной активности печени и почек, процессов пере-кисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Выбрать дозы диабетогенов, вызывающие экспериментальный диабет тяжелой степени (де-компенсированный диабет).

2. Изучить влияние препарата «Цитофлавин» и эталонного средства для лечения поздних осложнений сахарного диабета — «а-липоевая кислота» - на течение клинической картины, состояние углеводного и липидного обменов, процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной защиты в условиях экспериментального декомпенсированного диабета различного генеза.

3. Изучить влияние препарата «Цитофлавин» в сравнении с препаратом «а-липоевая кислота» на процессы нервно-мышечной передачи и когнитивные функции, состояние митохондриальной активности спленоцитов и уровень апоптоза в них в условиях декомпенсированного аллоксанового диабета. Изучить влияние препарата «Цитофлавин» в сравнении с препаратом «а-липоевая кислота» на показатели конканавалин А-обусловленного воспаления.

Научная новизна

1. Впервые проведена экспериментальная оценка эффективности препарата «Цитофлавин» в условиях декомпенсированного экспериментального диабета различного генеза. В отличие от стандартных антидиабетических препаратов продемонстрировано выраженное позитивное влияние на состояние липидного обмена, системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты организма (АОЗ), лежащих в основе патогенеза осложнений сахарного диабета. Эффективность изученного препарата превосходила эффективность эталонного средства для лечения поздних осложнений диабета - «а-липоевая кислота».

2. Впервые установлено, что введение препарата «Цитофлавин» способствует экспериментальной коррекции неврологических и когнитивных нарушений в модели декомпенсированного СД, что обусловлено входящими в спектр фармакологической активности препарата антиоксидантной и ме-таболотропной активностью и иммунопротективными свойствами.

Положения, выносимые на защиту

1. Препарат «Цитофлавин», обладая невыраженным по сравнению со стандартными антидиабетическими препаратами антигипергликемическпм действием, значительно превосходит их по степени корригирующего воздействия на состояние липидного обмена, процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы защиты организма в уелоt виях декомпенсированного экспериментального диабета различного генеза.

2. Препарат «Цитофлавин» вызывает выраженный регресс патологических изменений афферентной чувствительности и функционального со$ стояния нервно-мышечной передачи, а также когнитивных нарушений, обусловленных действием диабетогена - аллоксана.

3. В основе терапевтической эффективности препарата «Цитофла-вин» в отношении поздних осложнений сахарного диабета лежит позитивное влияние на состояние процессов липопероксидации и активности анти-оксидантной системы, нарушения липидного обмена, изменения функциональной активности иммунокомпетентных клеток, а также наличие в спектре его фармакологической активности противовоспалительного действия.

Научно-практическая значимость

Полученные данные представляют собой экспериментальное обоснование роли препарата «Цитофлавин» как средства профилактики поздних осложнений сахарного диабета на гомеостатическом уровне при экспериментальном сахарном диабете.

Показано, что в основе экспериментальной терапевтической эффективности изученного препарата лежит коррекция биоэнергетических нарушений, обусловленных действием диабетогенов.

Результаты настоящего исследования определяют перспективность применения препаратов антиоксидантного/метаболического типа действия, в том числе «Цитофлавина», в комплексной терапии сахарного диабета с целью снижения риска развития осложнений, сопутствующих данному заболеванию и приводящих к инвалидизации и преждевременной смерти.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертации изложены на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» в СПб МАЛО (Санкт-Петербург, 2006, 2009), на XIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в С-Пб, 2009», заседаниях Ученого совета и межлабораторных заседаниях ФГУН «ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ» ФМБА России.

Реализация работы

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет». Результаты работы реализованы в научно-исследовательской деятельности ФГУН «ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ» ФМБА РФ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 115 страницах машинописного текста, иллюстрированы 24 таблицами, 6 рисунками и 1 схемой. Диссертация состоит из введения,.обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, главы с обсуждением результатов исследований, выводов, списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 96 отечественных и 91 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Биличенко, Светлана Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальный декомпенсированный диабет у крыс характеризуется выраженным и длительным гипергликемическим периодом, массивной гибелью Р-клеток с деструкцией островков Лангерганса, нарушениями липидного обмена и процессов ПОЛ-АОЗ, функционального состояния им-мунокомпетентных клеток и механизмов апоптоза, развитием нейродегене-ративных изменений и угнетением когнитивных функций.

2. Препарат «Цитофлавин» способствует восстановлению нарушенного липидного обмена, процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы защиты организма, в отличие от стандартных антидиабетических препаратов.

3. Препарат «Цитофлавин» эффективно корригирует нейродегенера-тивные процессы и дефицит когнитивных функций, развивающиеся у животных в условиях декомпенсированного диабета, нормализует состояние митохондриальной активности спленоцитов и снижает уровень апоптоза.

4. Препарат позитивно влияет на показатели воспалительной реакции, обусловленной действие^'лимфоцитарного митогена конканавалин А.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Биличенко, Светлана Васильевна, 2010 год

1. Аметов А.С. Перспективы развития диабетологии // Терапевтический архив 2005. - № 10. - С. 5-9.

2. Аметов А.С. Нарушение в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии диабетоном и метформином // Сахарный диабет. 2009. - № 3. - С. 33-39.

3. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (Sidney) trial // Фарматека. Междунар. мед. журн. 2004. - N 11.-С. 69-73.

4. Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин P.P. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // Рус. мед. журн. — 2005. — Т. 13. — № 6. С. 339-343.

5. Антонова К.В., Недосугова Л.В. Роль и место тиоктовой кислоты в комплексной терапии сахарного диабета // Журнал «Трудный пациент». -2008.- № 10.-С. 17-22.

6. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии // Пособие для врачей. СПб. - 2005. - 36 с.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология // М: Универсум паблишинг. — 1998. — 582 с.

8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений // М: Медицина. — 2005. — 512 с.

9. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Рольокислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии ивозможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты // Пробл. эндокр. 2005. - Т. 51. - № 3. - С. 22-32.

10. Балаболкин М.И., Чернышева Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия (учебно-методическое пособие) // Москва. -2003.- 109 с.

11. Баранов В.Г., Соколоверова И.М., Гаспарян Э.Г., Ярошевский Ю.А., Никитин А.И. Экспериментальный сахарный диабет // Л: Наука. 1983. -240 с.

12. Баринов А.Н., Новосадова М.В., Строков И.А. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению // Невролог, журн.: научно-практич. журн. 2002. - Т. 7. - № 4. - С. 53-61.

13. Барсель В.А., Щедрина И.С., Вахляев В.Д. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 18-20.

14. Барсуков И.Н. Динамика психического состояния больных с хроническими диабетическими полиневропатиями на фоне комплексной терапии // Медико-биолог. и соц-психол. пробл. безопасности в чрезвыч. ситуац. — 2009.-№3.-С. 41-43.

15. Билич И.Л., Тригулова B.C. Состояние окислительно-восстановительных процессов при сахарном диабете // Пробл: эндокри-нол. 1982. - Т. 28. - № 4. - С. 3-6.

16. Браунштейн А.Е. Процессы и ферменты клеточного метаболизма // М: Наука. 1987. - С. 548.

17. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей а-липоевой кислотой // Терапев. архив. 2005. — Т. 77. — № 10. — С. 15-19.

18. Бобырева Д. Е., Дворник И. Л., Сухачева Л. А. Применение фенсукци-нала в комплексной терапии диабетических ангиопатий у лиц пожилого возраста // Эндокринол. 1999. - Т. 4. - № 2. - С. 204.

19. Ботоцыренов Б.В., Румянцева С.А. Эффективность цитофлавина при состояниях, сопровождающихся нарушениями свободнорадикальногогомеостаза // Вестник СПбГМА им. И.И.Мечникова. 2004. - Т. 5. - № 2.-С. 151-153.

20. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения // М: Высшая школа. Пер. с англ.-1991.-399 с.

21. Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В. Сукцинат аммония -эффективный корректор циркуляторной гипоксии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1994. - Т. 118. - № 9. - С. 276-278.

22. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросов, образов, журн. 2000. - Т. 6. - № 12. - С. 13-19.

23. Волчегорский И.А., Рассохина JI.M., Мирошниченко И.Ю. Антиокси-данты при экспериментальном сахарном диабете // Пробл. эндокр. — 2008. Т. 54. - № 5. - С. 43-49.

24. Волчегорский И.А., Тишевская Н.В., Дементьева Е.В. Антианемическое действие реамберина в остром периоде аллоксанового диабета у крыс // Эксперим. и клин, фармакол. 2008. - Т. 71. - № 4. - С. 23—27.

25. Гаврилова А.Р. Хмара Н.Ф. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстратов // Лаб. дело. 1986. № 12. - С. 21-24.

26. Галстян Г.Р. Лечение дистальной) диабетической полинейропатии // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10. - № 11. - С. 506-511.

27. Глушков С.И. Сравнительная оценка состояния системы глутатиона в различных органах и тканях при острых отравлениях дихлорэтаном (экспериментальное исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб.-1998.-21 с.

28. Горбенко Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) // Эксперим. и клин, фармакология. 1999. - Т. 62. - № 5. - С. 71 -78.

29. Горбенко Н.И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция // Вопросы биол.sмед. и фармацевт, химии. 2000. - № 1. - С. 17-23.

30. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. 1998. - № 1. - С. 7-18.

31. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Фадеева Н.И., Клебанова Е.М., Кравченко Т.В., Креминская В.М. Антиоксидантная терапия диабе та и его поздних осложнений // Пособие для врачей. — М. — 2001. — 24 с.

32. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей // М: Универсум Паблишинг. 2003. - 455 с.

33. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия // М: Медицина. — 2001. — 175 с.

34. Джонсон Н., Лион Ф. Статистика и планирование эксперимента в технике* и науке. Методы планирования эксперимента // М: Мир. 1980. -516с.

35. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Успехи соврем, биол. 1993. - Т. 113. - Вып. 1. — С. 71-81.

36. Ержанова Ш.А. Клинико-биохимическая оценка антиоксидантпон терапии у больных сахарным диабетом 1 типа // Автореф. канд. дис. М. -1994.-23 с.

37. Захаров В.В. Когнитивные нарушения в неврологической клинике // Фарматека. 2006. № 7. - С. 37-43.

38. Захаров В.В., Сосина В.Б. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом // Неврол. журн. 2008.-№5.-С. 39-43.

39. Зилов А.С., Терехова А.В. Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета // Врач. 2008. - № 11. - С. 33-38.

40. Злобина Е.Н., Дедов И.И. Современные концепции иммунопатогенеза инсулинозависимого сахарного диабета // Пробл. эндокрин. 1993. - Т. 3.- № 9. - С.51-58.

41. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Сафронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма // СПб: Лань. — 1998. — 82 с.

42. Иммунологический метод // Ред. Г. Фримеля. Перевод с нем. А.П. Тарасова. // М: Медицина. 1987. - С. 294-303.

43. Каган А.Х., Кудрин А.Н., Николаев С.М. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии // М. 1986. - С. 68—71.

44. Кигель Г.Б, Харабаджахьян А.В. Показатели биологической нормы для лабораторных животных // Ростов-на-Дону. — 1978. — 95 с.

45. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(1Ч-метиламино)-13-глюцитола. // СПб. Докт. дисс. - 2005. - 311 с.

46. Коваленко А.Л., Румянцева С.А., Голубев С.Ю., Романцов М.Г. Механизм действия и фармакокинетика оригинального метаболического препарата цитофлавин // СПб. Вестник СПб госуд. мед. акад. им. И.И. Мечникова. 2004. -№ 3. С. 102-103.

47. Кондрашова М.Н. Выясненные и наметившиеся вопросы на пути исследования регуляции физиологического состояния янтарной кислотой. Терапевтическое действие янтарной кислоты. Под ред. Кондрашовой. Пущино. — 1976. - С. 8-30.

48. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. -№ 1.-С. 16—19.

49. Косенко Е.А., Каминский А.Ю., Каминский Ю.Г. Активность антиокислительных ферментов в печени и мозге снижается в ранние сроки диабета, и это снижение зависит от функционирования NMDA-рецепторов // Вопросы'мед. химии. -1999. № 1. - С. 133-137.

50. Котельников А.В. Влияние витамина Е на функцию гистогематиче-ских барьеров эндокринных желез у животных разных возрастных групп // Эксперим. эндокр. 2005. - Т. 51. - № 6. - С. 38-40.

51. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия // М: Медицина. 2000. - 227 с.

52. Кузина И.В., Гурьева И.В. Диабетическая невропатия. Современные тенденции антиоксидантной терапии // Журнал Трудный пациент. — 2008. ~ №5-6.-С. 15-20.

53. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Обмен глутатиона // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31. - С. 157-179.

54. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи совр. биол. — 1993. № 113 (1). - С. 107-122.

55. Ленинджер А. Основы биохимии // Пер. с англ. Под ред. Энгельгардта. М: Мир. - 1985. - Т. 2. - 523 с.

56. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюлл.Экспер. биол. мед. 1997. - Т. 124. — № 9. — С. 244-254.

57. Максумова М.А., Собенин И.А., Балаболкин М.И., Орехов А.Н. Ате-рогенный эффект сахаропонижающих препаратов — производных суль-фонилмочевины // Пробл. эндокринол. 1994. — Т. 40. — № 3. — С. 8—10.

58. Мамедгасанова P.M., Рахмани С.А. Динамика перекисного окисления липидов у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета // Проблемы эндокр. 1989. - Т. 35. - № 1. - С. 19-21.

59. Меньшикова Е.Б., Зенков И. К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи соврем, биол. 1993. - Т. 113. - Вып. 4. - С. 442-455.

60. Методы клинических лабораторных исследований // Ред. B.C. Камышникова. Мн: Белорусская наука. — 2001. - 695 с.

61. Мкртумян A.M. Препараты сульфонилмочевины и консенсус ADA/EASD: Все ли учтено? Пробл. эндокр. 2008. - Т. 54. - № 2. -С. 51-55.

62. Недосугова Л.В. Альфа-липоевая кислота в комплексном лечении диабетической нейропатии // Междун. эндокринол. журнал. — 2007. — Т. 2. № 8. - 49-51.

63. Нестеров А.П. Диабетические поражения органов зрения // Пробл. эндокр. 1997. - № 3. - С. 16-19.

64. Никифоров О.Н., Сазонова О.В., Суханова Л.Я. Перекисное'окисление, и состояние антиоксидантной системы у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокр. — 1997. — Т. 43. № 5. - С. 16—19.

65. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет // СПб. — 2003. 343 с.

66. Окуневич И.В., Сапронов Н.С. Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечнососудистых заболеваний // Обзоры по клин, фармак. и лекарств, терапии.- 2004. Т. 3. - № 3. - С. 3-17.

67. Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Михалев С.Л. Коррекция нарушений свободнорадикальных процессов в мозге крыс в постреанимационном периоде сукцинатом натрия // Бюл. экспер. биол. и мед. 1994. — № 2. — С. 214-215.

68. Охнянская Л.Г., Комарова А.А. Электромиография в клинике профессиональных заболеваний // М., 1970. С.81-93.

69. Петеркова В.А. Глюкофаж в лечении сахарного диабета типа 2 у детей и подростков // Фарматека. 2008. - № 17. - С. 61-64.

70. Пузырев А. А. «Дифференцировка эндокринных клеток поджелудочной железы белой крысы в составе эпителия выводных протоков» Арх. анат., гист. и эмбр. 1982. Т. LXXXII. - № 3. - С. 83-90.

71. Решетько О.В., Рыженкова И.Г., Шведова A.M. Фармакоэпидемиологический анализ лечения сахарного диабета 2 типа сахароснижающими средствами в амбулаторной практике // Клин, фармак. и терапия. 2006. - Т. 16. — № 2. - С. 57-62.

72. Румянцева С.А., Романцов М.Г. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза // Врач. 2004. - № 11. — С. 59-61.

73. Саркизов Д.С., Ремезов П.И. Воспроизведение болезней человека в экспериманте // М. 1960. - С. 309-312.

74. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма // Уч. пособие. Санкт-Петербург. - 1996. - 31 с.

75. Сперанский С.В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов // Фармакол. и токсиколог. 1965. - № 1. — С. 123-124.

76. Лабораторные методы исследования в клинике // Ред. В.В. Меньшикова М. - Медицина. - 1987. - 365 с.

77. Стальная И.Д., Горишвили Т.Г. Метод определения МДА с помощью тиобарбитуловой кислоты. Современные методы в биохимии // Под ред. Ореховича. М: Медицина. - 1977. - С. 66-68.

78. Строков И.А., Аметов А.С., Зеглер Д., Трисчелер X. Лечение диабетической полиневропатии тиоктовой кислотой (обзор литературы) // Фарматека: мед. журн. 2008. - № 17. - С. 28-35.

79. Строков И.А., Сосина В.Б., Строков К.И., Лившиц М.Ю. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом // Качество жизни. Медицина. 2007. — № 4. - С. 27-f32.

80. Строков И.А., Строков К.И., Афонина Ж.А. Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии // Лечащий врач: мед. научно-практ. журн. 2008. - № 3. - С. 10-16.

81. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вестник АМН СССР. 1988. - № 1. - С. 62-69.

82. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов // М: Медицина. -1986. 480 с.

83. Трахтенберг Ю.В., Аметов А.С., Демидова Т.А., Воробьева И.С. Антиоксидантная терапия непролиферативной диабетической ретинопатии // Врач. — 2006. № 11. - С. 36-39.

84. Хныченко Л.К., Сапронов Н.С., Окуневич И.В., Рыжова О.В. Выбор препаратов метаболического типа действия в терапии сахарного диабета // Медиц. акад. журнал. 2006. - Т. 6. - № 4. - С. 17-24.

85. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Рагозин А.К. Перспективы клинического применения альфа-липоевой кислоты // Consilium medicum. 2001. - Т. 3. - № 11. - С. 12-18.

86. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике // С-Пб. ЭЛБИ-СПб. 2003. - 128 с.

87. Шестакова С.А., Степанов Р.П., Григоренко Г.А., Федорова Н.В., Тпш ковская Ю.Н. Антиоксидантная защита и структурные изменения в головном мозге у крыс при экспериментальном сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52. - № 5. - С. 37-43.

88. American Diabetes Association Expert Committee. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care: 1997. - Vol. 20. - P. 1183-1186.

89. Andre I., Gonzalez A., Wang B. Checkpoints in the progression of aut-oummune disease: lessons from diabetes models // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. Vol. 93. - P. 2260-2263.

90. Atlan N., Ongun C., Elmali E., Kilic N., Yavuz O., Cayci B. Effect of the sulfonylurea glyburide on glutathione and glutathione peroxidase activity in alloxan-induced diabetic rat hepatocytes // Gen. Pharmacol. — 1994.- Vol. 25 (5). P. 875-878.

91. Arezzo J. The use of electrophysiology for assessment of diabetic neuropathy // Neurosci Res. Corpiun. -1997. № 21. - P. 13-23.

92. Baeuerle P., Henkel T. Function and activation of NF-kappaB in the immune systemi // Annu. Rev. Immunol. -1994. Vol. 12. - P. 141.

93. Bayens J.W., Thorpe S.R. Oxidative stress in diabetes //Antioxidants in Diabetes Management. Ed. Packer. New York: M. Dekker Inc. - 2000. - P. 58-66.

94. Belfiore F., Mogensen C. New Concepts in Diabetes and Its Treatment // Basel. New York: S.Karger AG. 2000. - 264 p.

95. Bellomo G., Thor H., Orrenius S. Modulation of cellular glutathione and protein thiol status during quinone metabolism // Methods Enzymol. 1990. -Vol. 186. - P. 627-635.

96. Biewenga G., Haenen G., Bast A. The pharmacology of the antioxidant li-poic acid // Gen. Pharmacol. -1997. Vol. 29. - P. 315-331.

97. Bond J., Stave C., Sganga A. Inequalities in dementia care across Europe: key findings of the Facing Dementia Survey // Int. J. Clin. Prac. 2005. - Vol. 59 (146).-P. 8-14.

98. Bonner-Weir S., Stubbs M., Reitz P. Pancreatic growth and regeneration // Ed. Sarvetnick. Basel. 1997. - P. 138-153.

99. Boulton A., Rayaz M., Arezzo J., Sosenko J. Diabetic Somatic Neuropathies // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1458-1486.

100. Bowler JV. Vascular cognitive impairment // Stroke. 2004. - Vol. 35. -P. 386-388.

101. Bowers L., Wong E. Kinetic serum creatinine assays; II. A critical evaluation and review // Clin. Chem. 1980. Vol. 26. P. 555-561.

102. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. - P. 813-820.

103. Buschard K. Diabetic animal models // APMIS. 1996. - Vol. 104. -P.609-614.

104. Campbell A. Glycaemic control in type 2 diabetes // Clin Evid. 2005. -Vol. 14. - P. 474^190.

105. Carlberg I., Mannervik B. Glutathione reductase // Methods in Enzimol. -1985. Vol. 113. - P. 484-490.

106. Garcia-Martinez J., Zhang Т., Villanueva-Penacarrillo M. In vivo stimulation of insulin release by the monoethyl, monopropyl, monoallyl and diallyl esters of succinic acid // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. — 1997. -' Vol. 95. - № 2.- P. 209-216.

107. Cowell R., Russell J. Nirosaative injury and antioxidant therapy in the management of diabetic neuropathy // J. Invest Med. 2004. - Vol. 52. - P. 33-44.

108. Crapo J., McCord J., Fridovich I. Preparation and assay of superoxide dis-mutases // In: Methods in Enzymology. Ed. Fleischer and Packer. New York. Academic. 1978. - Vol. 53. - P. 382-393.

109. Crino A., Schiaffini R., Manfrini S. A randomized trial of nicotinamid and vitamine E in children with recent onsert type 1 diabetes // Eur. J. Endocrinol- 2004. Vol. 150. - N 5. - P. 719-724.

110. Csernus V., Hammer Т., Peschke D., Peschke E. Dynamic insulin secretion from perifused rat pancreatic islets // Cell. Moll. Life Sci. 1998. - Vol. 54. -P. 733.i

111. Cullen P., von Eckardstein A., Souris S., Schulte H., Assmann G. Dyslipidaemia and cardiovascular risk in diabetes // Diabetes Obes. Metab. -1999.-Vol. l.-P. 189-198.

112. Droge W., Mihm S., Bockstette M. et al. Effect of reactive oxygen intermediates and antioxidants on proliferation and function of T-lymphocytes. //Methods Enzymol. 1994. - Vol. 234. - P. 135.

113. Ellman G. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochein. Biophys. 1959. - . Vol. 82.-№ l.-P. 70-77.

114. Estess P., DeGrendele HC., Pascual V. Functional activation of lymphocyte CD4 in peripheral blood is a marker of autoimmune disease activity. J. Clin. Invest. 1998. - 102. - P. 1173-1182.

115. Evans J., Goldfine I., Maddux В., Grodsky G. Are Oxidative Stress-Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and Beta-Cell Dysfunction? // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - № 1. - P. 1-8.

116. Falkmer S. Origin of the parenchymal cells of the endocrine pancreas: Some phylogenetic and ontogenetic aspects // Front. Gastrointest. Res. 1995.- Vol. 23. P. 2-29.

117. Frantisek V., Stozicky A., Racek Y., Varvarovska J. Parameters of oxidative stress in diabetic children and their relation // Diabetes Res. and Clin. Pract. 2000. - Vol. 50 (1). - P. 423.

118. Gerold M., Grodsky G., Taylor S., Olefsky J. Kinetics of insulin secretion // In: LeRoith D. Diabetes mellitus. 2rd ed. Philadelphia. - 2000. - P. 2-9.

119. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - № 3. - P. 257-267.

120. Gorson КС, Ropper AH. Additional causes for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients // J Neurol Neurosurg Psychiat. 2006. - Vol. 77. - № 3.-P. 354-358.

121. Ghibu S., Richard C., Delemasure S. ct al. An endogenous dithiol with antioxidant properties: alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases

122. Ann Cardiol Aiigeiol (Paris). 2008. - Vol. 57. - № 3. - P. 161-165.С

123. Ha H., Kim K. Role of oxidative stress in the development of diabetic nephropathy // Kidney Int. Suppl. 1995. Vol. 51. - P. 18-21.

124. Harris M. Definition and Classification of Diabetes Mellitus and the New Criteria for Diagnosis // In: LeRoith D., Taylor S., Olefsky J. Diabetes mellitus. 2rd ed. Philadelphia. 2000. - P. 326-333.

125. Homo-Delarche F., Boitard C. Autoimmune diabetes: the role of the islets of Langerhans // Immunol. Today. Vol. 17. - P. 456-460.

126. Ikcda Т., Iwata K., Murakami H. Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine // Biochem. Pharmacol. -2000.-Vol. 59 (7).-P. 887-890.

127. Kawada J. New hypotheses for the mechanisms of streptozotocin and alloxan inducing diabetes mellitus // Yakugaku Zasshi. —1992. — Vol. 112. № 11.-P. 773-791.

128. King H., Aubert R., Herman W. Global burden of diabetes 1995-2025 // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 1414-1417.

129. Kornberg A., Horecker В., Smyrniot P. Glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconic dehydrogenase // Meth. Enzymol. - 1955. - Vol. 1.- P. 323-327.

130. Kosugi E., Kuboki K., Higa M. Is urinary glutation-s-transferase a useful marker of angiotensin-convertiny enzyme Inhibitor therapy in diabetic nephropathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. - Vol. 50 (1). - P. 261.

131. Koya D., King G.L. Protein kinase С activation and the development of diabetic complications // Diabetes. 1998. - Vol 47. - Issue 6. - P. 859-866.

132. Koo J., Ni Z, Oviesi F, Vaziri N. Antioxidant therapy potentiates antihypertensive action of insulin in diabetic rats // Clin. Exp. Hypertens. 2002. — Vol. 24.-№5.-P. 333-344.

133. Kukreja A., Maclaren N. Autoimmunity and diabetes // Journ. of Clin. Endocrinol, and Metabolism. 1999. - Vol. 84. -№ 12. - P. 4371-4378.

134. Lahdenpohja N., Savinainen K., Hurme M. Pre-Exposure to Oxidative stress decreases the nuclear factor-kb-dependent transcription in T lymphocytes // The Journal of Immunology. 1998. Vol. 160. - P. 1354-1358.

135. Laghmich A., Ladriere L. Malaisse-Lagae F. Stimulation of biosynthetic activity by novel succinate esters in rat pancreatic islets // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 55. - № 6. - P. 909-913.

136. Ling Z., Kiekens R., Mahler Т., et al. Effects of chronically elevated glucose levels on the functional properties of rat pancreatic 3-cells // Diabetes. -1996. Vol. 45. - P. 1774-1777.

137. Mabley J., Belin V., John N., Green I. IGF-1 reverses IL-lp inhibition of insulin secetion, induction of NO synthase and cytokine-mediated apoptosis in rat islets of Langergans. FEBS-Lett. 1997. - Vol. 417. - P. 235-238.

138. Mandrup-Poulsen Т. P-cell apoptosis // Diabetes. 2001. - Vol. 50 (1). -P. 858-863.

139. Mates J., Perez-Gomez C., Nurez de Castro 1. Antioxidant enzymes and human diseases // Clin. Biochem. 1999. - Vol. 32. - P. 595-603.

140. Malaisse W., Malaisse-Lagae F., Sencr A., Pipeleers D. Determinants of selective toxicity of alloxan to the pancreatic В cell // Proc. Natl. Acad. S^. USA. 1982. - Vol. 79. - P. 927-930.

141. Mannervick В., Axelsson K. Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thyol-disulfide interchange // Biochem. J. 1980. - Vol. 190. -№ 1. - P. 125-130.

142. Meigs J., Larson M., Fox C., Keaney J. Association of Oxidative Stress, Insulin Resistance, and Diabetes Risk Phenotypes The Framingham Offspring Study // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P. 2529-2535.

143. Mezzetti A., Guglielmi M. D., Pierdomenico S. D. et al., Increased synte-matic oxidative stress after elective endarterectomy: relation to vascular healing and remodelling // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2659-2665.

144. Midaoui A., Elimadi A., Wu L., Haddad P., de Champlain J. Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production /Mm J Hypertens. 2003. - Vol. 16. - № 3. - P. 173179.

145. Morcos M., Borcea V., Isermann B. Effect of the antioxidant lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patient with diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 2001. - Vol. 52. - P. 175-183.

146. Nilsson Т., Shultz V., Berggren P-O., Corkey В., Tornheim K. Temporal patterns of changes in ATR/ADP ratio, glucose-6-phosphate and cytoplasmic free Ca++ in glucose-stimulated pancreatic p-cells // J. Biochem. 1996. — Vol. 314.-P. 91-95.

147. O'Brien В., Harmon В., Cameron D., Allan D. Apoptosis is the moiL oi beta-cell death responsible for the development of IDDM in the nonobese diabetic (NOD) mouse // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 750-757.

148. Opara E. Role of oxidative stress in the etiology of type 2 diabetes and the effect of antioxidant supplementation on glycemic control // J. Invest Med. -2004. -Vol. 52.-P. 19-23.

149. Overvad K., Diamant В., Holm I. Coenzyme Q10 in health and disease // Eur. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 53. - P. 764-770.

150. Packer L., Tritschler H., Wcssel K. Neuroprotection by metabolic anu -dant alpha- lipoic acid // Free Radic. Biol. Med. 1997. -Vol. 22. - P. 359378.

151. Penkowa M., Moline^o A., Carrasco J., Hidalgo J. IL-6 deficiency reduces the inflammatory response and increases oxidative stress and neurodegenera-tion after kainic acid-induced seizures. 2001 // Neuroscience. Vol. 102. - P. 805-818.

152. Personelle J., Bolivar de Souza Pinto E., Ruiz R. O., Injection of vitamin A acid, vitamin E., and vitamin С for treatment of tissue necrosis // Aesthetic Plast. Surg. -1998. Vol. 22. - P. 58-64.

153. Rosen P., Nawroth P., King G. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and complications // Diabetes Metab. Res. К 2001. Vol. 17. - P. 189-212.

154. Rossini A., Greiner D., Friedman H. Immunopathogenesis of diabetes mel-litus // Diabetes Review. 1993. - Vol. 1. - P. 43-46.

155. Saikumar P, Dong Z,' Mikhailov V, Denton M, Weinberg JM, Venkatacha-lam MA. Apoptosis: definition, mechanisms, and relevance to disease // Am J Med. 1999. - Vol. 107. - P. 489-506.

156. Sakurai K., Katoh M., Someno K. et al. Apoptosis and mitochondrial damage in INS-1 cells treated with alloxan // Biol. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 24. - P. 876-882.

157. Salonen R., Nyyssonen K., Kaikkonen J. Six-year effect of combined vitamin С and E supplementation on atherosclerotic progression: the antKsxi<! supplementation in atherosclerosis prevention (ASAP) study // Circulation. 2003. Vol. 107. - P. 947-953.

158. Sampson M., Langrish-Smith A., Greenwood R. Oral vitamin E supplementation and oxidative,, stress in type 1 diabetic patient and controls // Diabe-tologia. 1998. Vol. 41 (1). - P. 322.

159. Sargeant L., Wareham N., Bingham S. Vitamin С and hyperglycemia in the European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk) study: a population-based study // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 726-732.

160. Shafrir E. Animals with Diabetes: The Diabetes Annual/6 // Eds: Alberty and Krall. 1999. - P. 634-663.

161. Schaublin G., Michet C., Dyck P., Burns T. An update on the classification and treatment of vasculitic neuropathy // Lancet Neurol. 2005. - Vol. 4. - № 12. - P. 853-865.

162. Shen W., Liu K., Tian C. Protective effects of R-alpha-lipoic acid and ace-tyl-L-carnitine in MIN6''and isolated rat islet cells chronically exposed to oleic acid // J. Cell Biochem. 2008. - Vol. 104. - № 4. - P. 1232-4331.

163. Shiamsunder P., Sridhar Chitturi, Bipin Kumar Sethi, Ancez. Oxidative Stress in Diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. - Vol. 50 (1). - P. 128132.

164. Stepensky D., Friedman M., Srour W., Raz I., Hoffman A. Preclinical evaluation of pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for oral CR metformin formulation // Journ. of Controlled Release. 2001. - Vol. 71. -Na <. P. 107-115.

165. Taylor A., Taylor A., Vadgama P. Analytical reviews in clinical biochemistry: the estimation of urea // Ann. Clin. Biochem. 1992. - Vol. 29. - P. 245264.

166. Tinkler J., Bohm F., Schalch W., Truscott T. Dietary carotenoids protect human cells from damage // J. Photochem. Photobiol. 1994 - Vol. 26 - P. 283-285.

167. Trinder P., Saunders W. Mono reagent enzymatic glucose. In clinical chemistry // Philadelphia. London. 1969. - P. 24-27.

168. Turi S., Nemeth I., Torkos A., Saghy L., Varga I., Matkovics В., Nagy 1 Oxidative stress and antioxidant defence mechanism in glomerular diseases // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 22. - P. 161-168.

169. Uehara M., Kohlman N., Zanella M., Ferreira S. Metabolic and haemody-namic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension // Diabetes Obes:,Metab. 2001. - Vol. 3. - P. 319-325.

170. Uchiyama M., Michara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test // Anal. Biochem. 1978. - Vol. 86. № 1. — P. 271-278.

171. Viana M., Aruoma O., Herrera E. Oxidative damage in pregnant diabetic rats and-their embryos // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - P. 11151121.

172. Walde S., Dohle C., Schott-Ohly P., Gleichmann H. Molecular target structures in alloxan-induced diabetes in mice // Life Sci. 2002. - Vol. 71. -№ 14.-P. 1681-1694.

173. Weber J., van Zanten A. Interferences in current methods for measurement of creatinine // Clin. Chem. 1991. - Vol. 37. - P. 965-700.

174. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004. - Vol. 21. - P. 114-121. •

175. Zhang Y., Marcillat O., Giulivi C. et al. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase // J. Biol. Chem. — 1990. Vol. 265. - P. 16330 - 16336.