Антимикробный эффект производных 2(5H)-фуранона в отношении грамположительных бактерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Шарафутдинов Иршад Султанович

• Шарафутдинов Иршад Султанович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шарафутдинов Иршад Султанович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Инфекционные заболевания, вызываемые грамположительными бактериями

1.1.1 Золотистый стафилококк S. aureus

1.1.2 Характеристика ротовой микрофлоры

1.1.3 Особенности бактерий Bacillus cereus

1.2 Антибиотикотерапия инфекций, вызываемых грамположительными бактериями

1.3 Влияние антибиотиков на вирулентность S. aureus

1.3.1 Подавление белкового синтеза в клетках

1.3.2 Нарушение синтеза клеточной стенки

1.3.3 SOS-ответ

1.3.4 Глобальные регуляторы вирулентности

1.4 Бактериальные биопленки и их структура

1.4.1 Образование биопленок бактериями вида S. aureus

1.4.2 Формирование биопленок как фактор вирулентности

1.5 Устойчивость биопленок к антибиотикотерапии

1.6 Производные фуранонов как антибактериальные соединения

Заключение

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исследуемые соединения

2.2 Методы работы с бактериальными клетками

2.2.1 Штаммы

2.2.2 Питательные среды

2.2.3 Культивирование бактерий

2.2.4 Определение количества КОЕ

2.2.5 Определение минимальной подавляющей (МПК) и минимальной бактерицидной концентраций (МБК)

2.2.6 Окрашивание биопленки генциановым фиолетовым

2.2.7 Оценка антимикробных агентов на способность к эрадикации сформированных бактериальных биопленок

2.2.8 Анализ кривой эрадикации от времени (Time-kill assay)

2.2.9 Анализ антимикробного эффекта при комбинированном применении антимикробных агентов (метод шахматной доски, den Hollander, 1998)

2.2.10 Оценка развития устойчивости

2.2.10.1 Получение устойчивых штаммов на чашках с градиентным агаром

2.2.10.2 Получение устойчивых штаммов на жидкой питательной среде в планшетах

2.3 Работа с эукариотическими клетками

2.3.1 Линии клеток

2.3.2 Условия культивирования

2.3.3 Оценка митохондриальной активности

2.3.4 Оценка повреждения плазматической мембраны

2.4 Микроскопия

2.4.1 Световая микроскопия

2.4.2 Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ)

2.4.3 Атомно-силовая микроскопия (АСМ)

2.5 Методы работы с белками

2.5.1 Электрофорез белков в нативных условиях

2.5.2 Окрашивание полиакриламидных гелей нитратом серебра

2.5.3 Идентификация белков-субстратов для соединения Ф105

2.6 Аналитические методы

2.6.1 Оценка внутриклеточного уровня активных форм кислорода

2.6.2 Оценка мембранного потенциала

2.6.3 Определение активности глутаминсинтетазы

2.6.4 Математическая обработка данных и биоинформатика

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Биологическая активность производных 2(5#)-фуранона

3.2 Антимикробная активность производного 2(5#)-фуранона Ф105 в отношении

S. aureus

3.2.1 Действие производного 2(5Я)-фуранона Ф105 против биопленок S. aureus

3.2.2 Синергизм производного 2(5#)-фуранона Ф105 с различными антибиотиками в отношении S. aureus

3.2.3 Механизм антимикробного действия производного 2(5#)-фуранона Ф105

3.2.3.1 Проникновение аналога Ф105 в бактериальные клетки

3.2.3.2 Проникновение аналога Ф105 в биопленку S. aureus

3.2.3.3 Индукция Ф105 активных форм кислорода (АФК)

3.2.3.4 Влияние Ф105 на мембранный потенциал

3.2.3.5 Влияние Ф105 на целостность клеток S. aureus

3.2.3.6 Ф105 неспецифично взаимодействует с рядом внутриклеточных белков

S. aureus

3.3 Антимикробная активность производного 2(5#)-фуранона Ф131 (структурного аналога Ф105) в отношении ротовой микрофлоры

3.3.1 Исследование антимикробного действия соединения Ф131 при комбинировании с антибиотиками в отношении Streptococcus spp

3.4 Антимикробная активность производного 2(5#)-фуранона Ф123 в отношении

B. cereus

3.4.1 Синергетический эффект производного 2(5Я)-фуранона Ф123 в сочетании с другими антимикробными веществами в отношении B. cereus

3.4.2 Оценка развития устойчивости B. cereus к производному 2(5#)-фуранона Ф123

3.4.3 Влияние производного 2(5Я)-фуранона Ф123 на биопленки B. cereus

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ф12 Ф70

Ф104

Ф105

Ф122

Ф123

Ф125

Ф131

Ф132

Ф133

Ф134

Ф135

Ф145

АА А^

ВК-АА BSA

СС50

СТАВ

5-Гидрокси-4-[(4-метилфенил)сульфанил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон

5-Гидрокси-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-хлор-2(5Н)-

фуранон

5(5')-[(1^,2^,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-

метилфенил)сульфанил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон

5(5')-[(1^,2^,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-

метилфенил)сульфонил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон

3,4-Дибром-5(£Н(1^2Я,45>1,7,7-

триметилбицикло[2.2.1 ]гептан-2-илокси]-2(5Н)-фуранон 3,4-Дихлор-5(5)-[(15',2^,45')-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-

2-илокси]-2(5Н)-фуранон

5(5)-[(1.К,2,5',5 Д)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-3,4-дихлор-2(5Н)-фуранон

5(5')-[(15',2^,45')-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-

3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2(5Н)-фуранон

4-[(4-Бромфенил)сульфонил]-5(5)-[(1^,2Л,45)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ]-гептан-2-илокси]-3-хлор-2(5Н)-фуранон 3-Бром-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5(5')-[(15',2^,45')-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Н)-фуранон 3-Бром-5(5)-[(1^,2^,45)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2(5Н)-фуранон 3-Бром-4-[(4-бромфенил)сульфонил]-5(Л)-[(1^,2^,4Л)-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Н)-фуранон 5(5')-[2-(Бензотиазол-2-ил)-4-бромфенокси]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон

Акриламид

Аргинин

Бис-акриламид

Бычий сывороточный альбумин Концентрация вещества, снижающая количество жизнеспособных клеток эукариот в два раза Цетилтриметиламмония бромид

DioC2(3) 3,3'-диэтилоксакарбоцианина йодида

DioC6(3) 3,3'-дигексилоксакарбоцианин иодид

DTT Дитиотреитол

Концентрация вещества, снижающая МПК другого вещества в

EC50

два раза

His Гистидин

LB Питательная среда Лурия-Бертани

Lys Лизин

LA Агаризованная среда LB

MSSA Метициллин-чувствительный золотистый стафилококк

MSSA Метициллин-резистентный золотистый стафилококк

ONPG Орто-нитрофенил-Р-О-галактопиранозид

PBS Фосфатно-солевой буфер

SDS Додецилсульфат натрия

АСМ Атомно-силовая микроскопия

АТФ Аденозинтрифосфат

АФК Активные формы кислорода

БМХ Бульон Мюллера-Хинтона

БПК Минимальная концентрация, подавляющая биопленку

БСА Бычий сывороточный альбумин

БХ Бензалкония хлорид

ГС Глутаминсинтетаза

ДМСО Диметилсульфоксид

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДХФДА 2',7'-дихлорфлуоресцин диацетат

иФИК Индекс фракционной ингибирующей концентрации

кДа Килодальтон

КЛСМ Конфокальная лазерная сканирующая микроскоия

КОЕ Колониеобразующие единицы

МБК Минимальная бактерицидная концентрация

Минимальная бактерицидная концентрация в отношении

МБК-Б

бактерий, внедренных в биопленку

МПК Минимальная подавляющая концентрация

ОП Оптическая плотность раствора

ПААГ Полиакриламидный гель

ПСА Персульфат аммония

СКО Стандартное квадратичное отклонение

ТЕМЕД Тетраметилетилендиамин

Трис 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол

ТХУ Трихлоруксусная кислота

ФЭК Фотоэлектрокалориметр

ЭДТА Этилендиаминтетраацетат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антимикробный эффект производных 2(5H)-фуранона в отношении грамположительных бактерий»

ВВЕДЕНИЕ

Инфекционные заболевания, вызываемые грамположительными бактериями, представляют собой серьезную проблему для медицины, и стремительно растущее распространение множественной лекарственной устойчивости требует активной разработки новых антимикробных агентов и терапевтических подходов [Dryden et al., 2017; Hodille et al., 2017].

Staphylococcus aureus является одним из наиболее распространенных патогенов в больничной среде, а его множественная лекарственная устойчивость зачастую усложняет терапию пациентов. Больничная «супербактерия» S. aureus, устойчивая к метициллину (MRSA), приводит к большому количеству случаев летального исхода в результате развития вторичного заражения и сепсиса, и во многих странах существуют государственные программы, направленные на снижение уровня инфекций MRSA [Woodford and Livermore, 2009; Rondeau et al., 2016]. К сожалению, в настоящее время наблюдается распространение вирулентных штаммов MRSA в обществе среди здоровых людей и MRSA является наиболее часто идентифицируемым антибиотикоустойчивым патогеном во многих частях мира, включая Европу, Америку, Северную Африку, Ближний Восток и Восточную Азию. Согласно исследованиям, проведенным в 17 медицинских учреждений в разных регионах России, распространенность оксациллинрезистентного S. aureus (ORSA) составила 33.5% и варьировала от 0% до 89.5% в разных больницах [Stratchounski et al., 2005].

Ротовая бактериальная флора представляет собой огромный состав из сотен различных видов [Kolenbrander et al., 2010]. До 90% массы биопленки принимают ранние колонизаторы Streptococcus spp. [ten Cate, 2006], которые инициируют адгезию к поверхности полости рта и являются первым звеном при образовании зубного налета и зубного камня, приводящих к кариесу и парадонтозу. За последние пятнадцать лет резистентность к антибиотикам у представителей микрофлоры полости рта увеличилась в разы, главным образом из-за распространения генов бета-лактамаз [Handal and Olsen, 2000; Flemming et al., 2016]. Кроме того, во многих частях мира штаммы S. pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью также относятся к превалирующим патогенным микроорганизмам [Keller et al., 2016].

Другой представитель грамположительных бактерий - Bacillus cereus, спорообразующий микроорганизм, ранее считавшийся причиной пищевых отравлений [Arnesen et al., 2008; Brezillon et al., 2015], в настоящее время рассматривается как один из инфекционных агентов, обладающих устойчивостью к ванкомицину и ципрофлоксацину и

приводящих к гибели недоношенных новорожденных [Turabelidze et al., 2013; Torkar et al., 2016; Lotte et al., 2017].

К настоящему времени известно, что подавляющее большинство бактерий, включая патогенные, предпочтительным образом существуют в виде биопленок. Бактериальные биопленки представляют собой сообщество из микробных клеток, адгезированных на поверхности плотной или жидкой среды и при этом находящихся под защитной оболочкой, называемой матриксом, который состоит из ряда внеклеточных полимеров, таких как полисахариды, протеины и нуклеиновые кислоты [Donlan, 2002]. Биопленка значительно снижает восприимчивость бактерий к различным факторам внешнего стресса [Donlan, 2002]. Поэтому клетки, находящиеся в биопленке, могут иметь устойчивость к противомикробным препаратам в 1000 раз превосходящую устойчивость планктонных клеток [Sanchez-Vizuete et al., 2015; Cosgrove et al., 2002], а также более высокую устойчивость к иммунной системе организма-хозяина. Бактериальные биопленки, находящиеся на поверхности раны, замедляют процесс заживления, и таким образом, осложняют лечение хронических ран [Roy et al., 2017]. В настоящее время терапия таких инфекций основана на применении альтернативных антибактериальных агентов в сочетании с антибиотиками, что позволяет добиться высокой локальной концентрации лекарственных средств, при меньших рисках развития побочных явлений [May et al., 2009; Jin et al., 2015; Percival et al., 2016; Bortolin et al., 2017].

Для борьбы с инфекциями, ассоциированными с бактериальными биопленками могут применяться различные стратегии, основанные на (1) эрадикации зрелых биопленок, например, ферментами разрушающими компоненты матрикса [Baidamshina et al., 2017], (2) проникновении антимикробных агентов в матрикс биопленки, с последующим бактерицидным действием на бактерии [Singh et al., 2010] и наконец (3) подавлении образования биопленок [Yujie et al., 2013]. В последнее десятилетие интенсивно изучаются производные 2(5#)-фуранона, которые показывают как антимикробную, так и антибиопленочную активности. В то время как большинство производных 2(5#)-фуранона действуют на систему чувства кворума грамотрицательных бактерий, что приводит к подавлению образования биопленки, некоторые производные 2(5#)-фуранона также способны подавлять образование биопленок грамположительными бактериями Bacillus subtilis и Staphylococcus epidermidis [Lonn-Stensrud et al., 2009; Kayumov et al., 2015]. В частности, было показано, что производное 2(5Я)-фуранона полностью подавляло образование биопленок клетками S. epidermidis без каких-либо разрушающих или токсических последствий. С другой стороны, производное фуранона с бромированной группой приводило к увеличению продукции внеклеточного матрикса

клетками S. aureus [Yujie et al., 2013], что демонстрирует отсутствие единообразия в механизме действия этих соединений на бактерии. Кроме того, в нескольких других экспериментах была продемонстрирована бактерицидная активность производных 2(5H)-фуранона против грамположительных бактерий без влияния на процессы образования биопленки [Ren et al., 2004; Kitty et al., 2015].

Сотрудниками Химического Института КФУ был синтезирован ряд производных 2(5Н)-фуранона, среди которых в ходе предварительного скрининга были идентифицированы соединения, демонстрирующие наибольшую антимикробную активность в отношении грамположительных бактерий, в частности соединения с условными названиями Ф105, Ф123, Ф131.

Целью работы явилась характеристика антимикробной активности новых производных 2(5Н)-фуранона, 5^-[(1^^,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон (Ф105), 3,4-Дихлор-5(£)-[(1^2^,4£)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Я)-фуранон (Ф123) и 5(S)-[(1S,2R,4S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил) сульфонил]-2(5Н)-фуранон (Ф131), синтезированных в Химическом институте КФУ. В работе решались следующие задачи:

1) Установить спектр антибактериальной активности новых производных 2(5Н)-фуранона 5 ^-[(Щ2^5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон (Ф105), 3,4-Дихлор-5(£)-[(^,2^,4£)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Н)-фуранон (Ф123) и 5(S)-[(1S,2R,4S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2(5Н)-фуранон (Ф131), определить значения МПК и МБК в отношении разных групп бактерий.

2) Оценить возможность подавления формирования биопленок, а также эрадикации сформированных биопленок грамположительных бактерий соединениями Ф105, Ф123, Ф131.

3) Установить степень синергизма соединений Ф105, Ф123, Ф131 с различными группами антибиотиков.

4) Охарактеризовать цитотоксичность соединений Ф105, Ф123, Ф131 в отношении эукариотических клеток и оценить возможность их системного и наружного применения.

5) Выявить механизм антимикробного действия 3-хлор-5(S)-[(1R,2S,5R)-2-изопропил-5- метилциклогексилокси]-4-[4-метилфенилсульфонил]-2(5Н)-фуранона (Ф105) на клетки Staphylococcus aureus.

Научная новизна полученных результатов

Впервые показано, что 3-хлор-5^-[(Щ2^5^)-2-изопропил-5-

метилциклогексилокси]-4-[4-метилфенилсульфонил]-2(5#)-фуранон (Ф105) имеет бактерицидную активность в отношении клеток метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA), в том числе встроенных в матрикс биопленки. Впервые показано, что 5(S)-[(1S,2R,4S)-Борнилокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфанил]-2(5Н)-фуранон (Ф131) способен подавлять образование биопленок Streptococcus mutans, S. oralis, S. mitis, S. pyogenes, S. salivarius, S. sobrinus и S. sanguinis, а также оказывать губительный эффект на их клетки в составе зрелой биопленки. Впервые показано, что 3,4-дихлор-5^-[(1 £,2^,4£)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Я)-фуранон (Ф123)

проявляет селективную бактерицидную активность в отношении Bacillus cereus.

Впервые установлено, что соединения Ф105 и Ф123 демонстрируют эффект синергизма с аминогликозидными антибиотиками и бензалкония хлоридом. Впервые продемонстрировано, что флуоресцентный 5-[2-(бензотиазол-2-ил)-4-бромфенокси]-3-хлор-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-2(5Я)-фуранон (Ф145), аналог соединения Ф105, способен проникать в матрикс биопленки, а также непосредственно в клетки грамположительных бактерий S. aureus и B. cereus, но не в клетки грамотрицательных K. pneumonie и S. marcescens.

Впервые установлен молекулярный механизм действия Ф105 на клетки S. aureus, который заключается в индукции образования активных форм кислорода и прямом взаимодействии с рядом внутриклеточных белков S. aureus, что приводит к нарушению их структуры и физико-химических свойств.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты представляют собой новый блок теоретических знаний об антибактериальном спектре действия новых производных 2(5#)-фуранона - соединений Ф105, Ф123 и Ф131, а также позволяют рассматривать химическую структуру данных соединений как основу для разработки антисептических препаратов для терапии наружных инфекций, вызываемых грамположительными бактериями.

Синергизм соединения Ф105 с аминогликозидами и бензалкония хлоридом, низкий риск развития антибиотикорезистентности, а также данные о молекулярном механизме его действия, делают его привлекательной отправной точкой для разработки альтернативных препаратов для терапии кожных инфекций, вызываемых стафилококками.

Соединение Ф131, продемонстрировавшее специфичную антибактериальную активность в отношении Streptococcus spp., может рассматриваться как основа для

разработки новых антисептических препаратов для стоматологии, в том числе обработки съемных протезов.

Низкий риск развития устойчивости к соединению Ф123, а также активность в отношении клеток B. cereus в составе биопленки, позволяет предложить это соединение в качестве основы для разработки антибактериальных препаратов для специфичной терапии инфекций, вызванных данными бактериями.

Полученные результаты соответствуют п. 20(в) Стратегии научно-технологического развития РФ, а также п. 5 Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Новые производные 2(5Н)-фуранона 3-хлор-5^-[(Щ2^5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[4-метилфенилсульфонил]-2(5Н)-фуранон (Ф105), 5(S)-[(1S,2R,4S)-Борнилокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфанил]-2(5Н)-фуранон (Ф131) и 3,4-дихлор-5(S)-[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Н)-фуранон (Ф123) проявляют антибактериальную активность в отношении грамположительных бактерий, не оказывая действия на грамотрицательные микроорганизмы; Ф123 оказывает селективный бактерицидный эффект в отношении B. cereus, не вызывая гибели других грамположительных бактерий.

2) Соединения Ф105 и Ф123 проявляют синергизм с антибиотиками аминогликозидного ряда и бензалкония хлоридом: в концентрациях до 1 мкг/мл снижают МПК последних в 2 раза.

3) Соединения Ф105, Ф123 и Ф131 обладают способностью проникать во внеклеточный матрикс биопленки и оказывать бактерицидный эффект на бактерии в составе матрикса биопленки.

4) Молекулярный механизм действия соединения Ф105 на клетки S. aureus заключается в индукции окислительного стресса и прямом взаимодействии с рядом внутриклеточных белков стафилококка, что приводит к нарушению их физико-химических свойств и структуры.

Достоверность результатов.

Достоверность полученных данных подтверждена их верификацией при разнообразном тестировании с привлечением целого арсенала современных методов микробиологии, биохимии и молекулярной биологии, характеризующихся высокой специфичностью и воспроизводимостью и выполненных на современном оборудовании.

Экспериментальный материал изложен последовательно, подтвержден иллюстрациями. Результаты экспериментов статистически достоверны. Выносимые на защиту положения диссертации опубликованы в научных зарубежных журналах с рецензированием ведущими учеными в данной области.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международной научной конференции «Biofilms7 - Microbial works of art» (Порто, 2016), 42-ом Международном научном конгрессе «FEBS: from molecules to cells and back» (Иерусалим, 2017), II Международной научной конференции «The II International Caparica Conference in Antibiotic Resistance» (Лиссабон, 2017), Международных Пущинских школах-конференциях молодых ученых - «Биология наука XXI века» (Пущино, 2016, 2017), 24-ом научном семинаре стипендиатов программ «Михаил Ломоносов» и «Иммануил Кант» 2017-2018 года (Москва, 2018 г), 25-ой Международной конференции аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2018), 5-ой Международной конференции «П0СТГЕН0М'2018» (Казань, 2018), 1-ой Международной научной конференции «Alpine winter conference on medicinal and synthetic chemistry» (Санкт-Антон, 2018), 21-ого европейского симпозиума студентов-биологов «SymBioSE Croatia» (Загреб, 2018).

Место выполнения работы и личный вклад автора

Работа выполнена лично автором на кафедре генетики и в НИЛ «Молекулярная генетика микроорганизмов» Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета. Автором диссертации совместно с научным руководителем разработаны главные направления научного исследования, сформулирована цель, поставлены задачи исследовательской работы. Диссертантом лично выполнена основная часть экспериментальных исследований, проведен анализ полученных результатов, сформулированы выводы. Написание, редактирование и оформление публикаций проводилось совместно с соавторами.

Синтез производных 2(5#)-фуранона производился научной группой под руководством доцента Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ, к.б.н. Курбангалиевой Альмиры Рафаэльевны.

Планирование экспериментов по работе с золотистым стафилококком, устойчивым к метициллину (MRSA), проводилось совместно с доктором Оливией Макаревич, Университетская клиника Йены, Германия.

Планирование экспериментов по работе с ротовой микрофлорой проводилось совместно с Профессором Майке Стиш и доктором Нико Штумппом, Медицинская школа Ганновера, Германия.

Двумерный электрофорез и идентификация белков методом масс-спектрометрии проводились сотрудниками Междисциплинарного центра протеомных исследований Казанского федерального университета.

Непосредственно атомно-силовая микроскопия и часть конфокальной лазерной сканирующей микроскопии проводились сотрудниками НИЛ «Бионанотехнологии» под руководством д.б.н. Фахруллина Равиля Фаритовича на оборудовании Центра микроскопии КФУ.

Связь работы с научными программами

Работа выполнена в рамках гранта РНФ 15-14-00046 (2015-2017) «Разработка комплексных ингибиторов бактериальных биопленок на временных и хронических имплантах на основе производных фуранона и иммобилизованных ферментов» и в рамках Программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета Министерства образования и науки РФ. Исследования поддержаны грантом Минобрнауки России и Германской службы академических обменов (DAAD) по программе «Михаил Ломоносов» 20.9981.2017/5.2 (2017) «Борьба с биопленками на имплантах: антибактериальные свойства новых производных 2(5Н)-фуранона». Исследования также проводилась при поддержке гранта Минобрнауки Республики Татарстан и Германской службы академических обменов (DAAD) по программе «Евгений Завойский» (Решение МОН РТ №7159 от 25.03.2015).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, индексируемых в базах РИНЦ, Web of Science и Scopus, и 1 монография.

Структура и объем и диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов, заключения и списка цитируемой литературы. Текст изложен на 124 страницах, проиллюстрирован 27 рисунками, включает 19 таблиц, список литературы содержит 213 библиографических источников.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Инфекционные заболевания, вызываемые грамположительными бактериями

Инфекционные заболевания, вызываемые грамположительными бактериями, представляют собой серьезную проблему для медицины, и стремительно растущее распространение множественной лекарственной устойчивости требует интенсивной разработки новых антимикробных агентов и терапевтических подходов [Hancock, 2005; Munita et al., 2015]. Золотистый стафилококк и Enterococcus spp. являются наиболее распространенными патогенами в больничной среде, а их множественная лекарственная устойчивость зачастую усложняет терапию пациентов. В последние десятилетия наблюдается значительное увеличение распространения штаммов с множественной лекарственной устойчивостью во всем мире, вызванное бесконтрольным использованием антибиотиков во всем мире, миграцией людей и интенсивным использованием антибиотиков в сельском хозяйстве [Agerso et al., 2002; Harbarth et al., 2015].

Больничная «супербактерия» Staphylococcus aureus, устойчивая к метициллину (MRSA), регулярно привлекает внимание средств массовой информации, а во многих странах даже существуют государственные программы, направленные на снижение уровня инфекций MRSA [Woodford and Livermore, 2009]. К сожалению, в настоящее время наблюдается распространение вирулентных штаммов MRSA в обществе среди здоровых людей, а также Clostridium difficile в больницах. Кроме того, во многих частях мира штаммы Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью являются основными патогенными микроорганизмами [Keller et al., 2016].

Другой представитель грамположительных бактерий Bacillus cereus, вездесущий спорообразующий микроорганизм, является широко известным патогеном, вызывающим пищевые отравления [Arnesen et al., 2008; Brezillon et al., 2015]. К настоящему времени показано, что бактерии B. cereus способны вызывать различные раневые инфекции, а также такие серьезные инфекционные заболевания, как пневмония, бактериемия и сепсис [Majed et al., 2016]. В группе риска с возможным развитием инфекции, опосредованной бактерией B. cereus, как правило, находятся люди со сниженным иммунитетом. Штаммы B. cereus, устойчивые к ванкомицину и ципрофлоксацину [Torkar et al., 2016], являются недооцененными патогенами, которые могут вызывать фатальные инфекции у недоношенных новорожденных [Turabelidze et al., 2013; Lotte et al., 2017]. Интересно, что в качестве одного из доминирующих патогенов кожной микрофлоры борцов выступил

также B. cereus, что свидетельствует о высоком уровне передачи данного микроорганизма между людьми [Martykanova et al., 2017]. Такие нестандартные инфекции могут потребовать новых методов антимикробной терапии в виде эффективных антисептических средств для спортивной гигиены [Peng et al., 2002]. Хотя резистентность бактерий B. cereus обычно ассоциирована с продукцией Р-лактамаз, известны и другие механизмы устойчивости, например связанные с устойчивостью к хлорамфениколу и тетрациклину [Savini et al., 2009; Glenwright et al., 2017]. Помимо генетически детерминированной устойчивости к антибиотикам, B. cereus способны к формированию прочных бактериальных биопленок на различных поверхностях [Majed et al., 2016], что в свою очередь снижает их чувствительность к антибиотикам [Bottone, 2010; Simoes et al., 2010].

1.1.1 Золотистый стафилококк S. aureus

Staphylococcus aureus является грамположительной бактерией, колонизирующей кожные покровы и передний носовой отдел примерно у 25-30% здоровых людей [Pantosti, 2012]. В зависимости от собственной вирулентности или иммунного статуса хозяина, S. aureus может вызывать у человека целый ряд заболеваний. В частности, S. aureus является одной из наиболее распространенных причин бактериемии и инфекционного эндокардита [Conlon, 2014; Perez-Montarelo et al., 2017]. Кроме того, он может вызывать различные инфекции кожи и мягких тканей, особенно при нарушении естественных барьеров кожи или слизистой оболочки [Bassetti et al., 2017; Song et al., 2017].

Бактерия легко приобретает устойчивость ко всем классам антибиотиков с помощью одного из двух механизмов: мутации существующего бактериального гена или горизонтального переноса гена устойчивости от другой бактерии [Simoes et al., 2016]. Из всех типов устойчивости, которые S. aureus приобрел после введения антимикробной химиотерапии в 1930-х годах, устойчивость к метициллину является наиболее важной с клинической точки зрения, поскольку один генетический элемент придает устойчивость ко всему наиболее часто назначаемому классу противомикробных препаратов - бета-лактамным антибиотикам, которые включают пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы [Grundmann et al., 2006]. До конца 20 века считалось, что золотистый стафилококк, устойчивый к метициллину является обитателем в основном медицинских учреждений, пока не началось распространения инфекций MRSA вне больницы, например, в спортивных и образовательных учреждениях. Таким образом, MRSA начали разделять по их происхождению: штаммы выделенные в больничных условиях являются приобретенными в больнице (HA-MRSA, англ. hospital-acquired MRSA) и вне больницы

(CA-MRSA, англ. community-acquired MRSA), например в спортивных учреждениях [Claassen-Weitz et al., 2016].

В настоящее время MRSA является наиболее часто выявляемым антибиотикоустойчивым патогеном во многих частях мира, включая Европу, Америку, Северную Африку, Ближний Восток и Восточную Азию. Кроме того, количество инфекций MRSA стремительно росли во всем мире в течение последних десятилетий, о чем свидетельствуют данные постоянных наблюдений по эпиднадзору, таких как Национальная система эпиднадзора за внутрибольничными инфекциями и Европейская система эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам [Turnidge and Bell, 2000; Tiemersma et al., 2004]. Согласно исследованиям, проведенным в 17 медицинских учреждений в разных регионах России, распространенность оксациллинрезистентного S. aureus (ORSA) составила 33.5% и варьировала от 0% до 89.5% в разных больницах [Stratchounski et al., 2005]. При этом, ORSA чаще всего выделяли в ожоговых отделениях (77.5%), отделениях интенсивной терапии (54,8%), травматологических и ортопедических отделениях (42.1%). В российских больницах можно отметить гомогенное распределение одних типов штаммов в разных географических областях страны. Для того чтобы предотвратить дальнейшее распространение штаммов HA-MRSA необходимо принять ряд мер, включающих в себя скрининг пациентов перед госпитализацией на возможное носительство штаммов MRSA, элиминацию штаммов MRSA у носителей, а также следование общепринятым гигиеническим мерам в медицинских учреждениях [Романов с соавт., 2013; Kong et al., 2017].

1.1.2 Характеристика ротовой микрофлоры

Ротовая бактериальная микрофлора представляет собой консорциум из сотен различных видов [Kolenbrander et al., 2010]. По мере развития микробного сообщества бактерии могут образовывать биопленочную массу, которая также известна как зубной налет - одна из основных причин разрушения зубов и заболеваний десен [Marsh et al., 2011]. Кариес является распространенным заболеванием человека и остается наиболее распространенным и дорогостоящим инфекционным заболеванием полости рта во всем мире [Selwitz et al., 2007]. Если кариес не лечить, это может приводить к разрушению зубов. В зависимости от времени и места колонизации, ротовые бактерии можно разделить на две группы: ранние и поздние колонизаторы. До 90% массы биопленки редставляют ранние колонизаторы рода Streptococcus spp. [ten Cate, 2006], которые инициируют адгезию к поверхности полости рта и имеют большое значение в

последующем формировании биопленки (Рисунок 1). Нити Corynebacterium связываются с ранее образованной биопленкой, содержащей Streptococcus и Actinomyces. На дистальных концах Corynebacterium образуются структуры в форме кукурузного початка, в которых филаменты Corynebacterium либо окружены кокками Streptococcus и Porphyromonas, в непосредственном контакте с Corynebacterium, либо окружены Haemophilus/Aggregatibacter, взаимодействующих со стрептококками. Скопления Neisseriaceae находятся в периферии биопленки. Клетки Streptococcus создают микросреду, богатую CO2, лактатом и ацетатом, также содержащую Н2О2, и с низким содержанием кислорода. Удлиненные нити Fusobacterium и Leptotrichia размножаются в промежуточном слое биопленки с низким содержанием кислорода и высоким содержанием CO2 в кольцевом пространстве (аннулюсе). Capnocytophaga, требующая СО2, также обильно размножается внутри и вокруг этого кольца. В основании биопленки преобладают нити Corynebacterium, в которые также могут быть интегрированы дополнительные палочки, нити и/или кокки.

Рисунок 1 - Обобщенная структура биопленки, образованной на поверхности зуба [Welch et al., 2016].

Поздние колонизаторы, например, Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Prevotella intermedia могут затем прятаться в матриксе общей биопленки, делая метаболизм единого сообщества более сложным. За последние пятнадцать лет резистентность к антибиотикам микрофлоры ротовой полости значительно увеличилась, главным образом из-за способности бактерий синтезировать бета-лактамазы [Handal and Olsen, 2000]. Стабильные структурные свойства матрикса и близость бактериальных клеток в биопленке, по-видимому, являются отличной средой для горизонтального переноса генов, что также обуславливает распространение генов антибиотикорезитсентности среди микроорганизмов одной биопленки [Roberts and Mullany, 2010]. Таким образом, существует необходимость в терапии биопленок, образованных бактериями ротовой микрофлоры, эффективными альтернативными противомикробными препаратами для снижения риска возникновения устойчивости к существующим антибиотикам [Bassetti et al., 2017; Dickey et al., 2017].

Наиболее распространенными бактериями, ответственными за образование зубного кариеса, являются представители группы Streptococcus viridans (от лат. viridis - зелёный), при гемолизе дающих зеленую окраску, например S. mutans и S. sobrinus [Marsh et al., 2015]. Представители этой группы микроорганизмов наиболее распространены в ротовой полости. S. mutans в большинстве случаев является причиной возникновения кариеса, при этом S. sanguinis также идентифицируется как один из кариогенных микроорганизмов. Кариогенные бактерии, которые могут вызывать заболевание, присутствуют в зубном налете, но как правило находятся в слишком низких концентрациях, чтобы вызвать инфекцию. Таким образом, инфицирование может произойти при смещении баланса, обусловленным локальными изменениями окружающей среды, такими как частое потребление сахара или неправильная чистка зубов [Marsh, 2004]. Представители группы Streptococcus viridans также могут быть вовлечены в другие инфекции полости рта, например, перикоронит. При попадании в кровоток, они могут вызвать эндокардит, особенно у людей с поврежденными сердечными клапанами. Таким образом, бактерии ротовой микрофлоры могут вызывать инфекции как в ротовой области, так и попадая в кровеносную систему, приводить к системным инфекциям.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарафутдинов Иршад Султанович, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1) Романов, А.В. Молекулярная эпидемиология внутрибольничных золотистых стафилококков в стационарах различных регионов России / А.В. Романов, Е.А. Чернов, М.В. Эйдельштейн // Молекулярная медицина. — 2013. — Т.4 — C.55-64.

2) Agerso, Y. The identification of a tetracycline resistance gene tet(M), on a Tn916-like transposon, in the Bacillus cereus group / Y.Agerso, L.B. Jensen, M. Givskov, M.C. Roberts // FEMS Microbiology Letters. — 2002. — Т.214(2). — C.251-256.

3) Alotaibi, S.M.I. Susceptibility of vancomycin-resistant and -sensitive Enterococcus faecium obtained from Danish hospitals to benzalkonium chloride, chlorhexidine and hydrogen peroxide biocides / S.M.I. Alotaibi, A. Ayibiekea, A.F. Pedersen, L. Jakobsen, M. Pinholt, H. Gumpert, A.M. Hammerum, H. Westh, H. Ingmer // Journal of Medical Microbiology. — 2017. — Т.66(12). — C.1744-1751.

4) Anderson, A. The adhesion of Bacillus cereus spores to epithelial cells might be an additional virulence mechanism / A. Anderson, P.E. Granum, and U. Ronner // Int. J. Food Microbiol. - 1998. - V.39 - P.93-99.

5) Anderson, D.G. Reconstitution of an SOS response pathway: Derepression of transcription in response to DNA breaks / D.G. Anderson, S.C. Kowalczykowski // Cell. — 1998. — Т.95(7). — C.975-979.

6) Antignac, A. Perturbation of cell wall synthesis suppresses autolysis in Staphylococcus aureus: Evidence for coregulation of cell wall synthetic and hydrolytic enzymes / A. Antignac, K. Sieradzki, A. Tomasz // Journal of Bacteriology. — 2007. — Т.189(21). — C.7573-7580.

7) Arnesen, L.P.S. From soil to gut: Bacillus cereus and its food poisoning toxins / L.P.S. Arnesen, A. Fagerlund, P.E. Granum // FEMS Microbiology Reviews. — 2008. — Т.32(4). — C.579-606.

8) Arslan, S. Toxigenic genes, spoilage potential, and antimicrobial resistance of Bacillus cereus group strains from ice cream / S. Arslan, A. Eyi, R. Kucuksari // Anaerobe. — 2014. — Т.25 — C.42-46.

9) Atshan, S.S. Comparative proteomic analysis of extracellular proteins expressed by various clonal types of Staphylococcus aureus and during planktonic growth and biofilm development / S.S. Atshan, M.N. Shamsudin, Z. Sekawi, L.T.T. Lung, F. Barantalab, Y.K. Liew, M.A. Alreshidi, S.A. Abduljaleel, R.A. Hamat // Frontiers in Microbiology. — 2015. — Т.6

10) Auger, S. Biofilm formation and cell surface properties among pathogenic and nonpathogenic strains of the Bacillus cereus group. S. Auger, N. Ramarao, C. Faille, A. Fouet, S. Aymerich, M. Gohar // Appl. Environ. Microbiol. - 2009. - V.75,№20 - P.6616-6618.

11) Baidamshina, D.R. Targeting microbial biofilms using Ficin, a nonspecific plant protease / D.R. Baidamshina, E.Y. Trizna, M.G. Holyavka, M.I. Bogachev, V.G. Artyukhov, F.S. Akhatova, E.V. Rozhina, R.F. Fakhrullin, A.R. Kayumov // Scientific Reports. — 2017. — T.7

12) Balzer, M. Accumulation of fecal indicator bacteria in river biofilms / M. Balzer, N. Witt, H.C. Flemming, J. Wingender // Water Sci. Technol. - 2010. - V.61 - P.1105-1111.

13) Barrie, D. Contamination of hospital linen by Bacillus cereus / D. Barrie, P.N. Hoffman, J.A. Wilson, J.M. Kramer // Epidemiol. Infect. - 1994. - V.113 - P.297-306.

14) Bassetti, M. Antimicrobial resistance in the next 30 years, humankind, bugs and drugs: a visionary approach / M. Bassetti, G. Poulakou, E. Ruppe, E. Bouza, S.J. Van Hal, A. Brink // Intensive Care Medicine. — 2017. — T.43(10). — C.1464-1475.

15) Bassetti, M. The role of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in skin and soft tissue infections / M. Bassetti, A. Carnelutti, E. Righi // Current Opinion in Infectious Diseases. — 2017. — T.30(2). — C.150-157.

16) Bernstein, I.L. Is the use of benzalkonium chloride as a preservative for nasal formulations a safety concern? A cautionary note based on compromised mucociliary transport / I.L. Bernstein // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2000. — T.105(1). — C.39-44.

17) Billings, N. Material properties of biofilms — a review of methods for understanding permeability and mechanics / N. Billings, A. Birjiniuk, T.S. Samad, P.S. Doyle, K. Ribbeck // Rep. Prog. Phys. - 2015. - V.78 - №.036601.

18) Birjiniuk, A. Single particle tracking reveals spatial and dynamic organization of the Escherichia coli biofilm matrix / A. Birjiniuk, N. Billings E. Nance, J. Hanes, K. Ribbeck, P.S. Doyle // New J. Phys. - 2014. - V.16. - №.085014.

19) Bisognano, C. A RecA-LexA-dependent pathway mediates ciprofloxacin-induced fibronectin binding in Staphylococcus aureus / C. Bisognano, W.L. Kelley, T. Estoppey, P. Francois, J. Schrenzel, D.M. Li, D.P. Lew, D.C. Hooper, A.L. Cheung, P. Vaudaux // Journal of Biological Chemistry. — 2004. — T.279(10). — C.9064-9071.

20) Biswas, I. Involvement of sensor kinases in the stress tolerance response of Streptococcus mutans / I. Biswas, L. Drake, D. Erkina, S. Biswas // Journal of Bacteriology. — 2008. — T.190(1). — C.68-77.

21) Böckelmann, U. Bacterial extracellular DNA forming a defined network-like structure / U. Bockelmann, A. Janke, R. Kuhn, T.R. Neu, J. Wecke, J R. Lawrence, U. Szewzyk // FEMS Microbiol. Lett. - 2006. - V.262 - P.31-38.

22) Bortolin, M. In vitro Antimicrobial Activity of Chlorquinaldol against Microorganisms Responsible for Skin and Soft Tissue Infections: Comparative Evaluation with Gentamicin and

Fusidic Acid / M. Bortolin, A. Bidossi, E. De Vecchi, M. Avveniente, L. Drago // Frontiers in Microbiology. — 2017a. — T.8 — C.10.

23) Bottone, E.J. Bacillus cereus, a Volatile Human Pathogen / E.J. Bottone // Clinical Microbiology Reviews. — 2010. — T.23(2). — C.382.

24) Blackmail, G. Quorum Sensing Inhibitors as Anti-Biofilm Agents / G. Brackman, T. Coenye // Current Pharmaceutical Design. — 2015. — T.21(1). — C.5-11.

25) Braoudaki, M. Mechanisms of resistance in Salmonella enterica adapted to erythromycin, benzalkonium chloride and triclosan / M. Braoudaki, A.C. Hilton // International Journal of Antimicrobial Agents. — 2005. — T.25(1). — C.31-37.

26) Bremer, F. In vivo biofilm formation on different dental ceramics / F. Bremer, S. Grade, P. Kohorst, M. Stiesch // Quintessence International. — 2011. — T.42(7). — C.565-574.

27) Brezillon, C. Capsules, Toxins and AtxA as Virulence Factors of Emerging Bacillus cereus Biovar anthracis / C. Brezillon, M. Haustant, S. Dupke, J.P. Corre, A. Lander, T. Franz, M. Monot, E. Couture-Tosi, G. Jouvion, F.H. Leendertz, R. Grunow, M.E. Mock, S R. Klee, P.L. Goossens // PLOS Neglected Tropical Diseases. — 2015. — T.9(4). — C.27.

28) Bryce, E. Dissemination of Bacillus cereus in an intensive care unit / J.A. Smith, M. Tweeddale, B.J. Andruschak, M R. Maxwell // Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 1993. - V.4 -P.459-462.

29) Burke, F.M. The A domain of fibronectin-binding protein B of Staphylococcus aureus contains a novel fibronectin binding site / F.M. Burke, A. Di Poto, P. Speziale, T.J. Foster // FEBS Journal. — 2011. — T.278(13). — C.2359-2371.

30) Cazares-Dominguez, V. Vancomycin modifies the expression of the agr system in multidrug-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates / V. Cazares-Dominguez, S.A. Ochoa, A. Cruz-Cordova, G.E. Rodea, G. Escalona, A.L. Olivares, J.D. Olivares-Trejo, N. Velzaquez-Guadarrama, J. Xicohtencatl-Cortes // Frontiers in Microbiology. — 2015. — T.6

31) Charpentier, E. Mechanisms of antibiotic resistance and tolerance in Streptococcus pneumoniae / E. Charpentier, E. Tuomanen // Microbes and Infection. — 2000. — T.2(15). — C.1855-1864.

32) Claassen-Weitz, S. Fecal Carriage of Staphylococcus aureus in the Hospital and Community Setting: A Systematic Review / S. Claassen-Weitz, A.O. Shittu, M.R. Ngwarai, L. Thabane, M P. Nicol, M. Kaba // Frontiers in Microbiology. — 2016. — T.7

33) Conlon, B.P. Staphylococcus aureus chronic and relapsing infections: Evidence of a role for persister cells An investigation of persister cells, their formation and their role in S. aureus disease / B.P. Conlon // Bioessays. — 2014. — T.36(10). — C.991-996.

34) Cosgrove, S.E. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species / S.E. Cosgrove, K.S. Kaye, G.M. Eliopoulous, Y. Carmeli // Arch Intern Med. — 2002. — T.162(2). — C.185-90.

35) Costerton, J.W. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infection / J.W. Costerton, P.S. Stewart, E.P. Greenberg // Science. - 1999. - V.284 - P.1318-1322.

36) Damour, O. Cytotoxicity evaluation of antiseptics and antibiotics on cultured human fibroblasts and keratinocytes / O. Damour, S.Z. Hua, F. Lasne, M. Villain, P. Rousselle, C. Collombel // Burns. — 1992. — T.18(6). — C.479-485.

37) Dejonge, B.L.M. Abnormal peptidoglycan produced in a methicillin-resistant strain of Staphylococcus aureus grown in the presence of methicillin - functional-role for penicillin-binding protein-2a in cell-wall synthesis / B.L.M. Dejonge, A. Tomasz // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1993. — T.37(2). — C.342-346.

38) Delaune, A. The WalKR System Controls Major Staphylococcal Virulence Genes and Is Involved in Triggering the Host Inflammatory Response / A. Delaune, S. Dubrac, C. Blanchet, O. Poupel, U. Mader, A. Hiron, A. Leduc, C. Fitting, P. Nicolas, J.M. Cavaillon, M. Adib-Conquy, T. Msadek // Infection and Immunity. — 2012. — T.80(10). — C.3438-3453.

39) den Hollander, J.G. Use of pharmacodynamic parameters to predict efficacy of combination therapy by using fractional inhibitory concentration kinetics / J.G. den Hollander, J.W. Mouton, H.A. Verbrugh // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1998. — T.42(4).

— C.744-748.

40) Devaraj, A. DNABII proteins play a central role in UPEC biofilm structure / A. Devaraj, S. Justice, L.O. Bakaletz, S.D. Goodman // Mol. Microbiol. - 2015. - V.96 - P.1119-1135.

41) Di Domenico, E.G. Biofilm is a Major Virulence Determinant in Bacterial Colonization of Chronic Skin Ulcers Independently from the Multidrug Resistant Phenotype / E.G. Di Domenico, I. Farulla, G. Prignano, M.T. Gallo, M. Vespaziani, I. Cavallo, I. Sperduti, M. Pontone, V. Bordignon, L. Cilli, A. De Santis, F. Di Salvo, F. Pimpinelli, I.L. La Parola, L. Toma, F. Ensoli // International Journal of Molecular Sciences. — 2017. — T.18(5).

42) Dickey, S.W. Different drugs for bad bugs: antivirulence strategies in the age of antibiotic resistance / S.W. Dickey, G.Y.C. Cheung, M. Otto // Nature Reviews Drug Discovery.

— 2017. — T.16(7). — C.457-471.

43) Dohmae, S. Bacillus cereus nosocomial infection from reused towels in Japan / S. Dohmae, T. Okubo, W. Higuchi, T. Takano, H. Isobe, T. Baranovich, S. Kobayashi, M. Uchiyama, T. Tanabe, M. Itoh, T. Yamamoto // J. Hosp. Infect. - 2008. - V.69 - P.361-367.

44) Doll, K. Quantifying implant-associated biofilms: Comparison of microscopic, microbiologic and biochemical methods / K. Doll, K.L. Jongsthaphongpun, N.S. Stumpp, A. Winkel, M. Stiesch // Journal of Microbiological Methods. — 2016. — T.130 — C.61-68.

45) Donlan, R.M. Biofilms: Microbial life on surfaces / R.M. Donlan // Emerging Infectious Diseases. — 2002. — T.8(9). — C.881-890.

46) Donlan, R.M. Biofilms: Survival mechanisms of clinically relevant microorganisms / R.M. Donlan, J.W. Costerton // Clinical Microbiology Reviews. — 2002. — T.15(2). — C.167.

47) Dryden, M.S. Reactive oxygen: A novel antimicrobial mechanism for targeting biofilm-associated infection / M.S. Dryden, J. Cooke, R.J. Salib, R.E. Holding, T. Biggs, A.A. Salamat, R.N. Allan, R.S. Newby, F. Halstead, B. Oppenheim, T. Hall, S C. Cox, L.M. Grover, Z. Al-Hindi, L. Novak-Frazer, M.D. Richardson // Journal of Global Antimicrobial Resistance. — 2017. — T.8 — C.186-191.

48) Dumitrescu, O. Beta-lactams Interfering with PBP1 Induce Panton-Valentine Leukocidin Expression by Triggering sarA and rot Global Regulators of Staphylococcus aureus / O. Dumitrescu, P. Choudhury, S. Boisset, C. Badiou, M. Bes, Y. Benito, C. Wolz, F. Vandenesch, J. Etienne, A.L. Cheung, M.G. Bowden, G. Lina // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2011. — T.55(7). — C.3261-3271.

49) Esmatabadi, M.J.D. Review of new insights into antimicrobial agents / M.J.D. Esmatabadi, A. Bozorgmehr, S.N. Hajjari, A.S. Sombolestani, Z.V. Malekshahi, M. Sadeghizadeh // Cellular and Molecular Biology. — 2017. — T.63(2). — C.40-48.

50) Fagerlund, A. Biofilm Matrix Composition Affects the Susceptibility of Food Associated Staphylococci to Cleaning and Disinfection Agents / A. Fagerlund, S. Langsrud, E. Heir, M.I. Mikkelsen, T. Moretro // Frontiers in Microbiology. — 2016. — T.7

51) Fernebro, J. Capsular expression in Streptococcus pneumoniae negatively affects spontaneous and antibiotic-induced lysis and contributes to antibiotic tolerance / J. Fernebro, I. Andersson, J. Sublett, E. Morfeldt, R. Novak, E. Tuomanen, S. Normark, B.H. Normark // Journal of Infectious Diseases. — 2004. — T.189(2). — C.328-338.

52) Fitzgerald, J.R. Characterization of a putative pathogenicity island from bovine Staphylococcus aureus encoding multiple superantigens / J.R. Fitzgerald, S.R. Monday, T.J. Foster, G.A. Bohach, P.J. Hartigan, W.J. Meaney, C.J. Smyth // Journal of Bacteriology. — 2001. — T.183(1). — C.63-70.

53) Flemming, H.C. Biofilms: an emergent form of bacterial life / H.C. Flemming, J. Wingender, U. Szewzyk, P. Steinberg, S.A. Rice, S. Kjelleberg // Nature Reviews Microbiology. — 2016. — T.14(9). — C.563-575.

54) Flemming, H.C. The perfect slime / H.C. Flemming // Colloids Surf. B. Biointerfaces. -2011. - V.86 - P.251-259.

55) Forrest, G.N. Rifampin Combination Therapy for Nonmycobacterial Infections / G.N. Forrest, K. Tamura // Clinical Microbiology Reviews. — 2010. — T.23(1). — C.14-34.

56) Fournier, B. A new two-component regulatory system involved in adhesion autolysis, and extracellular proteolytic activity of Staphylococcus aureus / B. Fournier, D.C. Hooper // Journal of Bacteriology. — 2000. — T.182(14). — C.3955-3964.

57) Fromm-Dornieden, C. Cetylpyridinium chloride and miramistin as antiseptic substances in chronic wound management - prospects and limitations / C. Fromm-Dornieden, J.D. Rembe, N. Schafer, J. Bohm, E.K. Stuermer // Journal of Medical Microbiology. — 2015. — T.64 — C.407-414.

58) Fujimoto, D.F. Opposing roles of the Staphylococcus aureus virulence regulators, Agr and Sar, in Triton X-100- and penicillin-induced autolysis / D.F. Fujimoto, K.W. Bayles // Journal of Bacteriology. — 1998. — T.180(14). — C.3724-3726.

59) Garcia, L.G. Antibiotic activity against small-colony variants of Staphylococcus aureus: review of in vitro, animal and clinical data / L.G. Garcia, S. Lemaire, B.C. Kahl, K. Becker, R.A. Proctor, O. Denis, P.M. Tulkens, F. Van Bambeke // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2013. — T.68(7). — C.1455-1464.

60) Giraudo, A.T. The sae locus of Staphylococcus aureus controls exoprotein synthesis at the transcriptional level / A.T. Giraudo, A.L. Cheung, R. Nagel // Archives of Microbiology. — 1997. — T.168(1). — C.53-58.

61) Glenwright, H. The Identification of Intrinsic Chloramphenicol and Tetracycline Resistance Genes in Members of the Bacillus cereus Group (sensu lato) / H. Glenwright, S. Pohl, F. Navarro, E. Miro, G. Jimenez, A.R. Blanch, C.R. Harwood // Frontiers in Microbiology. — 2017. — T.7 — C.15.

62) Goerke, C. Ciprofloxacin and trimethoprim cause phage induction and virulence modulation in Staphylococcus aureus / C. Goerke, J. Koller, C. Wolz // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2006. — T.50(1). — C.171-177.

63) Granum, P.E. Bacillus cereus and its toxins /P.E. Granum // J. Appl. Bacteriol. Symp. Suppl. - 1994. - V.76 - P.615-665.

64) Grundmann, H. Emergence and resurgence of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat / H. Grundmann, M. Aires-De-Sousa, J. Boyce, E. Tiemersma // Lancet. — 2006. — T.368(9538). — C.874-885.

65) Gui, Z. Azithromycin Reduces the Production of alpha-hemolysin and Biofilm Formation in Staphylococcus aureus / Z. Gui, H. Wang, T. Ding, W. Zhu, X. Zhuang, W. Chu // Indian Journal of Microbiology. — 2014. — Т.54(1). — C.114-117.

66) Guilhelmelli, F. Antibiotic development challenges: the various mechanisms of action of antimicrobial peptides and of bacterial resistance / F. Guilhelmelli, N. Vilela, P. Albuquerque, L.D. Derengowski, I. Silva-Pereira, C.M. Kyaw // Frontiers in Microbiology. — 2013. — Т.4

67) Hancock, R.E.W. Mechanisms of action of newer antibiotics for Gram-positive pathogens / R.E.W. Hancock // Lancet Infectious Diseases. — 2005. — Т.5(4). — C.209-218.

68) Handal, T. Antimicrobial resistance with focus on oral beta-lactamases / T. Handal, I. Olsen // European Journal of Oral Sciences. — 2000. — Т.108(3). — C.163-174.

69) Harbarth, S. Antimicrobial resistance: one world, one fight! / S. Harbarth, H.H. Balkhy, H. Goossens, V. Jarlier, J. Kluytmans, R. Laxminarayan, M. Saam, A. Van Belkum, D. Pittet, H.-A. World // Antimicrobial Resistance and Infection Control. — 2015. — Т.4 — C.15.

70) Hentzer, M. Inhibition of quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa biofilm bacteria by a halogenated furanone compound / M. Hentzer, K. Riedel, T.B. Rasmussen, A. Heydorn, J.B. Andersen, M R. Parsek, S.A. Rice, L. Eberl, S. Molin, N. Hoiby, S. Kjelleberg, M. Givskov // Microbiology-SGM. — 2002. — Т.148 — C.87-102.

71) Herbert, S. Subinhibitory clindamycin differentially inhibits transcription of exoprotein genes in Staphylococcus aureus / S. Herbert, P. Barry, R.P. Novick // Infection and Immunity. — 2001. — Т.69(5). — C.2996-3003.

72) Herigstad, B. How to optimize the drop plate method for enumerating bacteria / B. Herigstad, M. Hamilton, J. Heersink // Journal of Microbiological Methods. — 2001. — Т.44(2). — C.121-129.

73) Hernaiz, C. Nosocomial bacteremia and catheter infection by Bacillus cereus in an immunocompetent patient / C. Hernaiz, A. Picardo, J.I. Alos, J.L. Gomez-Garces // Clin. Microbiol. Infect. - 2003. - V.9 - P.973-975.

74) Hobley, L. Giving structure to the biofilm matrix: an overview of individual strategies and emerging common themes / L. Hobley, C. Harkins, C.E. MacPhee, N. Stanley-Wall // FEMS Microbiol. Rev. - 2015. - V.39 - P.649-669.

75) Hodille, E. The Role of Antibiotics in Modulating Virulence in Staphylococcus aureus / E. Hodille, W. Rose, B.A. Diep, S. Goutelle, G. Lina, O. Dumitrescu // Clinical Microbiology Reviews. — 2017. — Т.30(4). — C.887-917.

76) Hoffmaster, A.R. Identification of anthrax toxin genes in Bacillus cereus associated with an illness resembling inhalation anthrax. A.R. Hoffmaster, J. Ravel, D.A. Rasko, G.D. Chapman, M.D. Chute, C.K. Mariston, B.K. De, C T. Sacchi, C.Fitzgerald, L.W. Mayer, M.C. Maiden,

F.G. Priest, M. Barker, L. Jiang, R.Z. Cer, J. Rilstone, T.D. Reed, T. Popovic, C.M. Fraiser // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - V.101 - P.8449-8454.

77) Jennings, L.K. Pel is a cationic exopolysaccharide that cross-links extracellular DNA in the Pseudomonas aeruginosa biofilm matrix / L.K. Jennings, K.M. Storek, H.E. Ledvina, C. Coulon, L S. Marmont, I. Sadovskaya, P R. Secor, B.S. Tseng // Proc. Nat Acad. Sci. USA. -2015. - V.112 - P.11353-11358.

78) Jin, S.G. In Vivo Wound-Healing Effects of Novel Benzalkonium Chloride-Loaded Hydrocolloid Wound Dressing / S.G. Jin, A.M. Yousaf, S.W. Jang, M.W. Son, K.S. Kim, D.W. Kim, D.X. Li, J O. Kim, C S. Yong, H.G. Choi // Drug Development Research. — 2015. — T.76(3). — C.157-165.

79) Kali, A. Antibacterial synergy of curcumin with antibiotics against biofilm producing clinical bacterial isolates / A. Kali, D. Bhuvaneshwar, P.M.V. Charles, K.S. Seetha // Journal of basic and clinical pharmacy. — 2016. — T.7(3). — C.93-6.

80) Kalita, S. Chloramphenicol encapsulated in poly-epsilon-caprolactone-pluronic composite: nanoparticles for treatment of MRSA-infected burn wounds / S. Kalita, B. Devi, R. Kandimalla, K.K. Sharma, A. Sharma, K. Kalita, A.C. Kataki, J. Kotoky // International Journal of Nanomedicine. — 2015. — T.10 — C.2971-2984.

81) Kamatou, G.P.P. Menthol: A simple monoterpene with remarkable biological properties / G.P.P. Kamatou, I. Vermaak, A.M. Viljoen, B.M. Lawrence // Phytochemistry. — 2013. — T.96 — C.15-25.

82) Karimi, A. Interplay of physical mechanisms and biofilm processes: review of microfluidic methods / A. Karimi, D. Karig, A. Kumar, A.M. Ardekani // Lab Chip. - 2015. -V.15 - P.23-42.

83) Kayumov, A.R. Inhibition of biofilm formation in Bacillus subtilis by new halogenated furanones / A.R. Kayumov, E.N. Khakimullina, I.S. Sharafutdinov, E.Y. Trizna, L.Z. Latypova, L. Hoang Thi, A.B. Margulis, M.I. Bogachev, A.R. Kurbangalieva // Journal of Antibiotics. — 2015. — T.68(5). — C.297-301.

84) Kayumov, A.R. New Derivatives of Pyridoxine Exhibit High Antibacterial Activity against Biofilm-Embedded Staphylococcus Cells / A.R. Kayumov, A.A. Nureeva, E.Y. Trizna, GR. Gazizova, M.I. Bogachev, N.V. Shtyrlin, M.V. Pugachev, S.V. Sapozhnikov, Y.G. Shtyrlin // BioMed research international. — 2015. — T.2015 — C.890968-890968.

85) Keller, L.E. Nonencapsulated Streptococcus pneumoniae : Emergence and Pathogenesis / L.E. Keller, D A. Robinson, L.S. McDaniel // Mbio. — 2016. — T.7(2).

86) Kifer, D. Antimicrobial potency of single and combined mupirocin and monoterpenes, thymol, menthol and 1,8-cineole against Staphylococcus aureus planktonic and biofilm growth / D. Kifer, V. Muzinic, M.S. Klaric // Journal of Antibiotics. — 2016. — T.69(9). — C.689-696.

87) Kivanc, S.A. Bacillus Spp. isolated from the conjunctiva and their potential antimicrobial activity against other eye pathogens / S.A. Kivanc, M. Takim, M. Kivanc, G. Gullulu // African Health Sciences. — 2014. — T.14(2). — C.364-371.

88) Klinger-Strobel, M. Effects of colistin on biofilm matrices of Escherichia coli and Staphylococcus aureus / M. Klinger-Strobel, C. Stein, C. Forstner, O. Makarewicz, M. Pletz // International Journal of Antimicrobial Agents. — 2017. — T.49(4). — C.472-479.

89) Koch, C. Coupling electric energy and biogas production in anaerobic digesters — impact on the microbiome / C. Koch, A. Kuchenbuch, J. Kretzschmar, H. Wedwitschka, J. Liebetrau, S. Muller, F. Harnisch // RSC Adv. - 2015. - V.5 - P.31329-31340.

90) Kolenbrander, P.E. Oral multispecies biofilm development and the key role of cell-cell distance / P.E. Kolenbrander, R.J. Palmer, S. Periasamy, N.S. Jakubovics // Nature Reviews Microbiology. — 2010. — T.8(7). — C.471-480.

91) Kong, H.S. Molecular Epidemiology and Antibiotic Resistance Profiles of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strains in a Tertiary Hospital in China / H.S. Kong, F. Yu, W.L. Zhang, X.F. Li, H.X. Wang // Frontiers in Microbiology. — 2017. — T.8

92) Konopka, A. What is microbial community ecology? / A. Konopka // ISME J. - 2009. -V.3 - P.1223-1230.

93) Kudryavtsev, K.V. Probing of the cis-5-phenyl proline scaffold as a platform for the synthesis of mechanism-based inhibitors of the Staphylococcus aureus sortase SrtA isoform / K.V. Kudryavtsev, M.L. Bentley, D.G. McCafferty // Bioorganic & Medicinal Chemistry. — 2009. — T.17(7). — C.2886-2893.

94) Kuehl, R. Furanone at Subinhibitory Concentrations Enhances Staphylococcal Biofilm Formation by luxS Repression / R. Kuehl, S. Al-Bataineh, O. Gordon, R. Luginbuehl, M. Otto, M. Textor, R. Landmann // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2009. — T.53(10). — C.4159-4166.

95) Kuroda, H. Subinhibitory concentrations of beta-lactam induce haemolytic activity in Staphylococcus aureus through the SaeRS two-component system / H. Kuroda, M. Kuroda, L. Cui, K. Hiramatsu // FEMS Microbiology Letters. — 2007. — T.268(1). — C.98-105.

96) Kuroki, R. Nosocomial bacteremia caused by biofilm-forming Bacillus cereus and Bacillus thuringiensis / R. Kuroki, K. Kawakami, L. Qin, C. Kaji, K. Watanabe, Y. Kimura, C. Ishiguro, S. Tanimura, Y. Tsuchiya, I. Hamaguchi, M. Sakakura, S. Sakabe, K. Tsuji, M. Inoue, H. Watanabe // Intern. Med. - 2009. - V.48 - P.791-796.

97) Lattmann, E. Cytotoxicity of 3,4-dihalogenated 2(5#)-furanones / E. Lattmann, D. Kinchington, S. Dunn, H. Singh, W.O. Ayuko, M.J. Tisdale // Journal of Pharmacy and Pharmacology. — 2004. — T.56(9). — C.1163-1170.

98) Lattmann, E. Synthesis and antibacterial activities of 5-hydroxy-4-amino-2(5H)-furanones / E. Lattmann, S. Dunn, S. Niamsanit, N. Sattayasai // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2005. — T.15(4). — C.919-921.

99) Latypova, L.Z. Sulfides, sulfones, and sulfoxides of the furan-2(5#)-one series. synthesis and structure / L.Z. Latypova, E.S. Saigitbatalova, D.R. Chulakova, O.A. Lodochnikova, A.R. Kurbangalieva, E.A. Berdnikov, G.A. Chmutova // Russian Journal of Organic Chemistry. — 2014. — T.50(4). — C.521-534.

100) Lazaro-Diez, M. Effects of Subinhibitory Concentrations of Ceftaroline on Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Biofilms / M. Lazaro-Diez, S. Remuzgo-Martinez, C. Rodriguez-Mirones, F. Acosta, J.M. Icardo, L. Martinez-Martinez, J. Ramos-Vivas // PLoS One. — 2016. — T.11(1).

101) Leclercq, R. EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing / R. Leclercq, R. Canton, D.F. Brown, C.G. Giske, P. Heisig, A.P. MacGowan, J.W. Mouton, P. Nordmann, A.C. Rodloff, GM. Rossolini, C.J. Soussy, M. Steinbakk, T G. Winstanley, G. Kahlmeter // Clin Microbiol Infect. — 2013. — T.19(2). — C.141-60.

102) Lewis, K. Riddle of biofilm resistance / K. Lewis // Antimicrob Agents Chemother. — 2001. — T.45(4). — C.999-1007.

103) Li, S.S. Novel Types of Staphylococcal Cassette Chromosome mec Elements Identified in Clonal Complex 398 Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strains / S.S. Li, R.L. Skov, X. Han, A R. Larsen, J. Larsen, M. Sorum, M. Wulf, A. Voss, K. Hiramatsu, T. Ito // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2011. — T.55(6). — C.3046-3050.

104) Little, B.J. Microbiologically influenced corrosion: an update / B.J. Little, J.S. Lee, // Int. Mat. Rev. - 2014. - V.59 - P.384-393.

105) Locher, H.H. Investigations of the Mode of Action and Resistance Development of Cadazolid, a New Antibiotic for Treatment of Clostridium difficile Infections / H.H. Locher, P. Caspers, T. Bruyere, S. Schroeder, P. Pfaff, A. Knezevic, W. Keck, D. Ritz // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2014. — T.58(2). — C.901-908.

106) Lonn-Stensrud, J. Furanones, potential agents for preventing Staphylococcus epidermidis biofilm infections? / J. Lonn-Stensrud, M.A. Landin, T. Benneche, F.C. Petersen, A.A. Scheie // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2009. — T.63(2). — C.309-316.

107) Lotte, R. Virulence Analysis of Bacillus cereus Isolated after Death of Preterm Neonates, Nice, France, 2013 / R. Lotte, A.L. Herisse, Y. Berrouane, L. Lotte, F. Casagrande, L. Landraud,

S. Herbin, N. Ramarao, L. Boyer, R. Ruimy // Emerging Infectious Diseases. — 2017. — T.23(5). — C.845-848.

108) Lovley, D.R. Seeing is believing: novel imaging techniques help clarify microbial nanowire structure and function / D.R. Lovley, N.S. Malvankar // Environ. Microbiol. - 2015. -V.17 - P.2209-2215.

109) Low, E. Structure stability/activity relationships of sulfone stabilized N,N-dichloroamines / E. Low, B. Kim, C. Francavilla, T.P. Shiau, E.D. Turtle, D.J.R. O'Mahony, N. Alvarez, A. Houchin, P. Xu, M. Zuck, C. Celeri, MB. Anderson, R. Najafi, R.K. Jain // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2011. — T.21(12). — C.3682-3685.

110) Maguire, B.A. Inhibition of Bacterial Ribosome Assembly: a Suitable Drug Target? / B.A. Maguire // Microbiology and Molecular Biology Reviews. — 2009. — T.73(1). — C.22-35.

111) Mah, T.F. Establishing the Minimal Bactericidal Concentration of an Antimicrobial Agent for Planktonic Cells (MBC-P) and Biofilm Cells (MBC-B) / T.F. Mah // Jove-Journal of Visualized Experiments. — 2014. — (83).

112) Majed, R. Bacillus cereus Biofilms-Same, Only Different / R. Majed, C. Faille, M. Kallassy, M. Gohar // Frontiers in Microbiology. — 2016. — T.7 — C.16.

113) Manefield, M. Evidence that halogenated furanones from Delisea pulchra inhibit acylated homoserine lactone (AHL)-mediated gene expression by displacing the AHL signal from its receptor protein / M. Manefield, R. de Nys, N. Kumar, R. Read, M. Givskov, P. Steinberg, S.A. Kjelleberg // Microbiology-SGM. — 1999. — T.145 — C.283-291.

114) Manefield, M. Halogenated furanones inhibit quorum sensing through accelerated LuxR turnover / M. Manefield, T.B. Rasmussen, M. Henzter, J.B. Andersen, P. Steinberg, S. Kjelleberg, M. Givskov // Microbiology-SGM. — 2002. — T.148 — C.1119-1127.

115) Manefield, M. Inhibition of luminescence and virulence in the black tiger prawn (Penaeus monodon) pathogen Vibrio harveyi by intercellular signal antagonists / M. Manefield, L. Harris, S.A. Rice, R. De Nys, S. Kjelleberg // Applied and Environmental Microbiology. — 2000. — T.66(5). — C.2079-2084.

116) Manna, A.C. Regulation and characterization of rot transcription in Staphylococcus aureus / A.C. Manna, B. Ray // Microbiology-SGM. — 2007. — T.153 — C.1538-1545.

117) Marsh, P.D. Dental plaque biofilms: communities, conflict and control / P.D. Marsh, A. Moter, D A. Devine // Periodontology 2000. — 2011. — T.55 — C.16-35.

118) Martin, E.C. Community-acquired meticillin-resistant Staphylococcus aureus strain USA300 resists staphylococcal protein A modulation by antibiotics and antimicrobial peptides /

E.C. Martin, A. Michel, B. Raynal, C. Badiou, F. Laurent, F. Vandenesch, J. Etienne, G. Lina, O. Dumitrescu // International Journal of Antimicrobial Agents. — 2015. — T.45(1). — C.19-24.

119) Martykanova, D.S. Characterization of Dysbiotic Changes of Skin Microbiota in Contact Sports Athletes / D.S. Martykanova, N.C. Davletova, I.A. Zemlenuhin, S.M. Mugallimov, A.M. Ahatov, N.S. Karamova, S.Y. Malanin, A.V. Laikov, M.I. Markelova, M.N. Siniagina, E.A. Boulygina, T.V. Grigoryeva // Bionanoscience. — 2017. — T.7(1). — C.1-3.

120) May, A.K. Treatment of Complicated Skin and Soft Tissue Infections / A.K. May, R.E. Stafford, E.M. Bulger, D. Heffernan, O. Guillamondegui, G. Bochicchio, S.R. Eachempati // Surgical Infections. — 2009. — T.10(5). — C.467-499.

121) McCarthy, H. Methicillin resistance and the biofilm phenotype in Staphylococcus aureus / H. McCarthy, J.K. Rudkin, N.S. Black, L. Gallagher, E. O'Neill, J.P. O'Gara // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. — 2015. — T.5

122) Meadows, D.C. Vinyl sulfones: Synthetic preparations and medicinal chemistry applications / D.C. Meadows, J. Gervay-Hague // Medicinal Research Reviews. — 2006. — T.26(6). — C.793-814.

123) Meckenstock, R. Biodegradation: updating the concepts of control for microbial cleanup in contaminated aquifers / R.U. Meckenstock, M.M. Elsner, C. Griebler T. Lueders, C. Stumpp, J. Aamand, S.N. Agathos // Environ. Sci. Technol. - 2015. - V.49 - P.7073-7081.

124) Meier, A.B. Comparative Phenotypic and Genotypic Analysis of Swiss and Finnish Listeria monocytogenes Isolates with Respect to Benzalkonium Chloride Resistance / A.B. Meier, C. Guldimann, A. Markkula, A. Pontinen, H. Korkeala, T. Tasara // Frontiers in Microbiology. — 2017. — T.8

125) Miller, L.G. Clindamycin versus Trimethoprim-Sulfamethoxazole for Uncomplicated Skin Infections / Miller, L.G., R S. Daum, C.B. Creech, D. Young, M.D. Downing, S.J. Eells, S. Pettibone, R.J. Hoagland, H.F. Chambers, D. Team // New England Journal of Medicine. — 2015. — T.372(12). — C.1093-1103.

126) Mo, Y.Q. Reaction of 5-alkoxy-3,4-dihalo-2(5#)-furanones with secondary amines: expected versus unanticipated products and their preliminary bioactivity investigations / Y.Q. Mo, Z.Y. Wang, W.J. Mei, J.H. Fu, Y.H. Tan, S.H. Luo // Monatshefte Fur Chemie. — 2012. — T.143(3). — C.443-453.

127) Mohan, N.R. Synthesis, Antibacterial, Anthelmintic and Anti-Inflammatory Studies of Novel Methylpyrimidine Sulfonyl Piperazine Derivatives / N.R. Mohan, S. Sreenivasa, K.E. Manojkumar, T.M.C. Rao, B.S. Thippeswamy, P.A. Suchetan // Journal of the Brazilian Chemical Society. — 2014. — T.25(6). — C.1012-1020.

128) Munita, J.M. Evolving Resistance Among Gram-positive Pathogens / J.M. Munita, A.S. Bayer, C.A. Arias // Clinical Infectious Diseases. — 2015. — T.61 — C.S48-S57.

129) Naicker, P.R. Biofilm formation in invasive Staphylococcus aureus isolates is associated with the clonal lineage / P.R. Naicker, K. Karayem, K.G.P. Hoek, J. Harvey, E. Wasserman // Microbial Pathogenesis. — 2016. — T.90 — C.41-49.

130) Narishetty, S.T.K. Effect of L-menthol and 1,8-cineole on phase behavior and molecular organization of SC lipids and skin permeation of zidovudine / S.T.K. Narishetty, R. Panchagnula // Journal of Controlled Release. — 2005. — T.102(1). — C.59-70.

131) Neu, T.R. Innovative techniques, sensors, and approaches for imaging biofilms at different scales / T.R. Neu, J.R. Lawrence // Trends Microbiol. - 2014. - V.23 - P.233-242.

132) Nielsen, L.N. Diverse modulation of spa transcription by cell wall active antibiotics in Staphylococcus aureus / L.N. Nielsen, M. Roggenbuck, J. Haaber, D. Ifrah, H. Ingmer // BMC research notes. — 2012. — T.5 — C.457-457.

133) Novick, R.P. Autoinduction and signal transduction in the regulation of staphylococcal virulence / R.P. Novick // Molecular Microbiology. — 2003. — T.48(6). — C.1429-1449.

134) Novick, R.P. The staphylococcal saeRS system coordinates environmental signals with agr quorum sensing / R.P. Novick, D.R. Jiang // Microbiology-SGM. — 2003. — T.149 — C.2709-2717.

135) Odds, F.C. Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them / F.C. Odds // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2003. — T.52(1). — C.1-1.

136) Ohlsen, K. Effects of subinhibitory concentrations of antibiotics on alpha-toxin (hla) gene expression of methicillin-sensitive and methichillin-resistant Staphylococcus aureus isolates / K. Ohlsen, W. Ziebuhr, K.P. Koller, W. Hell, T A. Wichelhaus, J. Hacker // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1998. — T.42(11). — C.2817-2823.

137) Omer, H. Proteomics identifies Bacillus cereus EntD as a pivotal protein for the production of numerous virulence factors / H. Omer, B. Alpha-Bazin, J.L. Brunet, J. Armengaud, C. Duport // Frontiers in Microbiology. — 2015. — T.6

138) Ortiz, S. Control of Listeria monocytogenes contamination in an Iberian pork processing plant and selection of benzalkonium chloride-resistant strains / S. Ortiz, V. Lopez, J.V. Martinez-Suarez // Food Microbiology. — 2014. — T.39 — C.81-88.

139) Otto, M.P. Effects of subinhibitory concentrations of antibiotics on virulence factor expression by community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus / M.P. Otto, E. Martin, C. Badiou, S. Lebrun, M. Bes, F. Vandenesch, J. Etienne, G. Lina, O. Dumitrescu // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2013. — T.68(7). — C.1524-1532.

140) Ozkocaman, V. Bacillus spp. from among hospitalized patients with haematological malignancies: clinical features, epidemics and outcomes / V. Ozkocaman, T. Ozcelik, R. Ali, F. Ozkalemkas, A. Ozkan, C. Ozakin, H. Akalin, A. Ursavaws, F. Coskun, B. Ener, A. Tunali // J. Hosp. Infect. - 2006. - V.64 - P.169-176.

141) Pantosti, A. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus associated with animals and its relevance to human health / A. Pantosti // Frontiers in Microbiology. — 2012. — T.3

142) Parra-Ruiz, J. Activities of High-Dose Daptomycin, Vancomycin, and Moxifloxacin Alone or in Combination with Clarithromycin or Rifampin in a Novel In Vitro Model of Staphylococcus aureus Biofilm / J. Parra-Ruiz, C. Vidaillac, W.E. Rose, M.J. Rybak // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2010. — T.54(10). — C.4329-4334.

143) Pascual, A. Effect of azithromycin, roxithromycin and erythromycin on human polymorphonuclear leukocyte function against Staphylococcus aureus / A. Pascual, G. Lopezlopez, J. Aragon, E.J. Perea // Chemotherapy. — 1990. — T.36(6). — C.422-427.

144) Patel, R. Biofilms and antimicrobial resistance / R. Patel // Clin. Orthop. Relat. Res. -2005. - V.437 - P.41-47.

145) Patterson, J.A. Glutamine synthetase activity in the ruminal bacterium Succinivibrio dextrinosolvens / J.A. Patterson, R.B. Hespell // Appl Environ Microbiol. - 1985. V.50(4) -P.1014-20.

146) Peeters, E. Comparison of multiple methods for quantification of microbial biofilms grown in microtiter plates / E. Peeters, H.J. Nelis, T. Coenye // Journal of Microbiological Methods. — 2008. — T.72(2). — C.157-165.

147) Peng, J.S. Inactivation and removal of Bacillus cereus by sanitizer and detergent / J.S. Peng, W.C. Tsai, C.C. Chou // International Journal of Food Microbiology. — 2002. — T.77(1-2). — C.11-18.

148) Percival, S.L. Antiseptics for treating infected wounds: Efficacy on biofilms and effect of pH / S.L. Percival, S. Finnegan, G. Donelli, C. Vuotto, S. Rimmer, B.A. Lipsky // Critical Reviews in Microbiology. — 2016. — T.42(2). — C.293-309.

149) Perez-Montarelo, D. Pathogenic Characteristics of Staphylococcus aureus Endovascular Infection Isolates from Different Clonal Complexes / D. Perez-Montarelo, E. Viedma, M. Murcia, I. Munoz-Gallego, N. Larrosa, P. Branas, N. Fernandez-Hidalgo, J. Gavalda, B. Almirante, F. Chaves // Frontiers in Microbiology. — 2017. — T.8

150) Persat, A. The mechanical world of bacteria / A. Persat, C.D. Nadell, M.K. Kim, F. Ingremeau, A. Siryaporn, K. Drescher, N.S. Wingreen, B.L. Bassler, Z. Gitai, H.A. Stone // Cell. - 2005. - V.161 - P.988-997.

151) Petrova, O.E. Escaping the biofilm in more than one way: desorption, detachment or dispersion / O.E. Petrova, K. Sauer // Curr. Opin. Microbiol. - 2016. - V.30 - P.67-78.

152) Phillips, I. Induction Of The SOS Response By New 4-Quinolones / I. Phillips, E. Culebras, F. Moreno, F. Baquero // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 1987. — T.20(5). — C.631-638.

153) Pichereau, S. Simulated Antibiotic Exposures in an In Vitro Hollow-Fiber Infection Model Influence Toxin Gene Expression and Production in Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Strain MW2 / S. Pichereau, M. Pantrangi, W. Couet, C. Badiou, G. Lina, S.K. Shukla, W.E. Rose // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2012. — T.56(1). — C.140-147.

154) Plata, K.B. Targeting of PBP1 by beta-lactams Determines recA/SOS Response Activation in Heterogeneous MRSA Clinical Strains / K.B. Plata, S. Riosa, C.R. Singh, R.R. Rosato, A.E. Rosato // PLOS One. — 2013. — T.8(4).

155) Ramadurai, L. Molecular cloning, sequencing, and expression of lytM a unique autolytic gene of Staphylococcus aureus / L. Ramadurai, R.K. Jayaswal // Journal of Bacteriology. — 1997. — T.179(11). — C.3625-3631.

156) Ren, D.C. Differential gene expression to investigate the effect of (5Z)-4-bromo-5-(bromomethylene)-3-butyl-2(5H)-furanone on Bacillus subtilis / D.C. Ren, L.A. Bedzyk, P. Setlow, D.F. England, S. Kjelleberg, S.M. Thomas, R.W. Ye, T.K. Wood // Applied and Environmental Microbiology. — 2004. — T.70(8). — C.4941-4949.

157) Ren, D.C. Inhibition of biofilm formation and swarming of Escherichia coli by (5Z)-4-bromo-5(bromomethylene)-3-butyl-2(5#)-furanone / D.C. Ren, J.J. Sims, T.K. Wood // Environmental Microbiology. — 2001. — T.3(11). — C.731-736.

158) Roberts, A.P. Oral biofilms: a reservoir of transferable, bacterial, antimicrobial resistance / A.P. Roberts, P. Mullany // Expert Review of Anti-Infective Therapy. — 2010. — T.8(12). — C.1441-1450.

159) Rogers, S.A. Synthesis and bacterial biofilm inhibition studies of ethyl N-(2-phenethyl) carbamate derivatives / S.A. Rogers, D.C. Whitehead, T. Mullikin, C. Melander // Organic & Biomolecular Chemistry. — 2010. — T.8(17). — C.3857-3859.

160) Romarao, N. Adhesion and cytotoxicity of Bacillus cereus and Bacillus thuringiensis to epithelial cells are FlhA and PlcR dependent respectively / N. Romarao, D. Lereclus // Microbes Infect. - 2006. - V.8 - P.1483-1491.

161) Rondeau, C. Current Molecular Epidemiology of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in Elderly French People: Troublesome Clones on the Horizon / C. Rondeau, G. Chevet,

D.S. Blanc, H. Gbaguidi-Haore, M. Decalonne, S. Dos Santos, R. Quentin, N. van der Mee-Marquet, R.H. Ctr // Frontiers in Microbiology. — 2016. — T.7

162) Roy, R. Strategies for combating bacterial biofilms: A focus on anti-biofilm agents and their mechanisms of action / R. Roy, M. Tiwari, G. Donelli, V. Tiwari // Virulence. — 2017. —

163) Saki, C. Bacillus cereus brain abssesses occurring in severely neutropenic patients: successful treatment with antimicrobial agents, granulocyte colony-stimulating factor, and surgical drainage / C. Saki, A. Iuchi, K. Ishii, T. Takagi // Int. Med. - 2001. - V.40 - P.654-657.

164) Saleeby, C.M. Association between tea ingestion and invasive Bacillus cereus infection among children with cancer / C.M. Saleeby, S.C. Howard, R.T. Hayden, J.A. McCullers // Clin. Infect. Dis. - 2004. - V.39 - P.1536-1539.

165) Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual [Text] / J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis // Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1989.

166) Sanchez-Vizuete, P. Pathogens protection against the action of disinfectants in multispecies biofilms / P. Sanchez-Vizuete, B. Orgaz, S. Aymerich, D. Le Coq, R. Briandet // Frontiers in Microbiology. — 2015. — T.6

167) Saville, R.M. Energy-dependent stability of Shewanella oneidensis MR-1 biofilms / R.M. Saville, S. Rakshe, J. Haagensen, S. Shukla, A. Spormann // J. Bacteriol. - 2011.- V.193 -P.3257-3264.

168) Savini, V. Bacillus cereus heteroresistance to carbapenems in a cancer patient / V. Savini, M. Favaro, C. Fontana, C. Catavitello, A. Balbinot, M. Talia, F. Febbo, D. D'Antonio // Journal of Hospital Infection. — 2009. — T.71(3). — C.288-290.

169) Schilcher, K. Modulation of Staphylococcus aureus Biofilm Matrix by Subinhibitory Concentrations of Clindamycin / K. Schilcher, F. Andreoni, V.D. Haunreiter, K. Seidl, B. Hasse, A.S. Zinkernagel // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2016. — T.60(10). — C.5957-5967.

170) Selwitz, R.H. Dental caries / R.H. Selwitz, A.I. Ismail, N.B. Pitts // Lancet. — 2007. — T.369(9555). — C.51-59.

171) Sharafutdinov, I. HtrA Protease from Bacillus subtilis Suppresses the Bacterial Fouling of the Rat Skin Injuries / I. Sharafutdinov, Z. Shigapova, M. Baltin, N. Akhmetov, M. Bogachev, A. Kayumov // Bionanoscience. — 2016. — T.6(4). — C.564-567.

172) Siala, W. Comparison of the Antibiotic Activities of Daptomycin, Vancomycin, and the Investigational Fluoroquinolone Delafloxacin against Biofilms from Staphylococcus aureus Clinical Isolates / W. Siala, M P. Mingeot-Leclercq, P.M. Tulkens, M. Hallin, O. Denis, F. Van Bambeke // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2014. — T.58(11). — C.6385-6397.

173) Simoes, M. A review of current and emergent biofilm control strategies / M. Simoes, L.C. Simoes, M.J. Vieira // Lwt-Food Science and Technology. — 2010. — T.43(4). — C.573-583.

174) Simoes, P.M. Single-Molecule Sequencing (PacBio) of the Staphylococcus capitis NRCS-A Clone Reveals the Basis of Multidrug Resistance and Adaptation to the Neonatal Intensive Care Unit Environment / P.M. Simoes, H. Lemriss, Y. Dumont, S. Lemriss, J.P. Rasigade, S. Assant-Trouillet, A. Ibrahimi, S. El Kabbaj, M. Butin, F. Laurent // Frontiers in Microbiology. — 2016. — T.7

175) Singer, S.W. Posttranslational modification and sequence variation of redox-active proteins correlate with biofilm life cycle in natural microbial communities / S.W. Singer, B.K. Erickson, N.C. VerBerkmoes, M. Hwang, M B. Shah, R.L. Hettich, J.F. Banfield, M P. Thelen // ISME J. -2010. - V.4 - P.1348-1409.

176) Singh, R. Penetration of antibiotics through Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis biofilms / R. Singh, P. Ray, A. Das, M. Sharma // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2010. — T.65(9). — C.1955-1958.

177) Smith, K. Influence of Tigecycline on Expression of Virulence Factors in Biofilm-Associated Cells of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus / K. Smith, K.A. Gould, G. Ramage, C.G. Gemmell, J. Hinds, S. Lang // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2010. — T.54(1). — C.380-387.

178) Sobral, R.G. Extensive and genome-wide changes in the transcription profile of Staphylococcus aureus induced by modulating the transcription of the cell wall synthesis gene murF / R.G. Sobral, A.E. Jones, S.G. Des Etages, T.J. Dougherty, R.M. Peitzsch, T. Gaasterland, A.M. Ludovice, H. de Lencastre, A. Tomasz // Journal of Bacteriology. — 2007. — T.189(6). — C.2376-2391.

179) Song, Z. Antimicrobial Resistance and Molecular Characterization of Staphylococcus aureus Causing Childhood Pneumonia in Shangha / Z. Song, F.F. Gu, X.K. Guo, Y.X. Ni, P. He, L.Z. Han // Frontiers in Microbiology. — 2017. — T.8

180) Stein, C. Should daptomycin-rifampin combinations for MSSA/MRSA isolates be avoided because of antagonism? / C. Stein, O. Makarewicz, C. Forstner, S. Weis, S. Hagel, B. Loffler, M.W. Pletz // Infection. — 2016. — T.44(4). — C.499-504.

181) Steinhuber, A. Bioluminescence imaging to study the promoter activity of hla of Staphylococcus aureus in vitro and in vivo / A. Steinhuber, R. Landmann, C. Goerke, C. Wolz, U. Fluckiger // International Journal of Medical Microbiology. — 2008. — T.298(7-8). — C.599-605.

182) Stevens, D.L. Impact of antibiotics on expression of virulence-associated exotoxin genes in methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus / D.L. Stevens, Y.S. Ma,

D.B. Salmi, E. McIndoo, R.J. Wallace, A.E. Bryant // Journal of Infectious Diseases. — 2007. — T.195(2). — C.202-211.

183) Stoodley, P. Biofilms as complex differentiated communities / P. Stoodley, D.G. Davies, J.W. Costerton // Annu. Rev. Microbiol. - 2002. - V.56 - P.187-209.

184) Stratchounski, L.S. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in Russia: Results of a prospective study / L.S. Stratchounski, A.V. Dekhnich, V.A. Kretchikov, I.A. Edelstain, A.D. Narezkina, G.E. Afinogenov, L.I. Akhmetova, L.G. Boronina,

E.N. Gugutcidze, L.V. Gudkova, D.E. Zdzitovetcki, V.N. Ilyina, O.I. Kretchikova, N.E. Marusina, I.G. Multih, S.I. Pylaeva, I.V. Smirnov, T.N. Suborova, V.K. Taraban, N.M. Furletova, S.G. Hasanova, E.V. Schetinin // Journal of Chemotherapy. — 2005. — T.17(1). — C.54-60.

185) Suginaka, H. Biosynthesis of peptidoglycan of bacterial cell-walls multiple penicillin-binding components in Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Staphylococcus aureus and Escherichia coli / H. Suginaka, J.L. Strominger, P.M. Blumberg // Journal of Biological Chemistry. — 1972.

— T.247(17). — C.5279.

186) Swaney, S.M. The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria / S.M. Swaney, H. Aoki, M.C. Ganoza, D.L. Shinabarger // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1998. — T.42(12). — C.3251-3255.

187) ten Cate, J.M. Biofilms, a new approach to the microbiology of dental plaque / J.M. ten Cate// Odontology. — 2006. — T.94(1). — C.1-9.

188) Thirukovela, N.S. Regioselective synthesis of some new 1,4-disubstituted sulfonyl-1,2,3-triazoles and their antibacterial activity studies / N.S. Thirukovela, S. Kankala, R.K. Kankala, S. Paidakula, M.R. Gangula, C.S. Vasam, R. Vadde // Medicinal Chemistry Research.

— 2017. — T.26(9). — C.2190-2195.

189) Tiemersma, E.W. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe, 1999-2002 / E.W. Tiemersma, S. Bronzwaer, O. Lyytikainen, J.E. Degener, P. Schrijnemakers, N. Bruinsma, J. Monen, W. Witte, H. Grundmann, P. European Anti Resis Sur Sys // Emerging Infectious Diseases. — 2004. — T.10(9). — C.1627-1634.

190) Torkar, K.G. Antimicrobial susceptibility and the in vitro postantibiotic effects of vancomycin and ciprofloxacin against Bacillus cereus isolates / K.G. Torkar, B. Bedenic, V. Plecko // Journal of Chemotherapy. — 2016. — T.28(3). — C.151-158.

191) Trizna, E. 2(5iT)-Furanone Derivatives as Inhibitors of Staphylococcal Biofilms / E. Trizna, L. Latypova, A. Kurbangalieva, M. Bogachev, K. A. // BioNanoScience. — 2016. —

192) Trizna, E.Y. Thio Derivatives of 2(5#)-Furanone As Inhibitors against Bacillus subtilis Biofilms / E.Y. Trizna, E.N. Khakimullina, L.Z. Latypova, A.R. Kurbangalieva, I.S. Sharafutdinov, V.G. Evtyugin, E.V. Babynin, M.I. Bogachev, A.R. Kayumov // Acta Naturae. — 2015. — T.7(2). — C.102-107.

193) Turabelidze, G. Contaminated Ventilator Air Flow Sensor Linked to Bacillus cereus Colonization of Newborns / G. Turabelidze, J.E. Gee, A.R. Hoffmaster, F. Manian, C. Butler, D. Byrd, S. Schildknecht, L.C. Hauser, M. Duncan, R. Ferrett, D. Evans, C. Talley // Emerging Infectious Diseases. — 2013. — T.19(5). — C.781-783.

194) Turnidge, J.D. Methicillin-resistant Staphylococcal aureus evolution in Australia over 35 years / J.D. Turnidge, J.M. Bell // Microbial Drug Resistance. — 2000. — T.6(3). — C.223-229.

195) Vanbogelen, R.A. Differential Induction Of Heat-Shock, Sos, And Oxidation Stress Regulons And Accumulation Of Nucleotides In Escherichia Coli / R.A. Vanbogelen, P.M. Kelley, F C. Neidhardt // Journal of Bacteriology. — 1987. — T.169(1). — C.26-32.

196) Wang, R. Identification of novel cytolytic peptides as key virulence determinants for community-associated MRSA / R. Wang, K.R. Braughton, D. Kretschmer, T.-H.L. Bach, S.Y. Queck, M. Li, A.D. Kennedy, D.W. Dorward, S.J. Klebanoff, A. Peschel, F R. DeLeo, M. Otto // Nature Medicine. — 2007. — T.13(12). — C.1510-1514.

197) Weaver, L. Biofilm resilience to desiccation in groundwater aquifers: a laboratory and field study / L. Weaver, J.B. Webber, A.C. Hickson, P.M. Abraham, M.E. Close // Sci. Total Environ. - 2015. - V.514 - P.281-289.

198) Welch, J.L.M. Biogeography of a human oral microbiome at the micron scale / J.L.M. Welch, B.J. Rossetti, C.W. Rieken, F.E. Dewhirst, G.G. Borisy // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2016. — T.113(6). — C.E791-E800.

199) Whitfield, G.B. Enzymatic modifications of exopolysaccharides enhance bacterial persistence / G.B. Whitfield, L S. Marmont, P L. // Front. Microbiol. - 2015. - V.6 - P.471.

200) Wilking, J.N. Liquid transport facilitated by channels in Bacillus subtilis / J.N. Wilking, V. Zaburdaev, M. De Volder, R. Losick, MP. Brenner, DA. Weitz // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2013. - V.110 - P.848-852.

201) Wingender, J. Biofilms in drinking water and their role as reservoir for pathogens / J. Wingender, H.C. Flemming // Int. J. Hyg. Environ. Health. - 2011. - V.214 - P.417-423.

202) Winterling, K.W. The Bacillus subtilis DinR binding site: Redefinition of the consensus sequence / K.W. Winterling, D. Chafin, J.J. Hayes, J. Sun, A.S. Levine, R.E. Yasbin, R. Woodgate // Journal of Bacteriology. — 1998. — T.180(8). — C.2201-2211.

203) Wirtz, C. Transcription of the phage-encoded Panton-Valentine leukocidin of Staphylococcus aureus is dependent on the phage life-cycle and on the host background / C. Wirtz, W. Witte, C. Wolz, C. Goerke // Microbiology-SGM. — 2009. — T.155 — C.3491-3499.

204) Woodford, N. Infections caused by Gram-positive bacteria: a review of the global challenge / N. Woodford, D.M. Livermore // Journal of Infection. — 2009. — T.59 — C.S4-S16.

205) Yang, L. Combating biofilms / L. Yang, Y. Liu, H. Wu, Z.J. Song, N. Hoiby, S. Molin, M. Givskov // FEMS Immunology and Medical Microbiology. — 2012. — T.65(2). — C.146-157.

206) Yarwood, J.M. Identification of a novel two-component regulatory system that acts in global regulation of virulence factors of Staphylococcus aureus / Yarwood, J.M., J.K. McCormick, P.M. Schlievert // Journal of Bacteriology. — 2001. — T.183(4). — C.1113-1123.

207) York, M.K. Bacillus species pseudobacteremia traced to contaminated gloves used in collection of blood from patients with acquired immunodeficiency syndrome / M.K. York // J. Clin. Microbiol. - 1990. - V.28 - P.2114-2116.

208) Yujie, L. The Effect of Brominated Furanones on The Formation of Staphylococcus aureus Biofilm on PVC / L. Yujie, X. Geng, Y.C. Huang, Y. Li, K.Y. Yang, LH. Ye, X.B. Chen, G.Q. Zhao, C. Yin // Cell Biochemistry and Biophysics. — 2013. — T.67(3). — C.1501-1505.

209) Zang, T.Z. A naturally occurring brominated furanone covalently modifies and inactivates LuxS / T.Z. Zang, B.W.K. Lee, L.M. Cannon, K.A. Ritter, S.J. Dai, D C. Ren, T.K. Wood, Z.S. Zhou // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2009. — T.19(21). — C.6200-6204.

210) Zhou, G. The Three Bacterial Lines of Defense against Antimicrobial Agents / G. Zhou, Q.S. Shi, X.M. Huang, X.B. Xie // International Journal of Molecular Sciences. — 2015. — T.16(9). — C.21711-21733.

211) Zhu, K. Probiotic Bacillus cereus Strains, a Potential Risk for Public Health in China / K. Zhu, C S. Holzel, Y.F. Cui, R. Mayer, Y. Wang, R. Dietrich, A. Didier, R. Bassitta, E. Martlbauer, S.Y. Ding // Frontiers in Microbiology. — 2016. — T.7

212) Zou, D. Prophage, phi PV83-pro, carrying panton-valentine leukocidin genes, on the Staphylococcus aureus p83 chromosome: Comparative analysis of the genome structures of phi PV83-pro, phi PVL, phi 11, and other phages / D. Zou, J. Kaneko, S. Narita, Y. Kamio // Bioscience Biotechnology and Biochemistry. — 2000. — T.64(12). — C.2631-2643.

213) Zwet, W.C. Outbreak of Bacillus cereus infections in a neonatal intensive care unit traced to balloons used in manual ventilation / W.C. Zwet, G.A. Parlevliet, P.H. Savelkoul, J.

Stoof, P.M. Kaiser, A.M. Van Furth, C.M. Vanderbroucke-Grauls // J. Clin. Microbiol. - 2000. V.38 - P.4314136.