Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Амосова, Евдокия Наумовна

• Амосова, Евдокия Наумовна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Амосова, Евдокия Наумовна

цию эндотелиальных клеток. Высокий уровень рецепторов к белкам семейства VEGF (fit-1, flk-1/KDR) является особенностью эндотелия опухолевых клеток. В работах, посвященных исследованию влияния искусственных микросред на васкуляризацию перевиваемых опухолей, показано, что моделирование стрессорных ситуаций (изменение температуры, рН, интерстициально-го давления в опухоли) вызывает образование опухолевыми клетками белков VEGF. Гипоксия является одним из основных факторов, вызывающих секрецию VEGF. Кроме того, высокий уровень экспрессии VEGF обусловлен участием в его регуляции ряда онкогенов и протоонкогенов (raf, fos, src и др.) и подавлением опухолевого супрессора р53, который в норме ингибирует продукцию VEGF. Цитокины (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли и др.) и факторы роста являются внеклеточными регуляторами продукции VEGF. Образование VEGF в ткани опухоли вызывает секрецию макрофагами и другими клетками ряда факторов роста, участвующих в формировании новых капилляров. В быстрорастущих новообразованиях уровень VEGF является показателем, свидетельствующим об интенсивности процесса васкуля-ризации, который может быть использован как прогностический фактор опухолевой прогрессии. Высокий уровень экспрессии этого белка приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов, прилежащих к опухоли, что способствует инвазии злокачественных клеток в сосуды, распространению их в организме и возникновению метастатических очагов. Повышение проницаемости опухолевых кровеносных сосудов способствует накоплению фибрина образованию стромы в ткани опухоли [Аничков Н.М., 2003].

Приведенные выше факты свидетельствуют о том, что в процессе трансформации злокачественные клетки приобретают новые свойства, позволяющие им активно размножаться и расселятся в организме. На всех этапах он-когенеза опухолевые клетки вступают во взаимодействие с клетками организма-хозяина. Развитие опухолевого процесса во многом определяется состоянием системы иммунитета. Известно, что изменения в обмене веществ больного могут приводить к метаболической иммунодепрессии [Антонов цируют цитокины, активирующие Т- и B-лимфоциты, а также провоспали-тельные и противовоспалительные цитокины [Фрейдлин И.С., 2000]. Существуют данные о том, что макрофаги под действием опухолевых клеток продуцируют простагландин Е2, что может усиливать диссеминацию опухолевых клеток [Young M.R., Newby M., 1986].

Нейтрофилы являются клетками, способными к фагоцитозу, они разрушают захваченные клетки с помощью кислородзависимых и кислороднезави-симых механизмов и переваривают их. В составе гранул и лизосом нейтро-филов имеется богатый набор ферментов и бактерицидных факторов. Инфильтрация очага воспаления этими клетками может вызывать повреждение тканей продуцируемыми ими ферментами [Фрейдлин И.С., 2000].

Основной функцией естественных клеток-киллеров (ЕКК) является уничтожение опухолевых клеток [Чекменев С.Б., 1999; Фрейдлин И.С., 2000]. Поверхностный фенотип ЕКК включает следующие маркеры: CD2, CD7, CD11, CD 16, CD56, CD57. Эти клетки развиваются независимо от Т- и В-лимфоцитов и могут секретировать регуляторные цитокины (интерферон-у, ФНОа, HJI-18ß, ЕМ-КСФ). Стимуляцию ЕКК вызывает интерлейкин-12, который секретируют макрофаги, а подавляет их активность интерлейкин-10. Естественные клетки-киллеры циркулируют в крови, однако при развитии воспаления или инфекции они под действием интерлейкина-2 мигрируют в очаг воспаления. Инактивирующим сигналом для них является распознавание ЕКК молекул МНС класса I. Утрата опухолевыми клетками этих молекул, с одной стороны, позволяет им избегать действия цитотоксических Т-лимфоцитов [Плейфэр Дж., Чейн Б.М., 2002], а с другой - они становятся мишенью для ЕКК. Эти клетки могут ингибировать гематогенное метастази-рование. Так, мыши с врожденным отсутствием ЕКК погибают от спонтанных метастазов раньше, чем животные с нормальной иммуной системой [Рабсон А. и др., 2006]. Накоплено много данных о снижении цитотоксиче-ской активности ЕКК у больных со злокачественными опухолями [Билын-ский Б.Т. 1991; Сорокин A.A., 2003; Эллиниди В.П. и др., 2005; Carson W.T. et al., 2001; Eremin O. et al., 2001; Paholyuk T.D. et al., 2004]. Показано, что естественная киллерная активность лимфоцитов больных раком легкого снижается по мере прогрессирования заболевания: на I стадии уровень цитоток-сических лимфоцитов достоверно ниже значений этого показателя у здоровых доноров; на II-III стадиях это снижение усугубляется; на IV стадии несколько замедляется и составляет 50 % от аналогичных показателей у здоровых [Погодина О.Н., Булычев А.Г., 2004]. По мере развития болезни происходит снижение уровня активности лизосомальных ферментов - кислой фос-фатазы и арилсульфатазы.

Т-лимфоциты распознают антигены, находящиеся на мембране других клеток в комплексе с собственными молекулами МНС класса: молекулы класса I являются рецепторами для лимфоцитов С08+(цитотоксические Т-лимфоциты), а молекулы класса II представляют собой рецепторы для лимфоцитов CD4+ (Т-хелперы) [Hung К. et al., 1998; Барышников А.Ю., 2003]. Функции этих двух типов клеток частично совпадают. Цитотоксические Т-лимфоциты вызывают гибель трансформированных клеток с помощью экзо-цитоза грунул, которые содержат цитотоксические молекулы (перфорин, гранзимы), а также секретируют фактор некроза опухоли. Другим механизмом, вызывающим разрушение злокачественных клеток, является взаимодействие Fas-рецептора, расположенного на мембране опухолевой клетки, с Fas-лигандом Т-лимфоцита (FasL), что вызывает развитие апоптоза в опухолевой клетке [Рабсон А. и др., 2006]. Субпопуляция Т-хелперов (Thl и Th2) продуцируют ряд цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа: интер-ферон-у, фактор некроза опухолей-а, интерлейкины (2, 4, 5, 6, 10 и 13) [Бек-лимишев Н.Д., 1998; Кетлинский С.А., 2000].

Все названные клетки способны осуществлять киллинг малигнизирован-ных клеток [Чекменев С.Б., 1999; Фрейдлин И.С., 2000], однако в связи с неограниченной пролиферацией в опухоли полного уничтожения злокачественного клона не происходит. Считают, что одна из причин неэффективности иммунного ответа может быть связана с недостаточностью антигенов на опухолевой клетке, а также возникновением клонов, потерявших опухолевые антигены [Рабсон А. и др., 2006; Urban J.L. et al., 1982]. Кроме того, у онкологических больных существуют нарушения антигенпредставляющей функции дендритных клеток и эффекторной функции Т-лимфоцитов. Гуморальный иммунный ответ долгое время сохраняется в нормальном состоянии, при этом противоопухолевые антитела не всегда обладают протективными свойствами и могут экранировать клетки опухоли от действия эффекторов клеточного иммунитета [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Blanck G., 2004].

При трансформации нормальных клеток в опухолевые начинают секре-тироваться белки, оказывающие супрессорное действие на систему иммунитета. В настоящее время известен ряд такого рода белков: а-фетопротеин, ин-гибирующий рецепторный белок к антигенам на мембране макрофагов и синтез ряда цитокинов; хорионический гонадотропин, угнетающий продукции интерлейкина-2 и ферментативную активность фагоцитов, повышающий число Т-супрессоров и их активность; раковый эмбриональный антиген, вызывающий в лимфоцитах стимуляцию белка, который ингибирует их мито-ген-индуцированную активацию; тромбопластический (31-гликопротеин, подавляющий активность нейтрофилов и синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками, увеличивающий количество Т-супрессоров; MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) подавляет миграцию макрофагов, активность нейтрофилов и натуральных киллеров, реакции фагоцитоза [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Blanck G., 2004]. Белки-супрессоры, с одной стороны, могут оказывать прямое ингибирующее действие на клетки-эффекторы системы иммунитета, с другой, воздействовать опосредованно, вызывая стимуляцию клеток-супрессоров. Доказано, что иммунорегуляторные Т-супрессоры (CD25+CD4') подавляют клеточный ответ на антиген Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) и естественных клеток-киллеров, а также установлено повышение числа регуляторных Т-клеток на 12-21 % у больных со злокачественными новообразованиями (рак легкого, желудка, яичников, молочной железы, пищевода и др.) [Кадагидзе З.Г. и др., 2006].

В обзоре В.Г. Антонова и В.К. Козлова (2004) приведены данные об изменениях опухолевой клетки, обеспечивающих ей иммунологическую резистентность. Они считают, что опухолевая прогрессия невозможна без развития механизмов иммунной толерантности злокачественных клеток, которая возникает на мембранном, цитоплазматическом и генетическом уровнях. Формирование и рост опухоли сопровождается отбором клеток, имеющих такие изменения мембраны, цитоплазмы и ядра, которые позволяют ей преодолеть иммунный надзор. Кроме того, при возникновении опухолевого очага формируется микроокружение, защищающее трансформированные клетки, в том числе, фибриновый и слизистые барьеры. Регуляция пролиферации и апоптоза осуществляется с помощью рецепторов, представляющих собой гликопротеиновые комплексы и находящихся на мембране клетки. В опухолевой клетке существуют механизмы, позволяющие сбрасывать компоненты этих рецепторов (ганглиозиды ОМ2, ОМЗ, и 01)1 а) во внеклеточное пространство, где они связываются с активированными иммунокомпетентными клетками и ингибируют их функциональную активность.

Иммунная устойчивость опухолевых клеток обусловлена и особенностями их энергетического обмена, который отличается преобладанием реакций восстановления над реакциями окисления. Это может приводить к разобщению субъединиц рецепторного комплекса за счет восстановления в них ди-сульфидных связей, что вызывает структурную дезорганизацию и нарушение функций рецептора. В результате нарушения чувствительности рецептора к цитокинам возрастает их концентрация, что негативно влияет на нормальные клетки [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004].

Антигены, расположенные на мембране опухолевой клетки, могут связываться со специфическими антителами или белками теплового шока (НБР), что делает их недоступными для эффекторов иммунной системы. При выделении комплекса «антиген-ШР» обнаружено, что антитела вырабатываются только на опухолевый антиген. Считают, что нарушения механизма иммунных реакций на комплекс белка теплового шока с антигеном может быть связано с изменением его сродства к афинным рецепторам, которое определяется конформационными особенностями молекулы белка теплового шока и самого комплекса. Известно также, что белки теплового шока ингибируют ци-толитическое действие фактора некроза опухоли (TNFa) на опухолевые клетки.

Установлено, что злокачественные клетки приобретают способность нейтрализовать как активированные иммунные клетки, так и продуцируемые ими цитотоксические факторы, а при контакте с макрофагами, нейтрофила-ми, естественными киллерами опухолевые клетки немедленно секретируют простагландин Е2. Устойчивость к перекиси водорода достигается благодаря повышению активности каталазы. В мембранах злокачественных клеток преобладают насыщенные жирные кислоты и увеличена активность глутатион-пероксидазы, с этим и связана её устойчивость к перекиси водорода. Наличие у опухолевых клеток механизмов защиты от перекиси водорода и способность к секреции простагландина Е2 обеспечивает им защиту от эффекторов системы естественной резистентности, поскольку натуральные киллеры очень чувствительны к ингибирующему действию простагландина, а цито-токсическое действие макрофагов, нейтрофилов и дендритных клеток обусловлено перекисью водорода. Кроме того, инактивация этих эффекторов нарушает их взаимодействие с цитотоксическими Т-лимфоцитами, что, в свою очередь, увеличивает иммунодепрессию [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004].

Злокачественные клетки не только устойчивы к цитотоксическому действию иммунокомпетентных клеток, но и способны вызывать их гибель. При контакте иммуноцита с опухолевой клеткой вступают во взаимодействие Fas-рецептор иммуноцита и Fas-лиганд опухолевой клетки, расположенный на её мембране. В результате этого в иммуной клетке запускается каскад реакций, вызывающих апоптоз и приводящих её к гибели. Опухолевая клетка, кроме того, секретирует растворимую форму Fas-лиганда (sFasL), ингибурующую активность Fas—рецепторов на мембранах натуральных киллеров и цитоток-сических Т-лимфоцитов, что приводит к снижению их цитотоксического действия на злокачественные клетки, имеющие на мембране Раз-антиген. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что механизмы иммуной устойчивости злокачественных клеток связаны с ограничением действия им-мунокомпетентных клеток и регуляторных цитокинов в ближайшем к трансформированным клеткам окружении, при этом они сохраняют чувствительность к воздействиям, способствующим развитию опухолевой клетки.

Наряду с тем, что при злокачественной трансформации у клеток опухоли возникают механизмы, обеспечивающие им иммунную резистентность, в организме больного развиваются нейрогуморальные и метаболические расстройства, способствующие иммунодепрессии и опухолевой прогрессии. Уже на ранних этапах злокачественной трансформации метаболиты, синтезируемые опухолью, вызывают снижение активности ТЫ лифоцитов и активируют ТЬ2 лимфоциты, макрофаги и секрецию интерлейкина-1, фактора некроза опухолей (Т№а). Известно, что интерлейкин-1 может проникать через гематоэнцефалических барьер, стимулируя секрецию кортикотропин-релизинг гормона (КРГ), который увеличивает в гипофизе синтез адренокор-тикотропного гормона (АКТГ), что, в свою очередь, вызывает в надпочечниках выработку глюкокортикоидных гормонов. Всё это приводит к увеличению воздействия стрессорных факторов на организм и существенно ингиби-рует экспрессию интерлейкиновых генов, что препятствует активации иммунной системы. Повышение уровня глюкокортикоидов вызывает снижение числа Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, а также ограничивает у макрофагов способность к фагоцитозу и киллингу трансформированных клеток [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004].

Секретируемые опухолевыми клетками факторы оказывают депрессивное действие на красный кровяной росток, что приводит к снижению числа эритроцитов. Кроме того, у этих клеток снижается способность к переносу кислорода в количестве, оптимальном для нормальных тканей, что обусловлено связыванием с мембраной эритроцитов опухолевых антигенов и атакой на них цитотоксических клеток. В связи со снижением числа и функциональных возможностей эритроцитов нормальные ткани получают меньше кислорода. Гипоксия приводит, с одной стороны, к увеличению потребления глюкозы нормальными клетками, а с другой, к повышению продукции катехола-минов и глюкокортикоидов. Воздействие этих гормонов на метаболизм вызывает увеличение в крови содержания неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и глюкозы, что ухудшает её транспортные и реологические свойства [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004].

У больных со злокачественными новообразованиями отмечается повышение концентрации фактора некроза опухоли (ТМГа). Это связано с увеличением в опухоли количества клеток, устойчивых к действию этого цитоки-на, а также с тем, что экспрессируемые трансформированными клетками антигены стимулируют продукцию ТЫГа. Рост уровня ТЫГа оказывает системное действие на организм: повышает секрецию белков острой фазы воспаления; подавляет деление стволовых гемопоэтических клеток и вызывает анемию, лимфопению и дисбаланс клеток иммунной системы; воздействует на эндокринную систему, в результате чего возрастает уровень АКТГ и гонадо-тропина и др. гуморальных факторов, угнетающих функциональную активность иммунокомпетентных клеток [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Бре-дер В.В. и др., 2003]. Одновременное воздействие на организм Т^а и ин-терлейкинов (1 и 6) вызывает снижение аппетита, сонливость, лихорадку, повышенную болевую чувствительность.

Опухолевая прогрессия сопровождается развитием воспалительного ответа на новообразование и увеличением числа клеток-эффекторов, при активации которых возрастает уровень провоспалительных цитокинов в крови, что также увеличивает продукцию глюкокортикоидов и перераспределительный дефицит железа. Повышение уровня глюкокортикоидов у больных со злокачественными опухолями является результатом метаболической стимуляции и действия эффекторов иммунной системы. Возрастающее гипоглике-мическое действие также приводит к синтезу этих гормонов, которые являются ведущим компонентом в формировании метаболической иммуноде-прессии [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004].

Таким образом, опухолевая прогрессия и сохранение трансформированных клеток в организме с функционирующей иммунной системой обеспечивается многоуровневым влиянием злокачественных клеток на гомеостаз макроорганизма с использованием ими регуляторных цитокинов и гормонов. Это становится возможным благодаря тому, что опухолевые клетки приобретают новые качества, позволяющие им контролировать и использовать клетки системы естественной резистентности для стимуляции собственного развития, а также благодаря развивающейся метаболической иммунодепрессии. Главные клетки системы естественной резистентности макрофаги и ЕКК могут распознавать трансформированные клетки и способны к их уничтожению, однако неограниченный пролиферативный потенциал опухоли превышает возможности этих клеток эффекторов. Основные методы лечения больных со злокачественными новообразованиями (хирургический, химиотерапевтический и лучевой) и их комбинированное использование направлены на уничтожение максимального количества опухолевых клеток. Однако их применение оказывает иммунодепрессивное действие на организм больного. Поэтому, учитывая снижение в организме больного опухолевой массы, воздействия, направленные на повышение естественной резистентности и иммунной защиты организма, существенно увеличивают эффективность лечения [Хансон К.П. и др., 1996; Моисеенко В.М., 1998; Гриневич Ю.А., 2001]. С этой целью на разных этапах лечения используют модификаторы биологических реакций [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Переводчикова Н.И., 2005; НегЬегшап Я.А., 1985].

1.1.3. Влияние стресса на процесс метастазирования опухолей

В настоящее время установлено, что стресс является существенным фактором в развитии таких патологических состояний, как злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, язвенные поражения желудка, диабет [Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1995]. Существует мнение о том, что чрезмерный стресс, который сопровождается развитием депрессии, предшествует и обуславливает возникновение многих опухолей [Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987; Miller D.R., 1982]. Существенно ухудшает прогноз заболевания у больных со злокачественными новообразованиями склонность к повышенной тревожности и депрессия [Бобров O.E. и др., 2004]. Доказано, что тяжелый психический стресс приводит к снижению противоопухолевой резистентности организма [Кавецкий P.E., 1977].

Термин "стресс" был предложен Г. Селье в прошлом веке (1960). Он обозначал ряд физиологических изменений в организме, возникающих в ответ на отрицательное воздействие. Эти изменения имели однотипный характер и не зависели от характера воздействия: наблюдались инволюция селезенки и тимуса, гипертрофия коры надпочечников и язвенное поражение желудка. Позже этот термин стали использовать при описании психических состояний человека, возникающих в чрезвычайных условиях. Американский психолог R.S. Lazarus (1957) предложил различать два вида стресса - физиологический и психологический. В случае психологического стресса стресс-реакция вызывает развитие эмоционально-психических реакций, вызывающих нейрофизилогические изменения. В сложных условиях наблюдается взаимодействие физиологического и психологического стресса, например, реакция на болевое раздражение. Важным фактором, от которого зависит, как будет развиваться стрессорная реакция, является, с одной стороны, генетически детерминированные и приобретенные особенности организма и его состояние в момент воздействия, а с другой, сила и продолжительность самого воздействия [Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987]. злокачественных клеток и росте опухоли, некоторые авторы рассматривают как состояние хронического стресса [Шапот B.C., Шелепов В.П., 1983].

Хирургическое удаление опухоли продолжает оставаться основным способом в лечении больных со злокачественными новообразованиями [Хансон К.П., 1996; Тришкин В.А., 1996; Ананьев B.C. и др., 2006]. Успех применения данного метода во многом зависит от своевременности проведения операции. Удаление опухоли на ранних стадиях болезни позволяет добиться стойкого выздоровления у значительного числа больных (70-80 %) [Агеенко А.И. и др., 1982]. Однако даже в случае радикально выполненной операции больные часто погибают от метастазов и рецидивов. О стимуляции процесса метастазирования после хирургического вмешательства известно давно. G. Crile (1956) назвал это свойство "взрывной" способностью рака. Накоплен большой экспериментальный и клинический материал, посвященный исследованию влияния стрессорной реакции на развитие опухолевого процесса.

Экспериментальные данные свидетельствуют об усилении процесса метастазирования после удаления основного опухолевого узла. Так, после операции у крыс с карциносаркомой Уокер-256 значительно усиливалось гематогенное (70 %) и лимфогенное (100 %) метастазирование по сравнению с неоперированным контролем (25 %) [Щитков К.Г., Болонина Н.И., 1973]. В опыте с перевитой в бедро саркомой 45 метастазы в лимфоузлах забрюшин-ного пространства имели 40 % крыс. Удаление здорового бедра не влияло на процесс диссеминации, тогда как после ампутации лапы с опухолью у 70 % животных найдены метастазы, причем не только в лимфоузлах, но и в легких. Даже в случае удаления опухолевого имплантанта через сутки после его прививки 50 % крыс погибало от метастазов, а при проведении операции на 5, 10, 15 сутки этот показатель составлял 75 %, 68 %, 66 % соответственно [Булбук Г.А., 1983]. Подобные же результаты получены в экспериментах A.M. Козлова и З.П. Софьиной (1980), которые обнаружили стимуляцию процесса метастазирования после удаления подкожно перевитых меланомы В-16 и карциномы легких Льюис.

Исследования Е. ОогеНс с соавт. (1980) показали, что удаление конечности у мышей с перевитой в подушечку задней лапы карциномой легких Льюис, вызывало стимуляцию диссеминации как у нормальных животных, так и у мышей, находящихся в иммунодепрессивном состоянии. Ими выявлена зависимость процесса метастазирования от количества клеток, используемых для трансплантации. Так, интенсивнее метастазировали опухоли, при перевивке которых использовали меньшее количество опухолевых клеток. У иммунодепрессивных мышей такой зависимости не обнаружено. На основании этих данных авторы пришли к выводу о том, что метастазирование опухоли определяется факторами, имеющими как иммунологическую, так и неиммунологическую природу.

Многие исследователи считают, что усиление процесса метастазирования при удалении первичного опухолевого узла связано со стрессорным компонентом оперативного вмешательства [Лазарев Н.В., Грех И.Ф., 1971].

Ряд экспериментальных работ, в которых исследовали влияние собственно стрессорных воздействий на метастазирование опухолей, свидетельствуют, что операционная травма в большинстве случаев вызывает стимуляцию диссеминации. Так, у мышей с опухолью (рак преджелудка), перевитой под кожу хвоста, операция «пробная лапаротомия» и операция «разрезы кожи спины» вызывали увеличение степени поражения лёгких метастазами. Аналогичные результаты получены на крысах с опухолями, индуцированными ДМБА (9,10-диметил-1,2-бензантраценом) в мышцу бедра. Операция «пробная лапаротомия», проведенная через 5 месяцев после введения канцерогена, вызывала повышение частоты метастазирования в легкие у оперированных животных [Яременко К.В., 1974].

Удаление метастазирующей карциномы легких Льюис на 14 сутки после перевивки приводило к развитию интенсивной стрессорной реакции, превосходящей реакцию на хирургическую травму, не связанную с удалением опухоли, о чем свидетельствовало изменение уровня 11-ОКС, норадреналина и адреналина [Балицкий К.П., 1984].

К.П. Балицким и Ю.П. Шмалько (1987) проведено экспериментальное изучение влияния хирургического удаления опухоли на стрессорные реакции и метастазирование, при этом в качестве контроля оценивали послеоперационные изменения у здоровых животных, а также у мышей с опухолью при удалении здоровой конечности.

Стрессорная реакция у здоровых мышей после удаления лапки имела фазный характер: I фаза (1 сутки) - повышение активности стресс-реализующих механизмов; II фаза (3 сутки) - угнетения; III фаза (7 сутки) -новое повышение нейрогуморальных показателей, менее выраженное, чем в I фазу. В I фазу выявлена активация гипоталамических центров, повышение концентрации кортикотропина (через 3 часа) и 11-ОКС (через сутки) после воздействия, а также повышение содержания инсулина, тироксина и активация симпатоадреналовой системы. Во II фазе отмечена нормализация обмена катехоламинов с некоторым усилением тормозных процессов, уменьшение количества 11-ОКС, тестостерона, угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы. В III фазе наблюдалось умеренная активация гипоталамических центров при отсутствии неспецифических реакций тормозной системы, повышение содержания 11-ОКС, угнетение кортикотропной функции гипофиза, уменьшение содержания инсулина. В целом, изменения свидетельствовали о напряжении процессов секретообразования, которые исчезали при заживлении травмированной лапки. Все эти изменения соответствовали реакциям, развивающимся при травматическом шоке.

Удаление у мышей с карциномой лёгких Льюис здоровой лапки оказалось более травматичным. Первая фаза была значительно короче и развития эндокринной реакции не отмечено. Фаза угнетения наступала на 1 сутки и была более выраженной, а к 3 суткам развивалась III фаза при этом повышалось количество кортикотропина, 11-ОКС, отмечалась стимуляция симпатоадреналовой системы. В дальнейшем выявленные изменения усиливались: снижался уровень гормонов, уменьшалась интенсивность обмена катехолачае, когда развитие опухолевого процесса приводит к снижению компенсаторных возможностей систем, реализующих стрессорные реакции, дальнейшее их напряжение при удалении опухоли вызывает ещё большее напряжение и срыв адаптации. Поэтому у больных со злокачественными новообразованиями любое нарушение адаптационно-компенсаторных механизмов после хирургического удаления опухоли может вызывать послеоперационные осложнения и стимуляцию метастазирования [Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987].

В экспериментах на мышах с карциномой легких Льюис установлено, что стимуляция метастазирования при чрезмерном стрессорном раздражении сопровождается значительным повышением уровня диеновых коньюгатов, гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, в результате чего происходит нарушение фосфолипидного состава цитоплазматических мембран. Эти нарушения способствуют деструктивному повреждению внутренней поверхности сосудов, что облегчает адгезию опухолевых клеток и их выход из сосуда [Шмалько Ю.П. и др., 1987; Балицкий К.П., Пинчук В.Г., 1989; Шпак М.Т. и др. 1989;].

При изучении состояния эндотелия кровеносных сосудов у мышей с карциномой легких Льюис после хирургического удаления опухоли выявлено повреждение сосудов лёгких [Надирадзе 3.0. и др., 1990]. В участках повреждения поверхности сосудов найдены признаки микроциркуляторных расстройств, агрегация и адгезия форменных элементов крови, что сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки. В зоне повреждения выявлены конгломераты тромбоцитарных пластинок, нити фибрина, изменение адгезивных свойств сосудистой поверхности. Усиление пристеночного тромбообразования в сосудах легких и нарушение их целостности приводит активации протеолитических ферментов [Балицкий К.П., Пинчук В.Г., 1989; Надирадзе 3.0. и др., 1990].

Перечисленные выше факты, свидетельствующие о деструктивных нарушениях эндотелия сосудов, развивающихся в ответ на стрессорное воздействие, и активация пристеночного тромбообразования способствуют адгезии опухолевых клеток и выходу их в ткань легких.

К.П. Балицкий и Ю.П. Шмалько (1987) доказали, что интенсивность дис-семинации после удаления опухоли у мышей с карциномой легких Льюис коррелирует со значительным повышением уровня катехоламинов и глюко-кортикоидов. Аналогичные данные получены О. МоБ1еу с соавт. (1978). Они считают, что стимуляция процесса метастазирования при удалении здоровой лапы у мышей с карциномой легких Льюис обусловлена повышением уровня кортикостероидов и их иммунодепрессивным действием на иммуно-компетентные клетки (Т-лимфоциты, макрофаги). Подтверждением этого предположения служит тот факт, что введение животным больших доз кортикостероидов вызывало увеличение диссеминации. Адреналэктомия предотвращала повышение уровня стероидных гормонов у оперированных животных, и в этом случае стимуляции метастазирования не отмечалось [Моз1еу Ь.а, 1978].

В работах Ф.З. Меерсона и Г.Т. Сухих (1985) доказана взаимосвязь между стрессорной реакцией, опухолевым ростом и активностью системы клеток естественной цитотоксичности. Выявлено, что у мышей, получавших пороговые дозы опухолевых клеток (лимфоидная лейкемия Ь-1210) до стрессор-ного воздействия или спустя 1-3 суток, отмечалось повышение частоты летальных исходов. Авторы считают, что гибель животных связана с падением активности Т-лимфоцитов, естественных киллеров и макрофагов [Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., 1985].

При оценке уровня кортизола, иммунологического статуса (Т-лимфоциты, иммуноглобулины и макромолекулярные комплексы) и имму-норегуляторных цитокинов (1Ь-2, Т№а, №N7) у больных раком легкого обнаружена прямая положительная корреляционная связь между этими показателями [Баймахашева А.Н., 2006]. До лечения у 83 % больных выявлено повышение уровня кортизола и всех исследуемых цитокинов. После проведения хирургического лечения, химиотерапии (вепезид, цисплатин) и иммунотерапии (пирогенал) уровень кортизола оставался повышенным.

В настоящее время не вызывает сомнений взаимосвязь нейроэндокрин-ной и иммунной систем. Появилась новая научная дисциплина, названная психонейроиммунологией. Термин «психонейроиммунология» был предложен Робертом Адером (1975). Основанием для их объединения явилось открытие нейросекреции [Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1995; Судаков К.В., 2003; Neveu P.J., 1993]. Установлено, что нервная и иммунная системы имеют одни и те же лиганды медиаторной и пептидной природы, а также общие рецепторы. Медиаторы и пептиды центральной нервной системы, такие как норадреналин, ацетилхолин, серотонин, кортикотропинрилизинг-фактор, ва-зопрессин, окситоцин, соматотропный гормон и другие, оказывают модулирующее действие на иммунокомпетентные клетки. В головном мозге обнаружен специфический для Т-хелперных лимфоцитов СБ4-антиген, а в лимфоцитах выявлен специфический для мозга белок S-100. Одинаковые рецепторы и ряд специфических мембраносвязанных антигенов найдены на нейронах и лимфоцитах [Судаков К.В., 2003]. Важная роль в механизме нейроэн-докринного влияния центральной нервной системы на иммунную принадлежит глюкокортикоидным гормонам коры надпочечников, гипоталамическо-му кортикостероидному рилизинг-фактору, адренокортикотропному гормону [Nagy Е. et al., 1985; Paegelow I., Werner H., 1986]. Вазопрессин (гормон гипофиза) стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов, усиливает фагоцитарную активность. Кортизол ингибирует клеточные и гуморальные реакции, подавляет антителообразование. Глюкокортикоиды, проникая в клетку, связываются с белком-рецептором и подавляют экспрессию генов целого ряда провоспалительных цитокинов (IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 12, 13; IFN-y, TNF-a). Они снижают экспрессию молекул адгезии, подавляют действие медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов, гистамина, брадикинина) и макрофагов, в больших концентрациях могут вызывать апоптоз лимфоцитов [Абрамов В.В. и др., 2004]. Установлено проникновение выделяемого макрофагами интерлейкина-1 через гематоэнцефалический барьер, что стимулирует секрецию гипоталамусом кортикостероидного рилизинг-фактора, который, в свою очередь, вызывает секрецию глюкокортикоидиых гормонов надпочечниками, а они способны тормозить секрецию интерлейкина-1 в макрофагах. Таким образом по механизму обратной связи осуществляется подавление иммунного ответа при его избыточной стимуляции [Акмаев И.Г., 2001; Се-пиашвили Р.И., 2003; Covelli V. et al., 1998]. Доказано, что в нейроиммуноэн-докринной регуляции гомеостаза участвуют цитокины [Симбирцев А.С., 2002; Кнорринг Г.Ю., 2005].

При исследовании влияния операционной травмы на уровень цитокинов в сыворотке крови обнаружено, что у всех оперированных больных содержание IL-2, IL-6 и TNFa достоверно возрастало к концу операции, а спустя сутки - снижалось [Китиашвили И.З. и др., 2005]. Комплексное действие повреждающих факторов, таких как операция, кровопотеря, общая анестезия оказывает неблагоприятное влияние на иммунную систему [Булава Г.В. и др., 2002]. Послеоперационные иммунные сдвиги, являясь одной из адаптационных реакций на стресс, по степени выраженности коррелируют с тяжестью операционной травмы и длительное время сохраняются, вызывая вторичные иммунодефицита и возникновение хронических инфекционно-воспалительных процессов [Китиашвили И.З. и др., 2005].

Наличие любого злокачественного новообразования вызывает у больного высокое психоэмоциональное напряжение и депрессию. Накоплен большой материал о том, что стресс и психосоциальное состояние оказывает отрицательное влияние на функциональное состояние иммуной системы [Раб-сон А. И и др., 2006; Miller А.Н. et al., 1991; Penninx B.W. et al., 1998]. При депрессии наблюдаются нарушения ряда показателей клеточного иммунитета: снижение отдельных популяций лимфоцитов (CD2+, CD8+, CD16+, CD3+, CD4+), естественных киллеров и пролиферативной активности иммуноком-петентных клеток [Kemeny D.M. et al., 1995; Schlattet J. et al., 2004]. Наряду с этим, существует предположение о том, что депрессия может сопровождаться не угнетением, а активацией иммунной системы по типу воспалительной реакции с участием фагоцитов (моноциты и нейтрофилы), Т-лимфоцитов, В-клеточной пролиферацией. Существуют данные о повышении продукции провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-6 и Т№а) мононуклеарными клетками, что вызывает нарушения иммунитета, а цитокины, в свою очередь, могут способствовать развитию депрессии [Ашзтап Н., МегаН 2., 2003]. Известно также, что негативные эмоции могут вызывать дизрегуляцию в иммунной системе посредством гиперпродукции цитокинов [К1есо1Ю1азеге1 З.К. е1 а1., 2002].

Полагают, что существенное влияние на депрессию и тревогу оказывает гормон боли, представляющий собой нейропептид, который связывается с клеточными нейрокин-1 рецепторами и активно действует как в головном мозге, так и на периферии [Гариб В.Ф., 2004]. Этот гормон участвует в обмене норадреналина и серотонина. При проведении экспериментальных исследований выявлено, что гормон боли вызывает повышение миграционной подвижности опухолевых клеток. Под его влиянием возрастала цитотоксиче-ская активность клеток-киллеров, но снижалась их подвижность. Результаты эксперимента показали, что гормон боли, с одной стороны, может способствовать диссеминации опухолевых клеток, имеющих нейрокин-1 рецептор, а с другой - препятствовать миграции функционально активных естественных киллеров.

Все приведенные выше факты свидетельствуют о важной роли стресса в процессе диссеминации. Стимулирующее влияние стрессорных воздействий реализуется при участии нейроэндокринной и иммунной систем. В связи с этим, одним из путей повышения противоопухолевой резистентности организма может быть использование препаратов, обладающих антистрессорным действием, и иммуномодуляторов. Работа в этом направлении проводится уже давно. Впервые понятие "антистрессоры" было предложено Г. Селье (1960), который для ослабления стрессорной реакции использовал салицила-ты, барбитураты, препараты группы опия, производные аминазина, некотодр., 1998]. Созданы новые аналоги антрациклинов (йододоксирубицин, пира-рубицин, алкарубицин, морфинолиноантрациклины, эмоксил-рубоксил и ан-намицин), также препараты из группы антрацендионов (митоксантрон, аме-натрон, бизантрен) и антрапиразолов (пироксантрон, лозоксантрон). Митоксантрон применяется при гемобластозах и некоторых солидных опухолях, а антрапиразолы находятся на клинических испытаниях [Трещалина Е.М., 2005].

В качестве одного из инструментов направленного изменения метаболизма опухолевой клетки используют бактериальные ферменты (Ь-аспарагиназа) [Березов Т.Т., 2005; Трещалина Е.М., 2005]. Основанием для использования ферментной терапии для лечения злокачественных новообразований являются биохимические особенности и различная чувствительность нормальных и опухолевых клеток к недостатку незаменимых факторов роста и аминокислот. Обнаружено, что Е-аспарагиназа катализирует гидролиз ас-парагина до аспарагиновой кислоты и аммония и недостаток аспарагина приводит к гибели клеток. Опухолевые клетки под действием фермента лишаются не только аспарагина, но и амидного азота, необходимого для синтеза пу-риновых и пиримидиновых нуклеотидов (сответственно ДНК и РНК), а также источников энергии (никотинамида, глюкозамина, галактозамина и др.). Существует мнение о том, что Е-аспарагиназа может активировать апоптоз. В клинической онкологии в настоящее время Е-аспарагиназу используют для лечения острых лимфобластных лимфолейкозов, лимфогранулемотозов, лимфо- и ретикулобластом [Березов Т.Т., 2005].

За рубежом первые препараты микробной Е-аспарагиназы появились в 70-х годах. В это же время в нашей стране проводились поиски штаммов-продуцентов для получения этого ферментного препарата. В клинической практике кроме нативных форм фермента используют его модифицированные (иммобилизированные) формы, обладающие меньшей токсичностью и иммуногенностью. Совместные исследования японских и российских ученых, направленные на поиск других ферментов для энзимотерапии рака, при

При изучении биологического действия тимозина чаще использовали фракцию 5, поскольку она обладала наибольшей активностью. Тимозин восстанавливает у тимэктомированных животных способность формировать реакцию "трансплантат против хозяина", а предварительное введение больших доз этого препарата приводит к ускорению отторжения трансплантата. Исследования показали, что этот препарат стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов и их функциональную активность посредством влияния на циклические нуклеотиды, он вызывает увеличение уровня цГМФ [Aailen D. et al., 1978].

Большое количество исследований посвящено изучению влияния тимозина на развитие опухолевого процесса. В эксперименте показано, что при ведении этого препарата тимэктомированным мышам наблюдалось торможение роста саркома Иенсена, задержка роста саркомы, индуцированной вирусом Молони, а также торможение развития опухолей кожи, вызываемых 20-метилхолантреном, и рака молочной железы, возникающего после введения канцерогена (ДМБА) [Гриневич Ю.А., Никольский И.С., 1982]. Данные эксперимента показали, что действие тимозина значительно усиливается при введении его адреналэктомированным животным [Чеботарев В.Ф., Гриневич Ю.А., 1978].

Терапия тимозином оказалась успешной в сочетании с химиотерапией у больных с неоперабельной формой рака легкого: продолжительность жизни этих больных увеличилась за счет удлинения периода ремиссии [Cohen М.Н., Chrehien Р.В., Ihde D.C. et al., 1979]. У больных с диссеминированными солидными опухолями лечение тимозином значительно усиливало кожные реакции на различные антигены и повышало количество розеткообразующих клеток [Constari I.I. et al., 1978].

Инкубация с тимозином лейкоцитов периферической крови здоровых людей и больных с опухолями приводит к увеличению количества Т-лимфоцитов. У больных с низким уровнем Т-лимфоцитов наблюдается увеличение их количества, а с высоким - снижение числа Т-клеток. В результате

В нашей стране В.Я. Арионом с соавт. (1980) получен Т-активин, представляющий собой комплекс полипептидов. Введение этого препарата способствует созреванию Т-лимфоцитов, восстанавливает миграцию стволовых клеток у тимэктомированных животных и нормализует их дифференцировку. Т-активин повышает уровень Е-розеткообразующих клеток у больных с им-мунодефицитами.

Первые клинические исследования этого препарата показали, что у всех детей, больных лимфогранулематозом, отмечено становление ремиссии после 2-3 циклов полихимиотерапии. У нескольких человек, получавших перед цитостатической терапией Т-активин, показатели клеточного иммунитета оставались нормальными в течение 15-30 месяцев, при этом сохранялась ремиссия. Иммунокоррекция Т-активином повышает эффективность полихимиотерапии, предотвращает осложнения, такие как гипоплазия кроветворения, повышает количество Е-розеткообразующих клеток in vivo и in vitro, индуцирует увеличение ответа Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин [Арион В.Я., 1980].

Получены положительные результаты при лечении Т-активином больных с лимфогранулематозом, гемобластозом, острым лейкозом, с диссеми-нированными несименомными опухолями яичек, раком почки [Авдеев Г.И. и др., 1985].

Хорошо изученным полипептидным фактором, выделенным из тимуса, явлется тимопоэтин, из которого выделены 2 пептида: тимопоэтин I и тимо-поэтин II. Биологическую активность тимопоэтина связывают с пентапепти-дом, состоящим из 32-36 аминокислотных остатков, причем активность препарата сохраняется и у более коротких пептидов, включающих 4 или 3 ами-кислотных остатка. Основной функцией препарата является регуляция лим-фопоэза [Смирнов B.C. и др., 2000].

Клиническое рандомизированное исследование тимостимулина показало, что его длительное введение (в течение 2 лет) оперированным больным с I и II стадиями меланомы препятствовало развитию рецидивов и увеличивало срок жизни пациентов [Aziz[ Е., 1984]. Лечение тимогеном больных с неход-жкинскими лимфомами, раком яичников, местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы корригировало иммунологическую недостаточность, развивающуюся при химиотерапии, в основном, за счет положительного влияния на клеточное звено иммунитета [Сакаева Д.Д., 2004].

Кроме уже перечисленных препаратов тимуса, известен еще ряд менее изученных веществ, таких как гомеостатический тимусный гормон, лимфо-цитозстимулирующее вещество, лимфоцитозстимулирующие гормоны, тимусный гипокальцемический фактор, тимостерин, тимогексин (иммунофан). Из крови животных и человека выделен тимусный сывороточный фактор, обладающий активностью, сходной с тимусными препаратами.

В обзоре ВеиШ (2002) приведена оценка использования гормонов тимуса в терапии онкологических больных по состоянию на 2002 год. Автор указывает, что пептиды тимуса обладают свойствами восстановления и сти-муляциии иммунитета. Эксперименты показали, что эти препараты повышают образование интерлейкина-8 и моноцитарного хемотаксического протеи-на-1, который усиливает противоопухолевую активность моноцитов. В клинических условиях эти препараты обнаружили иммунореконструктивный эффект, увеличивали количество СБ-положительных Т-клеток и натуральных киллеров. У больных мелкоклеточным раком легкого тимусные препараты повышали число активных Т-клеток (по сравнению с плацебо), а также продолжительность жизни больных, получавших лучевую терапию [ВеиЛ Т, 2002]. Кроме непосредственного иммунологического эффекта эти препараты изменяют качество жизни, влияя и на другие системы организма. Так, тимо-зин относится к нейроактивным иммуномодуляторам, стимулированные им лимфоциты продуцируют бета-эндорфин. Препараты тимуса влияют на такие психологические реакции организма, как страх и депрессия. В исследованиях на крысах выявлено антистрессорное действие тимопентина. По мнению автора, препараты тимуса оказывают ряд положительных эффектов: восстанавливают и стимулируют иммунокомпетентные клетки при иммуносупрессии, тимусе содержания белка, нуклеиновых кислот и оксидаз, затем происходило восстановление их количества. Это наблюдение позволило авторам говорить об уменьшении в начале эксперимента продукции собственного фактора тимуса. В лимфоузлах выявлено изменение сосудистого русла, отмечались признаки миграции лимфоцитов, что может свидетельствовать об активации периферического звена иммунной системы, антигенного раздражения не наблюдалось. Кроме того, в крови животных снижалось содержание 17-оксикортикостероидов, в адренокортикоцитах уменьшалось ядерно-цитоплазматическое отношение и относительный объём пучковой зоны надпочечников, что свидетельствовало о снижении функциональной активности андренокортикоцитов пучковой зоны. Введение тималина вызывало стимуляцию иммунных процессов, судя по стимуляции реакции отторжения трансплантата и выработке антител к эритроцитам барана [Хмельницкий O.K. и др., 1983].

Изучение динамики изменения уровня циклических нуклеотидов в селезенке мышей показало, что эти изменения носят фазный характер. После трех введений тималина наблюдалось повышение уровня цГМФ и снижение уровня цАМФ, а в дальнейшем происходило снижение количества цГМФ и подъём уровня цАМФ, что может быть вызвано воздействием препарата на менее зрелые лимфоциты. Эти эффекты, видимо, связаны с изменением уровня фосфодиэстеразы под влиянием тималина [Гавриленко И.С. и др., 1982].

При инкубации с тималином лимфоидных клеток, полученных от больных с низким исходным уровнем Т-лимфоцитов (хронические воспалительные заболевания), происходит увеличение количества «активных» Т-клеток [Морозов В.Г., 1979]. Учитывая то обстоятельство, что под влиянием тималина усиливается процесс активного розеткообразования, создатели препарата полагают, что он непосредственно взаимодействует с поверхностной мембраной лимфоцита. Под влиянием этого препарата снижается способность В-лимфоцитов к розеткообразованию [Ильин Н.В. и др. , 1980].

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что мишенью для тималина являются Т-лимфоциты, под действием этого препарата усиливается процесс их дифференцировки и функциональная активность [Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1981]. Кроме того, при проведении экспериментальных исследований показано, что введение тималина крысам повышает неспецифические иммунные реакции, вызывая резкое увеличение активности сывороточного лизоцима и снижение титра комплемента [Яковлева В.В., Васильев Н.В., 1983].

Лечение тималином больных с удаленным тимусом приводило к улучшению их состояния, исчезновению слабости, излечиванию фурункулеза [Абдулкадыров K.M. и др., 1983]. У пациентов с хроническим остеомиелитом и острыми гнойными заболеваниями конечностей в результате травмы или после операции отмечалось нарушение иммунологической резистентности, проявляющееся как в повышении, так и в понижении реакций клеточного и гуморального иммунитета. Введение им тималина вызывало нормализацию количества Т-активных лимфоцитов и заживление ран [Хавинсон В.Х. и др., 1983; Морозов В.Г. и др., 1984]. У онкологических больных лечение тималином вызывает повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток [Вагнер Р.И. и др., 1979].

Экспериментальная оценка влияния тималина на рост перевиваемых опухолей показала, что препарат не влиял на развитие лейкоза L-1210, кар-циносаркомы Уокер-256, лимфосаркомы Плисса. Его введение крысам с индуцируемыми ДМБА опухолями молочной железы вызывало существенное снижение частоты возникновения опухолей (контроль - 69 %; тималин -18%), коэффициент множественности снизился в 1,5 раза, при этом увеличилась продолжительность жизни животных [Анисимов В.Н. и др., 1980].

В опыте на крысах было исследовано влияние тималина на транспланта-центарный карцерогенез. Животным на 21 сутки беременности внутривенно вводили нитрозоэтилмочевину, а потомки этих животных с 2,5 месяцев получали тималин. Через год из 25 крыс, леченых тималином, выжило 24, тогда как в контрольной группе из 89 выжили только 4 крысы. Первая опухоль в группе, получавшей тималин, обнаружена на 1,5 месяца позже, чем в контроле [Беспалов В.Г. и др., 1982].

При радиационном канцерогенезе тималин снижал частоту возникновения опухолей (тималин - 24 %; контроль - 67 %) [Анисимов В.Н., 1982].

В настоящее время тималин входит в Государственный реестр лекарственных средств и разрешен для применения в качестве иммуностимулирующего средства. Этот препарат рекомендуется использовать при заболеваниях, сопровождающихся понижением иммунитета, у онкологических больных при состояниях, связанных с угнетением иммунитета и кроветворения после проведения лучевой терапии или химиотерапии, а также с целью профилактики инфекционных осложнений в посттравматическом и послеоперационном периоде, в процессе проведения лучевой или химиотерапии.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что тималин оказывает атиканцерогенное действие, препятствуя развитию у животных индуцированных опухолей, он обладает иммуномодулирующей активностью, предупреждает развитие инфекционных процессов, стимулирует процессы регенерации. Важными представляются данные о снижении под влиянием этого препарата содержания кортикостероидов в крови животных. Все перечисленные свойства позволили предположить, что тималин можно использовать для повышения противоопухолевой резистентности организма при удалении опухоли.

Препарат полипептидной природы эпиталамин выделен В.Г. Морозовым и В.Х. Хавинсоном (1978) из эпиталамо-эпифизарной области мозга крупного рогатого скота.

В настоящее время достаточно хорошо изучено значение эпифиза как железы, обладающей многообразным влиянием на нейроэндокринную систему, углеводный, липидный и солевой обмены, а также участвующей в регуляции функций репродуктивной и иммунной систем [Хелимский A.M., 1969; Горизонтов П.Д., 1981; Чазов Е.И., Исаченков В.А., 1974; Анисимов

B.Н., 1998]. Накоплены многочисленные данные, свидетельствующие об антагонистических взаимоотношениях эпифиза и гормонально-гипофизарной системы [Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982]. Многообразие взаимосвязей этой железы с другими системами организма, а также её участие в процессах адаптации, позволяют предположить возможность использования выделенных из эпифиза препаратов при различных патологических состояниях.

Многочисленные исследования, посвященные изучению влияния эпифиза на развитие опухолевого процесса, доказали его ингибирующее влияние на рост опухоли. Экспериментально установлено, что у эпифизэктомированных животных ускоряется развитие опухоли [Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982]. Продолжительность жизни крыс с карциносаркомой Уокер-256, которым удаляли эпифиз, сокращалась на 30 %, при этом увеличивался диаметр опухоли и наблюдалась стимуляция процесса метастазирования по сравнению с контрольной группой животных [Анисимов В.Н. и др., 1980]. Эпифи-зэктомия у золотистых хомячков вызывала стимуляцию роста перевиваемой меланомы [El-Domeri A.A., Dus Gupta Т.К., 1976], а также меланом, образование которых вызывали введением 9,10-диметил-1-2-бензантрацена [Anbert

C. et al., 1970]. У животных с удаленным за 15 дней до перевивки эпифизом наблюдалась стимуляция роста аденокарциномы Эрлиха [Billitteri A., Bindoni M., 1970].

При анализе состояния эпифиза у людей, умерших от рака, обнаружено, что развитие опухолевого процесса сопровождается дистрофическими изменениями в нем и значительным снижением экскреции антигонадотропного гормона у больных раком молочной и предстательной желёз [Остроумова М.Н., 1972, 1976]. На основании этих данных предположили, что у больных раком происходит снижение функциональной активности эпифиза, и это предположение явилось основанием для пересадки железы или использования в лечении экстракта из эпифиза. У больных раком молочной железы после трансплантации ткани эпифиза телят отмечался некроз опухоли [Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982].

При изучении двух низкомолекулярных полипептидных фракций, выделенных из эпифиза, выявлено, что одна из них существенно увеличивала продолжительность жизни крыс с саркомой Иошида (на 63 %) и мышей с карциномой легких Льюис, а другая фракция препятствовала образованию опухолей, вызванных введением мышам канцерогена [Lapin V., Elels L., 1976]. Экспериментальные исследования показали, что водно-щелочной экстракт, приготовленный из эпифиза человека, тормозил рост опухоли Эрлиха [Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982].

Лечение больного меланомой гомогенатом из ткани шишковидной железы в течение 9,5 месяцев вызывало рассасывание подкожных метастазов. В том случае, когда курс был менее продолжительным (4-52 дня), улучшения не наблюдалось [Свет-Молдавский Г.Я. и др., 1973].

Эпиталамин, полученный методом уксуснокислой экстракции, содержит большое количество основных аминокислот: глицина, валина, аспарагиновой кислоты [Хавинсон В.Х., 1978]. Препарат не обладает антиметаболической активностью и цитотоксическим действием на опухолевые клетки in vitro. Эпиталамин тормозил рост аденокарциномы молочной железы у мышей-самок на 40-80 %, причем активность препарата при введении самцам и самкам одинаковой дозы (100 мг/кг) была в 2 раза выше у самок. Подобный эффект наблюдался при лечении эпиталамином мышей с гепатомой 22а (ТРО: самки - 89 %, самцы - 43 %). Под действием препарата существенно тормозился рост рака шейки матки у мышей и асцитной опухоли яичка у крыс, увеличивалась продолжительность жизни мышей с лимфолейкозом ЛИО-1 (самки - 147 %; самцы - 44 %). Действия эпиталамина на саркому 180, опухоль Эрлиха, меланому Гардинга-Пасси не обнаружено. Этот препарат тормозил образование аденокарцином молочной железы у крыс-самок (эпиталамин - 26 %; контроль - 81 %). Облучение крыс-самок вызывало образование опухолей у 74 % животных, тогда как эпиталамин значительно ингибировал радиационный канцерогенез: частота образования опухолей уменьшалась в 1,3 раза. Его введение мышам-самкам линии СЗН/Sn с 3,5 месяцев до гибели снижало образование опухолей в 2 раза (эпиталамин - 32 % ; контроль - 67 %) [Анисимов В.Н. и др., 1982]. У синтетического аналога эпиталамина -эпиталона обнаружено антиканцерогенное и атимутагенное действие в опытах на мышах с ускоренным старением (SAM) [Анисимов В.Н. и др., 2005].

Экспериментальные исследования авторов препарата показали, что эпиталамин повышает чувствительность гипоталамуса к действию эстрогенов у старых животных, а это в свою очередь приводит к восстановлению гормональной саморегуляции, нарушенной при старении [Анисимов В.Н. и др., 1973; Хавинсон В.Х., 1978]. Этот препарат повышает уровень клеточного и кооперативного ответа иммунокомпетентных клеток к тимусзависимому антигену [Хавинсон В.Х., 1978].

Введение эпиталамина больной с опухолью молочной железы вызывало улучшение показателей клеточного иммунитета [Дильман В.М., 1977].

Положительный терапевтический эффект препаратов из эпифиза при различных патологических состояниях (опухолевый процесс, патологии печени и нервной системы) доказывают участие этой железы в регуляции процессов, сопровождающихся значительными нарушениями гомеостаза [Сле-пушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982].

Большой интерес вызывают исследования, показавшие возможность использования препаратов из эпифиза при различных экстремальных состояниях. Так, существенно увеличивалась выживаемость собак, получавших экстракт эпифиза после шокогенной травмы (накладывание на конечность резиновых жгутов): процент выживаемости собак возрос с 16 % до 72 %. Менее выраженный эффект наблюдался при использовании мелатонина и серотони-на по сравнению с цельным экстрактом из эпифиза. Аналогичные результаты получены в экспериментах на крысах, у которых вызывали термотравму. В том случае, если экстракт эпифиза вводили через 2-3 минуты после нанесения травмы, все крысы были живы, тогда как в контрольной группе погибли 72 % животных [Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982]. При этом отмечалось регулирующее влияние препарата на показатели гемодинамики, а также на гормональную и иммунную системы.

Повышение устойчивости организма к экстремальным воздействиям и увеличение противоопухолевой резистентности связывают с воздействием экстрактов эпифиза на гипоталамус, в результате чего повышается его чувствительность к действию гормонов, а также с возрастанием функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

1.2.2.3. Цитокины

Эндогенные иммуномодуляторы объединяют большую группу цитоки-нов, которые могут активировать систему иммунитета путем усиления пролиферации и функциональной активности иммунокомпетентных клеток. В эту группу входят интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, трансформирующие факторы роста, колониестимулирующие факторы, ре-цепторные антагонисты интерлейкинов, хемокины [Смирнов B.C., 2000]. Они воздействуют практически на все этапы иммуногенеза, а их действие может быть специфически направлено на определенные клетки, так как оно опосредуется через высокоаффинные рецепторы.

Интерфероны (ИФН) представляют собой эндогенные низкомолекулярные белки, обладающие иммуномодулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью. В настоящее время известно 3 типа интерферо-нов (а, р, у), являющихся секреторными гликопротеинами, которые разделяют на два подтипа, различающиеся между собой по структуре и противовирусной активности [Смирнов B.C. и др., 2000; Кадагидзе З.Г., 2003]. К ин-терферонам 1 типа относят ИФН-а и ИФН- [3, обладающие более выраженной противовирусной активностью, чем интерферон 2 типа - ИФН- у. В клинической практике используются интерфероны как природные (велферон, эгиферон, человеческий лейкоцитарный и фибробластный интерфероны, фе-рон), так и получаемые с использованием биотехнологических и генно-инженерных методов (реаферон, реальдирон, виферон, роферон, интрон А, берофорол, бета-ферон, гамма-ферон). Интерфероны 1 типа активируют фермент олигоаденилатсинтетазу, которая вызывает деградацию мРНК при репликации вируса. Меньшая противовирусная активность ИФН- у связана с тем, что он в отличие от интерферонов 1 типа не действует на этот фермент, а является индуктором неспецифической защиты организма [Смирнов B.C. и др., 2000].

О механизме антипролиферативного действия интерферона в настоящее время известно следующее: препарат вызывает замедление деления клеток, удлинение периода клеточной генерации - Gb G2 и S фаз клеточного цикла. Он может вызывать изменение трансформированного фенотипа злокачественной клетки, приводя его к более «нормальному», а также оказывать обратимое блокирующее действие на дифференцировку как нормальных, так и опухолевых клеток. Известно, что высокие дозы ИФН блокируют дифференцировку клеток, а низкие могут вызывать активацию этого процесса [Када-гидзе З.Г., 2003]. Иммуномодулирующее действие интерферона также неоднозначно, он может как усиливать, так и тормозить иммунные реакции: образование антител, отторжение трансплантата. ИФН усиливает фагоцитарную активность макрофагов и естественных киллеров. Его действие на иммуно-компетентные клетки зависит от того, в какую фазу иммунного ответа вводят препарат, а также от дозы.

Наряду с антипролиферативным действием интерферона важным представляется его свойство влиять на различные физиологические параметры клеток: вызывать изменение цитоскелета, перераспределение фибронектина, увеличение объёма клеток, повышение ригидности плазматической мембраны и снижение подвижности клеток. Перечисленные изменения клеток играют существенную роль в противоопухолевой активности [Демидов J1.B. и др., 2003].

При проведении экспериментальных исследований обнаружено, что интерферон повышает чувствительность опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам (циклофосфамиду, метотрексату, винбластину, цисплатине), комбинация с которыми приводила к увеличению продолжительности жизни животных с опухолями. Исследования показали, что добавление в культуру клеток одновременно с цитостатиками ИНФ усиливало цитотоксическое и апоптозиндуцирующее действие антибластомных средств, причем этот эффект зависел от дозы. Интерферон усиливал действие цитостатиков, применяемых в низких и средних концентрациях, вызывающих гибель клеток через активацию апоптоза. В том случае, когда использовали высокие концентрации и наблюдалась некротическая гибель клеток, ИФН был неэффективен [Кадагидзе З.Г., 2003].

Первое сообщение об использовании интерферона в онкологической практике появилось в 1966 году. Было показано, что длительное введение человеческого лейкоцитарного интерферона больным острым лейкозом способствовало увеличению продолжительности жизни.

Клинические исследования возможности применения интерферона альфа (велферон) в комплексном лечении больных с множественной миеломой показали, что частота ремиссий у пациентов, получавших интерферон и химиотерапию, оказалась несколько больше (47 месяцев) по сравнению с больными, которым проводили только химиотерапию. Под влиянием инферферона снижалась частота возникновения инфекционных заболеваний [Кга] М. е1 а1., 2001]. К настоящему времени доказана высокая эффективность терапии интерфероном у больных с метастатическим раком почки и меланомой кожи [Демидов Л.В. и др., 2003; Кадагидзе З.Г., 2003].

Широко исследуется в последние годы возможность использования в онкологии фактора некроза опухолей (ФНО). Известно, что этот цитокин обладает противоопухолевой активностью, оказывая прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая геморрагический некроз опухоли и активируя иммунокомпетентные клетки [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Кадагидзе З.Г., 2003]. Установлено, что ФНО представляет собой целое семейство цитокинов, продуцируемых активированными мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками, антигенстимулированными Тклетками (СД4+СД8+), активированными естественными клетками-киллерами [Кадагидзе З.Г., 2003]. Фактор некроза опухолей стимулирует продукцию ин-терлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6), колониеобразующих факторов эндотелиальными клетками и фибробластами, активируют Т-клетки и натуральные киллеры, а также процессы адгезии и антителообразования В-клетками, индуцируют апоптоз. Этот фактор оказывает влияние на кроветворение: подавляет эрит-ро-, миело- и лимфопоэз, а при угнетении кроветворения оказывает стимулирующее действие. При введении облученным животным ФНО оказывает защитное действие: применение его через сутки после облучения снижает смертность мышей.

Существуют данные литературы о том, что выработку ФНО блокируют глюкокортикоидные гормоны [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989].

Основанием для использования ФНО в онкологии является тот факт, что цитокины этого семейства вызывают геморрагический некроз некоторых опухолей, индуцируют апоптоз и клеточную смерть, а также вызывают цитолиз и усиливают иммунный ответ организма на опухоль [Кадагидзе З.Г., 2003].

Известно, что фактор некроза опухоли-а, кроме прямого цитотоксиче-ского действия на опухолевые клетки, взаимодействует со специфическими клеточными рецепторами, экспрессированными на большинстве клеток, вызывая активацию противоопухолевых иммунных реакций [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989]. Некроз в опухолевой ткани, который вызывает этот цито-кин, обусловлен изменениями в кровеносных сосудах и зависит от степени васкуляризации опухоли. У животных с некротизировавшейся опухолью развивается специфический противоопухолевый иммунитет и при повторной перевивке опухоль отторгается.

Данные литературы о действии фактора некроза опухоли (ФНО-а) на развитие опухолевого процесса неоднозначны. Известно, что ФНО-а оказывает цитотоксическое действие на широкий спектр опухолевых клеток, однако этот эффект значительно варьирует и в зависимости от концентрации

ФНО может не только ингибировать, но даже и стимулировать рост некоторых опухолевых линий [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989]. Известно, что ФНО приводит к рассасыванию только высокоиммуногенных опухолей. Экспериментально доказано, что действие ФНО зависит от области трансплантации опухоли и сроков начала лечения, препарат наиболее активен в отношении подкожно перевитых опухолей. Существуют данные о том, что действие ФНО проявляется в отношении уже развившихся опухолей, когда терапию начинают на 7-10 сутки после перевивки [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989]. Известно, что наряду с индукцией под влиянием ФНО геморрагического некроза в опухолевой ткани возможна стимуляция ангиогенеза в опухоли. Это свойство ФНО может являться одной из причин стимуляции опухолевого роста, а также процесса метастазирования.

Клинические испытания ФНО начались в США 1985 году, при их проведении использовали рекомбинантный человеческий ФНО-а. Эти исследования показали, что системная монотерапия ФНО у больных со злокачественными новообразованиями низкоэффективна. В связи с этим оценивали эффективность внутриопухолевого применения ФНО при раке яичника, а также возможность применения его в комбинированной терапии [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989]. Наиболее значимые результаты получены при комплексной терапии ФНО с интерфероном и мелфоланом у больных с мягкотканны-ми саркомами [Моисеенко В.М., 1998]. Терапевтические и токсические дозы ФНО очень близки и часто при его использовании наблюдаются побочные эффекты: повышение температуры, головная боль, гипотензия, гематологические изменения и др.

В настоящее время одним из методов лечения ФНО является регионарная перфузия у больных с опухолями, локализованными на конечностях (ме-ланомой или саркомой мягких тканей). Препарат назначают как изолированно, так и в комбинированной терапии с интерфероном и химиопрепаратами [Кадагидзе З.Г., 2003]. Кроме того, проводятся поиски менее токсичных представителей этого семейства цитокинов.

Еще одной большой группой иммуномодуляторов являются интерлейки-ны, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками в процессе развития реакций как естественного, так и специфического иммунного ответа. Эти цитокины проявляют активность в очень низких концентрациях, служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций, обладают аутокрин-ной, паракринной и эндокринной активностью. Они действуют как факторы роста и дифференцировки клеток [Демидов JLB. и др., 2003].

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) имеет 2 молекулярные формы (а и (3), которые обладают широким спектром противовоспалительной, метаболической, физиологической, гемопоэтической и иммунологической активности [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Смирнов B.C. и др., 2000]. Этот цитокин продуцируют гемопоэтические, эпителиальные, нервные и др. клетки. Повышенный уровень ИЛ-1 сопряжен с лихорадкой, анорексией, нейтрофилией, активацией эндотелиальных клеток и повышением на них адгезионных молекул, активацией нейтрофилов, увеличением синтеза некоторых белков и коллагена.

В эксперименте показано наличие у ИЛ-1 противоопухолевого действия в отношении ряда опухолей (саркомы Meth, меланомы-В-16, карциномы легких Льюис, рака толстой кишки С-26), а также торможение роста некоторых клеточных линий in vitro [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989]. Антибластом-ная активность наиболее выражена при иммуногенных опухолях.

Существуют данные о том, что ИЛ-1 стимулирует рост некоторых опухолевых линий. Известно, что опухолевые клетки способны продуцировать обе формы ИЛ-1, в связи с чем предполагают возможность стимуляции ИЛ-1 пролиферации этих клеток [Кадагидзе З.Г., 2003]. Подтверждением этому служат данные о том, что развитие воспаления у животных до перевивки ме-ланомы В-16 приводило к стимуляции метастазирования. У животных, которым вводили ИЛ-1, улучшалась васкуляризация опухоли, а также увеличивались её размеры. У больных с острым лимфобластным лейкозом, острым и хроническим миелобластным лейкозом и множественной меланомой обнаружена повышенная продукция ИЛ-1. В настоящее время проводятся клинические испытания возможности применения ИЛ-1 при различных злокачественных новообразованиях и выявлена способность этого цитокина стимулировать гемопоэз, продукцию ИЛ-6, кортизола, однако результаты его эффективности невысоки [Кадагидзе З.Г., 2003].

В нашей стране к клиническому применению разрешен беталейкин, созданный на основе рекомбинатного ИЛ-1 р. Он восстанавливает кроветворение при миелодепрессиях, вызванных химио- или лучевой терапией. В отличие от колониестимулирующих факторов, этот препарат стимулирует не только поздние предшественники, но и пролиферацию стволовых клеток в косном мозге [Смирнов B.C. и др., 2000].

Интерлейкин-2 является еще одним цитокином из этой группы, его применение в клинической практике началось с работ С. Розенберга, который использовал этот препарат в высоких дозах, а между курсами больным вводили лимфокин-активированные клетки. Им было создано новое направление в онкологии, получившее название адоптивной цитотерапии [Rosenberg S. et al., 1993]. Эффективность этого лечения оказалась высокой: у некоторых больных наблюдалась полная регрессия опухоли, у ряда пациентов - частичная, причем адоптивная терапия была более успешной, чем лечение только ИЛ-2. Кроме того, высокие дозы ИЛ-2 оказались очень токсичными: у больных отмечалась лихорадка, тошнота, рвота, понос, усиление проницаемости капилляров, миелосупрессия.

Дальнейшие клинические исследования показали, что монотерапия у больных с метастатической меланомой была успешной у 2,8 % пациентов из 240 человек, у 13 % наблюдался частичный ответ на терапию [Смирнов B.C. и др., 2000]. Более эффективным оказалось использование ИЛ-2 в комбинации с интерфероном у больных неходжинской лимфомой, объективный ответ на терапию наблюдался у 17 % из 41 пациента. Данные клинических исследований показали, что ИЛ-2 наиболее эффективен при раке почки и метастатической меланоме [Моисеенко В.М., 1998; Демидов Л.В. и др., 2003; Кадагидзе З.Г., 2003]. У больных раком желудка введение интерлейкина-2 в течеангиогенеза, а в регрессирующих опухолях при гистологическом изучении обнаружены очаги некроза с плотным инфильтратом полиморфноядерных клеток [Gracie J.A. et al., 2003]. Противоопухолевое действие ИЛ-18 более выражено при лечении высокоиммуногенных опухолей.

Большой группой цитокинов, которые широко исследуются и используются в онкологической практике, являются колониестимулирующие факторы (КСФ). К настоящему времени известны 4 типа КСФ: мульти-КСФ, представляющий собой ИЛ-3, гранулоцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и М-КСФ), гранулоцитарный-моноцитарный КСФ (ГМ-КСФ). Эти факторы являются гликопротеинами и продуцируются клетками костномозгового окружения, активированными Т-лимфоцитами, макрофагами и клетками микроглии, а их основная функция - поддержание роста клеток-предшественников макрофагов и гранулоцитов [Смирнов B.C. и др., 2000; Winer L.M., 2002]. Применение в клинической практике КСФ основано на их способности поддерживать пролиферацию клеток-предшественников при лейкопении, вызванной химио- и лучевой терапией, при миелодисплазиях и костномозговой недостаточности. В настоящее время разрешены для клинического использования Г-КСФ (филграстим, леногра-стим, пегфлиграстим), ГМ-КСФ и эритропоэтин и разработаны показания для их назначения [Константинова М.М., 2002].

Рекомбинантный препарат ГМ-КСФ вызывает увеличение числа лейкоцитов, тромбоцитов в крови после химиотерапии доксорубицином, изофос-фамидом, арабинозидом С, что свидетельствует о восстановлении костномозгового кроветворения, при этом уменьшаются инфекционные осложнения. Рекомбинантный Г-КСФ используют в комплексной терапии при раке мочевого пузыря, раке легкого, волосатоклеточной лейкемии для лечения лейкопении, возникающей при химиотерапевтическом лечении. При недостаточности костномозгового кроветворения у больных множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, тестикуляторной тератомой, развивающейся при воздействии химио- и лучевой терапии, в качестве гемостимулятора применяли ИЛ-3, что приводило к увеличению общего количества лейкоцитов. При этом возрастала клеточность костного мозга, повышалось число нейтрофи-лов, ретикулоцитов и тромбоцитов [Смирнов B.C. и др., 2000.]. Лечение Г-КСФ (нейпоген) оперированных больных с раком пищевода и легких улучшало течение раннего послеоперационного периода и снижало число гнойно-септических осложнений [Нехаев И.В., 2001].

Таким образом, цитокины, являясь главными регуляторами системы иммунитета, оказывают влияние не только на её отдельные звенья, а на всю систему в целом. Любой иммуномодулятор, влияющий на фагоцитоз, гуморальные или клеточные реакции, действует на все компоненты иммунной системы, в том числе, и участвующие в формировании противоопухолевой резистентности. В связи с этим возможности применения в онкологической практике этой группы препаратов широко исследуются. Однако, наряду с успехами, существуют данные о том, что использование иммуностимуляторов не всегда дает положительный эффект, а иногда вызывают стимуляцию опухолевого роста [Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005]. Ряд авторов связывают подобные случаи со стимуляцией клеток-супрессоров и образованием сдвига в соотношении между иммунокомпетентными клетками, что вызывает нарушение иммунного ответа [Talmadge I.E., Chirigos М.А., 1985].

1.2.2.4. Индукторы дифференцировки

Факты, свидетельствующие о том, что существует возможность вызвать дифференцировку злокачественных клеток в культуре in vitro, послужили основанием для поиска такого рода средств. Оказалось, что непременным условием для индукции дифференцировки является наличие на поверхности клетки или внутри неё рецепторов индуктора, который вызывает изменения в клетке, делая её более чувствительной к факторам дифференцировки, но не к факторам роста (ФР) [Гершанович М.Л. и др., 1999]. Существование на мембране злокачественной клетки рецепторов к различным факторам роста позволяет оказывать регулирующее влияние на пролиферацию. Активация мно

В настоящее время активно используется в клинической практике рети-ноевая кислота. Она применяется как самостоятельно, так и в комбинированном лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом, при этом частота полных ремиссий достигает 90 %, оцениваются её возможности в терапии нейробластомы, рака молочной железы и рака предстательной железы [Хме-левский Е.В., Харченко В.П., 2006]. Недостатком, мешающим широкому применению этого препарата, является нечувствительность к нему опухолей и побочные эффекты, которые связаны с большим распространением рецепторов к нему. Поэтому предпринимаются попытки создания синтетических ретиноидов с рецепторнезависимым механизмом действия.

Гидроксаминовые кислоты, циклические тетрапептиды, бензамиды и ко-роткоцепочечные жирные кислоты (фенилацетат, фенилбутират) относятся к классу ингибиторов гистондеацетилазы и представляют собой потенциальные индукторы дифференцировки и апоптоза [Хмелевский Е.В., Харченко В.П., 2006]. При исследовании фенилацетата и фенилбутирата как модификаторов при лучевой терапии обнаружено их радиомодифицирующее действие на клетки рака толстой кишки, молочной и предстательной железы, опухолей головного мозга. Эти препараты повышали радиочувствительность клеток при добавлении их в культуру за 24 ч до облучения и снижали её при добавлении за 72 ч, что свидетельствует о необходимости тщательного доклинического изучения зависимости противоопухолевого действия от временных параметров.

1.2.2.5. Препараты, ингибирующие ангиогенез

В последние годы появились доказательства того, что рост опухоли и метастазов во многом зависит от ангиогенеза (формирования новых микрососудов из уже существующих капилляров) [Степанова Е.В., 2002; Шгош 2002; Кеттш N. е1 а1., 2003]. С одной стороны, обнаружено, что введение ингибиторов ангиогенеза вызывало торможение роста опухоли и её регрессию, а с другой - в опухолевой ткани повышен уровень стимуляторов ангиогенеза. На основании этих фактов для лечения злокачественных новообразований используется антиангиогенная терапия, оказывающая цитостатическое действие и приводящая к задержке опухолевого роста. Все известные в настоящее время ингибироры ангиогенеза разделятют на два основных класса: прямые и непрямые [Степанова Е.В., 2002]. К прямым ингибиторам ангиогенеза относятся авастин, витаксин, ангиостатин, эндостатин. Авастин представляет собой химерное человеческое рекомбинантное антитело против рецепторов эндотелиального фактора роста (УЕОР). Витаксин является моно-клональным антителом к интегрину, экспрессированному на мембранах активированных эндотелиальных клеток. Прямые ингибиторы ангиогенеза действуют на эндотелиальные клетки, блокируя пролиферацию, миграцию и индуцируя апоптоз в активированных клетках. Непрямые ингибиторы блокируют в опухолевых клетках синтез ангиогенных стимуляторов. В эту группу входят герцептин (трастузумаб), иресса (гефитиниб), семаксаниб, талидомид и интерфероны. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания, оценивается их влияние на развитие опухолей различных локализаций и эффективность химиотерапии. Талидомид, ингибирующий синтез ин-терлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и стимулятора ангиогенеза (ЬРОР), а также снижающий экспрессию циклооксигеназы, оказался эффективным в лечении множественной миеломы как при изолированном введении, так и в комбинации с химиотерапией [Степанова Е.В., 2002].

Экспериментальные доклинические исследования показали, что некоторые ингибиторы матриксных металлопротеиназ могут ингибировать рост опухолей как при их изолированном применении, так и при включении их в комплексную терапию [Степанова Е.В., 2002]. Известно, что матриксные ме-таллопротеиназы участвуют в разрушении базальной мембраны, стимулируют ангиогенез, ивазию и метастазирование. Ряд ингибиторов матриксных металлопротеиназ проходят клинические испытания: маримастат, приномастат, метастат (тетрациклиновый ингибитор матриксных металлопротеиназ), неовастат (экстракт из хряща акулы). Обнаружено, что при их длительном введении возникают мышечные боли и воспалительные процессы.

Ингибиторы ангиогенеза действуют на опухолевую клетку не цитоток-сически, а цитостатически и поэтому полагают, что терапия с их использованием должна проводится на протяжении всей жизни больных [1Ьгот 2002]. Результаты клинических исследований показали необходимость разработки новой методологии при изучении препаратов, относящихся к ингибиторам ангиогенеза, требующей оценки их влияния на выживаемость больных, а не на изменение размера метастатических очагов. Эти лекарственные средства воздействуют на нормальные, а не опухолевые клетки. Поскольку рост и регрессия кровеносных сосудов определяется несколькими хорошо известными механизмами, то возможно комбинированное использование препаратов, действующих на ангиогенез [Степанова Е.В., 2002].

1.2.2.6. Препараты из растений

Наряду с поиском новых цитостатических средств из растений, исследуется возможность применения растительных препаратов в комплексном лечении больных со злокачественными новообразованиями для повышения эффективности лечения. Клинические испытания экстракта омелы белой показали, что при добавлении его к схеме СМИ7 у больных раком молочной железы отмечалась лучшая переносимость химиотерапии и повышалось качество жизни. У больных злокачественной глиомой Ш-1У стадий, получавших экстракт омелы в дополнение к микрохирургической экстрадиции опухоли и лучевой терапии, отмечалось повышение иммунного статуса и качества жизни, увеличение безрецидивного периода по сравнению с пациентами, которым не давали растительный препарат, а также статистически достоверное увеличение продолжительности жизни. Проведение рандомизированных клинических исследований доказало, что алкалоиды омеллы увеличивают продолжительность жизни больных и улучшают её качество при раке шейки и тела матки, яичников, молочной железы, толстой и прямой кишок, желудка, печени, мочевого пузыря [Hornung J., 1985].

Омела (Viscum album), известная еще Гипократу и арабским врачам, в 20-х годах XX века была предложена Рудольфом Штейнером для лечения опухолей. Экстракт омелы оказывает цитотоксическое, иммуномодулирую-щее и иммуноактивирующее действие, индуцирует апоптоз [Ролик И.С., 2000; Корсун В.Ф., 2007; Hornung J., 2002]. Доказано, что содержащийся в экстракте омелы рамнигалакуронин стимулирует спонтанную цитотоксич-ность лейкоцитов человека по отношению к клеткам, чувствительным и нечувствительным к естественным и лимфокинактивированным киллерам [Mueller Edgar A., Anderer F. А., 1990].

Фитотерапия широко используется в китайской медицине [Cohen Isaac et al., 2002; Cui Yong et al., 2004; Fang Jian, 2004; Zhou Jie, Li Zhu-ting 2004]. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что лекарства из трав улучшают качество жизни больных, получавших полихимиотерапию [Fang Jian, 2004]. У больных раком молочной железы, которых лечили таксо-лом, таксотером или комбинацией препаратов по схемам CA и CMF, лекарства из трав применяли для повышения иммунитета и лечения осложнений химиотерапии [Cohen Isaac et al., 2002].

В Китае из семян злака Коикса профессором Ли Дапенг получен экстракт, представляющий собой жировую эмульсию. Этот препарат вызывает индукцию апоптоза в опухолевых клетках, задерживает клеточный цикл в фазе G2, ингибирует образование новых сосудов в опухоли, регулирует экспрессию ряда опухолеассоциированных антигенов, обладает антиметастатической активностью, оказывает иммуномодулирующее действие [Гарин A.M. и др., 2006]. Клинические исследования, выполненные в Китае, показали, что этот препарат повышает эффективность химиотерапевтического лечения у больных немелкоклеточным раком легкого и раком желудка. В Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН проведено изучение влияния Канглайта на эффективность комбинированной терапии у больных раком легкого и обнаружено, что препарат существенно увеличивал продолжительность жизни пациентов: медиана выживаемости составила 16,1 месяца, тогда как в случае применения только химиотерапии этопозидом и цисплатином - 9,7, а при использовании гемцитабина и цисплатина - 9 месяцев. Аналогичные данные получены при лечении больных раком желудка. Подтвердился и иммуномодулирующий эффект препарата.

В нашей стране разработана фитомикстура, получившая название фито-микс-40 (ФМ-40) и состоящая из 40 ингредиентов: адаптогенов (корни и корневища женьшеня обыкновенного, родиолы розовой, элеутерококка колючего и др.), поливитаминного сырья, растений, обладающих противовоспалительным, сердечно-седативным, диуретическим и желчегонным действием. Препарат содержит широкий спектр биологически активных веществ: панак-созиды, аралозиды, элеутерозиды, флавоноиды, салидрозид, схизандрин, арбутин, рутин, глицирризиновую, урсуловую и олеаноловую кислоты, бету-лин, витамины, полифенолы и другие вещества [Чулкова C.B. и др., 2006].

В экспериментах на мышах с карциномой легких Льюис ФМ-40 подавлял интенсивность процесса метастазирования и повышал продолжительность жизни животных на 43 %, при этом отмечалось иммуномодулирующее действие препарата, возрастала функциональная активность Т-лимфоцитов [Бочарова O.A. и др., 1999]. ФМ-40 оказывал нормализующее действие на иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови онкологических больных in vitro, показана его интерфероногенная активность [Лыжен-кова М.А., 2003]. При использовании ФМ-40 в комплексном лечении у больных лейкоплакией выявлено корригирующее влияние препарата на иммунологическую реактивность, интерферонообразование, уровень гормонов [Че-калина Т.Л., 2001]. При клиническом изучении доказана эффективность ФМ-40 в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы [Бочарова O.A. и др., 2004; Чулкова C.B. и др., 2006]. Использование препарата в комплексном лечении больных распространенным раком желудка (операция + полихимиотерапия) приводило к увеличению продолжительности жизни и снижению уровня опухолевого маркера С А 19-9. Авторы считают, что это связано с повышением иммунологических, эндокринных, антиоксидантных механизмов противоопухолевой резистентности организма, а также, возможно, с дифференцировкой опухолевых клеток под влиянием ФМ-40 [Чулкова C.B. и др., 2006].

Использование к комплексной терапии больных раком молочной железы препаратов из лекарственных растений (настойки корня пиона, солодки, экстракта родиолы розовой, настоя из листьев подорожника большого, бефунги-на) повышало эффективность лечения, о чем свидетельствовало снижение частоты и выраженности осложнений, улучшение показателей выживаемости и самочувствия больных, а также оказывало положительное влияние на кроветворение и устраняло дисбаланс в эндокринной системе [Корепанов C.B., 2003].

Результаты лечения женщин больных миомой матки препаратом "Ми-лайф", представляющего собой комплекс витаминов и микроэлементов из высшего гриба, показали его высокую эффективность (полная излечивае-мость у 33,5 % пациентов) [Петров Ю.А. и др., 2000].

При экспериментальном исследовании антиканцерогенной активности биологически активной добавки к пище «Феокарпин» (препарат из хвои сосны и ели) и его действующей субстанции «Комплекс хвойный натуральный» (КХН) выявлено, что эти препараты ингибировали развитие у животных опухолей молочной железы, толстой кишки, кожи, шейки матки и лёгких, инду-цурованных химическими канцерогенами [Беспалов В.Г. и др., 2006].

Приведенные выше данные свидетельствуют о перспективности использования препаратов из растений в комплексной терапии больных с новообразованиями.

1.2.2.7. Препараты из морских организмов

Многие годы ведутся работы по получению противоопухолевых препаратов из морских организмов. Источником для получения этих веществ являются водоросли, губки, кораллы и другие организмы. На основе гликозида, выделенного из губки Cryptotethya crypta, синтезирован цитоцинарабинозид, из Dolabella aricularia получен доластин, из коричневой водоросли Sty-popodium zonale - ортохинон, из мягкого коррала - палитоксин [Tucker JonatanB., 1985]

У полисахаридных комплексов из мидий Черного и Японского морей было обнаружено антибластомное действие, которое, по мнению исследователей, было связано с активацией иммунных реакций [Лоенко Ю.Н. и др., 1980]. При определении противоопухолевой активности экстрактов ряда морских беспозвоночных Китая или их смесей показано, что они угнетают рост опухолевых клеток HL-60 и А-549, а также стимулируют активность Т- и В-клеток мышей in vitro [Zhang Lixin et al., 2005]. Препарат бриостатин, который значительно подавляет рост мышиного лейкоза Р388 in vitro, выделен из морской мшанки (Amathia convoluta) [ Pettit G.R. et al., 1985]. Из морских животных 25 видов (морское ушко, морской гребешок, морской ёж, морские желуди, мидия, устрица, кальмар и др.) получены водные экстракты, большинство макромолекулярных фракций которых ингибировали рост саркомы 180 более чем на 60 % [Sasaki Tacuma et al., 1985].

Из морской губки (Dysidea avara) выделен аваролом, представляющий собой сескветерпеноид-гидрохинон и оказывающий цитостатическое действие на культуру клеток лимфомы мыши. Предполагают, что его противоопухолевая активность связана с изменением внутриклеточного пула предшественников синтеза ДНК, РНК, протеинов и гликопротеинов, а также с изменением проницаемости для них клеточных мембран [Müller W.E.G. et al., 1985].

На основе морской капусты и продуктов ее переработки (концентрат ламинарии, альгинат Na, маннит) разработаны три композиции с ß-каротином и порошком чеснока. Все композиции (ламинала, кламалина и ß-кламина) обладают иммуномодулирующими, антимутагенными, радиопротекторными, модифицирующими свойствами. Авторы полагают, что их можно использовать как в профилактических целях, так и в качестве модификаторов при комплексном лечении [Шашкина M .Я. и др., 1999].

Использование в комплексной терапии (радикальная операция и химиотерапия) больных раком желудка препарата из водорослей (сульфатирован-ный полисахарид ламинарии - фукоидан) оказывало иммуностимулирующий эффект, вызывая повышение активности и интенсивности фагоцитоза и активацию Т-клеточных рецепторов лимфоцитов (CD3+, CD5+, CD8+, CD16+, CD25+, CD71+, HLA-DR+) и цитокинов (IL-la, IL-ß, lFny) [Незговоров Д.В., 2006].

В качестве источника для получения новых противоопухолевых средств исследуются водоросли: коричневые (Sargassum Kjellmanicinum), сине-зелёные (Lyngbya majuscula, Microcystis aeruginosa), бурые (Sargassum fulvel-lum) [Fujihara Michio et al., 1984; Patterson G.M.L. et al., 1984; Izima-Mizui Norico et al., 1985; Mündt Sabine, Teuscher E., 1988]. Установлено, что кума-рины из черноморской водоросли (Cystoseira Harbata) удлиняют продолжительность жизни мышей с лейкозом РЗ 88 на 32 % и с асцитной опухолью Эр-лиха-на 46% [Войнова Е., Попов Д., 1989].

Данные, свидетельствующие об ингибирующем влиянии препаратов из морских организмов на развитие опухолей и наличие у некоторых из них иммуномодулирующей активности, свидетельствуют о перспективности и этого направления исследований.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Амосова, Евдокия Наумовна

Результаты исследования показали, что тималин обладает модулирующим влиянием на цитотоксичеекую активность ЕКК селезенки, причем наряду с изменением активности этих клеток препарат оказывал антиметастатическое действие.

Оценка действия препарата подорожника в дозе 5 мл/кг на функциональную активность ЕКК проведена в 2 сериях опытов на мышах-самцах линии С57ВЬ/6 с подкожно перевитой карциномой легких Льюис.

В 1 серии экспериментов тестирование исследуемых клеток проводили на 17 сут после перевивки животным опухоли. Препарат подорожника вызывал достоверное снижение частоты метастазирования, которая составляла 67% против 100 % в группе контроля (Р < 0,01). При определении у этих мышей индекса цитотоксичности ЕКК селезенки достоверных изменений не выявлено (табл. 146). Следует отметить, что активность этих клеток, выраженная в литических единицах на весь орган, после 6-кратного введения препарата оказалась в 1,8 раза выше по сравнению с контролем (табл. 146).

258

Заключение

Таким образом, данные экспериментов показали, что экстракты бадана тихоокеанского, облепихи крушиновидной и осины обыкновенной обладают анальгетической активностью. Введение этих экстрактов мышам снижало чувствительность животных к боли, о чем свидетельствовало уменьшение количества «корчей», вызванных уксусной кислотой. Экстракт левзеи сафло-ровидной в дозе 1 мл/кг несколько снижал чувствительность к боли: у 25 %

274 животных, которые получали этот препарат, болевой реакции не отмечено. Экстракт леспедеци двуцветной в дозе 5 мл/кг достоверно увеличивал латентное время. Тенденция к уменьшению количества «корчей» наблюдалась при применении препарата подорожника и экстракта леспедеци двуцветной.

Следует отметить, что эффективность обезболивающего действия экстрактов облепихи крушиновидной и осины обыкновенной оказалось сопоставимой с таковой у индометацина.

ОБСУЖДЕНИЕ

Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований в России и в большинстве развитых стран мира продолжает увеличиваться, несмотря на то, что в последние 15-20 лет благодаря успехам в изучении молекулярной биологии клетки, иммунологии, биотехнологии получены новые данные о механизмах возникновения опухолей, о регуляции деления и гибели клеток, которые послужили основанием для создания новых противоопухолевых средств и способов диагностики и лечения [Greenlee R.T. et al., 2000; Gonzalez-Diego P. et al., 2000; Якубовская Р.И., 2000; Hill M.J., 2001; Давыдов М.И., Аксель E.M., 2002; Чиссов В.И. и др., 2002; Перево-дчикова Н.И., 2005]. Применяемые в онкологии методы (хирургический, лучевой и химиотерапевтический) направлены на уничтожение опухоли. В последние годы в клинической практике широко используются комбинированный и комплексный способы лечения, основанные на сочетании как местного (удаление опухоли, лучевая терапия), так и системного (химиотерапия) воздействия, а также методы их оптимизации [Якубовская Р.И., 2000].

Хирургическое удаление опухоли продолжает оставаться основным способом лечения злокачественных новообразований. При опухолях желудка его применяют в 83 % случаев, при раке молочной железы - в 71 % случаев, при раке пищевода - в 30 % случаев. Эффективность этого метода во многом определяется своевременностью проведения операции [Агеенко А.И. и др., 1982; Тришкин В.А., 1996; Якубовская Р.И., 2000; Ананьев B.C. и др., 2006]. Однако даже в случае радикально выполненной операции больные часто погибают от метастазов и рецидивов. С целью подавления метастазов после удаления опухоли используют адъювантную терапию, при проведении которой часто применяют комбинации химиопрепаратов [Переводчикова Н.И., 2005]. Микрометастазы представляют собой гетерогенную популяцию опухолевых клеток, часть их которых долго находится в состоянии покоя и не делится, поэтому они мало чувствительны к действию противоопухолевых препаратов. Для того, чтобы добиться их тивоопухолевых препаратов. Для того, чтобы добиться их гибели, требуется проведение нескольких курсов цитостатической терапии. Недостаточная избирательность действия современных химиотерапевтических средств приводит к повреждению нормальных активнопролиферируюгцих клеток. Кроме того, длительная адъювантная терапия может приводить к образованию вторичных опухолей.

Развитие метастатического процесса зависит как от свойств опухолевых клеток, так и от состояния систем естественной резистентности и иммунной защиты. Известно, что специфические методы противоопухолевого лечения нередко вызывают существенные нарушения гомеостаза и приводят к снижению сопротивляемости организма [Зимин Ю.И. и др., 1985; Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., 1985; Балицкий К.П. и др., 1991; Билынский Б.Т. 1991; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1995; Сорокин А.А., 2003; Погодина О.Н., Булычев А.Г., 2004; Эллиниди В.П. и др., 2005; Carson W.T. et al., 2001; Eremin О. et al., 2001; Paholyuk T.D. et al., 2004]. Считают, что увеличения безрецидивного периода и продолжительности жизни больных можно добиться при радикальном противоопухолевом лечении и эффективном действии защитных сил организма [Гриневич Ю.А., 2001]. В связи с этим актуальным является поиск препаратов, обладающих антиметастатической активностью и увеличивающих противоопухолевую резистентность.

Для повышения защитных сил организма в настоящее время используют модификаторы биологических реакций, к которым относят иммуномоду-ляторы различной природы и механизма действия, цитокины, адаптогены и др. В настоящее время в России разрешены к применению более 50 препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием [Переводчикова Н.И., 2005]. В основном это цитокины (интерфероны и интерлейкины), препараты тимуса и их синтетические аналоги. Поскольку иммуномодуляторы оказывают влияние на то или иное звено иммунной системы, то при выборе конкретного препарата требуется оценка состояния иммунитета. Ю.А. Гриневич (2001) считает, что при назначении иммуномодуляторов необходимо

277 учитывать этап лечения. Так, предоперационную терапию следует назначать, прежде всего, с целью улучшения кроветворения, преодоления иммунодефицита, который способствует развитию инфекций. В этот период следует использовать препараты, воздействующие на мононуклеарные фагоциты, и применять их совместно с антибиотиками. После удаления основной опухолевой массы целесообразно использование иммуномодуляторов. Так, курсовая иммунотерапии в течение 3-х лет увеличивает пятилетнюю выживаемость на 20-50 % в зависимости от локализации опухоли. В связи с тем, что нарушения в системе иммунитета взаимосвязаны с психоэмоциональными расстройствами, приводящими к активации глюкокортикоидной функции коры надпочечников, а это, в свою очередь, приводит снижению противоопухолевой резистентности, требуется сочетанное назначение иммуномодуляторов с препаратами, нормализующими функции эндокринных желез (особенно, надпочечников), нервной системы, повышающих адаптационные возможности организма [Гриневич Ю.А., 2001]. Следует также учитывать, что правильное использование иммунотерапии может существенно увеличить эффективность лечения, а при неадекватном применении этих препаратов возможна стимуляция опухолевого роста. В послеоперационном периоде иммуномодуляторы чаще назначают вместе с противоопухолевыми препаратами или антибиотиками [Переводчикова Н.И., 2005]. Данные о клиническом применении тактивина, иммунофана, миелопида, лико-пида, галавита свидетельствуют о том, что эти лекарственные средства корригируют нарушения иммунной системы, снижают количество послеоперационных осложнений.

Одним из источников для пополнения группы модификаторов биологических реакций могут быть препараты природного происхождения, в том числе, из лекарственных растений, содержащие богатый набор биологически активных веществ, обладающие широким спектром фармакологической активности и оказывающие существенное влияние на гомеостаз организма.

278

В лаборатории оикофармакологии ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН более 20 лет проводится экспериментальное изучение возможности применения препаратов природного происхождения для повышения эффективности существующих способов лечения злокачественных новообразований и разработана система отбора такого рода средств [Руководство ., 2005].

В наших исследованиях на этапе скрининга одновременно оценивали действие препаратов как на развитие опухолевого процесса, так и на эффект химиотерапии, что позволяло выявлять средства, обладающие противоопухолевым действием, антиметастатической активностью, повышающие эффективность цитостатической терапии. Интерес представляли также препараты, которые, не оказывая влияния на рост опухоли и её метастазов, существенно увеличивали антиметастатическую или противоопухолевую активность цитостатика, поскольку это свидетельствовало о повышении противоопухолевой резистентности организма под влиянием испытуемого средства.

Скрининговые исследования показали, что из 34 препаратов природного происхождения антиметастатической активностью обладают тималин и 18 растительных экстрактов (56 %): бадан тихоокеанский, бархат амурский, виноград черный, водяника черная, дудник даурский, календула лекарственная, левзея сафлоровидная, леспедеца двуцветная, лопух войлочный, маклея мелкоплодная, облепиха крушиновидная, орех маньчжурский, подорожник большой, родиола розовая, секуринега полукустарниковая, солодка голая, чистотел большой, шлемник байкальский (табл. 165). При их введении животным с опухолью наблюдалось снижение частоты метастазирова-ния и количества метастатических узлов в легких либо одного из названных показателей. Причем у 13 из перечисленных выше экстрактов, что составляет 41 % от общего числа исследованных, индекс ингибирования метастази-рования превышал 50 % (табл. 165).

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Амосова, Евдокия Наумовна, 2007 год

1. Абдулкадыров K.M., Щербакова Е.Г., Хавинеон В.Х. и др. Применение тималина у больного с иимунодефицитным состоянием после тимэктомии // Клиническая медицина. 1983. - Т. 3. - № 6 С. 36-38.

2. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Гонтова И.А., Козлов В.А. Основы нейро-иммунологии. М.: «Академия наук о Земле», 2004. - 100 с.

3. Абубакиров Н.К. , Султанов М.Б., Сыров В.Н. и др. Тонизирующее средство. А.с.1312774 А ISU. МКИ3 А 61 К 35/78 (СССР). Заявл. 04.07.80., № 295016028/14; Опубл. 07.05.88 //Б.И.- 1988. -№ 17.

4. Авдеев Г.И., Вядро М.М., Кадагидзе З.Г. Иммунотерапия опухолей // Итоги науки и техники. Иммунология. М.: ВИНИТИ, 1985. - Т. 14. - 224 с.

5. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Сакандалидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей. Кишинев: «Штиинца», 1982. - 312 с.

6. Агигихин И.С. Руководство к практическим занятиям по технологии лекарств. М.: «Медицина», 1977. - С. 263-264.

7. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга // Журнал невропатологии и психиатрии. 2001. - Т. 21. - № 3. - С.16-18.

8. Алиев О.И. Фармакологическая коррекция синдрома повышенной вязкости крови при сердечно-сосудистой патологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2004. - 48 с.

9. Амосова E.H., Яременко К.В., Чердынцева Н.В. и др. Иммуномодулятор тималин в экспериментальной химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1987. - Т. XXXIII. - № ю. - С. 68-73.

10. Амосова E.H., Зуева Е.П., Гольдберг Е.Д. Растения Сибири и Дальнего Востока источники поиска препаратов для онкологической практики // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54. - № 6. - С.3-7.

11. Анисимов В.Н., Попович И.Г., Забежинский М.А. и др. Влияние эпита-лона и мелатонина на продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез у мышей с ускоренным старением // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51. -№ 1.-С. 93-98.

12. Аничков Н.М. Биомеханизмы прогрессии злокачественных опухолей // Архив патологии. 1989. - Т. 51. - № 7. - С. 3-10.

13. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей // Медицинский академический журнал. 2003. - Т. 3. - № 1. - С. 3-13.

14. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. - № 1. - С. 8-19.

15. Арион В.Я. Иммунологически активные факторы тимуса // Медиаторы иммунной системы. Итоги науки и техники. Иммунология. М.: ВИНИТИ, 1981.-Т. 9.-С. 10-50.

16. Архипов С.А., Юнкер В.М., Грунтенко Е.В. Ингибирующее влияние трансплантированной опухоли на развитие метастазов в легких мышей // Вопросы онкологии. 1982. -Т.28. -№ 11. - С. 44-48.

17. Ахрем A.A., Ковганко В.В. Экдистероиды: химия и биологическая активность. Минск: «Наука и техника», 1989. - 327 с.

18. Багхи Д., Сен К.К., Багхи М., Аталай М. Антиангиогенные, антиокси-дантные, антиканцерогенные свойства нового, богатого антоцианом препарата из экстракта ягод. Обзор // Биохимия. 2004. - Т. 69. - № 1. - С. 95102.

19. Беклимишев Н.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа// Иммунология. 1998. -№ 5. - 15-21.

20. Березов Т.Т. Молекулярные и биохимические основы энзимотерапии опухолей // Биомедицинская химия. 2005. - Т. 51. - Вып. 3. - С. 235-247.

21. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. -Киев: «Наукова думка», 2005. 791 с.

22. Бескина O.A., Абрамов А.Ю., Габдулхакова А.Г. и др. Возмохные механизмы антиоксидантной активности глицирризиновой кислоты // Биомедицинская химия. 2006. - Т. 52. - Вып. 1. - С. 60-68.

23. Беспалов В.Г., Александров В.А., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Тормозящее влияние тималина и эпиталамина на реализацию трансплантацентар-ного карцерогенеза // Цитология. 1982. - Т. 24. - № 9 - С. 1092.

24. Беспалов В.Г., Александров В.А., Петров A.C. Экспериментальное изучение возможностей профилактики рака с помощью синтетических и природных антиканцерогенных веществ // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51. - № 1 . - С. 7.

25. Беспалов В.Г., Александров В.А., Петров A.C. Антиканцерогенное действие биологически активной добавки к пище «Феокарпин» и его действующей субстанции // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52. - № 2. - С. 169174.343

26. Булбук Г.А. Иммунотерапия опухолевых заболеваний. Киев: «Шти-инца», 1983.- 184 с.

27. Булбук Г.А. Влияние неспецифических стимуляторов на устойчивость организма к опухолевому росту // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1983. - № 5. - С. 66.-69.

28. Бухашеева Т.Г., Хапкин И.С. Сочетание растений со Scutellaria baicalen-sis как предпосылка для создания новых фитопрепаратов // Лекарственные растения в традиционной и народной медицине. Улан-Удэ, 1987. - С. 3233.

29. Васильев Ю.М. Цитоскелетные механизмы диссеминации опухолевых клеток // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51. - № 1 .- С. 9-14.

30. Вагнер Р.И., Миртов A.B., Ильин Н.В. и др. О влиянии препарата тимуса (тималин) на иммунологическую реактивность онкологических больных // Клиническая медицина. 1979. - Т. 25. - № 9 .- С. 115-116.

31. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. -Томск: Изд-во «STT», 2001. 576 с.

32. Вермель Е.М. Противоопухолевые свойства колхамина (омаина) // Вопросы онкологии. 1967. - № 3. - С. 101-112.

33. Вершинин Н.В. Лекарственные растения Сибири // Новые лекарственные растения Сибири и их лечебные препараты и применение. Новосибирск: ОГИЗ, 1944.-Вып. 1,-С. 10-12.

34. Вершинин Н.В., Яблоков Д.Д. Фармакология и клиника сибирских растений с седативным и гипотензивным действием // Новые лекарственные растения Сибири и их лечебные препараты и применение. Томск, 1946. -Вып. 2.-С. 10-16.344

35. Вершинина С.Ф., ГТотявина E.B. Применение природных биорегуляторов в онкологии // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - № 2. - С. 145-151.

36. Волкова JI.B. Повышение устойчивости к плазмацитоме 33-X63-Ag8. 653- МОРС после многократных повторяющихся стрессовых воздействий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - № 2. - С. 161-163.

37. Володин В.В. Фитоэкдистероиды / Под редакцией В.В. Володина. -СПб.: «Наука», 2003. 293 с.

38. Войнова Е., Попов Д. Экспериментальные данные о действии веществ и кумарина черноморских водорослей на асцитные опухоли // Проблемы онкологии. 1989. - № 17. - С. 17-19.

39. Гавриленко И.С., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Иваницкий Ю.Ю. Влияние тималина на систему циклических нуклеотидов в селезенке мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - № 4. - С. 39-40.

40. Гаджиева С.Ш., Полосухина Е.Р., Николаева Т.Г. и др. Цитодифферен-цирующие агенты в онкологии // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52. - № 3,-С. 267-274.

41. Гариб В.Ф. Гормон боли как модулятор функциональной активности клеток иммунной системы и опухолей // Медицинская иммунология. -2004. Т. 6. - № 6. - С. 529-536.

42. Гарин A.M., Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Базин И.С. Опыт применения Канглайта для иньекций в Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН // Российский биотерапевтический журнал. -2006.-Т. 5,-№2.-С. 98-104.345

43. Гершанович M.J1. Осложнения при химо- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: «Медицина», 1982. - 222 с.

44. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб: «Сотис», 1999. - 152 с.

45. Глушанкова H.A. Цитоскелет и межклеточная адгезия // Вестник Российского онкологического научного центра. 2003. - № 3. - С. 50-58.

46. Говало В.И., Григорьева М.П., Космидиади Г.А., Вострикова H.A. Стимуляция клеточного иммунитета у больных злокачественными опухолями // Вопросы онкологии. 1973. - Т. 19. - № 2. - С. 30-34.

47. Говало В.И. Григорьева М.П., Космидиади Г.А. Иммунологические исследования при канцерогенезе: Пересадка эмбрионального тимуса онкологическим больным // Вопросы онкологии. 1974. - Т. 20. - № 12. - С. 7-13.

48. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во ТГУ, 1990. - 140 с.

49. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Литвиненко В.И. и др. Шлемник байкальский. Томск: Изд-во ТГУ, 1994. - 222 с.

50. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований. Томск: Изд-во ТГУ, 2000. - 129 с.

51. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Ю. Механизмы локальной регуляции кроветворения. Томск: Изд-во «STT», 2000. - 147 с.

52. Горизонтов П.Д. Гомеостаз. М.: «Медицина», 1981. - 576 с.

53. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови. М.: «Медицина», 1983. - 240 с.

54. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления ли-пидов больных со злокачественными опухолями печени // Вопросы онкологии.- 1995,- Т.41.-№ 1,-С. 47-51.

55. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Результаты и перспективы применения тимозина с целью регуляции системы иммунитета при различных патологических состояниях // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1979. - № 12. - С. 9-15.

56. Гриневич Ю.А., Никольский И.С. Гуморальные факторы тимуса и перспективы применения их в онкологии // Экспериментальная онкология. -1982.-Т. 4.-№5.-С. 10-17.

57. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., Никольский И.С. и др. Иммунобиоло-лия гормонов тимуса. Киев: «Здоровье», 1989. - 151 с.

58. Гриневич Ю.А. Основные принципы использования иммунотерапии при лечении больных со злокачественными новообразованиями // Онкология. 2001. - Т. 3. - № 2-3. - С. 216-219.

59. Громов М.И., Каплина Э.Н. Применение иммуномодуляторов в хирургической практике // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8. - № 2-3. -С. 435.

60. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. JL, 1978. - 193 с.

61. Гюллинг Э.В., Никольский И.С. Гормоны тимуса и иммунитет // Успехи современной биологии. 1977. - Т. 83. - Вып. 1. - С. 97-111.

62. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2000 г. М., 2002. -301 с.

63. Декстер Л.И., Николаева Л.Я., Бохман Я.В. и др. Клинико-иммунологические изменения у больных раком шейки матки под воздействием тималина // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 33. - № 3. - С. 29-32.

64. Демидов J1.B., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В. Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей // Практическая онкология. 2003. - Т. 4. - № 3. - С. 140-147.

65. Дигтярь A.B., Луценко Е.В., Луценко C.B., Северин С.Е. Система плаз-миногена человека: современная фармакотерапия тромбоэмболических, неопластических и других патологических процессов // Молекулярная медицина. 2006. - № 1. С. 11-23.

66. Дильман В.М. Улучшение показателей клеточного иммунитета под влиянием полипептидного эпифизарного экстракта (эпиталамина) // Вопросы онкологии. 1977. - Т. 23. - № 6. - С. 7-9.

67. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация. Кишинев: «Штиинца», 1978. - С. 172.

68. Дыгай A.M., Жданов В.В., Хлусов И.А. и др. О возможности стимуляции глицирамом костномозгового кроветворения в условиях цитостатиче-ской гемодепрессии // Экспериментальная и клиническая фармакология.1995. Т. 58. - № 2. - С. 40-42.

69. Дэвис М., Остин Дж., Патрик Д. Витамин С. Химия и биохимия. М.: Изд-во "Мир", 1999. - Гл. 5. - С. 88-132.

70. Жданов В.В., Любавина П.А., Кириенкова Е.В. и др. О механизмах ге-мостимулирующего эффекта глицирама // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Т. 123. - № 5. - С. 555-559.

71. Зимин Ю.И., Хаитов Р.И. Миграция Т-лимфоцитов в костный мозг в начальный период стресс-реакции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1975. - № 12. - С. 68-70.

72. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс // Иммунология: Патология иммунн-ной системы.-М., 1979.-Т. 8.-С. 173-198.

73. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста ß в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 18-22.

74. Ивановский A.A. Влияние биоинфузина на некоторые показатели иммунитета // Ветеринария. 2000. - № 9. - С. 43-46.

75. Ильин Н.В., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Лецкий В.Б. Влияние низкомолекулярного фактора тимуса на розеткообразующие лимфоциты крови человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1980.-№3.-С. 87-89.

76. Ильичева Т.Н., Проняева Т.Р., Шульц Э.Э. и др. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. -№2.-С. 53-56.

77. Кавецкий P.E. Взаимодействие организма и опухоли. Киев: «Наукова Думка», 1977. -236 с.

78. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология. 2003. - Т. 4. -№ 3.-С. 131-139.

79. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Иммунорегуляторные CD25+CD4+ Т-клетки // Российский биотерапевтический журнал. 2006. -Т. 5.-№2.-С. 13-20.

80. Капля O.A. Механизмы влияния экстракта шлемника байкальского на состояние системы естественной цитотоксичности при опухолевом росте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2004. - 27 с.

81. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типа 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 77-79.349

82. Кириллов О.И. Опыт фармакологической регуляции стресса. Владивосток, 1966. - 106 с.

83. Киселёв С.М., Луценко C.B., Северин С.Е. Фактор роста эндотелия сосудов и его роль в онкогенезе // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2003. - № 4. - С. 11-16.

84. Китиашвили И.З., Буров Н.Е., Срибный И.В. и др. Послеоперационная динамика уровня цитокинов в крови в зависимости от использования вариантов общей анестезии // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 4. -С.27-33.

85. Кнорринг Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотера-пии // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 4. - С. 45-49.

86. Ковалев И.Е. Левамизол как иммуностимулятор // Химико-фармацевтический журнал. 1980. -№ 4. - С. 115-121.

87. Козлов A.M., Софьина З.П. О влиянии удаления первичного очага на метастазирование перевиваемых опухолей // Вопросы онкологии. 1980. -№ 7. - С. 43-46.

88. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. Минск: «Беларусь», 1976.-С. 242-244.

89. Константинова М.М. Новые поддерживающие средства (противорвот-ные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы) // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. -№ 4. - С. 309-319.

90. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. - № 4. - С. 229-235.

91. Корепанов C.B. Лекарственные растения в комплексной терапии мест-нораспространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2003. - 23 с.

92. Корсун В.Ф., Корсун Е.В. Энциклопедия фитотерапии. Травы жизни профессора Корсуна. М.: ЗАО Центполиграф, 2007. - 443 с.

93. Корсун В.Ф., Лахтин В.М., Корсун Е.В., Мицконас А. Фитолектины. -М.: «Практическая медицина», 2007. 288 с.

94. Краснов Е.А. Флора Сибири источник биологически активных веществ и лекарственных средств // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. -Прил. 2.-С. 11-18.

95. Краснов Е.А., Саратиков A.C., Ханин Г.З и др. Способ получения средства, обладающего противосудорожной активностью: Патент РФ № 1312777.

96. Краснов Е.А., Саратиков A.C., Ханин Г.З и др. Способ получения средства, обладающего противосудорожным действием: Патент РФ № 1647966.

97. Кригер Д.Т. Физиология нейроэндокринной системы // Эндокринология и метаболизм: В 2-х т. Т. 1.: перевод с англ. / Под ред. Ф. Фелига, Дж. Д. Бакстера, А.Е. Бродуса, Л.А. Фромена М.: «Медицина», 1985. - С. 228273.

98. Крылова С.Г. Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Томск, 2005. - 50 с.

99. Кузьменко А.И., Морозова Р.П., Николенко И.А. и др. Антиоксидант-ный эффект 2-гидроксиэкдизона в модельных системах // Военно-медицинский журнал. 1999. - № 3. - С. 20-22.

100. Кутепова Т.А., Сыров В.Н., Хушбактова З.А. и др. Гипогликемическая активность суммы фитоэкдистероидов из Ajuga turkestanica // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т. 35 - № 11. - С. 24-25.

101. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: «Высшая школа», 1980. - 196 с.

102. Лазарев Н.В. Сопоставление неспецифических защитных реакций, влияющих на генерализацию инфекций и метастазирование опухолей // Вопросы онкологии. 1962. - № 11. - С. 20-28.

103. Лазарев Н.В. О процессе метастазирования опухолей // Казанский медицинский журнал. 1962. -№ 2. - С. 6-11.351

104. Лазарев H.B. // Адаптогены и рак. Л., 1963. - С. 52-55.

105. Лазарев Н.В., Грех И.Ф. Метастазирование злокачественных опухолей. -Л.: «Медицина», 1971.-268 с.

106. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: «Медицина», 1985.-255.

107. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М.: «Мед-гиз», 1962-464 с.

108. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике (3-е изд., переработанное и дополненное) / Под ред. В.А. Чернова. М.: «Медицина», 1982. - 216.

109. Лоенко Ю.Н., Оводова Р.Г., Шибаева A.A. и др. Противоопухолевая активность полисахаридных комплексов из мидии японского и черного морей // Химиотерапия опухолей в СССР. 1980. - Вып. 32. - С. 72-79.

110. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация иммунной системы. Новосибирск: «Наука», 1981. -226 с.

111. Лыженкова М.А. Иммунобиологические критерии состава и стандартизации фитоадаптогена для профилактической онкологии: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 2003. -28 с.

112. Максютина Н.П. Растительные лекарственные средства / Под ред. Н.П. Максютиной. Киев: «Здоров'я», 1985. - 280 с.

113. Маросанов С.Б., Базанов Г.А., Мохов Е.М. Применение иммуномоду-лятора тималина у больных раком легких. Патент на изобретение 2157221, МПК7 А61 К 35/26 (Россия). Заявление 16.11.1998 № 98120678/14; Опубликовано 10.10.2000 //Бюлл. Изобр. № 28.

114. Матяш М.Г. Экстракт шлемника байкальского сухой в качестве гемо-и иммунокорректора в условиях опухолевой терапии больных раком легкого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1996. - 20 с.

115. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: «Мед-гиз», 1961.-340 с.352

116. Меерсон Ф.З. Предупреждение стреееорных воздействий и повышение устойчивости организма к физической нагрузке с помощью химических факторов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1984. № 1.-С. 11-18.

117. Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т. Стрессорные нарушения в системе противоопухолевого иммунитета и их ограничение стресс-лимитирующими факторами // Вестник АМН СССР. 1985. - № 8. - С. 23-29.

118. Меерсон Ф.З., Пшенников М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: «Медицина», 1988. - 256 с.

119. Методика отбора и экспериментального изучения противоопухолевых препаратов // Химиотерапия опухолевых заболеваний (под ред. Блохина H.H., Переводчиковой H.H.) М.: «Медицина», 1984. - С. 11-21.

120. Милку Шт.М., Потоп И. Фармакодинамика вырабатываемых тимусом сходно-гормональных веществ. Бухарест: Изд-во Академия СРР, 1977. -187 с.

121. Миллер Дж. Роль вилочковой железы в иммуногенезе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1965. - № 5. - С. 3-13.

122. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44. -№ 1.-С. 120-125.

123. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Писарев O.A. Выделение из тимуса и изучение природы фактора, стимулирующего иммуногенез // Доклады АН СССР. 1977. - Т. 233. - № 3. - С. 491-494.

124. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // Доклады АН СССР. 1978. - Т. 240. -№4 .-С. 1004-1007.

125. Морозов В.Г. Фактор тимуса и его влияние на иммунологическую реактивность организма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. JL, 1979. - 17 с.

126. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной коо353перации в системе иммунитета // Доклады АН СССР. 1981. - Т. 261. - № 1.-С. 235-239.

127. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Белокрылов Г.А. Полипептидный фактор тимуса в эксперименте и клинике // Физиология человека. 1984. - Т. 10.-№2 .-С. 18-22.

128. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований // Итоги науки и техники. Онкология. -М.: ВИНИТИ, 1989. Т. 21. - 186 с.

129. Надирадзе З.О., Шмалько Ю.П., Балицкий К.П., Пинчук В.Г. Изменения эндотелия кровеносных сосудов легкого мышей с карциномой легких Льюис при экспериментальном стрессе // Экспериментальная онкология. -1990.-Т. 12,-№2.-С. 51-53.

130. Незговоров Д.В. Применение фукоидана при злокачественных новообразованиях 3-4 стадии // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8. - № 2-3. -С. 347.

131. Никонов Г.К. Растения и рак // Вестник новых медицинских технологий. 2003. - Т. X. - № 1-2.-С. 109-111.

132. Осинская Л.Ф., Саад Л.М., Холодова Ю.Д. Антирадикальные свойства и антиокислительная активность экдистерона // Украинский биохимический журнал. 1992. - Т.64. - № 1,-С. 114-117.

133. Осип Ю.Л., Стойка P.C., Луцик М.Д. Сравнительный анализ интерка-лирующих свойств индивидуальных алкалоидов чистотела (Chelidonium majus L.) // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т.5. - № 1. -С. 18.354

134. Остроумова М.Н. Снижение экскреции антигонадотропного фактора у больных раком тела матки и предстательной железы // Вопросы онкологии. 1972.-Т. 18,-№2.-С. 38-42.

135. Павлова С.П., Утешев С.Б., Сергеев A.B. Корень солодки, возможные механизмы антитоксических, антиканцерогенных и противоопухолевых свойств // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37. - № 6. - С. 36-39.

136. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. Томск: Изд-во ТГУ, 1983. - 203 с.

137. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. М.: «Медицина», 1986.-204 с.

138. Переводчикова Н.И., Преображенская М.Н. Новые препараты группы антрациклинов // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. -М., 1998.-С. 61-74.

139. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. 2001. - Т. 3. -№ 2. - С. 66-69.

140. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний (2-е изд. доп.) / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — М.: «Практическая медицина», 2005. 704 с.

141. Першина О.В. Психотропные свойства препаратов из надземной части шлемника байкальского: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1994. -23 с.355

142. Погодина О.Н., Булычев А.Г. Влияние процесса опухолевого роста на естественную цитотоксичность и активность некоторых лизосомальных ферментов эффекторных клеток человека и спленоцитов мышей линии СЗНА // Цитология. 2004. - Т. 46. - № 8. - С. 675-684.

143. Попова Т.П. Химическое и хемосистематическое изучение видов шлемника: Автореф. дис. . канд. фарм. наук. Харьков, 1984. - 16 с.

144. Попова Т.П., Литвиненко В.И. Фенольные соединения и их биологические функции. М., 1968. - С. 7-26.

145. Пухальская Е.Ч., Петрова М.Ф., Меньшиков Г.П. %-окситриптамин из Hippophae rhamnoides L. Как противоопухолевый препарат в опытах на животных // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1960. - Т.50. -№ 10.-С. 105-110.

146. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. М.: «Мир», 2006.-С. 253- 268.

147. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова E.H. и др. Влияние суммарного экстракта из Taraxacum officinale Wigg. на эффективность лечения мышей с перевиваемыми опухолями // Растительные ресурсы. 1998. - Т. 34. -ВыпЛ.-С. 64-67.

148. Разина Т.Г., Удинцев С.Н., Тютрин И.И. и др. Изучение роли агрега-ционной функции тромбоцитов в механизме противометастатического действия экстракта шлемника байкальского // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35.-№3.-С. 331-334.

149. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова E.H., Жданов В.В. Глицирам как средство повышения эффективности химиотерапии и хирургического метода лечения экспериментальных опухолей // Вопросы онкологии. № 5. -Т. 44,- 1999. - С. 554-556.

150. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова E.H. Роль биологически активных веществ лекарственных растений в повышении эффективности цитостати-ческой терапии перевиваемых опухолей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Прил. 1. - С. 35 - 41.

151. Разина Т.Г. Фитопрепараты и биологически активные вещества лекарственных растений в комплексной терапии злокачественных новообразований: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Томск, 2006. - 47 с.

152. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения и их химический состав, использование. Л.: «Наука», 1984; 1985; 1987; 1988; 1990; 1991; 1993.

153. Розин М.А. Дороги фармакологии // Николай Васильевич Лазарев: Очерки жизни и деятельности Владивосток: «Дальнаука», 1993. - С. 6483.

154. Ролик И.С. Биопрепараты в реабилитации больных раком. М.: «Ар-небия», 2000. - 282 с.

155. Рузляева Е.А. Фармакологические свойства суммарного экстракта одуванчика лекарственного: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1996.-22 с.

156. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств (2 изд., переработанное и дополненное ) / Под общей редакцией Хабриева Р.У. М.: "Медицина", 2005 - 832 с.

157. Рыкова М.П., Спиранде И.В., Зедгенидзе М.С. и др. Новая высокочувствительная техника тестирования нормальных киллеров // Иммунология. -1981.-№3,-С. 88-90.357

158. Сакаева Д.Д. Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений): Автореф. дис. д-ра мед. наук. Уфа, 2004. - 44 с.

159. Саратиков A.C., Краснов Е.А. Родиола розовая (золотой корень). (4 изд., переработанное и дополненное). Томск: Изд-во ТГУ, 2004. - 283 с.

160. Сайфутдинов P.P. Влияние шлемника байкальского на энергетический метаболизм головного мозга крыс при гипоксии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1997. - 23 с.

161. Свет-Молдавский Г.Я., Веслова Г.К., Славина Е.Г. Попытка лечения злокачественной меланомы гомогенатом ткани эпифиза крупного рогатого скота // Опухоли опорно-двигательного аппарата М., 1983 - С. 190-193.

162. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: «Медгиз», 1960. -253 с.

163. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: «Наука», 1982. - 96 с.

164. Семушина С.Г., Чаадаева A.B., Свирщевская Е.В. и др. Зависимость хирургического лечения и иммунотерапии от особенностей субклинического периода роста карциномы молочных желёз мышей // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8.-№2-3.-С. 175-176.

165. Сепиашвили Р.И. Иммунофизиология мозга // Физиология и патология иммунной системы. -2003. Т. 5. -№ 1. - С. 5-18.

166. Сергеев A.B., Кабацкая Г.И., Карасева Л.И. и др. Иммунофармаколо-гия препаратов «Каскарутол» и «Солодка» // Российский биотерапевтический журнал. 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 9.

167. Сергеев A.B., Шашкина М.Я., Хрусталев С.А. и др. Иммуномодули-рующая и антитоксическая активность экстракта корня солодки // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т. 5 - № 1. - С. 6.

168. Сергеев A.B., Алиева Т.А., Бланко Ф.Ф. и др. Иммуномодулирующая и противоопухолевая активность растительных полисахаридов // Российский биотерапевтический журнал. 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 50.

169. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 9-16.

170. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г. Эпифиз и адаптация организма. -Томск: Изд-во ТГУ, 1982. 211 с.

171. Смирнов B.C., Малинин В.В., Кетлинский С.А. Иммунотерапия вторичных иммунодефицитных состояний пептидными биорегуляторами // Иммунодефицитные состояния. СПб: «Фолиант», 2000. - С. 477-533.

172. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. Фитотерапия (2-е издание, стереотипное). М.: «Медицина», 1988. -464 с.

173. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: Руководство для врачей. -М.: «Медицинское информационное агентство», 2000. 976 с.

174. Сорокин A.A. Профилактика послеоперационных осложнений при помощи иммуномодулирующей терапии у больных с опухолями яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2003. -22 с.

175. Софьина З.П. Модели и методы, применяемые для отбора противоопухолевых препаратов в СССР и за рубежом // Вопросы онкологии. 1976. -Т. 22.-№4.-С. 82-96.

176. Софьина З.П. Методы первичного отбора противоопухолевых препаратов и подходы к экспериментальному определению спектра их действия: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1976. - 43 с.

177. Софьина З.П., Мазаева В.Г., Седакова J1.A. и др. Противоопухолевая активность углеводсодержащих биополимеров различной структуры и происхождения // Химиотерапия опухолей в СССР. 1980. - Вып. 32. - С. 93101.

178. Софьина З.П. Моделирование в химиотерапии // Итоги науки и техники. Онкология. М.: ВИНИТИ, 1987. - С. 64-105.

179. Стахеева М.Н. Роль препаратов облепихи в регуляции системы естественной резистентности в норме и при онкологической патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1993. - 21 с.359

180. Стахеева М.Н., Зуева Е.П. Влияние препарата из коры и побегов облепихи крушиновидной на состояние системы естественной резистентности у мышей // Растительные ресурсы. 1994. - Вып. 4. - С. 91-95.

181. Стахеева М.Н., Слонимская Е.М., Бабышкина Н.И. и др. Иммунологические показатели у больных раком молочной железы при включении в схему комбинированного лечения беталейкина // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7. - № 1с. 63-72.

182. Степанова Е.В. Ангиогенная терапия: новые возможности лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. - № 4. -С. 246-252.

183. Судаков К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты, гипотезы // Иммунология. 2003. - № 6. - С. 372-381.

184. Суслов А.П. Роль мононуклеарных фагоцитов в деструкции клеток опухолей // Итоги науки и техники. Онкология. М.: ВИНИТИ, 1990. - Т. 19. - 168 с.

185. Сыров В.Н., Насырова С.С., Хушбактова З.А. Результаты экспериментального изучения фитоэкдистероидов в качестве стимуляторов эритропо-эза у лабораторных животных // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - Т. 60. -№ 3. - С. 41-44.

186. Телятьев В.В. Полезные растения Центральной Сибири. Иркутск: Восточно-Сибирское книжное изд-во, 1987. - 400 с.

187. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Состояние патофизиологических исследований в области онкологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1995. - № 3. - С. 10-15.

188. Технология лекарственных форм / Под редакцией Л.А. Ивановой. М.: «Медицина», 1991. - Т. 2. - С. 387-388.

189. Тимофеев Н.П. Левзея сафлоровидная: Проблемы интродукции и перспективы использования в качестве биологически активных добавок // Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты.-М.: Изд-во «РАЕН», 2001. Вып. 5. - С. 108-134.

190. Тодоров H.H., Митрохин Ю.И., Ефремова О.И., Сидоренко Л.И. Влияние экдистерона на биосинтез белков и нуклеиновых кислот в органах мышей // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34. - № 9. - С. 3-5.

191. Толкушин А.Г., Огрызко Е.В., Ягудина Р.И. и др. Анализ заболеваемости и контингентов больных злокачественными лимфомами в Российской Федерации // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52. - № 4. - С. 392-397.

192. Толстиков Г.А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине / Под редакцией Г.А. Толстикова. Новосибирск: Академическое изд-во "Гео", 2007. - 311 с.

193. Трапезников Н.Н, Яворский В.В., Кадагидзе З.П. и др. Теоретическая иммунология практическому здравоохранению. - Таллин, 1978. - С. 237238.

194. Трещалина Е.М., Седакова Л.А., Фирсова Г.А. Выбор моделей для скрининга природных веществ на противоопухолевую активность // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т. 35. - № 2. - С. 26-29.

195. Трещалина Е.М. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения. М.: «Практическая медицина», 2005 - 272 с.

196. Тришкин В.А. Наш опыт хирургического лечения опухолей мягких тканей // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42. - № 5. - С. 100- 102.

197. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. М., 1998. - С. 97-118.

198. Турецкова В.Ф. Теоретическое и экспериментальное обоснование рационального использования коры и побегов облепихи крушиновидной и коры осины обыкновенной: Автореф. дис. . д-ра фарм. наук. Пермь, 2001.-49 с.

199. Федоров Е.С., Манихас Г.М., Петрищев H.H., Дубина М.В. К вопросу о роли межклеточных щелевых контактов в метастазировании меланомы В-16 у мышей C57BL // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52. - № 4. - С. 433437.

200. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Состояние внеклеточного матрикса и маркеры адгезии в урогелиальном раке мочевого пузыря // Архив патологии.-2005.-Т. 67. № 3. - С. 11-14.

201. Фрейдлин И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы // Иммунодефицитные состояния. СПб: «Фолиант», 2000. - С. 17-89.

202. Фукс Б.Б., Стерлина А.Г., Николенко Б.В. Генетический анализ взаимодействия опухолевой клетки с клетками естественной резистентности // Взаимодействие нормальных киллеров и опухолевых клеток: Материалы симпозиума. М., 1983. - С. 36-45.

203. Хавинсон В.Х. Выделение из эпифиза физиологически активных веществ и изучение их влияния на перевиваемые опухоли и некоторые функции организма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1978. - 17 с.

204. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Фисанович Г.И., Толстова Л.Г. Клини-ко-иммунологические показатели у больных облитерирующим атеросклерозом артерий конечностей при применении тималина // Клиническая медицина. 1983. - Т. 3. - № 6 .- С. 38-43.

205. Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидная регуляция генетической стабильности при старении // Медицинский академический журнал. 2006. -Т. 6.-№ 1.-С. 139-147.

206. Хансон К.П., Афанасьев Б.В., Берштейн JI.M. и др. Современная тенденция в развитии биологической терапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42. - № 5. - С. 7-12.

207. Хелимский A.M. Эпифиз (шишковидная железа). М.: «Медицина» 1969- 182 с.

208. Хмельницкий O.K., Гриневич И.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние тималина на морфофункциональное состояние вилочковой железы у мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. -№9.-С. 120-122.

209. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Альтернативные (не цитотоксиче-ские) стратегии противоопухолевой терапии // Вопросы онкологии. 2006. -Т. 52.-№2.-С. 215-222.

210. Хмельницкий O.K., Белянин B.JL, Гриневич Н.И. и др. Морфофункциональное состояние органов иммуногенеза и надпочечников при введении препарата из тимуса (тималина) // Архив патологии. 1983. - Т. XIV. -Вып. З.-С. 18-23.

211. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэн-докринной регуляции. М.: «Наука», 1974. - 228 с.

212. Чеботарев В.Ф., Гриневич Ю.А. О влиянии тимозина на развитие индуцированных опухолей // Доклады АН УССР. 1978. - Т. 6. - № 12. - С. 1123-1126.

213. Чекменев С.Б. Естественная цитотоксичность в комплексе межклеточных взаимодействий // Вестник РАМН. 1999. - № 4. - С. 30-34.

214. Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Кокорев О.В. и др. Роль системы иммунитета в противоопухолевой активности модификаторов биологической реакции различной природы // Сибирский онкологический журнал. -2002.-№ 1.с. 56-61.

215. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. и др. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 г. // Российский онкологический журнал. 2002. -№ 1. - С. 35-39.

216. Чулкова C.B., Бочарова O.A., Клименков A.A. и др. Возможность повышения эффективности комплексного лечения распространенного рака желудка фитоадаптогеном // Российский биотерапевтических журнал. -2006.-Т. 5.-№2.-С. 85-97.

217. Шабашова Н.В., Фролова Е.В. Иммунологический мониторинг и применение иммунных препаратов при онкопатологии // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5. - № 3-4. - С. 366-377.

218. Шапот B.C., Шелепов В.П. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме // Архив патологии. -1983.-Т. 45.-№ 8.-С. 3-12.

219. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Сергеев A.B. и др. Лечебно-профилактические фитопрепараты на основе морских водорослей // Практическая фитотерапия. 1999. - № 1. - С. 48-52.

220. Шварев И.Ф., Коновалова Н.К., Путилова Г.И. Влияние тритерпеновых соединений из солодки голой на экспериментальные опухоли // Вопросы364изучения и использования солодки в СССР. М.: «Наука», 1966. - С. 167170.

221. Шеренешева Н.И., Финько В.Е., Бланко Ф.Ф. и др. Влияние палюстра-на на индукцию МННГ опухолей желудочно-кишечного тракта крыс // Вестник онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. -2000. -№ 1.-С. 3-5.

222. Шерстобоев Е.Ю., Капля O.A., Зуева Е.П. и др. Влияние экстракта шлемника байкальского и его комбинации с циклофосфаном на продукцию цитокинов при развитии карциномы легких Льюис // Бюллетень СО РАМН. -2004. -№4.-С.128-132.

223. Шмалько Ю.П. Роль стрессорных факторов в метастазировании злокачественных опухолей: Автореферат дис. . доктора биол. наук. Киев, 1988.-56 с.

224. Шпак М.Т., Пучковская Г.А., Надирадзе З.О. и др. Роль липидов интимы кровеносных сосудов легких в стрессорной стимуляции метастазирова-ния злокачественных опухолей // Доклады АН УССР. 1989. - № П. - С. 80-83.

225. Шпарык Я.В. Таксены: надежда клинической онкологии // Вопросы онкологии.- 1995.-Т. 41,-№ 1.-С. 7- 12.

226. Щитков К.Г., Болонина Н.И. Влияние на метастазирование оперативного удаления злокачественных опухолей в зависимости от половых особенностей организма // Труды I съезда онкологов РСФСР. Уфа, 1973. - Т. 2. - С. 444-446.

227. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В., Гончарова O.A., Красножон Д.А. Роль естественных киллерных клеток (CD56, CD16) в местном противоопухолевом иммунитете при раке молочной железы // Вопросы онкологии. 2005. -Т. 51.-№4. -С. 447-449.

228. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. / Под редакцией З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляй-на. М.: «Медицина», 1980. - 296 с.

229. Юшков В.В., Хавинсон В.Х. Выявление и анализ противовоспалительной активности иммуномодуляторов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1993. -№2.-С. 11-13.

230. Юшков Б.Г. Система крови и адаптация организма к экстремальным воздействиям // Вестник Российской АМН. 2006. - № 3. - С. 3-6.

231. Яковлева В.В., Васильев Н.В. Влияние тималина на уровень неспецифических гуморальных факторов иммунитета и на клеточный состав лим-фоидной ткани // Тимус и его роль при различных состояниях организма. -Томск: Изд-во ТГУ, 1983. С. 114-119.

232. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал. 2000. - № 6. - С. 42-50.

233. Яременко К.В. Некоторые пути направленных воздействий на процесс метастазирования злокачественных опухолей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-Киев, 1974.-30 с.

234. Яременко К.В., Москалик К.Г. О влиянии некоторых адаптогенов на послеоперационное развитие опухоли // Вопросы онкологии. 1971. - Т. 17.-№ 2.-С. 66-71.

235. Яременко К.В., Акимов A.A. Вклад Н.В. Лазарева в профилактику и лечение онкологических заболеваний // Николай Васильевич Лазарев: Очерки жизни и деятельности Владивосток: «Дальнаука», 1993. - С. 107117.

236. Яременко К.В., Пашинский В.Г. Злокачественные опухоли. Лечение и лекарственная профилактика. СПб: Изд-во "ЭЛБИ-СРб", 2003. - 200 с.366

237. Aailen D., Marshall Jr., Low T.L.K. et al. Overview of thymosin activity // Cancer Treatment Reports.- 1978.-Vol. 62. -№ 13.-P. 1731-1737.

238. Aboud M., Kingsmore S., Segal S. Role of natural killer cells in contcolling local tumor formation and metastatic manifestation of different 3LL Lewis lung carcinoma cell clones // Natural Immunity. 1993. - Vol. 12 - P. 17-24.

239. Ader R., Cohen N. Behaviorally conditioned immunosuppression // Psycho-som Med. 1975. - Vol. 37. - № 4. - P. 333-340.

240. Ader R., Felten D.L., Cohen N. Psychoneuroimmunology // Academic Press, 1991.-P. 27-70.

241. Almand Bond, Resser John R. Lindman Brian et al. Clinical significance of defective dendritic cell differention in cancer // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6.-№5.-p. 1755-1766.

242. Amkraut A., Solomon G.F. Stress and murine sarcoma virus (Moloney)-induced tumors // Cancer Res. 1972. - Vol. 32. - P. 1428-1433.

243. Anbert C., Prade M., Bohmon C. Effect of pinealectomy on the melanic tumors of the golden hamster induced by administration of a single doses of 9,10-dimethil-1 -1 -2-bensenthracene // Compt. Rend. 1970. - № 27. - P. 2465-2468.

244. Anisman H., Merali Z. Cytokines, stress and depressive illness: brain-immune interaction // Ann. Med. 2003. - Vol. 35. - № 1. - P. 2-11.

245. Armand J.P. La navelbine. Astualite et perspectives. Congres international de Biarrits (november 1989) // Bull, cancer. 1990. - Vol. 77 - № 8. - P. 841845.

246. Arnoold W. Experiments on mechanisms of metastation: dependence on reaction susceptibiliti in the host // Arch. Geschwulsforsch. 1977. - Vol. 47. - P. 335-345.

247. Arnoold W., Fey F., Graffi A. Effectivity of living and non-living BCG vaccine on experimental metastatic spreadin mice and the stimulation of the re-ticulohistocytic system (RHS) // Neoplasma. 1981. - Vol. 28. - № 5. - P. 549554.367

248. Azemar M., Ynger C. Paclitacxel Zytostatikum liner neuer klasse // Arzneimittelt herapie. - 1994. - Vol. 12. - № 9. - P. 267-269.

249. Azizi E., Brenner H.J., Shoham J. Postsurgical adjuvant treatment of malignant melanoma patients by the thymic factor thymostimulin // J. "Arrneim-Forsch". 1984. - Vol. 34. - № 9. - P. 1043-1046.

250. Beavon I.R.G. The E-cadherin-catenin complex in tumor metastasis: Structure, function and regulation // Eur. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - № 13. - P. 1607-1620.

251. Beuth J. Thymus peptid the therapie in der Onkologie update 2002 // Dtsch. Z. Oncol. - 2002. - Vol. 34. - № 4. - P. 157-161.

252. Bhatti R., Gadarowski J., Rag P. Correlation between platelet function and metastasis of prostatic cancer // Clin, and Exp. Metastas. 1990. - Vol. 8. -suppl. № l.-P. 73.

253. Billitteri A., Bindoni M. Aecrescimento e moltiplicasione cellulero d deltu-more Fhrlic nel topo, dopo asportasione della glad nolaprinesle // Bell. Soc. Ital. boil. sper. 1969 (1970). - Vol. 45. - № 24. - P. 1647-1650.

254. Blanc G. Mutations and regulatory anomalies effecting tumor cell immune function // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53. - № 1. - P. 1-16.

255. Butenandt R., Karlcon P. Über die isoilerung eines metamorphose-hormone der insecten in kristallisierter form // Z. Naturforsch. 1954. - Bd 9b. - № 6. -P. 389-391.

256. Cameron M., Schmidt E., Kerkvliet N. et al. Temporal progression of metastatic in lung: cell survival, dormancy and location dependence of metastatic inefficiency // Cancer Research. 2000. - Vol. 60. - P. 2541-2546.368

257. Carson W.T., Parihar R., Lindemann A. et al. Interleukin-2 enhances the natural killer cell response to Herceptincoated Her-2/neu-positive breast cancer cells//Europ. J. Immunol.-2001.-Vol. 31.-P. 316-325.

258. Caroff J. Taxol: Un mecanisme d'action pas comme les autres // Monit. Hosp.- 1995.-№ 74.-P. 12-13.

259. Cerea K., Romano F., Bravo A. et al. Phase IB study on prevention of surgery-induced immunodeficiency with preoperative administration of low-dose subcutaneous interleukin-2 in gastric cancer patients // J. Surg. Oncol. 2001. -Vol. 78. -№ l.-P. 32-37.

260. Chretien P.B., Lipson S.D., Makuch K. et al. Thymosin in cancer patients in vitro effect and correlation with clinical response to thymosin in immunotherapy // Cancer Treat. Rep. 1978. - Vol. 62. - № 11. - P. 1787-1790.

261. Clark E.A., Golub T.E., Lander E.S., Hynes R.O. Genomic analysis of metastases reveals an essential role for PhoC // Nature. 2000. - Vol. 406. - C. 532-535.

262. Cohen M.H., Chrehien P.B., Ihde D.C. et al. Thymosin fraction V and intensive combination chemotherapy // IAMA. 1979. - Vol. 241. - № 17. - P. 1831-1815.

263. Cohen I., Tagliaferri M., Tripathy D. Traditional Chinese medicine in the treatment of breast cancer. Pt Three // J. Chin. Med. 2002. - № 70. - P. 44-54.

264. Collas B. La saga des taxoides // Nivre. 1994. - № 283. - P. 8-9.

265. Constari I.I., Harri S.N., Goldstein I.A. et al. Thymosin in patients with dis-semenated solid tumors, phase I and II-immune modulate and contr neoplasia adjuvant // Trer. New York. 1978. - P. 373-380.369

266. Covelli V., Maffione А.В., Nacci C. et al. Stress, neuropsychiatry disorders and immunological effects exerted benzodiazepines // Immunopharmacol, Im-munotoxicol. 1998. - Vol. 20 (2). - P. 199-209.

267. Cragg G.M., Newman D.J. Plants as a sourse of anti-cancer and anti-HIV agents//Ann. Appl. Diol. 143. -№ 2. - 127-133.

268. Crile G. The danger of surgical disseminated of papillary carcinoma of the thyroid // Surg. Gynec. Obstetr. 1956. - Vol. 102. - P. 161-165.

269. Cui Yong, Shu Xiao-Ou, Gao Yutang et al. Use of complementary and alternative medicine by Chinese women with breast cancer // Cancer Res. and Treat. 2004. - Vol. 85. - № 3. - P. 263-270.

270. Demierre M.F., Natanson L. Chemoprevention of melanoma: an unexpected strategy//J. Clin. Oncol.-2003.-Vol. 21.-P. 158-165.

271. Dunham T.J., Stewart H.T. A survey of transplantable and transmissible animal tumors. J. Nat. Cancer Inst. - 1953. - Vol. 13. - № 5. p. 1299-1377.

272. Du Yu-hong, Cui Cheng-din, Li en-xin et al. Исследование противоопухолевых составляющих Canarium bengalense Roxb. полифенольных ингибиторов клеточного цикла // Zhongguo yaowu huaxue zazhi = Chin. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 13. - № 6. - P. 320-323.

273. El-Domeri F.F., Das Gupta Т.К. Reversal by melatonin of the effect of pin-ealectomy on tumor growth // Cancer Res. 1973. - Vol. 33. - № 11. - P. 28302833.

274. El-Domeri A.A., Dus Gupta Т.К. The influence of penal eblation and administration of melatonin on growth and spread of hamster melanoma // J. Surg. Oncol. 1976. - Vol. 8. - № 3. - P. 197-205.371

275. Gracie J.A, Robertson S.E., McLnnes I.B. Interleukin-18 // J. Leucocyte Biol. 2003. - Vol. 73. - № 2. - P. 213-214.

276. Grant W.B. A. multi-country ecological study of dietary risk and risk-reduction factors for prostate cancer // J. Nutr. and Environ. Med. 2002. - Vol. 12. - № 3. - P. 187-196.

277. Greenlee Rjbert Т., Murray Taylor, Bolden Sherry, Wingo Phyllis A. Cancer statistics, 2000 // CA: Cancer J. Clin. 2000. - Vol. 50. - № 1. - P. 7-33.

278. Gogali A., Charalabopoulos K., Constantopoulos S. Integrin receptors in primary lung cancer // Экспериментальная онкология. 2004. - Т. 26. - № 2. -С. 106-110.

279. Gonzalez-Diego P., Lopez-Abente G., Pollan M., Ruis M. Time trends in ovarian cancer mortality in Europe (1955-1993): Effect of age, birth cohort and period of death // Eur. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - №. 14. - P. 1816-1824.

280. Gorelic E., Segal S., Feldman M. et al. Control of lung metastasis progression in mice: role of growth kinetics of 3LL Lewis Lung carcinoma and host immune reactivity // J. National Cancer Inst. 1980. - Vol. 65. - № 6. - P. 12571264.

281. Guinaudenu H., Lebuf M., Cave A. Dimeric aporhinoid alkaloids HI // J. Natur-Prod. 1988. - Vol. 51. -№. 6.-P. 1025-1053.

282. Hellman K. Antimetastatic drags: from laboratory to clinic // Clin, and Exp. Metastatas. 1984. - Vol. 2. - P. 1-4.

283. Herberman R.A. Biological response modifiers for the therapy of cancer // Ann. Allergy. 1985. - 54. - № 5. - P. 376-380.

284. Hill M.J. Changes and developments in cancer prevention // J. Roy. Soc. Promot. Health.-2001.-Vol. 121. -№ 2. -P. 94-97.

285. Hornung J. Methodisches zum Wirksamkeitsnachweis der Misteltherapie // Krebsgeschehen. 1985.-Vol. 17-№ 4 - P. 103-106.

286. Hornung J. Hhytothepapeutische lektinnormierte misteltherapie in der onkologie Updatr 2002 // Dtsch. Z Oncol. - 2002. - Vol. 34. - N 2. - P. 59-64.373

287. Kraj M., Poglod R., Sokolowska U., Maj S. Long term survifal of multiple myeloma patients treated with interferon // Acta haematol. Pol. - 2001. - Vol. 32. - № 3. - P. 337-345.

288. Kubo M., Kimura Y. et al. Studies on Scutellaria radix. 2. The antibacterial subsyance // Planta medica. 1981. - Vol. 43. - № 2. - P. 194-201.

289. Kubo M., Matsuda H., Tanaka M. et al. Studies on Scutellaria radix. 7. Anti-arithmic and anti-inflamatory actions of methanolic extract and flavonoids components from Scutellaria radix // Chem. and Pharm. Bull. 1984. - Vol. 32.- № 7. P. 2724-2729.

290. Kubo M., Matsuda H. et al. Studies on Scutellaria radix. 12. Anti-thrombi actions of variouas flavonoids from Scutellaria radix // Chem. and Pharm. Bull.- 1985. Vol. 33. - № 6. - P. 2411-2415.

291. Kucharova S., Farkas R. Hormone nuclear receptors and their ligands: role in programmed cell death (review) // Endocr. Regul. 2002. - Vol. 36. - №. 1. -P. 37-60.

292. Lapin V., Elels L. Effect of some Low molecular weight sheep pineal fraction and melatonin on different tumors in rats and mice // Oncology. 1976. -Vol. 33.-№3,-P. 110-113.

293. Lazarus R.S., Baker R. W. Motivations and personality in psychological stress // Psychol. Newslett. 1957. -№ 8. - P. 162.

294. Levi F., Lucchini F., Negri E., La Vecchia C. Cancer mortality in the European Union? 1988-1997: The fall may approach 80,000 deaths a year // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 98. - № 4. - P. 636-637.

295. Lee Men Hui, Chen F-Ching. The antitumor activity of several Chinese medical herbs // Formosan Sci. 1984. - 38, № 1. - P. 49-74.374

296. Lioffa L.A., Schiffman E. Tumor mobility factors // Cancer Surv. 1988. -Vol. 7,-№4.-P. 631-652.

297. Liotta L.A., Steed P., Steller-Stevenson W. et al. Gene products associated with tumor progression to the metastatic phenotype // Cancer and Metastasis Rev. 1989. - Vol. 8. - № 2. - P. 128-129.

298. Lutomski J. Proby stosowania fitoterapic wonkologii // Herba Pol. 1983. -Vol. 29. - № 3-4. - P. 319-322.

299. Martino V. Losflalavonoides comopromisorios agents preventivonsy terapéuticos // Fcta farm. Bonaerense. 2000. - Vol. 19. - № 4. - P. 303-308.

300. Mayo J.G. Biological characterization of subcutaneously implanted Lewis lung tumor // Cancer Chemother. Rep. 1972. - Part 2. - Vol. 3. - № 1. - P. 325-330.

301. Miller D.R. Phychogenesis, stress, immunity and cancer etiology and prognosis: discussion of Dr. Fox's paper // Childn. Cancer Proc. Symp. Family and Pediat. Cancer (Brooklyn, 27-29 Jan, 1982) «New York», London, 1982. - P. 31-34.

302. Miiller W.E.G., Zahn R.K., Gasic M.J. et al. Avaral, a cytostatically active compound from the marine sponge dysidea avara // Comp. Biochem. and Physiol. 1985,-№ l.-P. 47-52.

303. Miller A.H., Asnis G.M., Lackner C. et al. Depression, natural killer cell activity and Cortisol secretion // Biol. Psychiatry. 1991. - Vol. 29. - № 9. - P. 878-886.

304. Miyamoto Kenichi, Kishi Nobuhary, Koshira Pyozo et al. Relation ship between the structures and the antitumor activities of tannins // Chem. and Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. - № 2. - P. 814-822.

305. Molomut N., Lazere F., Smith L.W. Effect of audiogenic stress upon me-thylholanthrene-induced carcinogenesis in mice // Cancer Res. 1963. - №. 23. -P. 1097-1101.375

306. Mosley L.G., Sadler Т.Е., Castro Т.Е. et al. Effect of amputation and cory-nebacterium Parvum on tumor metastasis in mice // The British J. of Cancer. -1978. Vol. 37. - № 4. - P. 571-576.

307. Mündt Sabine, Teuscher E. Blavalgen als Qulle pharmakologisch aktiver ver bimdungen//Pharmazie. 1988. -№ 12.-P. 809-815.

308. Nagy E., Friesen H.G., Sehon A.H., Berczi I. Immunomodulation in rats by transplantable anterior pituitary tumors // Endocrynology. 1985. - Vol. 116. -P. 1117-1122.

309. Neveu P.J. Brain latrralization and immunomodulation // Int. J. Neurosci. -1993. Vol. 70. - № 1-2. - P. 135-143.

310. Niki Toshiro, Iba Sanae, Tokunou Masahide et al. Expression of vascular endothelial growth factors А, В, С and D and their relationships to lymph node status in lung adenocarcinoma // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - № 6. - P. 2431-2439.

311. Nohara M., Miyata Y., Imai S. et al. Synthesis of water soluble Baicalein Derivatives // L. Takeda Res. Lab. 1971. - Vol. 30. - № 4. - P. 677-681.

312. Paegelow I., Werner H. Lymphocyte migration induced by orciprenaline using the Boyden technic // Allerg. Immunol. 1986. - Vol. 205. - № 6. - P. 517520.

313. Patterson G.M.L., Norton T.R., Furusava E. et al. Antineoplastic evalucion of marine algal extracts // Bon. Mar. 1984. - Vol. 27. - № 10. - P. 485-487.376

314. Penninx B.W., Guralnic J.M., Pahor M. et al. Chronically depressed mood cancer risk in older persons // J. Nat. Cancer Int. 1998. - Vol. 90. - № 24 - P. 1888-1893.

315. Pettit G.R., Kamano Y. Aoyagi R. et al. Amathia convoluta Antineoplastic agents 100. The marine bryzoan Amathia convoluta // Tetrahedron. 1985. -Vol. 41,-№6.-P. 985-994.

316. Ray P., Pradhan S.N. Growth of transplanted and induced tumors in rats under a schedule of punished behavior // J. Nat. Cancer Inst. 1974. - Vol. 52. - № 4.-575-577.

317. Reid L. M., Zvibel I. Production of matrix degrading enzymes determined by tumor implantation site // J. Nat. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - № 24. - P. 1866.

318. Reinmus Niels, Parikh Alexander A., Ahmad Syed A. et al. Biology of an-giogenesis in tumors of the gastrointestinal tract // Microsc. Res. and Techn. -2003. Vol. 60. - № 2. - P. 199-207.

319. Rosenberg S., Lotze M.T., Yang Y.C. et al. Prospective randomized of high-doseIL-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for treatment of patients with advanced cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85.-P. 622-632.

320. Sasaki Tacuma, Uchida Norico A., Uchida Hiroguki and et al. Antitumor activity of agueous extracts of mari reanimals // J. Pharmacjbio-Dyn. 1985. -Vol. 8. - № 11. - P. 969-974.

321. Sekiya K., Okuda H. Selective inhibition of platelled lipoxygenase by bai-calein // Biohem. Biophys. Res. Comm. 1982. - Vol. 105. - N 3. - P. 10901095.

322. Shalimov S.A., Grinevich Yu.A., Martynenko S.V. et al. Antimetastatic effect of the preparation of thiophosphorous acid and celandine alkaloids in vivo after removel of primare tumors // Экспериментальная онкология. 2003. -Vol. 25,-№2.-С. 152-154.377

323. Slama K. Ecdysteroids: insect hormones, plant defence or human medicine? //Phytoparasitica. 1993. - Vol. 21. -№ 1. - P. 3-8.

324. Schlattet J., Ortuno F., Cervera-Enguix S. Lymphocyte Subsets and lym-phokine production in patients with melancholic versus nonmelancholic depression // Psychiatry. Res. 2004. - Vol. 28. - № 3. - P. 259-265.

325. Shau H., Dawson I.K. Regulation of human natural killing by levamisol // Cancer Immunol. Immunother. 1982. -№ 13. - P. 24-29.

326. Shibata R., Jwata S., Nakamura M. Untersuchunger uber das Baikalin, eine neueFlavonglukuronsaureverbindung aus den Wurzel von Scutellaria baicalensis. // Acta Phitochim. Tokyo, 1923. - P. 106-139.

327. Smalley R.V., Talmadge, Kobert K. et al. The thymosin preclinical and clinical studies with fraction V alpha // Cancer Tretatment Reviews // 1980. -Vol. 11.-№ 11.-P. 69-84.

328. Sugiura K., Stock C. Ch. Studis in Tumor Spectrum III. The Effect of Phos-phoramides on the Growth of Variety of Mouse and Rat Tumors // Cancer Res. -1955.-Vol. 15.-№ i.p. 38-51.

329. Talmadge I.E., Chirigos M.A. Comparison of immunomodulator and im-munotherapeutic properties of biologic response mofiers // Springer Semin. Im-munopathol. 1985. - № 8. - P. 429-443.

330. Tarin D., Price J.E. Metastatic colonisation potential of primary tumor cell in mice // Brit. J. Cancer. 1979. - Vol. 39. - P. 740.

331. Tucker Jonatan B. Drugs from the sea spark renewea iterest. Will new anticancer drags come from marine ordains // Bioscience. 1985. - Vol. 35. - № 9. -P. 541-545.

332. Ueda Jun-ya, Tezuka Yasuhiro, Banskota Arjun Hari et al. Antiproliferative activity of Vietnamese medicinal plants // Biol, and Pharm. Bull. 2002. - Vol. 25,-№6.-P. 753-760.

333. Urban J.L., Burton R.C., Holland J.M. et al. Mechanisms of syngeneic tumor rejection. Susceptibility of host-seleccted progressor variants to various im378munological effector cells // J. Exp. Med. 1982. - Vol. 155. - № 2. - P. 557573.

334. Velardi A., Spinozzi F., Rambotti P. et al. The in vivo effect of thymus factor (thymostilin) administration on circulating immune complexes and serum ly-sozyme levels in untreated Hodgkin's sarcoma // Ann. Oncol. 1983. - Vol. 8. -№ 1. - P. 79-83.

335. Wagner H., Hikino H., Farasworth N.R. Economic and medinal plant research. London: Academic Press, 1988. - Vol. 2.-201 p.

336. Wie H., Туе L., Bresnick E. Inhibitory effect of apigenin, a plant flavonoid , on epidermal ornithine decarboxylase and skin tumor promotion in mice // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - № 3. - P. 499-502.

337. Weese James L., Gilberton Ellen M., Syrjala Stephen E., Starrling James R. Prevention of rat colon cancer metastases by perioperative immunostimulation // Surgery. 1984. - Vol. 96. - № 2. - P. 420-426.

338. Winer Louis M. Beyond neutrophil recovere manipulation of the tumor microenvironment by GM-GSF to control cancer // Oncology. 2002. - Vol. 16. -№ l.-Sappl. l.-P. 7-9.

339. Winn H.J. Immune mechanismes in homotransplantation II. Quantitative assay of the immunologic activity of lymphoid cell stimulated by tumor homo-grafts//J. Immunology. 1961.-Vol. 86.-№2.-P. 228-241.

340. Xu В. Anticancer studu of several new plant drags // Eur J. Fharmacol. -1990. Vol. 183. - № 2. - C. 243-244.

341. Xu De-ping, Gao Xia, Jiang Han-hu et al. Влияние изофлавонов tempe на опухоли // Nanjing nongye daxue xuebao =J. Nanjing Agr. Univ. 2002. - Vol. 25.-№ l.-P. 97-101.

342. Yanev S., Kructeva E. Thaliblastin (ТВ) clinical trial and pharmacokinetic behaviour: Abstr. 4 World Conf. Clin. Pharmacol, and Ther. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1989. - № 36. - Supp. 1. - P. 226.

343. Young M. Rita, Newby Marilyn. Enhancement of Lewis Lung carcinoma cell migration by prostaglandin E2 produced by macrophages // Cancer Res. -1986. Vol. 46. - № 1. - P. 160-164.

344. Zand Rachel S.Rosenberg, Jenkisn David J.A., Diamandis Eleftherios P. Flavonoids and steroid hormone-dependent cancer // J. Chromatogr. B. 2002. -Vol. 777.-№ 1-2.-P. 219-232.

345. Zhang Lixin, Fan Xiao, Han Lijun Chin. Antitumor and immune regulation activities of the extracts of some Chinese marine invertebrates // J. Oceanol. and Limnol. 2005. - 23. - № 1.-110—117.

346. Zhou Jie, Li Zhu-ting. Китайская фитотерапия противоопухолевая иммунология // Tianjin zhongyi-yao = Tianjin J. Tradit. Chin. Med. 2004. - 21, № 3. - P. 227-228.

347. Zitterman A. Phytoostrogene // Zbl. Gynakol. 2003. - Vol. 125. - № 6. -P. 195-201.