Антиконтаминантная защита процессов производства биопрепаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, доктор технических наук Дадасян, Артур Яшарович

• Дадасян, Артур Яшарович
• доктор технических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор технических наук Дадасян, Артур Яшарович

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Основные понятия.

1.2. Биотехнология и проблемы асептики.

1.3. Методы стерилизации.

1.4. Кинетика тепловой гибели бактерий, вирусов, спор и клеток.

1.5. Очистка и стерилизация воздуха.

1.6. Классификация воздушных фильтров.

1.7. Система воздухоподготовки для чистых помещений.

1.8. Антиконтаминантная защита оборудования и коммуникаций

1.9. Методы определения стерильности.

1.10. Классификация чистых помещений.

1.11. Источники микрозагрязнений.

1.12. Привила GMP ЕС и чистые помещения при производстве биопрепаратов

1.13. Контроль аэрозольных загрязнений.

1.14. Обеспечение чистоты.

1.15. Розлив жидкостей для инъекций.

1.16. Загрузка оборудования для лиофильной сушки и стерилизации

1.17. Методика обеспечения чистоты.

1.18. Конструктивные решения чистых помещений.

1.19. Основные требования к материалам поверхностей чистых помещений

2. Собственные исследования.

2.1. Материалы и методы.

2.1.1. Общие предпосылки.

2.1.2. Контроль стерильности и отбор проб.

2.1.3. Системно-вероятностный подход к эффективности систем* обеспечивающих защиту культуральных жидкостей от контаминации

2.1.4. Термическая стерилизация.

2.1.5. Герметизация оборудования и коммуникаций.

2.1.6. Очистка технологического воздуха.

2.1.7. Очистка вентиляционного воздуха.

2.1.8. Обработка предметов.

2.2. Результаты исследований.

2.2.1. Технология производства вакцин.

2.2.2. Стадия приготовления питательных сред.

2.2.3. Приготовление посевного материала.

2.2.4. Очистка и стерилизация газов.

2.2.5. Стадия культивирования.

2.2.6. Отбор проб, дозирование и пеногашение.

2.2.7. Стадия выделения и очистки.

2.2.8. Стадия консервирования биопрепаратов.

2.2.9. Требования к проектированию чистых помещений для производства биопрепаратов.

2.2.10. Проект чистых помещений для производства биопрепаратов

3. Обсуждение результатов.

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиконтаминантная защита процессов производства биопрепаратов»

Актуальность проблемы. Эффективность произведенной продукции биотехнологических производств определяется их стандартностью и качеством. На эти характеристики, существенным образом, влияет наличие в конечных продуктах различных примесей, в том числе посторонней микрофлоры и продуктов ее жизнедеятельности, многие из которых обладают токсическим действием. Отсюда вытекает особая актуальность решения задач асептики применительно к производствам биологически активных веществ. При промышленном производстве эта проблема стоит особенно остро в связи с появлением сложных технологических схем, включающих аппараты, трубопроводы, арматуру, систем автоматического контроля и регулирования, в которых необходимо создавать и поддерживать асептические условия. В имеющихся публикациях, как правило, затронуты лишь отдельные вопросы асептики биотехнологических процессов, например, стерилизация питательных сред, воздуха и др.

Современные требования к биотехнологическим производствам предполагают не только защиту получаемых препаратов от посторонних примесей и микрофлоры (внутренние задачи), но лабораторий, производственных помещений, оборудования и обслуживающего персонала, согласно Международным правилам GMP (Good Manufacturing Practice). В этих Правилах заложены требования к чистоте помещений, в которых изготавливаются стерильные биопрепараты.

В лабораторных, полупромышленных и промышленных установках жидкости и воздух передаются по системам трубопроводов, которые должны поддерживаться в стерильном состоянии. В этом случае следует рассматривать материальные потоки, подвергающиеся периодической или непрерывной обработке и передаваемые от мест получения к аппаратам-потребителям. .С позиции обеспечения требований асептики процесс отбора проб, неизбежно связанный с операциями подключения к биореакторам и отключения от них, представляет собой потенциальный источник загрязнения, который должен быть всесторонне проанализирован. При подготовке оборудования и коммуникаций для создания в них асептических условий осуществляются два важных процесса: стерилизация внутренних полостей и герметизация всех элементов и узлов.

Необходимо отметить некоторые наиболее принципиальные особенности задачи по достижению и поддержанию асептических условий в аппаратах современных биотехнологических производств. Первая из них заключается в исключительном многообразии возможных путей поступления посторонней микрофлоры в аппараты и коммуникации (с воздухом, водой, посевным материалом, добавками и др. из-за недостаточной стерилизации оборудования или его неэффективной герметизации). Вторая особенность состоит в разнохарактерности потоков - потенциальных носителей посторонней микрофлоры. Следующая особенность - это независимость конечного результата (загрязнения посторонней микрофлорой) от вида материального потока, в котором находятся контаминанты. Суммарная эффективность задержки и (или) инактивации контаминантов зависит, таким образом, от качества работы как систем в целом, так и входящих в них элементов, а также от характеристик материальных потоков (количество и состав посторонней микрофлоры, соотношение между отдельными клетками и их конгломератами, наличие примесей, скорость потоков, адгезионные свойства и др.).

Повышение качества биопрепаратов в соответствии с международными требованиями и стандартами, а также правилами GMP, возможно только путем создания совершенно новой производственной, технической и технологической базы.

В 60-х годах XX века началось широкое внедрение чистых помещений в медицине, производстве лекарственных средств и изделий медицинской техники. Если ранее чистые помещения оценивались по одному параметру концентрации частиц, то в этом случае потребовались биологически чистые помещения, где чистота воздуха оценивается как по числу частиц, так и по числу микроорганизмов.

Чистые технологии относятся к наиболее современным и прогрессивным отраслям науки и техники, пользующихся в передовых странах серьезной государственной поддержкой.

Цель и задачи исследований. Целью исследований является разработка требований для обеспечения антиконтаминантной защиты производства ветеринарных биопрепаратов, согласно Международных нормам GMP.

Для достижения данной цели необходимо проанализировать причины возникновения нестерильности, изучая основные элементы технологического оборудования, технических средств автоматизации и механизации биотехнологических процессов на основных технологических стадиях производства биопрепаратов:

- приготовление питательных сред;

- приготовление посевного материала;

- очистка и стерилизация воздуха и других газов;

- культивирование микроорганизмов, клеток животных и вирусов;

- отбор проб, подача титрантов, редуцентов, пеногасителей;

- очистка и концентрирование культуральных жидкостей;

- консервирование;

- расфасовка, укупорка или запайка ампул;

- очистка сточных вод.

Для реализации условий сохранения стерильности для перечисленных выше технологических стадий необходимо разработать требования к проектированию чистых помещений в биотехнологии.

Научная новизна. Разработана и утверждена научно-обоснованная методика обеспечения асептических условий биотехнологических процессов согласно Международным нормам GMP в чистых помещениях при производстве биологических ветеринарных препаратов.

Разработаны и утверждены технические требования к проектированию и оснащению процессов в биотехнологии при производстве препаратов согласно ГОСТ 13408-1-2000.

Впервые разработан «Способ экспресс-определения нестерильности питательных сред для глубинного культивирования микроорганизмов, клеток животных и вирусов в биореакторах» по изменению окислительно-восстановительного потенциала (еН). Решение о выдаче патента РФ по Заявке от 10.11.2005 г. № 038802, регистрационный № 2005134698.

Впервые разработан «Способ определения токсичности масляных адъювантов и их составляющих компонентов с использованием культуры клеток в монослое». Патент №2184568 от 10.07.2000г.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований были использованы при перепроектировании технологических линий для производства биопрепаратов, соответствующих международным требованиям GMP, которые предложены и внедрены на Армавирской и Ставропольской биофабриках, Щелковском биокомбинате, ООО «Биореактор» при производстве различных ветеринарных и медицинских препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались:

1)На Международной научно-практической конференции «Диагностика, профилактика и меры борьбы с особо опасными, экзотическими и зоо-антропонозными болезнями животных», Покров, 2000;

2) На Всероссийской научно-производственной конференции «Разработка и освоение производства нового поколения лекарственных средств для животных и их применение в ветеринарной практике», Ставрополь, 2000;

3)На Международной конференции «Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезни животных и защита их здоровья в современных условиях», Воронеж, 2000;

4) На VII Международной научно-практической конференции «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов», посвященной 35-летию ВНИТИБП, Щелково, 2005;

5) На Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины в условиях современного животноводства», посвященной 75-летию Института экспериментальной ветеринарии им. С.Н.Вышелесского, НАН Беларусь, Минск, 2005;

6) На Международной научно-производственной конференции «Актуальные проблемы ветеринарной патологии и морфологии животных», Воронеж, 2006.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- анализ причин нарушения асептики технологического оборудования в биотехнологии;

- разработка научно-обоснованной методики обеспечения асептических условий работы технологического оборудования;

- разработка технических и технологических требований к проектированию чистых помещений в биотехнологии при производстве биопрепаратов, медпрепаратов и других биологически активных веществ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 научные работы, в том числе 2 патента; утверждено в установленном порядке 3 нормативных документа (методика анализа и обеспечения антиконтаминантной защиты технологических процессов производства ветеринарных биопрепаратов с учетом требований GMP; исходные требования к технологическому оборудованию по обеспечению стерильности при производстве ветеринарных биопрепаратов; методика проектирования «Чистых помещений» при производстве биопрепаратов).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 стр. машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, собст

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Дадасян, Артур Яшарович

4. ВЫВОДЫ

1. Впервые проведен анализ асептической надежности процессов производства ветеринарных биопрепаратов (вакцин) на примере бруцеллезной вакцины из штамма №19 с использованием математического аппарата теории надежности и сформулировано основное уравнение для расчета показателя асептической эффективности при термической стерилизации оборудования.

2. Впервые сформулированы требования к стадиям процесса производства ветеринарных препаратов (вакцин) согласно Международных требований GMP по сохранению стерильности и общие требования к используемому технологическому оборудованию. Выявлены условия, при которых технологическое оборудование не влияет на качество продукции и не представляет какую-либо экологическую и санитарную опасность для обслуживающего персонала и окружающей среды.

3. Проведен сравнительный технологический и экономический анализ методов термической стерилизации питательных сред, разработан экспресс-метод определения нестерильности питательных сред по изменению окислительно-восстановительного потенциала (решение о выдаче патента РФ) и выбран класс помещения для размещения данной стадии производства согласно требованиям ИСО.

4. Рассмотрены проблемы асептики стадии приготовления посевного материала. Показано, что технически данная задача эффективно решается путем обдува места проведения работы ламинарным потоком воздуха с использованием чистых боксов или изоляторов и выбран класс помещения для размещения данной стадии производства согласно требованиям ИСО.

5. Проанализированы возможные причины контаминации на стадии очистки и стерилизации газов, подаваемых на аэрацию и в чистые помещения. Рассмотрены и рекомендованы основные типы конструкции воздушных фильтров, определен термодинамический режим фильтрации и выбраны оптимальные системы воздухоподготовки.

6. Проведен анализ стадии культивирования микроорганизмов, выделены места возможной контаминации культуры и даны характеристики статистически-возможных функциональных отказов в установках для культивирования (биореакторах), способных вызвать контаминацию культуральной жидкости и предложены методы их исключения.

7. На основе анализа стадии культивирования сформулированы требования к технологической обвязке биореакторов, системам стерильного дозирования и передаче культуральной или другой жидкости и обоснованы их выбор и конструктивные решения.

8. Предложен новый современный эффективный способ стерилизации биореакторов с использованием датчиков измерения локальной температуры и установки электронагревательного элемента в стерилизуемый узел.

9. Проведен сравнительный анализ методов выделения и контроля очистки культуральных жидкостей с учетом их экономической и технологической эффективности в соответствии с требованиями асептики и нормами GMP. Предложен комбинированный метод и оборудование для стадии выделения и очистки культуральной жидкости в зависимости от конечной цели. Показано преимущество мембранного метода очистки.

10. Проанализированы современные методы консервирования биопрепаратов, их эффективность, области применения в биотехнологии и методы антиконтаминантной защиты. Показано преимущество сублимационного метода высушивания.

11. Определены и сформулированы современные требования с точки зрения сохранения асептических условий и норм GMP, выбраны методы и технические устройства для стерильного отбора проб, дозирования и пено-гашения в биотехнологических процессах при производстве биопрепаратов.

12. Проанализированы возможные причины контаминации на основных стадиях промышленного производства на примере бруцеллезной вакцины из штамма 19 (приготовление питательных сред, посевного материала, культивирования, отбора проб и т.д.) и определены основные этапы проектирования и классы чистых помещений при производстве биопрепаратов.

13. Проанализированы и определены стадии проектирования и состав рабочего проекта производства биопрепаратов с использованием «чистых помещений», согласно норм на микробиологическую чистоту и классов зон в зависимости от стадии производства на примере промышленной технологии изготовления вакцины против бруцеллеза из штамма 19 и разработаны основные конструктивные и компоновочные решения проекта (кондиционеры, изоляторы, гибкие чистые помещения, строительные материалы и т.д.) и подготовлена методика расчета и проектирования чистых помещений при производстве биопрепаратов.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Разработана методика анализа и обеспечения антиконтаминантной защиты технологических процессов производства ветеринарных биопрепаратов с учетом требований GMP. Утверждена директором ВНИТИБП 01.06.2006г. (Приложение к диссертации №1).

2. Сформулированы исходные требования к технологическому оборудованию по обеспечению стерильности при производстве ветеринарных биопрепаратов. Утверждены директором ВНИТИБП 01.08.2006г. (Приложение к диссертации №2).

3. Разработана методика проектирования «Чистых помещений» при производстве биопрепаратов. Утверждена директором ВНИТИБП 01.09.2006г. (Приложение к диссертации №3).

4. Предложен «Способ экспресс-определения нестерильности питательных сред для глубинного культивирования микроорганизмов, клеток животных и вирусов в биореакторах» по изменению окислительно-восстановительного потенциала (еН). Решение о выдаче патента РФ по заявке от 10.11.2005 г. № 038802, регистрационный № 2005134698.

5. С использованием материалов диссертации в 2005г. впервые на Армавирской, Ставропольской биофабриках, Щелковском биокомбинате, ООО «Биореактор» было выпущено 31 наименование био.-, хим.-, фарм.- и медпрепаратов в соответствии с ТУ и нормами GMP (Приложение к диссертации №4).

Список литературы диссертационного исследования доктор технических наук Дадасян, Артур Яшарович, 2007 год

1. Аболинь Т.К., Межиня Г.Р., Клинтс Б.А. и др. Способ подготовки воздуха для аэрации ферментационных сред. В кн. Инженерные проблемы микробиологического синтеза. -М., 1969.- С. 87 - 89.

2. Айдам Г. Гибкие чистые помещения для микробиологии // Технология чистоты,- 1994. №2. С. 13 - 17.

3. Аиба Ш., Хемфри А., Миллис Н. Биохимическая технология и аппаратура/ Пищевая промышленность. М.,1975. - 287с.

4. Алферова В.Б., Богачёва Р.И. Режим стерилизации жидкой питательной среды в глубинном производстве кишечных вакцин: Труды Ташкентского НИИ вакцин и сывороток. Ташкент, 1961.- Т. VI (20). - С. 65 - 69.

5. Алферова В.Б., Мокеева А.Д., Богачёва Р.И. и др. Реакторный способ стерилизации физиологического раствора: Труды Ташкентского НИИ вакцин и сывороток. Ташкент, 1961. - С. 57 - 59.

6. Анисифорова В.Н., Падалкин В.П. Деконтаминация воздуха и поверхностей рабочих помещений производств, основанных на микробиологическом синтезе. Главмикробиопром, ОНТИТЭИ. - М., 1977. -88 с.

7. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. М.: Мир, 1989. -Т. 1. - 692с.

8. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. М.: Мир, 1989. -Т.2.- 590с.

9. Биотехнология клеток животных /Под ред. Р. Е. Спиера и Дж. Б. Гриффитса-М.: ВО "Агропромиздат", 1989.- Т.1. 366 с.

10. Былинкина Е.С. Основные вопросы биотехнологии: В кн. Инженерные проблемы микробиологического синтеза. - М., 1969. - С.5-11.

11. Былинкина Е.С., Обыденова Л.А. Стерилизация воздуха, аппаратов и сред, подготовка аппаратов к загрузке В кн. Производство антибиотиков.- М.: Медицина, 1970. - С.80-92.

12. Васильев Н.Н., Амбросов В.А., Складнев А.А. Моделирование процессов микробиологического синтеза. -М.: Лесная промышленность, 1975.-342с.

13. Виестур У.Э., Кристапсонс М. Ж., Былинкина Е. С. Культивирование микроорганизмов. Биоинженерные основы. М.: Пищевая промышленность, 1980.-232 с.

14. Высокоэффективная очистка воздуха. /Под ред. Уайта и С.Смитта. -М.:Атомиздат, 1967. 311с.

15. ГОСТ 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.

16. ГОСТ Р 51251-99. Фильтры очистки воздуха. Классификация. Маркировка.

17. Гудзовский А.В., Аксенов А.А. Численное моделирование аэродинамики и переноса загрязнений в чистых производственных помещениях //Технология чистоты. 1982. №1. - С.31-35.

18. Гудзовский А.В., Аксенов А.А. Экспертиза качества воздушной среды в чистых помещениях // Технология чистоты. 1994. №2. - С.21-23.

19. Густавсон Я. Вычисление чистоты чистого помещения //Технология чистоты. -1999. №1. С.21-25.

20. Дудина Л.П., Евдокимов В.Л., Матвеев В.Е. и др. Оценка задерживающей эффективности фильтров в технологии микробиологических производств // Микробиологическая промышленность. 1970. № 4. -С.35-38.

21. Дулевичус И.И., Молдаванов О.И. Влияние точности сборки фланцевых соединений на их герметичность // Строительство трубопроводов. 1969. № 5. - С.22-24.

22. Дулевичус И.И., Молдаванов О.И. Расчет герметичности фланцевых соединений в условиях динамического режима нагружения // Строительство трубопроводов. 1970. № 9. - С.21-23.

23. Европейская Фармокопея. 4-е издание, Европейский Совет, Страсбург, 2002.-2416с.

24. ИСО-14644-3 2002: Cleanrooms and associated controlled environments - Part 3: Methods for evaluation and measurements. - Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. Часть 3: Метрология и методы контроля.

25. ИСО-14644-1-1999: Cleanrooms and associated controlled environments- Part 1: Classofication of air cleanliness.

26. ИСО-14644-5-2002: Cleanrooms and associated controlled environments- Operation of cleanrooms. Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. Эксплуатация чистых помещений.

27. ИСО-14702-1-2002: Cleanrooms and associated controlled environments- Basic aspects Pat 1: Terms and definitions. Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. Основные принципы. - Термины и определения.

28. ИСО-15110: Cleanrooms and associated controlled environments Mi-nienvironments and isolators. - Isolators. - Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. - Миниокружения и изоляторы. -Изоляторы.

29. ИСО-15111: Cleanrooms and associated controlled environments Mi-nienvironments and isolators. Transfer devices. Чистые помещения и связанные с ними окружающие среды. - Миниокружения и изоляторы - Передаточные устройства.

30. Калунянц К. А., Голгер JI. И., Балашов В. Е. Оборудование микробиологических производств. М.: Агропромиздат, 1987. - 398 с.

31. Каталог Российско-германской фирмы "Техновент". Устройства и системы техники чистых помещений с технологией фирмы "Babcock-ВСН" (ФРГ), 1980.

32. Каталог фирмы "Babcock ВСН," ФРГ, 1990.

33. Киктенко B.C. Санитарная микробиология воздуха. В кн. Санитарная микробиология. -М.: Медицина, 1969. - С. 256-267.

34. Корниенкова В.И., Гошко А.И., Карпук И.И. Исследование герметичности фторопластовых уплотнений с использованием методов планирования эксперимента. Экспресс-информация. ЦИНТИхим-нефтемаш, серия ХМ-10.- 1974. № 9. -16 с.

35. Корш JI.E. Сапрофитная микрофлора воды // Кн. Санитарная микробиология.- М.Медицина, 1969. С. 179-182.

36. Крамм Э.А., Кантере В.М. Экономические аспекты деконтаминации питательных сред в производстве биологически активных веществ //Биотехнология. 1989. - Т.5. - №4. - С.539-543.

37. Крамм Э.А. Количественные аспекты надежности микробиосинтеза в условиях контаминации //Биотехнология. 1989. -Т.5. - № 6. -С.786-891.

38. Крамм Э.А. Деконтаминация питательных сред в процессах биосинтеза. -М.:МИХМ, 1991. 38с.

39. Логинова Л.Г. Физиологические особенности термофильных микроорганизмов // Успехи микробиологии. -1971. № 7. -С. 108-119.

40. Мамонтов Г.В., Вашин Г.З. Прокладки для фланцевых соединений арматуры, трубопроводов и оборудования нефтяной, химической и газовой промышленности //Экспресс-информация ЦИНТИхимнеф-темаш, серия ХМ-10. 1972. - 29 с.

41. Матвеев Г.В.Об испытаниях арматуры водой, керосином и воздухом. //Химическое и нефтяное машиностроение. 1969. №2 - С.32-33.

42. Матвеев В.Е., Скворцов Т.Е. Методы ускоренного расчета эффективности режимов тепловой обработки питательных сред в микробиологической промышленности // Микробиологическая промышленность. -1970. №2.-С. 17-20.

43. Матвеев В.Е. Научные основы микробиологической технологии. Кинетика развития и инактивации микробных популяций, асептика, масштабирование. -М.:Агропромиздат. -1985. 224 с.

44. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Щеблыкин Н.П. Расчетные и экспериментальные методы оценки эффективности процессов термической стерилизации: Главмикробиопром, ОНТИТЭИ. М., 1975. - 64с.

45. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц А.В. Некоторые особенности коммуницирования трубопроводов, работающих в асептических условиях / Микробиологическая промышленность. 1975. №7. -С. 1-4.

46. Матвеев В.Е., Скворцов Т.Е. О вероятностном методе оценки количества жизнеспособных микроорганизмов в жидкости, подвергаемой тепловой обработке // Микробиологическая промышленность. -1975. №11. С.7-10.

47. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е. Статистическая оценка задерживающей эффективности фильтров тонкой очистки воздуха в технологии микробиологических производств / Микробиологическая промышленность. 1975. №11 (131). С.7-10.

48. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Зарубин А.П. и др. Экспериментальная оценка стерилизуемости некоторых узлов монтажных схем ферментеров и магистральных трубопроводов / Микробиологическая промышленность. 1976. №2. - С.12-15.

49. Матвеев В.Е., Зотов Ю.Д., Матвеева И.М. Количественные характеристики эффективности герметизации оборудования и коммуникаций, работающих в асептических условиях / Микробиологическая промышленность. 1977. №2. - С. 12-16.

50. Матвеев В.Е., Тарасенко В.М., Воробьев А.А. Принципы оптимизации и масштабирования некоторых процессов в технологии вакцинных производств. Сообщение П. Моделирование процессов термической инактивации микроорганизмов /Микробиология 1977, №12. -С.77-83.

51. Матвеев В.Е., Тарасенко В.М. О вероятностно-статистической оценке эффективности герметизации технических систем, работающих в асептических условиях / Микробиологическая промышленность. -1977. №2. С.9-12.

52. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц А.В. Коллективное устройство монтажных схем аппаратов микробиологических производств /Антибиотики. 1979. №10. - С.742-745.

53. Матвеев В.Е. Основы асептики в технологии чистых микробиологических препаратов. М.: Легкая и пищевая пром. - 1981. - 311 с.

54. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц А.В. Оптимизация режима стерилизации посуды и питательных сред методом автоклавирования / Антибиотики. 1980. № 1. -С.20-24.

55. Матвеев В.Е., Скворцов Г.Е., Эйромджанц А.В. и др. Устройство для отбора проб и введения добавок в асептических условиях /Антибиотики, 1980. №2. С. 92-96.

56. Матвеев В.Е., Вадимов В.М., Воробьев А.А. Научные основы получения чистых культур микроорганизмов в технологии вакцин. М.: Медицина, 1980. - 255 с.

57. Мешков О.В. Документы и мероприятие по обеспечению "протокола чистоты": Сб.докл. VII конференции АСИНКОМ "Техника чистых помещений и правила GMP" М„ 1997. - С.96-99.

58. Мотина Г.Л. Стерилизация технологического воздуха в процессе ферментации: Кн. Инженерные проблемы микробиологического синтеза.-М., 1969.-С.71-76.

59. Мотина Г.Л., Батова Л.К., Гандман М.Г. и др. Метод определения эффективности фильтра для стерилизации технологического воздуха в производственных условиях с помощью аэрозоля красителя мети-ленового синего / Хим.фарм.журн. 1974. № 10. - С. 55-59.

60. Найденов Д.С., Фесик В.О., Шаповалов Д.С. Эффективность шкафа с ламинарным потоком воздуха при обеспечении чистоты и безопасности работ в производстве биопрепаратов /Технология чистоты. -1993. №2.- С.21-23.

61. Петряков Н.В., Козлов В.И., Басманов П.Н. и др. Волокнистые фильтрующие материалы. М.: Знание. 1968. - 78 с.

62. Плессер Л.М. Разработка расчетных и экспериментальных методов обеспечения асептических условий процесса ферментации: Дисс.канд.наук.- М., 2002.

63. Правила производства лекарственных средств GMP Европейского сообщества (GMP ЕС). М., 1998. - С. 116.

64. Правила GMP Европейского сообщества (GMP ЕС).- 1998.

65. Продан В.Д., Морозов Ю.М., Сейджанов К. Условия герметизации упругими уплотняющими поверхностями прочноплотных соединений // Экспресс-информация ЦИНТИхимнефтемаш, серия ХМ-10. -1975.-1.- 19 с.

66. Пронченко И. П., Степанченко Ю. П., Шляфман Е. М. Характеристика фланцевого соединения с прокладкой из фторопласта-4 //Вестник машиностроения. 1972. № 2. - С.22-26.

67. Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. Основы биотехнологии производства биологических препаратов. -М.,2000. Т.1. - 376с.

68. Система чистых помещений для фармацевтической промышленности. По материалам фирмы "Zuna"// Технология чистоты. 1996 . № 1. - С. 15-27.

69. Скворцов Г. Е., Матвеев В. Е. Подготовка стерильного сжатого воздуха в микробиологических производствах // Кн. Микробиология -народному хозяйству. Новосибирск: Наука, 1974. - С. 107-113.

70. Скворцов Т.Е., Энромджанц А.В., Хмелак В.Н. Контроль герметичности сильфонов узлов герметизации оборудования, используемых в технологии микробиологических производств // Антибиотики. -1979. №1. -С.21-24.

71. Солдатенков В. И., Хрущ В. Т. К методике оценки эффективности стандартно-пропускного режима //Гигиена и санитария. 1971. № 6, -С. 67-71.

72. Стандарт ИСО 14644-4. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые окружающие среды. Часть 4: Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию чистых помещений. -1998.

73. Стандарт CEN ENV 1631. Техника чистых помещений. Проектирование, строительство и эксплуатация чистых помещений и установок чистого воздуха.- 1996.

74. Тарасенко В. М., Джарылгасов С. А., Падалкин В. П. Деконтамина-ция промышленных стоков и спецодежда персонала микробиологических производств /Главмикробиопром, ОНТИТЭИ. М., 1975. - 66 с.

75. Тарасьев Ю. Н., Кабельский М. И., Прохоренко Е. Д. и др. Исследование зависимости ресурса многослойных сильфонов от хода на сжатие //Химическое и нефтяное машиностроение. -1969. № 6. С.32-33.

76. Тарасьев Ю. Н., Кабельский М. И., Прохоренко Е. Д. и др. Многослойные сильфоны для арматуры больших размеров // Химическое и нефтяное машиностроение. -1969. № 10. С. 3-4.

77. Федеральный стандарт США FFD-STD-209E: Airborne particulate cleanliness in cleanrooms and clean zones. Классы чистоты по содержанию аэрозольных частиц в воздухе чистых помещений и чистых зон.- 1992.

78. Федосеев К. Г. Процессы и аппараты биотехнологии в химико-фармацевтической промышленности. М.: Медицина, 1969. - 199 с.

79. Федотов А.Е., Капусняк В.А. Монтаж чистых помещений и протокол чистоты // Технология чистоты. -2002. №1. -С. 18-22.

80. Хиггинс И. и др. Биотехнология: принципы и применения М.: Мир, 1988.-480с.

81. Чистые помещения: пер. с японск. / Под ред. И. Хаякавы. М.: Мир, 1990. - 456 с.

82. Чистые помещения / Под ред. А. Е. Федотова М.: Асинком, 1998 -319с.

83. Чистые помещения / Под ред. А.Е.Федотова М.:Асинком, 2003-576с.

84. Шляпошников Б. М., Соколов В. Ф. Оценка непроницаемости сварных замкнутых конструкций при воздушных испытаниях // Сварочное производство. -1967. № 10.- С.36 38.

85. Шупляк И. А., Таганов Н. И. К расчету плотности фланцевых соединений с прокладками из полимерных материалов // Вестник машиностроения. -1966. № 1. С. 32 - 34.

86. Adam Green, George Tannous. Optimising cleanroom performance // Cleanroom Technology, October, 1997. -P. 16-18

87. A clean solution. Miyanger V. // Cleanroom Technology, January. 1998. -P. 12-14.

88. Aiba S. Design of air filter // Chem.Tech.(Japan). -1961. -13.- P.43-53.

89. Akers J. E., Agalloco J. P., Kennedy С. M.: Experience in the design and use of isolator systems for sterility testing // PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 49.- 1995.- 3 P. 140-144.

90. Anand J.C. Heat resistance and shape of destruction rate curves of sporu-lating organisms //J.Sci.Ind.Res., Sect.-1961. P.295-298.

91. Anon.: Clean room technology Fundamental principles and applications.- Luwa Ltd.- Zurich, 1995.

92. Anschel J., Nsgy I. Ein modernes. Forchungslaboratorium fur Sterilprepa-rate //Pharm. Ind.- 1973. Bd 35. - P. 156 - 160.

93. Biochemical and biological engineering science. V. 1. Ed. by N. Blake-brough. Academic Press. -1967.

94. Brannen J. P. On the role of DNA in wet heat sterilization of microorganisms // J. Theor. Biol. 1970/ - V. 27, - P. 425 - 432.

95. Brannen J. P. A rational model for thermal sterilization of microorganisms // Mathemat. Biosciences, 1968. -V. 2. -№ У2. - P. 165 - 179.

96. British Standart BS 3928,1969: Sodium flame test for air filters.

97. Burton H., Jayne-Williams D., Sterilited milk, in Recent advances in Food Science, vol. 2: Processing, Hewhorm //J. Zeitch J.M. (eds.). 1962.- 107 p.

98. Bruhin H., Biihmann X., Vigcher W. Moglichkeiten und Grenzen der Athylenoxid Sterilisation // Zbl. f. Bact., Parasit., Infekt. u. Hyg. - 1968. Bd. 208.-№4.-P. 563-567.

99. CEN ENV 1631: "Технология чистых помещений. Проектирование, строительство и эксплуатация чистых помещений и оборудования чистого воздуха".

100. Cleaner packaging // «Cleanroom Technology», June. 2001. - P. 27-28.

101. Clean panels // «Cleanroom Technology», September. 2001.- P. 8.

102. Cleaner satellite testing // «Cleanroom Technology», February. -1997.

103. Coles Т.: Isolator technology a practical guide. Interpharm Press, Buffalo Grove IL/US A.-1998.

104. Cooper R.D., Kao E.I. A method for prediction of the effect of Sterilization on the pH of culture media // J. Ferment. Technol. 1977. -V. 55. -№ 2.-P. 204-206.

105. Das A. Laminar flow and clean rooms // Manufact. Chemist. Aerosol News. 1970.-V. 41. - № 1.- P. 27 - 33.

106. Deindoerfer F.H. Calculation of heat sterilization times for fermentation media // Appl. Mecrobiol. 1957. -V. 5.- № 4. - P.221-228.

107. Deindoerfer F.H., Humphrey A.E. Analytical method forcalculating heat sterilization times // Appl. Microbiol. 1959.-V .7, № 4. - P. 256-264.

108. Deindoerfer F.H., Humphrey A.E. Principles in the design of continuous sterilizers // Appl. Microbiol. 1959. - V.7. -№ 4. - P.264-269.

109. Desing and validation of isolator systems for the manufacturing and testing of health care products. PDA // Journal og Pharmaceutical Science and Technology 55 (2001) 5, supplement TR 34.-1997.

110. DIN 1946, Teil 4. Raumlufttechnik. Raumlufttechnische Anlagen in Krankenhausern (VDI-Lufungsregeln). Dezember. 1989.

111. Draft International Standard ISO/DDIS 13408-1: Aseptic processing of health care products Part 1: General requirements. International Organization for Standardization, Geneva. -1996.

112. Driving demand for cleaner emissions // Cleanroom Technology, April. -1997.-P. 15-18.

113. Dyment J., Eawaras J. The on-site testing of a talltions // Filtrat. Separat. -1976.-V. 13.-№4.-P. 379-385.

114. Dyment J. Clean rooms and standardisation // Filtrat. Separat. 1973.- V. 10. - № 5. - P.591-592.

115. Duthorn В.: Eine neue Fertigungstatte fur Parenteralia in Vollstandiger Isolator-ausfurung (A new, completely isolator-based production facil ity for parenterals) //Pharm. Ind. 57. -1995. 9. -P. 766-768.

116. EC Guide to Goog Manufacturing Practice for Medicinal Prooducts and Active Pharmaceutical Ingredients / comp.and ed by Gert auterhoff // Fourth rev. ed. Edito Cantor Verl. 2002.

117. European Pre-Standard ENV 1631: Design, constrection and operation of cleanrooms and clean air devices. European Committee for Standardization. Brussels, 1996.

118. Farquharson G.J.: The isolator as an element of a pharmaceutical production process technical integration and cost optimization as-pects.//Pharma-Technologie-Journal (publisher: Concept Ltd., Heidelberg/Germany). - 1995. - 1. - P.20-28.

119. Federal Standard. Attborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones. Fed-Std-209E, 1992, USA. Федеральный стандарт США. Классы чистоты по содержанию аэрозольных частиц в воздухе чистых помещений и чистых зон.

120. Filtering out the facts // «Cleanroom Technology», February. 1997. -P.23-24.

121. Fridman R.L.: Design of barrier isolators for aseptic processing a GMP perspective // Pharmaceutical Engineering. -1998. -18. - 2 .- P. 28-36.

122. Frobisher M., Fundamentals of microbiology, W.B. Saunders Company -Phila. 1968.-259 p.

123. Gail L. Aerosol-Abscheidung // Chemie-Ingenieur-Nechnik. 1980. -52.-№ l.-P. 39-45.

124. Gay M., Gallin R. Rein-Raum-Technik in Pharma-Betrieben; Erfahrungen und Kritische Betrachtungen, speziell aus mikrobiologescher Sicht. // Pharm. Industrie. -1970. Bd. 32. - № 12. -P. 1099-1104.

125. Glovebox handling system. L. Hunt // «Cleanroom Technology», January.-2000.-P. 11-13.

126. Grady C. P. L., Harlow L. J., Riesing R. R. Effects of growth rate and influent substrate concentration on effluent quality from chemostats containing bacteria in pure and mixed culture // Biotechn. Bioengin. 1972.- V. 14.-№3.-P. 391-410.

127. Green A., Tannoust Optimising cleanroom performance // Cleanroom Technology", October. 1977. - P. 16-18.

128. Gross H.: New testing procedure for standard absolute (HEPA) and high performance absolute (ULPA) filters //Swiss Contamination Con trol 3,-1990.-4a.-P. 262-264.

129. Grunder H. Uber ein neues System der gezielten Anwendung von Laminar-Flow., Rein-raumtechnir 1Y //Swiss Society for Contamination Control (SRRT), Zurich. 1980. - P. 7-10.

130. Guide to Good Manufacturing Practice, PIC-Document PH 5/89 // Guide to Pharmaceutical Manufacturing Practice 1983; Her Majestys Stationery Office, London.- September.- 1989.

131. Guideline on Sterile Drug Products produced by Aseptic Processing. USSSS Public Health Service; FDA; Rockville MD 20857. -June.- 1987.

132. Guideline VDI 2083 Part 5: Cleanroom technology // Thermal Comfort. Beuth Verlag, Berlin. 1996.

133. Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing. Federal Drug Administration FDA, Rockville VD/USA.- 1987,1991.

134. Hahn G.J., Shapiro S. S. Statistical Models in Engineering. John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney. - 1967. - 395 p.

135. Hango et al., Phage Contamination and Control, in Microbioal Production of Amino Acids, Kodansha Z td., Tokyo, and Johnwiley Sons, Inc., New York. 1973.

136. Hansen B. L. Quality control. Theory and applications. Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New York. 1966. - 519 p.

137. Hargreaves D.P.: Regulatory view on barrier technology. Pharma-Technologie-Journal (publisher: Concept Ltd.,Heidelberg/Germany).-1995.-16.-P.8-11.

138. Hargreaves D.P.: Draft recommendations on the inspection of isolator technology Pharmaceutical Inspection Convention PIC, Geneva, dovu-ment PS/W 3/97 (Rev.).- February.- 1997. -20.

139. Hassan Moezzi. Optimisation of airflow in minienvironments // Clea-nroom Technology, August. -1997.- P. 8-9.

140. Hemert P. Vaccine prodeuction as a unit process // Rijks Instituut Voor de Volksgezondheid. Utrecht. -1971.

141. Hepple J.R. Infection Problems in Vaccine Production // Chem.Industry. -1968.- V.38.-P. 1260-1265.

142. Hepple J.R. Filtration in the manufacture of vaccines and Anti-sera // Fil-trat. Separat. 1972. - V.9. - P. 283-287.

143. Herrman J. Qualitats und Proze // Optimierung aur Erhohung Mistry and industry. 1968. - V. 38. - 21.- P.1260-1265.

144. Herrman J. Qualitats und Proze: jptimierung zur Erhohung Der Effektivi-tat der Lebensmittelprodukten durch die Reaktionskine der Lebensmittel // Lebensmittel-ind. 1976. - Bd. 23.- 9. - P. 399-401.

145. Hortig H.P., Gail L. Praktische Ergebnisse mit einem integrierten Systemvon Reinraumund Luftungstechnik in einer Produktionsanlage fur sterileth

146. Pharmazeutika // Proceedings of the 4 international Symposium on Con-timinational Control; institute of Environmental Sciences, Mt. Prospect.-1978. P.27-32.

147. Hortig H.P. Clean room technology aspects of bioclean Lines // Proceedings of the 8th international Symposium on Contamination Control; Associazione per lo Studio ed il Controllo della Contaminzione Ambien-tale, Milan. -1986. - P.9-20.

148. IES-RP-CC001 HEPA and ULPA Filters - НЕРА и ULPA фильтры;

149. IES-RP-CC002 Laminar-Flow Clean-Air Devices - Установки чистого воздуха с ламинарным потоком.

150. IES-RP-CC006 Testing Cleanrooms - Контроль чистых помещений.

151. IES-RP-CC007 Testing Ulpa Filters - Контроль ULPA фильтров.

152. IES-RP-CC008 Gas-Phase Absorber Cells - Абсорбирующие ячейки для газовой фазы.

153. IES-RP-CC012 Considerations in Cleanroom Desing - Вопросы проектирования чистых помещений.

154. IES-RP-CC013 Equipment Calibration or Validation Procedures - Методы калибровки и валидации оборудования.

155. IES-RP-CC015 Cleanroom Production and Support Equipment - Производственное и вспомогательное оборудование чистых помещений.

156. IES-RP-CC016 The Rate of Deposition of Nonvolatile in Cleanrooms -Оценка осаждения нелетучих веществ в чистых помещениях.

157. IES-RP-CC022 Elekectrostatic Charge in Cleanrooms and Other Controlled Environments - Электростатический заряд в чистых помещениях и других контролируемых пространствах.

158. IES-RP-CC021 Testing НЕРА and ULPA Media - Контроль фильтровальных материалов НЕРА и ULPA фильтров.

159. IES-RP-CC022 Cleanrooms Operations - Эксплуатация чистых помещений.

160. IES-RP-CC012.1. Considerations in Cleanroom Design.-1993.

161. Intel to restart conctruction of Fab 24 «Cleanroom Technology», June.-2002. -P. 5.

162. ISO 14644-3: Cleanrooms and associated controlled environments Part 3: Metrology (under development).

163. ISO 13408-1. Aseptic Processing of Health Care Products «Асептическое производство продукции здравоохранения». - 1998. - 49 с.

164. ISO/DIS 14644-7: Cleanrooms and associated controlled environments -Part 7: Separative enclosures (clean air hoods, gloveboxes, isolators, mi-nienvironments). February. 2001.

165. Jacobs M.B., Manohran A., Goldwater Z.J. Comparison of dust counts of indoor and outdoor air // Int. J. Air. Wat. Poll G. -1998.- P. 205-215.

166. Keeping life of Mars // «Cleanroom Technology», September. 2002.- P. 6.

167. Komemushi S. Problems of heat sterilization Kinetics // J. Ferment. Technology (Japan). -1971. -V. 49. № 8. - P. 706 - 715.

168. Knudsen L. F. Sample size of parenteral solutions for sterility testing // J. Amer. pharm. Ass. Sci. Eng. 1949. -V. 38. - P. 332 - 337.

169. Kristensen H.G.: Aseptic processing Mid terminal sterilization European Pharmaceutical view - In: Morrissey R. F. (editor): Sterilization of medical products. Polyscince Publications, Morin Heights/Canada. -1993.

170. Kruger D., Die Bedeutung der Reinraumtechnik, SRRT, 1 Zurich, 1973. -P. 167-171.

171. Kruger D., Meicher H. Hygienetechnologische Gesichtspunkte bie der Planung und Uberwachung von Klimaanlagen fur Raume mit besonderen Reinheitsanforderungen//Die Pharmanzeutische industrie.- 1975. -37.- 3.-P. 167; 4.-P. 271.

172. Lin S. H. A theoretical analysis of sterilization in a continuous sterilizer // J. Ferment. Technol.- 1975. -V. 53. № 2. - P. 92 -98.

173. Lin S. H. Continuous high-temperature short-time sterilization of liquid foods with steam-injection heating // Chem. Eng. Science.- 1976. V. 31. -№ 1. -P. 77-82.

174. Linke R. Controlling ESD at the Cleanroom Workstation // Cleanrooms, July.- 1996.-P. 34-36.

175. Ljungqvist В., Reinmuller Berit: Clean room design Minimizing contamination through proper design. - Interpharm Press, Buffalo Grove IL/USA.- 1997.

176. Lundell R., Laiho P. Engineering of fermentation plants. Design aspects // Proc. Biochem.- 1976. V. 11. - № 3. -P. 13 -17.

177. Luscuere PG.: The M0S.-3 wafer fad production facility//Swiss Contamination Control.- 1990.-3.- 4a.- P. 169 171.

178. Lyda J.C.: Regulatory aspects of isolator/barrier technology//PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology.- 1995. -49.- 6. -P. 300-304.

179. Malligo John E. Use of an organoleptic tracer (mercaptan) for testing for leaks of safety equipment // Appl. and Environ. Microbiol 1977. V. 34. -№6.-P. 861 -862.

180. Marray C. Clean protocol // «Cleanroom Technology», Febr. -2001.- P. 16-17.

181. Meicher H., Preis W., Schafer E. Staudfreies Arbeiten bie der Entwick-lung von Arzneimittein // Die pharmazeufische industrie. 1983.-45.- 8.-P. 812-814.

182. Microbiological evaluation of cleanrooms and other controlled environ-ments//Pharmacopeial Forum. 1997.- 23,- 1.- P. 3494 - 3520.

183. Moezzi H., Optimisation of airflow in minienvironmenfs //Cleanroom Technology. 1997. - P. 8 - 9.

184. Moller A. New Swedish Surface Cleanliness Standards. S С Contamination Control. April.- 1993 .-P. 5.

185. Miiller F., Herrman G. Zersetzung thermolabiler Subsetanzen in Durch laufVerdapfen, Pharmaz. Inductrie.- 1970. - 32. - Bd. 10 - P. 842-845.

186. Miiller R., Kieslich K. Technologie der Derstellung organischer Substan-zen mit Microorganismen // Chemie Ingenieur Technik. 1966, -Bd. 38.-№8.-P. 813-825.

187. NASA "Biological Handbook for Engineers". - Marshall Space Flight Center. - Oct. - 1976.

188. Nowarowska-Waszczur Anna, Krystyna Olczyr. Przydathosc niektorych antibiotykow i dwuglukonianu chloroheksydeny do ochrony czystosci mi-krobiologicznej fermentacji cytrynowej // Przem. Ferm i rol. 1978.- 22,-№2.-P. 30-34.

189. Ochs H.J. Electro-Luftfilter zur Luftfeinreinigung // Wasser, Luft und Be-trieb.-1971.-Bd. 15.-P. 220-223.

190. Operating Rooms With Laminar-Flow Ceilings. Frank A. Scheer andiL

191. Klaus Fitsner // Proceedings. 13 Int. Symp. On Contamination Control. The Hague. 1996. - P. 599 - 606.

192. Oquendo R., Valdivieso L., Stahl R., et al. Versuchsanlage zur thermiscen inaktivierung Von Mikroorganismen bei Temperaturen uber 120°C und vernachlassigbarer Aufheiz und Abkuhlphase. - Lebensm. - Wiss. u. -Technol. -1975.-Bd. 8.- № 4.- P. 181 -182.

193. Overman J. R. New directions in the production of vaccines // Bioteech-nol. Bioeng. 1968.- V. 10. -№ 5.- P. 669 - 675.

194. Pfeiffer V.F., Vojnovich C. Continuous sterilization of media in biochemical processes // Ind. Eng. Chem. 1952.- V. 44.- № 8. - P. 1940 -1946.

195. Ramming Gabriele, Linke Н., Leistner L. Einflub verschiedener Techni-ken der Durchmischung der Verdunnungs flussigkeit auf die Ausbeute und Steruung der Keimzahlbestimmung // Fleischwirtschaft. -1971.-51. -Bd. 11.-P. 1652-1653.

196. Rehm H. Moderne microbiologisch technische Fermentationnen und ihre Auswirkungen auf verfahrenstechnische Entwicklungen // Cheie-Ing. -Techn.- 1970.- Bd. 42.- 9/10. - P. 580 -589.

197. Richard A. Matthews. Cleanroom velocity of subject to outdated stsndards // Cleanrooms. -1999.- Vol. 13,.-№3.

198. Richtimen der IKS betreffend die Hersteilung von Arzneimitteln in ver-wendungstahiger Fonn, interkantonale Kontrjllstelle fur Heimmittel IKS Berne, Switzerland, 1982.N

199. Richtlinien fur Bau, Betried und Uberwachung von raumlufttechnischen Anlagen in Spitalern, Switzerland, SKI, Band 35. - 1987.

200. Revision of the Annex 1 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice: Manufacture of sterile medicinal products. Approved by the Working Party on Control of Medicines and Inspections 12 July 1996, date of entry into operation. 1 January.- 1997.

201. Ritterhaus E. Grosstechnishe Fermentation Von planzlichen zellkulturen // Bioenginecrig. 1989.- V. 15.-14. - P. 4.

202. Rose A.H., Chemical Microbiology, Bath University of Technology, Bath Second Edition London Butterworths, 1968. - 294 p.

203. Ruffieux P. Planung und Gesamt Konzept der neuen Parenteralia - Ab-fiillung der Cilag Ag, Schaffhausen (Concept and design of the new Cilag, Schaffhausen filling facility for parenterals) // Swiss Pharma special edition 4 - S.-/1995. - P. 9 - 13.

204. Russel J.H. High, volume air sterilization // Proc. Biochem. 1971.- V. 6.-№ 9. - P. 25-28.

205. Statesman H. Manufacture of sterile products official aspects // Swiss Pharma 5. - 1983.- 1 la. - P. 23 - 25.

206. Schicht H.H. (editor): Isolator technology in aseptic manufacturing. Pharma Technologie Journal, Concepr Heidelberg.- 1995.-16.-P. 1-47.

207. Schicht H.H. Heating, ventilating and air conditioning (HVAC) requirements and desing concepts for facilities manufacturing non-sterile dosage forms // Swiss Pharma.- 2001.-23.- 7-8. P. 5-11.

208. Schicht H.H. Reinraumtechnik (Cleanroom technology). Chapter 2.1.3.3 in Sucker E., Fuchs P., Speaser P. (editors) // Pharmazeutische Technologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1991.

209. Schicht H.H. Cost-efficiency and energy-saving concepts for cleanrooms // In: White W. (editor): Cleanroom Design. John Wiley & Sons, Chichester, 1991.

210. Schicht H.H. Towards world standards on cleanroom technology // Proceedings of the 4th ASENMCO Conference. -1994.

211. Schier J. Filtration characteristics of prefilters for cleanroom systems. Swiss Contamination Control.- 1990.- 3. 4b.- P. 87 -89.

212. Schuler E., Arpagaus G.R. Beispiel einer Unwinding der Reinraumtechnik bei der sterilen Fergtigung von hitzelabilen infusionslasungen // VDI-Berichte; № 386; VDI-Verlag Dusseldorf, 1980.- P. 221 224.

213. Sirch E. Anforderungen an Sicherheit, Funktion und Leistung von Isolato-ren in der aseptischen Parenteralia-Herstellung (Safety, functional and performance requirements in aseptic manufacturing of parenterals) // Pharm. Ind. 1996.- 58.- P. 67-77.

214. Shull J.J., Cargo G.T., Ernst R.R. Kinetics of heat activation and of thermal death of bacterial spores // Appl. Microbiol. 1963,- V. 11.- № 6. - P. 485-487.

215. Sittig W. Heine H. Forderungen von Betrieb und Praxis an die Ausriistung biotechnologicher Anlagen // Verfahrenstechnik. 1977.- Bd. 11.- № 7. -P. 400-408.

216. Slade P.J. Contamination control in a food processing environment having HACCP helps // Clean Rooms, May.- 2000. - P. 23-26.

217. Solomons G.L. Improvements in the design and operation of the chemos-tat// J. Appl. chem. Biotechnol. 1972.- V. 22.- № 2. - P. 217 - 228.

218. Solomons G.L. Materials and methods in fermentation equipment. London - New York, Academic Press. -1971.

219. Songer J.R., Sullivan J.F. Safety in biological laboratory // J. Chem. Educ.- 1974.-V. 51.-№ 10 .- P. 481-488.

220. Spicher G., Peters J. Untersuchungen an VDV-verfahren zur dampfdesin-fektion und sterilization // Zbl. Bakteriol. Parasitenk., Infektionskrankn und Hyg. 1977.- № 5-6. - P. 393 - 422.

221. Spicher G. Mikrobiologische Sterilisationsindikateren. Allgemeines und Grundsatzliches // Zbl. Bact. Hyg., I Abt. Orig. A. 1973.- Bd. 224. -№ 4. -P. 527-553.

222. Spicher G., Peters J. Quantitative Beschreibung der Widerstandsfahigkeit mikrobiologischer Indikatoren durch Kenndaten // Zbl. Bakt. Hyg., I Abt. Orig. A. 1975.- Bd. 231.- № 4.- P. 541-558.

223. Spicher G., Peters J. Mathematishe Grundlagen der Sterilitatspriifung // Zbl. Bact. Hyg., I Abt. Orig. A. 1975.-Bd. 230.- № 1. - P. 112-138.

224. Stemmer K. Aseptische Abfiillung mit der Strunck Kompaktanlage // Pharm. Ind. - 1976.- Bd. 38.- № 6. - P. 572 - 576.

225. Sugiyama H. Effect of fatty acids on the heat resistance of Clostridium bo-tulinum spores // Bacteriol. Reviews. 1952.- V. 2.- P. 125 - 126.

226. Sykes G. Methods and equipment for sterilization of laboratory apparatus and media In: Methods in microbiology. Academic Press N.Y., 1969.-Vol. l.-P. 77-121.

227. The rules governing medicinal products in the European Communite vol. 4: Good manufacturing practice for medicinal products. Office for Official Publications of the European Communities.- Luxembourg, 1992.

228. Toda K. Some problems of heat sterilization // J. Chem. Soc., Jap. 1969.-V. 72,- № 2. - P. 402-408.

229. Toda K. Studies on heat sterilization. Complex reaction model for heat in-activation of bacterial spores // J. Ferment. Technol. 1970.- V. 48. - P. 811-818.

230. Tubito P.J., Zatham T.Z. Contamination Control facilities for the biotechnology industry / Cleanroom design. Ed. W. Whyte, John Wiley and Sons Ztd. -1999.

231. Typprufimg von Schwebstoffiltren; Deutsche industrienorm DIN.- 1990.-24.-P 184.

232. Ungar J. Production of vaccins // Appl. Industry. 1960.- V. 13. - P. 304 -309.

233. Unpublished definition provisionally established by ISO/ТС 209/WG seven "Cleanrooms and associated controlled environments Minienviron-ments and isolators" during meeting in Geneva/Switzerland, 1996.

234. U. S. MIL STD 282. Filter units, protective clothing, gas-mask components and related products performance test methods. -1956.

235. VDI 2083 Blatt 3 (Part 3 ): Reinraumtechnik Messtechik in der Rei-nraumluft (Cleanroom technology - Metrology in the cleanroom air). Beuth Verlag, Berlin, 1993.

236. Verpoorte R. et al. Plant cell biotechnology for the production of secondary metabolites // Pure and Appl. Chem. 1954.- V. 66- 10/11. - P. 23072310.

237. Wagner Carmen M., Akers J.E. (editors): Isolator technology applications in the pharmaceutical and biotechnology industries. Interpharm Press, Buffalo Grove IL/USA, 1995.

238. Wang D., Scharer J., Humphrey A.E. Kinetics of death of bacterial spores at elevated temperatures // Appl. Microbiol. 1964.- V. 12.- № 5. - P. 451 -454.

239. Webb N.Z., Richards B.M., Gooders A.P. The total containment of a batch-type zonal centrifuge // Biotechnol. Bioeng. 1975.- V. 17.-№ 9. -P.1313-1322.

240. Wees H., Wilson G. Technological Advancements for ESD Problems //Cleanrooms, July. 1996. - P. 46 -48.

241. Wepfer R.: Practicum Filterbeurteilung (Traming course on the assess ment of air filters)// Swiss Contamination Control. 1993.- 6.- P. 5-9.

242. Weiss R.E., Schleicher J.B. A multissurface tissue propagator for the mass scale growth of cell monolayers // Biotechn. Bioeng. 1968.- V. 10.-№5.- P. 601-615.

243. Whyte W. A cleanroom contamination control sistem. European Journal of Parenteral Sciences.- 2002. -7.- 2.- P. 55-61.

244. Zuger A. ausbidung und Training von Personal in Reinen Raumen // Be-rachtungen aus der Sicht des Mikrobiologen; Swiss Pharm.- 1982.- 4.- 12. -P. 27-36.