АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ И АНТИИШЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ФИТОЭКДИСТЕРОНА И МЕХАНИЗМЫ ЕГО РАЗВИТИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Щулькин, Алексей Владимирович

• Щулькин, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щулькин, Алексей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные сведения о патогенезе гипоксии.

1.1.1. Гипоксия - типовой патологический процесс.

1.1.2. Патогенез вторичной тканевой гипоксии.

1.2. Основы теории свободно-радикальной патологии.

1.2.1. Роль кислорода в жизни клеток и тканей.

1.2.2. Активные формы кислорода.

1.2.3. Источники активных форм кислорода в физиологических условиях.

1.2.4. Свободнорадикальное окисление биомолекул.

1.2.5. Образование активных форм кислорода при гипоксии.

1.2.6. Антиоксидантная система защиты организма.

1.2.7. Антиоксидантные препараты.

1.3. Роль лизосомального фермента катепсина Б в норме и при патологии.

1.3.1. Лизосомы - внутриклеточные органеллы.

1.3.2. Катепсин Б и его роль в жизни клеток.

1.4. Основы фармакологии экдистероидов.

1.4.1. Краткие сведения об экдистероидах.

1.4.2. Механизм действия экдистероидов.

1.4.3. Основные эффекты экдистероидов на организм млекопитающих.

1.4.4. Влияние экдистероидов на процессы свободнорадикального окисления и состояние лизосомальных мембран.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ И АНТИИШЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ФИТОЭКДИСТЕРОНА И МЕХАНИЗМЫ ЕГО РАЗВИТИЯ»

2

2.2. Схема эксперимента.49

2.3. Моделирование острой гипоксической гипоксии.52

2.4. Исследование морфологических изменений при тотальной ишемии миокарда.53

2.5. Модельные системы для изучения антиоксидантной активности in vitro.54

2.6. Биохимические методы исследования.58

2.7. Методы статистического анализа полученных результатов.65

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.67

3.1. Влияние фитоэкдистерона на резистентность крыс к тяжелой острой гипоксической гипоксии.67

3.2. Влияние фитоэкдистерона на морфологические изменения в миокарде при тотальной ишемии.71

3.3. Исследование прямой антиоксидантной активности фитоэкдистерона in vitro.77

3.3.1. Влияние фитоэкдистерона на аутоокисление кверцетина и адреналина in vitro.77

3.3.2. Влияние фитоэкдистерона на железоиндуцируемое аскорбат-зависимое ПОЛ.80

3.3.3. Влияние фитоэкдистерона на железоиндуцируемое НАДФН2-зависимое ПОЛ.83

3.4. Исследование антиоксидантной активности фитоэкдистерона in vivo.86

3.4.1. Влияние фитоэкдистерона на концентрацию МДА в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.86

3.4.2. Влияние фитоэкдистерона на уровень безбелковых SH-групп в мозге, миокарде и печени крыс при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.87

3.4.3. Влияние фитоэкдистерона на уровень белковых 8Н-групп в мозге, миокарде и печени крыс при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.89

3.4.4. Влияние фитоэкдистерона на общую емкость антиокси-дантной системы в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.91

3.4.5. Влияние фитоэкдистерона на активность супероксид-дисмутазы в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.98

3.4.6. Влияние фитоэкдистерона на активность каталазы в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.100

3.4.7. Влияние фитоэкдистерона на активность глутатион-Б-трансферазы в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.102

3.4.8. Влияние фитоэкдистерона на активность глутатион-редуктазы в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.103

3.4.9. Влияние фитоэкдистерона на активность глутатион-пероксидазы в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.105

3.5. Влияние фитоэкдистерона на общую активность катепсина О в мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.107

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.109

ВЫВОДЫ.119

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.121

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.122

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ — аденозиндифосфат АМФ — аденозинмонофосфат АОС — антиоксидантная система АТФ — аденозинтрифосфат АФК — активные формы кислорода Вит Е — витамин Е

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГПТБ — гидроперекись третбутила

ДАТ - диацилглицерол

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ-3 — интерлейкин 3

ИФЗ -инозитол-1,4,5-трифосфат

МД - милдронат

M ДА - малоновый диальдегид мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

НАД - никотинамид-аденин-динуклеотид

НАДН2 — никотинамид-аденин-динуклеотид восстановленный

НАДФ — никотинамид-аденин-динуклеотид фосфат

НАДФН2 - никотинамид-аденин-динуклеотид фосфат восстановленный

ОГГ - острая гипоксическая гипоксия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

CoQ - коэнзинм Qio

СОД - супероксиддисмутаза

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТМЭД — тетраметилэтилендиамин

ФИФ2 — фосфатидилинозитол-дифосфат

ФИФЗ — фосфатидилинозитол-трифосфат

ФЭ — фитоэкдистерон

ХДНБ - хлординитробензол цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

Akt - протеинкиназа В

DTNB — 5,5-дитиобис(2-нитробензоат)

G-per - глутатионпероксидаза

G-red - глутатионредуктаза

GSH - глутатион восстановленный

GSSG - глутатион окисленный

G-tr — глутатион-Б-трансфераза

HIF - фактор, индуцируемый гипоксией

М - среднее арифметическое значение m - стандартная ошибка среднего арифметического значения SH-группы - сульфгидрильные группы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Экдистероиды - это липофильные полигидроксилированные стероиды, участвующие в жизнедеятельности большинства живых организмов. Они обнаружены во всех главных типах высших растений: папоротникообразных, голосеменных и покрытосеменных (фитоэкдистероиды); грибах (микоэкдистероиды); организме насекомых, ракообразных, нематод (зооэкдистероиды) [ 183, 231 ].

Химический синтез экдистероидов - осуществим, но весьма дорог, поэтому главным источником их промышленного получения являются растения. Основными экдистероидсодержащими растениями принято считать: Якаропйсит саПкато1йе8 (левзея сафлоровидная, рапонтикум или маралий корень), БеггШиШ согопШа Ь. (серпуха венценосная), БИепе (смолевки) и некоторые другие. Однако, биологическая активность проявляется у незначительной части видов, что скорее всего связано с присутствием в растениях большого числа слабоактивных или неактивных фитоэкдистероидов [231].

Являясь у насекомых гормонами линьки, у млекопитающих экдистероиды выполняют регуляторные функции и оказывают разнообразные биологические эффекты [183, 107]. Выделяют следующие основные виды действия: анаболическое [220], актопротекторное [141], иммуномодулирующее [141], антигипергликемическое [141, 143], нейропротекторное [152], кардиопротекторное [143] и ряд других.

Установлено, что свое действие в организме насекомых экдистероиды реализуют через специфические рецепторы, являющиеся членами ядерного суперсемейства рецепторов [186]. Их структура сходна со структурой других рецепторов стероидных гормонов (глюкокортикостероидов, половых гормонов, витамина Б3 иретиноидов) [153].

В организме млекопитающих экдистероидные рецепторы до сих пор не найдены, и механизмы реализации их эффектов окончательно не 7 установлены [183]. Предполагается, что они могут встраиваться в липидный мембранный бислой, изменяя структуры окружающих белков [246], регулировать функционирование системы вторичных посредников [183, 220] и модулировать активность рецепторов [215].

Гипоксия - типовой патологический процесс, лежащий в основе патогенеза большинства заболеваний [90, 234]. Тяжесть течения и исход многих из них в конечном итоге определяются особенностями вторичных неспецифических метаболических расстройств, степенью дестабилизации клеточных мембран, а также возможностями реактивации структурных и ферментных белков в условиях гипоксии [113]. Поэтому в лекарственную терапию разнообразных заболеваний, сопровождающихся развитием гипоксии, входят антигипоксанты — вещества, повышающие адаптацию и резистентность организма к недостатку кислорода. Влияние экдистероидов на устойчивость организма к гипобарической гипоксической гипоксии в доступной научной литературе нами обнаружено не было.

В то же время, исследования, проведенные в 60-80-х гг. XX века показали, что в патогенезе наиболее распространенных заболеваний человека (патология сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем, злокачественные новообразования) важную роль играют активные формы кислорода (АФК) [234]. Последние являются инициаторами реакций свободно-радикального окисления, которые, в свою очередь, вызывают окислительную модификацию липидов, белков, нуклеиновых кислот, что, в ходе развития патологического процесса, может приводить к гибели клетки по апоптотическому или некротическому механизмам [96]. Кроме того, было обосновано представление об общебиологической роли АФК, определенное количество которых образуется нейрохимическими и биоэнергетическими системами клетки в нормальных условиях, играя существенную роль в различных сторонах ее жизнедеятельности [6].

В последнее время активно изучается состояние лизосом и активность лизосомальных гидролаз при различных патогенных воздействиях [93]. Это 8 связано с тем, что была установлена важная роль лизосомальных ферментов в развитии не только некроза, но и апоптоза, опухолевого метастазирования и клеточной дифференцировки [179,191].

Таким образом, выявление у экдистероидов способности повышать резистентность организма к гипоксии, воздействовать на развитие свободно-радикальных реакций и снижать активность лизосомальных протеиназ может лежать в основе их биологической и фармакологической активности, а также последующего клинического применения.

Цель исследования

Изучить антигипоксическое и антиишемическое действие фитоэкдистерона, его влияние на развитие свободно-радикальных реакций и активность катепсина D в опытах in vitro и in vivo.

Задачи исследования

1. Изучить влияние фитоэкдистерона на резистентность беспородных белых крыс к тяжелой острой гипоксической гипоксии.

2. Исследовать действие фитоэкдистерона на морфологические изменения миокарда животных в условиях его острой тотальной ишемии.

3. Оценить прямую антиоксидантную активность фитоэкдистерона in vitro в сравнительном аспекте.

4. Изучить влияние фитоэкдистерона на выраженность окислительного стресса и состояние антиоксидантной системы при острой гипоксической гипоксии средней тяжести в головном мозге, миокарде и печени крыс.

5. Исследовать воздействие фитоэкдистерона на общую активность катепсина D при острой гипоксической гипоксии средней тяжести в головном мозге, миокарде и печени крыс.

6. Сравнить антигипоксическое, антиишемическое и антиоксидантное действие фитоэкдистерона и милдроната и их влияние на активность катепсина D.

Положения, выносимые на защиту

•Курсовое пероральное ежедневное введение фитоэкдистерона, выделенного из смолёвки поникшей {Silene nutans) и смолёвки татарской (Silene tatarica), в дозе 5 мг/кг массы в течение 7 дней приводит к повышению резистентности белых крыс к тяжелой острой гипоксической гипоксии и повышает устойчивость кардиомиоцитов к тотальной ишемии.

•Фитоэкдистерон в опытах in vitro дозозависимо ингибирует железоиндуцируемое аскорбат- и НАДФН2-зависимое перекисное окисление липидов в гомогенатах мозга крыс.

•Профилактическое пероральное введение фитоэкдистерона в дозе 5 мг/кг массы в течение 7 дней до воздействия гипоксической гипоксии средней тяжести приводит к снижению выраженности органных проявлений окислительного стресса в головном мозге, миокарде и печени крыс и уменьшению общей активности катепсина D в головном мозге и миокарде.

•По антигипоксическому, антиишемическому, антиоксидантному действию и по влиянию на общую активность катепсина D фитоэкдистерон сопоставим с препаратом метаболического действия - милдронатом.

Научная новизна

В работе впервые:

•установлена антигипоксическая активность фитоэкдистерона на модели тяжелой острой гипоксической гипоксии;

•выявлено антиишемическое и кардиопротекторное действие фитоэкдистерона при тотальной ишемии миокарда;

•установлена способность фитоэкдистерона ингибировать аскорбат- и НАДФНг-зависимое перекисное окисление липидов и стимулировать, в высоких концентрациях, генерацию супероксидного анион-радикала in vitro;

•выявлено, что применение фитоэкдистерона у крыс приводит к органоспецифическому снижению выраженности окислительного стресса в головном мозге, миокарде и печени при острой гипоксической гипоксии средней тяжести;

•установлена способность фитоэкдистерона снижать общую активность лизосомального фермента катепсина D в головном мозге и миокарде крыс при острой гипоксической гипоксии средней тяжести.

Практическая значимость работы

Антигипоксическое, антиишемическое, антиоксидантное действие фитоэкдистерона, выделенного из смолёвки поникшей {Silene nutans) и смолёвки татарской {Silene tatarica), и его способность снижать общую активность лизосомального фермента катепсина D по выраженности сопоставимы с эффектами милдроната.

В работе продемонстрирована относительная безопасность изученного вещества по его влиянию на биохимические показатели, характеризующие состояние оксидантной и антиоксидантной систем головного мозга, миокарда и печени интактных белых крыс.

Полученные результаты позволяют рекомендовать фитоэкдистерон для дальнейшего изучения в доклинических исследованиях, а также клинической практике в целях комплексной терапии гипоксических состояний и патологий, сопровождающихся развитием окислительного стресса и активацией лизосомальных протеиназ.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов, клинических интернов и ординаторов на кафедре

11 фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО, патофизиологии, фармакогнозии с курсом ботаники ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

Личное участие автора

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Щулькин, Алексей Владимирович

выводы

1. Курсовое пероральное ежедневное введение фитоэкдистерона, выделенного из смолёвки поникшей (<Silene nutans) и смолёвки татарской (iSilene tatarica), в дозе 5 мг/кг массы в течение 7 и 14 дней приводит к повышению резистентности белых крыс к тяжелой острой гипоксической гипоксии.

2. Профилактическое пероральное ежедневное введение крысам фитоэкдистерона в дозе 5 мг/кг массы в течение 7 дней повышает устойчивость кардиомиоцитов к тотальной ишемии.

3. В опытах in vitro в диапазоне концентраций 0,35-0,0035 мМ фитоэкдистерон дозозависимо ингибирует железоиндуцируемое аскорбат- и НАДФНг-зависимое перекисное окисление липидов в гомогенатах мозга крыс, а в высоких концентрациях (1,3 - 0,035 мМ) активирует образование супероксидного анион-радикала в модельных системах аутоокисления адреналина и кверцетина. По способности подавлять железоиндуцируемое аскорбат-зависимое перекисное окисление липидов фитоэкдистерон сопоставим с антиоксидантом кудесаном, а по влиянию на железоиндуцируемое НАДФН2-зависимое перекисное окисление липидов уступает ему.

4. Ежедневное назначение интактным крысам фитоэкдистерона per os в дозе 5 мг/кг массы в течение 7 дней вызывает увеличение активности глутатионпероксидазы в мозге, повышение активности каталазы и уменьшение содержания малонового диальдегида в печени.

5. Развитие острой гипоксической гипоксии сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов в мозге, миокарде и печени крыс и повышением активности катепсина D в мозге и миокарде.

6. Профилактическое пероральное введение фитоэкдистерона в дозе 5 мг/кг массы в течение 7 дней до воздействия гипоксической гипоксии средней тяжести приводит к органоспецифическому снижению выраженности окислительного стресса, которое характеризуется уменьшением концентрации малонового диальдегида, увеличением уровня сульфгидрильных групп и активности антиоксидантных ферментов в головном мозге, миокарде и печени и вызывает снижение общей активности катепсина D в головном мозге и миокарде.

7. По антигипоксическому, антиишемическому, антиоксидантному действию и по влиянию на общую активность катепсина D в опытах in vivo фитоэкдистерон сопоставим с препаратом метаболического действия -милдронатом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные результаты позволяют рекомендовать фнтоэкдистерон для дальнейшего изучения в доклинических исследованиях, а также в клинической практике в целях комплексной терапии гипоксических состояний, ишемии миокарда, патологий, сопровождающихся развитием окислительного стресса и повышением активности лизосомальных протеиназ.

2. Наличие у фитоэкдистерона способности катализировать реакции образования супероксидного анион-радикала позволит создавать на его основе новые модельные системы для изучения антисупероксидной активности лекарственных препаратов in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щулькин, Алексей Владимирович, 2013 год

1. Алексеенко Л.П. Определение активности протеиназ по расщеплению белковых субстратов / Л.П. Алексеенко // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1968. - Т.2. - С. 112-137.

2. Андреев А.Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А.Ю. Андреев, Ю.Е. Кушнарева, A.A. Старков // Биохимия. -2005. Т.70, №2. - С. 246-264.

3. Артюхов В.Г. Биологические мембраны (структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами) / В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина. Воронеж: Изд-во Воронеж, ун-та, 2000. - 296 с.

4. Арутюнян A.B. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / A.B. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, H.H. Зыбина; под ред. В.Х. Хавинсона. СПб.: Б.и., 2000. - 103 с.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. М.: Наука, 1975.-С. 76-77.

6. Беленичев И.Ф. Сигнальная роль активных форм кислорода в регуляции физиологических функций / И.Ф. Беленичев, О.В. Ганчева // Патология. 2004. - Т.1, №1. - С. 4-9.

7. Бобков Ю.Г. Методологические подходы к поиску фармакологических средств, эффективных при гипоксии и ишемии мозга / Ю.Г. Бобков, И.А. Иванова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1987.- №6. С. 13-19.

8. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / A.A. Болдырев // Успехи физиол. наук. — 2003.- Т.34, №3. С. 21-34.

9. Бондарь Т.Н. Восстановление органических гидроперекисей глутатионпероксидазой и глутатион-8-трансферазой: влияние структурысубстрата / Т.Н. Бондарь, В.З. Ланкин, В.Л. Антоновский // Докл. АН СССР. 1989. - Т.304, №1. - С. 217-220.

10. Видаль специалист. Справочник «Кардиология». М.: АстраФармСервис, 2008. - 886 с.

11. Виноградов А. Д. Генерация супероксид-радикала ИАОНгубихинон-оксидоредуктазой митохондрий сердца / А.Д. Виноградов, В.Г. Гривенникова // Биохимия. 2005. - Т.70, №2. - С. 150-159.

12. Виноградов В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / В.М. Виноградов, О.Ю. Урюпов // Фармакология и токсикология. 1985. -Т.48, №4. — С. 9-20.

13. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. — М.: Наука, 1972.-252 с.

14. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. РАМН. 1998. - №7. - С. 43-51.

15. Влияние неробола и экдистерона на некоторые связанные инсулинзависимые процессы в норме и при инсулинорезистентности / М.И. Косовский и др. // Пробл. эндокринологии. 1989. - Т.35, №5. - С. 77-81.

16. Влияние прекондиционирования умеренной гипобарической гипоксией на экспрессию Мп-супероксиддисмутазы в гиппокампе крыс / С.А. Строев и др. // Нейрохимия. 2007. - Т.24, №3. - С. 218-223.

17. Влияние экдистерона на показатели половой функции в эксперименте и клинических условиях / Ю.Р. Мирзаев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т.63, №4. - С. 35-37.

18. Волыхина В.Е. Супероксиддисмутазы: структура и свойства /

19. B.Е. Волыхина, Е.В. Шафрановская // Вестн. ВГМУ. 2009. - Т.8, №4. - С. 118.

20. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции) /

21. C.А. Румянцева и др..- М.: МИГ «Медицинская книга», 2011. — 176 с.

22. Гаврилова В.Б. Анализ методов определения продуктов ПОЛ /

23. B.Б. Гаврилова, А.Р. Гаврилова, JIM. Мазул // Вопр. мед. химии. 1987. -№1. - С.118-120.

24. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: VI Российская конференция с международным участием (11-13 октября 2011 г.): материалы / редкол.: Л.Д. Лукьянова и др. // Патогенез. 2011. - Т.9, №3. - С.75.

25. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Всероссийская конференция (2-4 декабря 1997 г.): материалы / ред. кол.: Л.Д. Лукьянова и др.. -М.: БЭБиМ, 1997. 151 с.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

27. Горанчук В.В. Гипокситерапия / В.В. Горанчук, Н.И. Сапова, А.О. Иванов. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 563 с.

28. Гордеев И.Г. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната / И.Г. Гордеев, Е.Е. Лучинкина,

29. C.B. Хегай // Рос. кардиол. журн. 2009. - №2(76). - С. 54-58.

30. Грек O.P. Гипобарическая гипоксия и метаболизм ксенобиотиков / O.P. Грек, A.B. Ефремов, В.И. Шарапов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 120 с.

31. Гуцол A.A. Практическая морфометрия органов и тканей / A.A. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев. Томск, 1988. - 121 с.

32. Данилова K.M. Морфологические тесты стресс реакции в миокарде человека / K.M. Данилова // Арх. патологии. - 1963. - №7. - С. 4248.

33. Дармограй В.Н. Фармакогностическое изучение некоторых видов семейства гвоздичных и перспективы использования их в медицинской практике: дис. в виде науч. докл. . д-ра фарм. наук / В.Н. Дармограй. — Рязань, 1996.-91 с.

34. Действие интервальной нормобарической гипоксии на кинетические свойства митохондриальных ферментов / Л.Д. Лукьянова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, №12. - С. 644652.

35. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота / Д.Б. Зоров и др. // Биохимия. 2005. - Т.70, №2. - С. 265-272.

36. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови / Е.Е. Дубинина // Укр. биохим. журн. 1992. - Т.64, №2. - С. 3-15.

37. Дудченко A.M. Влияние адаптации к периодической гипоксии на кинетические параметры ферментов дыхательной цепи мозга крыс / A.M. Дудченко, Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1996. -Т. 121, №3. С. 252-255.

38. Ерин А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях / А.Н. Ерин, Н.В. Гуляева, Е.В. Никушкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - Т.118, №10. - С. 343-348.

39. Зайцев В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №4. - С. 66-70.

40. Зарубина И.В. Адаптивные эффекты трекрезана при импульсной гипоксической тренировке / И.В. Зарубина, Т.В. Павлова // Психофармакология и биол. наркология. 2007. - Т.7, №1. - С. 1431 - 1435.

41. Зарубина И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. СПб.: ООО «Изд-во H-JI», 2004. - 368 с.

42. Зборовская И. А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. РАМН. 1995. - №6. - С. 53-60.

43. Зенков Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи совр. биологии.- 1993.-Т.113,№3.-С. 286-296.

44. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: Наука Интерпериодика, 2001. - 343 с.

45. Зенков Н.К. Особенности развития окислительного стресса при патологиях нервной системы / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - Т.113, №2. - С. 207.

46. Иванов К.П. Транспорт кислорода в тканях мозга в норме и при гипоксемии / К.П. Иванов // Оксибиотические и аноксибиотические процессы при экспериментальной и клинической патологии. Киев, 1975. - С. 94-95.

47. Кальвинып И .Я. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения / И.Я. Кальвинып. Рига: Б.И., 2002. - 39 с.

48. Колесниченко Л.С. Глутатионтрансферазы / Л.С. Колесниченко, В .И. Кулинский // Успехи совр. биологии. 1989. - Т. 107, №2. - С. 179-194.

49. Колесова O.E. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / O.E. Колесова, A.A. Маркин, Т.Н. Федорова // Лаб. Дело. 1984. - №9. - С. 540546.

50. Колчинская А.З. Дыхание при гипоксии / А.З. Колчинская // Физиология дыхания / отв. ред. И.С. Бреслав, Г.Г. Исаев. СПб.: Наука, 1994.-С. 589-624.

51. Колчинская А.З. Кислородная недостаточность, деструктивное и конструктивное действие / А.З. Колчинская, Б.Х. Хацуков, М.П. Закусило. -Нальчик, 1999.-207 с.

52. Контроль перекисного окисления липидов / В.Н. Ушкалова и др.. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та., 1993. - 182 с.

53. Коржов В.И. Роль системы глутатиона в процессах детоксикации и антиоксидантной защиты (обзор литературы) / В.И. Коржов, В.Н. Жадан, М.В. Коржов // Журн. АМН Укршни. 2007. - Т. 13, №1. - С. 3-19.

54. Костюк В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты / В.А. Костюк, А.И. Потапович. Минск: БГУ, 2004. - 179 с.

55. Костюк В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцитина / В.А. Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева // Вопр. мед. химии. 1990. - Т.36, №2. - С. 88-91.

56. Коэнзим (^10: длительное введение и отмена / Е.И. Каленикова и др. // Фармация. 2009. - №2. - С. 42-45.

57. Критические состояния в клинической практике / С.А. Румянцева и др.. М.: МИГ «Медицинская книга», 2011. - 752 с.

58. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журн. 1999. — №1. - С. 2-7.

59. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И. Кулинский, Л.А. Колесниченко // Успехи совр. биологии. 1990. - №.114. -С. 20-33.

60. Кулинский В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, JI.C. Колесниченко // Успехи совр. биологии. 1993. - Т. 113, № 1. - С. 107-122.

61. Курмуков А.Г. О противовоспалительных свойствах экдистерона / А.Г. Курмуков, В.Н. Сыров // Мед. журн. Узбекистана. 1988. - №10. - С. 68-70.

62. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих / В.З. Ланкин // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М.: Наука, 1981. - С. 75-95.

63. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. - М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.

64. Лопухин Ю.М. Критерии жизнеспособности органов и тканей перед трансплантацией / Ю.М. Лопухин, Э.М. Коган. М.: Медицина, 1975. - 282 с.

65. Лукиенко П.Е. Последствия индукции цитохрома Р-450 (обзор) / П.Е. Лукиенко, Л.Б. Заводник, М.И. Бушма // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т.58, №1. - С. 68-73.

66. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, №9. - С. 244-254.

67. Лукьянова Л.Д. Влияние различных концентраций кислорода на содержание АТФ в изолированных гепатоцитах адаптированных и неадаптированных к гипоксии крыс / Л.Д. Лукьянова, A.M. Дудченко, В.В.

68. Белоусова II Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - №12. - С. 576580.

69. Лукьянова Л.Д. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние / Л.Д. Лукьянова, Б.С. Балмуханов, А.Г. Уголев. -М.: Б.И., 1982.-301 с.

70. Лукьянова Л. Д. Функционально-метаболические критерии адаптации к гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Эколого-физиологические проблемы адаптации. М., 1998. - 234 с.

71. Магомедов Н.М. Перекисное окисление липидов в структурно-функциональных нарушениях различных мембран при гипоксии и ишемии: автореф. дис. . д-ра мед. наук. / Н.М. Магомедов. М.: Б.И., 1993. — 38 с.

72. Макарова В.Г. Активность лизосомальных ферментов при ИБС / В.Г. Макарова, Е.А. Строев, A.B. Бороздин // ИБС и артериальные гипертензии: сб. науч. тр. Рязань: Б.И., 1992. - С. 75-79.

73. Макроэргические фосфаты как показатель оценки степени тяжести гипоксии мозга / Е.М. Хватова и др. // Моделирование, патогенез и терапия гипоксических состояний. Горький: Б.И., 1989. - С. 4-10.

74. Матвеев А.Г. Феномен цитотоксичности и механизмы повреждения нейронов новой коры при гипоксии и ишемии / А.Г. Матвеев // Pacific Med. J. 2004. - №2. - P. 18-23.

75. Матвеева И.В. Роль протеолитических ферментов в механизме действия инсулина / И.В. Матвеева // Биохимия на рубеже 21 века: межрегион, сб. науч. тр. Рязань: РязГМУ, 2000. - С. 98-112.

76. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1983.-264 с.

77. Меерсон Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1977. - 344 с.

78. Механизм образования супероксидного радикала при взаимодействии Ь-лизина с дикарбонильными соединениями / К.Б. Шумаев и др. // Биохимия. 2009. - №74(4). - С. 568-74.

79. Мид Дж. Свободно-радикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран / Дж. Мид // Свободные радикалы в биологии: в 2 т.: пер с англ. / под ред. У. Прайора. М.: Мир, 1979. - Т. 1. - С. 68-87.

80. Милдронат в кардиологической практике — итоги, новые направления, перспективы / В.П. Михин и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. -№11(1). - С. 95-102.

81. Михин В.П. Перспективы применения милдроната у больных сердечно-сосудистой патологией / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров // Рос. кардиол. журн. 2010. - №4 (84). - С. 83-92.

82. Некоторые метаболические и патофизиологмческие корреляции при экспериментальной ишемии мозга / В.П. Бархатова и др. // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: материалы конференции. Гродно: Б.И., 1991. - 4.2. - С. 280-281.

83. Никулин С.Е. Изменение активности лизосомальных ферментов в печени крыс при экстремальных состояниях и возможные пути коррекции: автореф. дис. канд. биол. наук / С.Е. Никулин. М. 1989. - 24 с.

84. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии / Е.В. Никушкин // Нейрохимия. 1989. - Т.8, №1 - С. 124145.

85. Новиков В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Катунина // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарств, терапии. 2002. - Т.1, №2. - С. 73-87.

86. Овсянникова Е.Ю. Роль гликолиза и восстановления фумарата в сукцинат в механизме адаптации организма к гипоксии у млекопитающих / Е.Ю. Овсянникова, С.А. Козлов, Ю.В. Зиновьев // Космич. биология и авиакосмич. медицина. 1978. - Т. 12, №1. - С. 88-91.

87. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова и др.. М.: Слово, 2006. - 576 с.

88. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / JI.B. Ванько и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 264 с.

89. Окуневич И.В. Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / И.В. Окуневич, Н.С. Сапронов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарств, терапии. 2004. - Т.З, №3. - С. 2-17.

90. Панченко А.Ф. Роль пероксисом в патологии клетки / А.Ф. Панченко, A.M. Герасимов, В.Д. Антоненков. М.: Медицина, 1981. - 207 с.

91. Патология: учебник: в 2 т. / под ред. В.А. Черешнева и В.В. Давыдова. М.: Изд-во «ГЭОТАР-МЕДиа», 2009. -Т.1.-608 е.; Т.2. - 640 с.

92. Покровский A.A. Лизосомы / A.A. Покровский, В.А. Тутельян. М.: Наука, 1976.-382 с.

93. Противолучевые свойства экдистероидсодержащих препаратов / О.Г. Шевченко и др. // Радиац. биология и радиоэкология. 2007. - Т.47, №4.-С. 501-508.

94. Пупышев А.Б. Пермеабилизация лизосомных мембран как апоптогенный фактор / А. Б. Пупышев // Цитология. 2011. - Т.53, №4. - С. 313-324.

95. Пчеленко Л.Д. Адаптогенный эффект экдистероидсодержащей фракции Serratula coronata L. / Л.Д. Пчеленко, Л.Г. Метелкниа, С.О.

96. Володина // Химия растит, сырья. 2002. - №1. - С. 69-80.

97. Регуляция карнитин-зависимого метаболизма жирных кислот в миокарде у крыс при использовании 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата / Ж.В. Шутенко и др. // Вопр. мед. химии. 1989. - №35(2). - С. 59-64.

98. Румянцева С.А. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга / С.А. Румянцева, В.В. Афанасьев, Е.В. Силина // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова 2009. - №3. - С. 64-68.

99. Свободнорадикальные процессы в биосистемах: учебное пособие / Т.Н. Попова и др.. Воронеж: ИПК «Кириллица», 2008. - 192 с.

100. Селье Г. Профилактика некрозов сердца химическими средствами / Г. Селье. М.: Медгиз, 1961. - 321 с.

101. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. -М.:МИА, 2004.-303 с.

102. Сирота Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы / Т.В. Сирота // Вопр. мед. химии. 1999. - №3. - С. 45-52.

103. Скворцов Ф.Ф. Опыт применения окраски миокарда по методу Г. Селье при скоропостижной смерти от сердечной недостаточности / Ф.Ф. Скворцов // Судеб. мед. экспертиза. - 1965. - Т. 8, №4. - С.51-52.

104. Смирнов A.B. Антигипоксанты в неотложной медицине / A.B. Смирнов, Б.И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. 1998. -№2. - С. 50-55.

105. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью 2-тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии. М.: Б.И., 1977. - С.66-68.

106. Сыров В.Н. Анаболические эффекты фитоэкдизона, туркестерона и туркестерона тетраацетата в эксперименте на крысах / В.Н. Сыров, А.Г. Курмуков // Пробл. эндокринологии. 1976. -№3. - С. 107-112.

107. Сыров В.Н. Фитоэкдистероиды: биологические эффекты в организме высших животных и перспективы использования в медицине / В.Н. Сыров // Эксперим. и клинич. фармакология. -1994. № 5. - С. 61-66.

108. Сысолятина H.A. Влияние бета-адренергических средств на лизосомы миокарда: дис. . д-ра мед. наук / H.A. Сысолятина. М.: Б.И., 1991.-243 с.

109. Усиление антикетогенного эффекта экзогенной глюкозы с помощью нового ингибитора бета-окисления — милдроната / Ж.В. Шутенко и др. // Вопр. мед. химии. 1991. - №37(2). - С. 59-60.

110. Фитоэкдистероиды (естественные синтоксины) как модуляторы адаптивных программ организма при действии раздражителей внешней и внутренней среды / В.Н. Морозов и др.. Тула.: Изд-во ТулГУ, 2006. — 54 с.

111. Хватова Е.М. Метаболизм острой гипоксии / Е.М. Хватова, Н.В. Мартынов. Горький: Волго-Вятское изд-во, 1977. - 160 с.

112. Чеснокова Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы цитотоксического действия гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. 2006. - №7. - С. 31-38.

113. Чеснокова Н.П. Современные представления о патогенезе гипоксий. Классификация гипоксий и пусковые механизмы их развития / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. 2006. - №5. - С. 23-27.

114. Шаповал Г.С. Механизмы антиоксидантной защиты организма при действии активных форм кислорода / Г.С. Шаповал, В.Ф. Громовая // Укр. биохим. журн. 2003. - Т.75, №2. - С.5-13.

115. Alterations in rat lipid metabolism following ecdysterone treatment / R.E. Catalán et al. // Сотр. Biochem. Physiol. B. 1985. - Vol. 81, №3. - P. 771-775.

116. Amanso A.M. Differential roles of NADPH oxidases in vascular physiology and pathophysiology / A.M. Amanso, K.K. Griendling // Front. Biosc. -2012.-Vol. 1, №4. P. 1044-1064.

117. Antioxidant effect of 20-hydroxyecdysone in a model system / A.I. Kuz'menko et al. // Ukr. Biokhim. Zh. 1999. - Vol. 71, №3. - P.35-38.

118. Antioxidant mechanisms of isoflavones in lipid systems: paradoxical effects of peroxyl radical scavenging / R.P. Patel et al. // Free Radical Biol. Med. -2001.-Vol.31.-P. 1570-1581.

119. Aspartic proteases in drug discovery / J. Eder et al. // Curr. Pharm. Des.-2007.-Vol. 13.-P. 271-285.

120. Benes P. Cathepsin D — many functions of one aspartic protease / P. Benes, V. Vetvicka, M. Fusek // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2008. - Vol. 68, №1. -P. 12-28.

121. Berlett B.S. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress / B.S. Berlett, E.R. Stadtman // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 2031320316.

122. Berridge MJ. The versatility and universality of calcium signaling / M.J. Berridge, P. Lipp, M.D. Bootman // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 1, №1. -P. 11-21.

123. Bongarzone E.R. Oxidative damage to proteins and lipids of CNS myelin produced by in vitro generated reactive oxygen species / E.R. Bongarzone, J.M. Pasquini, E.F. Soto // J. Neurosc. Res. 1995. - Vol. 41, №2. - P. 213-221.

124. Bors W. The involment of oxygen radicals during the autooxident of adrenaline / W. Bors // Biochem. Biophys. Acta. 1978. - Vol. 250, №1. - P. 162172.

125. Brain glucose metabolism in hypobaric hypoxia / S.L. Harik et al. // J. Appl. Physiol. 1995. - Vol. 79, №1. - P. 136-140.

126. Brann D.W. Emerging diversities in the mechanism of action of steroid hormones / D.W. Brann, L.B. Hendry, V.B. Mahesh // J. of Steroid Bioch. and Mol. Biol. 1995. - Vol. 52. - P. 113-133.

127. Broker L.E. Cell death independent of caspases: a review / L.E. Broker, F.A. Kruyt, G. Giaccone // Clin. Cancer. Res. 2005. - Vol. 11. - P. 31553162.

128. Calcium channel antagonist induced inhibition of superoxide production in human neutrophils / K. Irita et al. // Biochem. Pharmacol. 1986. -Vol. 35.-P. 3465-3471.

129. Carbery J. Purification and characterization of the flavoenzyme, glutathione reductase from rat liver / J. Carbery, B. Maunervik // J. Biol. Chem. -1975. Vol. 250, №14. - P. 5425-5480.

130. Casalino E. A possible mechanism for initiation of lipid peroxidation by ascorbate in rat microsomes / E. Casalino, C. Sblano, C. Landriscina // Int. J. Biochem. and Cell Biol. 1996. - Vol. 28, №2. - P. 137-149.

131. Cathepsin D and apoptosis related proteins are elevated in the brain of autistic subjects / A.M. Sheikh et al. // Neuroscien. 2010. - Vol. 165, №2. - P. 363-370.

132. Cathepsin D-Bax death pathway in oxidative stressed neuroblastoma cells / R. Castino et al. // Free Radic. Biol, and Med. 2007. - Vol. 42. - P. 1305-1316.

133. Chambers D.E. Xanthine oxydase as a sourse of free radical damage in myocardial ischemia / D.E. Chambers, D.A. Parks, G.A. Patterson // J. Mol. Cell. Cardiol. 1985. - Vol. 17. - P. 145-152.

134. Characteristics of antioxidant properties of 20-hydroxyecdysone in low density lipoproteins by kinetic parameters of chemiluminescence / A.I. Kuz'menko et al. // Ukr. Biokhim. Zh. 1999. - Vol. 71, №6. - P.37-42.

135. Day B. J. Catalase and glutathione peroxidase mimics / B.J. Day // Bioch. Pharmacol. -2009. Vol. 77, №3. -P.285-296.

136. Decreased rat brain cytochrome oxidase activity after prolonged hypoxia / J.C. LaManna et al. // Brain Res. 1996. - Vol. 720, №1-2. - P. 1-6.

137. Dinan L. Phytoecdysteroids: biological aspects / L. Dinan // Phytochem. 2001. - Vol. 57. - P. 325-339.

138. Dinan L. The Karlson Lecture. Phytoecdysteroids: what use are they? / L. Dinan // Arch. Insect. Biochem. Physiol. 2009. - Vol. 72, №3. - P. 126-141.

139. Droge W. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function / W. Droge // Physiol. Rev. 2002. - №82. - P. 47-95.

140. Ecdysterone and its activity on some degenerative diseases / L. Cahlikovä et al. // Nat. Prod. Commun. 2011. - Vol. 6, №5. - P. 707-718.

141. Ecdysterone induces acetylcholinesterase in mammalian brain / R.E. Catalan et al. // Comp. Biochem. Physiol. C. 1984. - Vol. 78, №1. - P. 193195.

142. Effect of antioxidants on oxidative modification of LDL / H. Esterdaue et al. // Ann. Med. 1991. - Vol. 23. -P. 573-581.

143. Effects of hypoxia on muscle protein synthesis and anabolic signaling at rest and in response to acute resistance exercise / T. Etheridge et al. // AJP — Endo. 2011. - Vol. 301, №4. - P.697-702.

144. Effects of ischemia-reperfusion and pretreatment with mildronate on rat liver mitochondrial function / S. Trumbeckaite et al. // Pharmacol. Rep. 2009. - Vol. 61, №5. -P. 859-869.

145. Effects of long-term mildronate treatment on cardiac and liver functions in rat / E. Liepinsh et al. // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2009. -Vol. 105, №6.-P. 387-389.

146. Ellman G.L. Tissue sulfhydiyl groups / G.L. Ellman // Archives of biochemistry and biophysics. 1959. - Vol. 82, №1. - P.70-77.

147. Eltzschig H.K. Hypoxia and inflammation / H.K. Eltzschig, P. Carmeliet // N. Engl. J. Med. 2011. - Vol. 364. - P. 656-665.

148. Engler R.L. Leucocyte plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog / R.L. Engler, G.M. Schmid-Schonbeim, R.S. Paveles // Amer. J. Pathol. 1983. - Vol. 111. - P. 98-111.

149. Enhanced Angiogenesis and Astrocyte Activation by Ecdysterone Treatment in a Focal Cerebral Ischemia Rat Model / C. Luo et al. // Act. Neurochirurgica Suppl. 2011. - Vol. 110, №1 (Part II, Section V). - P. 151-155.

150. Evans R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily / R.M. Evans // Science. 1988. - Vol. 240. - P. 889-895.

151. Evolution of pharmacologic specificity in the pregnane X receptor / S. Ekins et al. // BMC Evol. Biol. 2008. - Vol. 8. - P. 103.

152. Ferrary R. The role of free radicals in the ischemic myocardium / R. Ferrary // Bratisl. Lek. List. 1991. - Vol. 92, №2. - P. 108-112.

153. Finkel T. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing / T. Finkel, N.J. Holbrook // Nature. 2000. - Vol. 408. - P. 239-247.

154. Flora S.J.S. Structural, chemical and biological aspects of antioxidants for strategies against metal and metalloid exposure / S.J.S. Flora // Oxid. Med. Cell. Longev. 2009. - Vol. 2, №4. - P. 191-206.

155. Free Radicals and Antioxidants in Cardiovascular Health and Disease / T. Bahorun et al. // Int.t J. Med. Upd. 2006. - Vol. 1, №2. - P. 182-195.

156. G protein-coupled time travel: evolutionary aspects of GPCR research / H. Rompler et al. // Mol. Interv. 2007. - Vol. 7. - P. 17-25.

157. Gao L. Beta-ecdysterone induces osteogenic differentiation in mouse mesenchymal stem cells and relieves osteoporosis / L. Gao, G. Cai, X. Shi // Biol Pharm. Bull. 2008. - Vol. 31, №12. - P. 2245-2249.

158. Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure / F.J. Giordano // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115, №3. - P. 500-508.

159. Girotti A. W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems / A.W. Girotti // J. Lipid Res. 1998. - Vol. 39. - P. 1529-1542.

160. Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases / N. Ballatori et al. // Biol. Chem. 2009. - Vol. 390, №3. - P. 191-214.

161. Glutathione peroxidase family an evolutionary overview / R. Margis et al. // FEBS J. - 2008. - Vol. 275, №15. - P. 3959-3970.

162. Glutathioneperoxidase 4 Senses and Translates Oxidative Stress into 12/15-Lipoxygenase Dependent- and AIF-Mediated Cell Death / A. Seiler et al. // Cell metab. 2008. - Vol. 8, №3. - P. 237-248.

163. Guarnieri C. Myocardial mitochondrial function in alpha-tocopherol deficient and refed rabbits / C. Guarnieri // Adv. Myocardiol. 1982. - Vol. 3, №2. -P.621-627.

164. Guicciardi M.E. Lysosomes in cell death / M.E. Guicciardi, M. Leist, G.J. Gores // Oncogene. 2004. - Vol. 23. - P. 2881-2890.

165. Hammond B. Oxygen radicals in the adult respiratory distress syndrome, in myocardial ischemia and reperfusion injury, and cerebral vascular damage / B. Hammond, H. Kontos, M. Hess // Canad. J. Physiol. Pharmacol. -1985.-Vol. 63.-P. 173-187.

166. Hasilik A. Biosynthesis of lysosomal enzymes in fibroblasts. Synthesis as precursors of higher molecular weight / A. Hasilik, E.F. Neufeld // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. - P. 4937-4945.

167. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / A. Hatagima // Cad. Saud. Public. 2002. -Vol. 18.-P. 357—377.

168. Hayes J.D. Glutathione transferases / J.D. Hayes, J.U. Flanagan, I.R. Jowsey // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol. 45. - P. 51-88.

169. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF // Lancet. -2002.-Vol. 360.-P. 23-33.

170. Herbette S. Seleno-independent glutathione peroxidases / S. Herbette, P. Roeckel-Drevet, J.R. Drevet // FEBS J. 2007. - № 274. - P. 21632180.

171. Hochachka P.W. Living without oxygen: Closed and open systems in hypoxia tolerace / P.W. Hochachka. Massachusetts; London, 1980. - 178 p.

172. Human breast milk contains procathepsin D-detection by specific antibodies / V. Vetvicka et al. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1993. - Vol. 30. - P. 921-928.

173. Hydrogen peroxide induces lysosomal protease alterations in PC 12 cells / Lee D.C. et al. //Neurochem. Res. 2007. - Vol. 32, №9. - P. 1499-1510.

174. Hypoxia regulates glutamate receptor trafficking an HIF-independent mechanism/E.C. Pack et al. //The EMBO J. -2012. Vol.10. - P. 1038-1049.

175. Increased yield of high-purity and active tetrameric recombinant human ECSOD by solid phase refolding / K. Ryu et al. // Microbiol. Biotechnol. -2008.-Vol. 18, №10.-P. 1648-1654.

176. Induction of cell death by the lysosomotropic detergent MSDH / W. Li et al. // FEBS Lett. 2000. - Vol. 470. - P. 35-39.

177. Insect hormones in vertebrates: anabolic effects of 20-hydroxyecdysone in Japanese quail / K. Slama et al. // Experientia. 1996. - Vol. 52,№7.-P. 702-706.

178. Involvement of two different cell death pathways in retinal atrophy of cathepsin D-deficient mice / M. Koike et al. // Mol. Cell. Neurosc. 2003. - Vol. 22.-P. 146-161.

179. Keen J.N. Glutathione transferases catalysis of nucleophylic reactions of glutathione / J.N. Keen, W.B. Iakoby // Biol. Chem. 1978. - Vol. 253, №16. -P. 5854-5858.

180. Lafont R. Practical uses for ecdysteroids in mammals including humans: an update / R. Lafont, L. Dinan // J. Insect. Sci. 2003. - Vol. 3, №7. - P. 1-30.

181. Landi S. Mammalian class theta GST and differential susceptibility to carcinogens: a review / S. Landi // Mutat. Res. 2000. - Vol. 463. - P. 247—283.

182. Landis G.N. Superoxide dismutase evolution and life span regulation / G.N. Landis, J. Tower // Mech. Ageing Dev. 2005. - Vol. 126, №3. - P. 365379.

183. Laudet V. Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor / V. Laudet // J. of Mol. Endocrinology. 1997. - Vol. 19. - P. 207-226.

184. Link E.M. Enzymic pathways involved in cell response to H2C>2 / E.M. Link // Free Radic. Res. Commun. 1990. - Vol. 11. - P. 89-97.

185. Lu S.C. Regulation of glutathione synthesis / S. C. Lu. // Mol. Aspect. Med. 2009. - Vol. 30, №.1-2. - P. 42-59.

186. Lübke T. Proteomics of the lysosome / T. Lübke, P. Lobel, D.E. Sleat // Bioch. Bioph. Act. Mol. Cell Res. 2009. - Vol. 1793, №4. - P. 625-635.

187. Lysosomal labilization / A. Terman et al. // IUBMB Life. 2006. -Vol. 58. -P.531-539.

188. Lysosomal membrane permeabilization during apoptosis-involvement of Bax / K. Kagedal et al. // Int. J. Exp. Pathol. 2005. - Vol. 86. - P. 309-321.

189. Mice deficient for the lysosomal proteinase cathepsin D exhibit progressive atrophy of the intestinal mucosa and profound destruction of lymphoid cells / P. Saftig et al. // EMBO J. 1995. - Vol. 14. - P. 3599-3608.

190. Micromethods in single muscle fibus. Determination of grand glutathione reductase / R. Aushin et al. // Anal. Biochem. 1988. - Vol. 174, №2.-P. 575-579.

191. Mildronate treatment improves functional recovery following middle cerebral artery occlusion in rats / B. Svalbe et al. // Behav. Brain. Res. 2011. -Vol.12, №222 (1). -P. 26-32.

192. Mitochondria as the target for mildronate's protective effects in azidothymidine (AZT)-induced toxicity of isolated rat liver mitochondria / J. Pupure et al. // Cell. Biochem. Funct. 2008. -Vol. 26, №5. -P. 620-631.

193. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress mediate the physiological impairment induced by the disruption of autophagy / J.J. Wu et al. // Aging (Albany, NY). 2009. - Vol. 1, №4. - P. 425^37.

194. Modulatory effects of quercetin on hypobaric hypoxic rats / J. Zhou et al. // Eur. J. Pharmacol. 2012. - Vol. 674, №2-3. - P. 450-454.

195. Molecular forms of beta-hexosaminidase and cathepsin D in serum and urine of healthy subjects and patients with elevated activity of lysosomal enzymes / M. Zühlsdorf et al. // Biochem. J. 1983. - Vol. 213. - P. 733-740.

196. Monaghan P. Oxidative stress as a mediator of life history trade-offs: mechanisms, measurements and interpretation / P. Monaghan, N.B. Metcalfe, R. Torres // Ecology Letters. 2009. - Vol. 12, №1. - P.75-92.

197. Naviaux R.K. Oxidative Shielding or Oxidative Stress? / R.K. Naviaux // JPET. 2012. - Vol. 342., №3. - P. 608-618.

198. Neubauer J.A. Physiological and pathophysiological responses to intermitten hypoxia / J.A. Neubauer // J. Appl. Physiol. 2001. — Vol. 90. - P. 1593-1599.

199. Neuroprotective properties of mildronate, a mitochondria-targeted small molecule / J. Pupure et al. // Neurosci. Lett. 2010. - Vol. 12, №470(2). -P. 100-105.

200. Niedowicz D.M. The role of oxidative stress in diabetic complications / D.M. Niedowicz, D.L. Daleke // Cell Biochem. Biophys. 2005. - Vol. 43, №2. -P. 289-330.

201. Niizuma K. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival / K. Niizuma, H. Endo, P.H. Chan // J. Neurochem. 2009. - Vol. 109, №1. - P. 133-138.

202. Normobaric hypoxia impairs human cardiac energetics / C. Holloway et al. // FASEB J. 2011. - Vol. 25, №9. - P. 3130-3135.

203. Osinskaia L.F. Antiradical properties and antioxidant activity of ecdysterone / L.F. Osinskaia, L.M. Saad, Y.D. Kholodova // Ukr. Biokhim. Zh. -1992. № 64, №1. - P. 114-117.

204. Over-expression of Hypoxia-inducible factor 1 alpha increases invasive potency of LNCaP cells in vitro / Y. Luo et al. // Zhongh. Yi Xue Za Zhi. 2006. - Vol. 29, №86 (32). - P. 2285-2288.

205. Oxidative Stress and Autophagy in the Regulation of Lysosome-Dependent Neuron Death / V.N. Pivtoraiko et al. // Antiox. Red. Sign. 2009. -Vol. 11, №3. - P. 481-496.

206. Oxidative stress and ischemic myocardial syndromes / M.K. Misra et al. // Med. Sei. Monit. 2009. - Vol.15, № 10. - P. 209-219.

207. Oxygen dependent regulation of hypoxia inducible factors by prolyl and asparaginyl hydroxylation / D. Lando et al. // Eur. J. Biochem. 2003. - Vol. 270, №5.-P. 781-790.

208. Paglia D.E. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathion peroxidase / D.E. Paglia, W.N. Valentine // J. Lab. Clin. Med. 1967. - Vol. 70. - P. 158-169.

209. Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase specific activity in tissues of rats of different age and comparison with other glutathione peroxidases/ L.P. Zhang et al. // Biochem. Biophys. Act. 1989. - Vol. 1006. - P. 140-143.

210. Phytoecdysteroids and Vitamin D Analogues — Similarities in Structure and Mode of Action / N. Toth et al. // Current Medicinal Chemistry. -2010.-Vol. 17, №18.-P. 1974-1994.

211. Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cells / J. Gorelick-Feldman et al. // J. Agric. Food Chem. 2008. - Vol. 56. - P. 35323537.

212. Potentiation of GABA-induced inhibition by 20-hydroxyecdysone, a neurosteroid, in cultured rat cortical neurons / S. Tsujiyama et al. // Japanese J. of Pharmac. 1995. - Vol. 68. - P. 133-136.

213. Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation / J.P. Thomas et al. // J. Biol. Chem. 1990. -№265. - P. 454-461.

214. Protective effect of ecdysterone on PC 12 cells cytotoxicity induced by beta-amyloid 25-35 / S.F. Yang et al. // Chin. J. Integr. Med. 2005. - Vol. 11, №4.-P. 293-296.

215. Purification of Glutathione reductase from porcine erythrocytes by the use of affinity chromatography on 2',5' ADP-sepharose 4B and crystallization of the enzyme / V. Boggaram et al. // Anal. Biochem. - 1979. - Vol. 98. - P. 335340.

216. Rapid, nongenomic responses to ecdysteroids and catecholamines mediated by a novel Drosophila G-protein-coupled receptor / D.P. Srivastava et al. //J. Neurosc. -2005. Vol. 25, №26. - P. 6145-6155.

217. Raskin I. Phytoecdysteroids Understanding their Anabolic Activity, abstract of the dissertation PhD /1. Raskin. - New Brunswick; New Jersey, 2009. -285 p.

218. Reactive oxygen species are critical in the oleic acid-mediated mitogenic signaling pathway in vascular smooth muscle cell / G. Lu et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32, №6. - P. 1003-1010.

219. Reilly P.M. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygea metabolites / P.M. Reilly, H.J. Schiller, G.B. Dulkley // Amer. J. of Surgery. 1991. - Vol. 161, №4. - P. 488-503.

220. Relationship between intracellular pH and metabolite concentrations during metabolic inhibition in isolated ferret heart / G.L. Smith et al. // J. Physiol. London. 1993. - Vol. 472. - P. 11-22.

221. Rhee S.G. Regulation of phosphoinositide-specific phospholipase C / S.G. Rhee // Ann. Rev. Biochem. 2001. - Vol. 70. - P. 281-312.

222. Richo G. Proteolytic activation of human procathepsin D / G. Richo, G.E. Conner // Adv. Exp. Med. Biol. 1991. - Vol. 306. - P. 289-296.

223. Roberg K. Oxidative stress causes relocation of the lysosomal enzyme cathepsin D with ensuing apoptosis in neonatal rat cardiomyocytes / K. Roberg, K. Ollinger // Am. J. Pathol. 1998.-Vol. 152.-P. 1151-115 6.

224. Rost M. Luminol and lucigenin amplified chemiluminescence and lipid-peroxidation with brain microsmes from rats during ontogenic development / M. Rost, E. Karge, W. Klinger // Exp. and Toxicol. Pathol. 1998. - Vol. 50, №3. -P. 253-255.

225. Rozengurt E. Mitogenic signaling pathways induced by G proteincoupled receptors / E. Rozengurt // J. Cell. Physiol. 2007. - Vol. 213, №3. - P. 589-602.

226. Saftig P. Lysosome biogenesis and lysosomal membrane proteins: trafficking meets function / P. Saftig, J. Klumperman // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2009. -№ 10. -P. 623-635.

227. Screening plants of European North-East Russia for ecdysteroids / V. Volodin et al. // Bioch. Systemat. and Ecol. 2002. - Vol. 30, №6. - P. 525-578.

228. Semenza G. L. O2 regulated gene expression: transcriptional control of cardiorespiratory physiology by HIF1 / G.L. Semenza // J. Appl. Physiol. 2004. -Vol. 96, №3.-P. 1173-1177.

229. Semenza G.L. Oxygen Sensing, Homeostasis, and Disease / G.L. Semenza // N. Engl. J. Med. 2011. - Vol. 365. - P. 537-547.

230. Simon R.P. Blockade of NMDA receptors may protect against ischemic damage in the brain / R.P. Simon // Science. 1984. - Vol. 226. - P. 850852.

231. Skrzycki M. Extracellular superoxide dismutase (EC-SOD) -structure, properties and functions / M. Skrzycki, H. Czeczot // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). 2004. - Vol. 58. - P. 301-311.

232. Slama K. Insect hormones-ecdysteroids: their presence and actions in vertebrates / K. Slama, R. Lafont // Europ. J. Entomol. 1995. - Vol. 92, №1. - P. 355-377.

233. Solani G. Biochemical disfunction in heart mitochondria exposed to ischemia and reperfiision / G. Solani, D.A. Harris // Biochem. J. 2005. - Vol. 390.-P. 377-394.

234. Sphingosine-induced apoptosis is dependent on lysosomal proteases / K. Kagedal et al. // Biochem. J. 2001. - Vol. 359. - P. 335-343.

235. Steroid Hormones ecdysterone and calcitriol activates phosphoinositide messenger cascade in its early membrane phase of action / A.V. Kotsyuruba et al. // Ukr. Biokhim. Zh. 1999. - Vol. 71, №1. - P. 27-32.

236. The ecdysteroid inducible gene expression system: unexpected effects of muristerone A and ponasterone A on cytokine signalling in mammalian cells / S. Constantino et al. // Europ. Cytokine Network. 2001. - Vol. 12. - P. 365-367.

237. The inhibition of oxidative and nitrosative stresses by ecdysterone as the mechanisms of its cardio- and vasoprotective action in experimental diabetes type I / V.F. Sahach et al. // Fiziol. Zh. 2008. - Vol. 54, № 5. - P. 46-54.

238. The metabolism of 20-hydroxyecdysone in mice: relevance to pharmacological effects and gene switch applications of ecdysteroids / S. Kumpun // J. Steroid. Bioch. Mol. Biol. 2011. - Vol. 126, № 1 -2. - P. 1 -9.

239. The Molecular Mechanism of the Catalase Reaction / M. Alfonso-Prieto et al.//J. Am. Chem. Soc.- 2009.-Vol. 131,№33.-P. 11751-11761.

240. Thiel M. Stress, Hypoxia, and Immune Responses / M. Thiel, M. Sitkovsky, A. Chouker // Stress Chali. Immun. in Space. 2012. - Vol. 3. - P. 177-185.

241. Tuganova A.V. The in vitro interaction of C27-steroids with the erythrocyte membranes depends on the sterol structure and concentration / A.V. Tuganova, A.V. Kotsyuruba // Cel. and Mol. Biol. Letters. 1996. - Vol. 1. - P. 129-135.

242. UVB-dependent generation of reactive oxygen species by catalase and IgG under UVB light: Inhibition by antioxidants and anti-inflammatory drugs / M. Murakami et al. // Drug Discov. Ther. 2008. - Vol. 2, №2. - P. 85-93.

243. Vliegenthart J.F.G. Lipoxygenases / J.F.G. Vliegenthart, G.A. Veldink // Free Radicals in Biol. 1982. - №5. - P. 29-64.

244. Winczura A. Damage of DNA and proteins by major lipid peroxidation products in genome stability / A. Winczura, D. Zdzalik, B. Tudek // Free radic. res. -2012. -Vol. 1.-P. 1-41.

245. Wiseman H. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to cancer / H. Wiseman, B. Halliwell //Biochem. J. 1996. - Vol. 313, №1. - P. 17-29.

246. Yamashima T. The role of lysosomal rupture in neuronal death / T. Yamashima, S. Oikawa. // Prog. Neurobiol. 2009. - Vol. 89, №4. - P. 343-358.