Анализ точечных математических моделей свёртывания крови численными методами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Андреева Анна Аркадьевна

• Андреева Анна Аркадьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Анна Аркадьевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Математическое моделирование в биологии

1.2. Система свёртывания крови

1.3. Математическое моделирование системы свёртывания крови в медицине

1.4. Процесс полимеризации фибрина

Глава 2. Методы

2.1. Продолженная система

2.2. Анализ чувствительности

2.3. Решение жёстких систем ОДУ

2.4. Метод Бройдена

2.5. Комплекс программ

Глава 3. Точечная математическая модель ССК с учётом мембранных реакций

3.1. Постановка задачи

3.2. Результаты расчётов, уточнение параметров

3.3. Роль фактора XI в ССК

3.4. Выделение V фактора из активированных тромбоцитов

3.5. Анализ чувствительности

Глава 4. Редуцированная математическая модель каскада реакций активации факторов свёртывания крови

4.1. Постановка задачи

4.2. Исследование устойчивости

4.3. Активация ССК под действием ТБ и фактора Х1а

4.4. Анализ чувствительности

Заключение

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ точечных математических моделей свёртывания крови численными методами»

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания вносят основной вклад в смертность в промышленно-развитых странах (по данным ВОЗ). В основе развития таких заболеваний лежат нарушения функционирования системы свёртывания крови (ССК).

Основным способом исследования функционирования ССК является экспериментальный. Математическое моделирование при этом способно дать интерпретацию экспериментальных данных, послужить средством проверки гипотез, лежать в основе планирования новых экспериментов. С его помощью можно оценить влияние каждой химической реакции или значения отдельных параметров на работу всей системы в целом, что может быть важно при исследовании причин возникновения заболеваний и методов их лечения. Также математическое моделирование используется для разработки новых лекарств. Таким образом, разработка и исследование свойств математических моделей свёртывания крови имеет большую практическую значимость в современном мире.

Принципы функционирования ССК описаны Р. Вирховым ещё в XIX веке. Современные представления о функционировании соответствуют «триаде Вирхова». Она включает в себя, во-первых, систему реакций коагуляции, во-вторых гемодинамику, в-третьих, состояние сосудистого эндотелия.

Данная работа посвящена рассмотрению первого элемента триады. Математическая модель ССК в этом случае сводится к системе дифференциальных уравнений, описывающих кинетику свёртывания. Однако, любая математическая модель лишь приблизительно описывает сложнейший процесс in vivo. А значительная часть параметров модели известна с очень низкой точностью.

Для детального описания кинетики можно использовать точечные модели. В этом случае предполагается, что модель соответствует реальной системе с

быстрым перемешиванием, и процессы во всех точках идут одинаково. Точечные модели сводятся к системам нелинейных ОДУ большой размерности.

При включении в математическую модель других элементов триады Вирхова необходимо учитывать пространственную неоднородность процесса свёртывания. В этом случае кинетическая часть системы представляет собой полулинейную систему дифференциальных уравнений в частных производных типа «реакция-диффузия-конвекция». Такие системы решаются значительно сложнее, чем системы ОДУ, и требуют на порядки больше затрат вычислительных ресурсов.

Одним из важнейших вопросов при исследовании математических моделей системы свёртывания крови является анализ чувствительности модели к параметрам. Практическая значимость состоит в возможности предсказания целей воздействия при разработке новых лекарственных препаратов.

Общей особенностью биологических моделей и, в частности, моделей системы свёртывания крови, является то, что параметры задачи известны с невысокой точностью. Это обусловлено точностью экспериментов в соответствующей предметной области. А некоторые параметры получены путём оценок. Таким образом, задачи, связанные с уточнением значений параметров, являются актуальными для математического моделирования. Решение этих задач основано на сравнении с экспериментальными данными.

Цели и задачи работы

1. Разработка и проверка адекватности точечных математических моделей системы свёртывания крови.

2. Разработка комплекса программ для численного исследования точечных математических моделей системы свёртывания крови.

3. Анализ чувствительности точечных математических моделей к параметрам, а также уточнение значений параметров по экспериментальным данным.

4. Проверка существующих гипотез относительно функционирования системы свёртывания крови.

5. Оценка возможности применения математических моделей свёртывания крови при проектировании лекарственных препаратов.

Научная новизна

Разработана математическая модель свёртывания крови для плазмы, обогащённой тромбоцитами. Исследована роль XI фактора свёртывания для этой математической модели плазмы. Показано, что при моделировании свёртывания в плазме, обогащённой тромбоцитами, существенным является учёт освобождения частично активированного фактора V при активации тромбоцитов. Разработан комплексный подход к проведению анализа чувствительности по параметрам и оптимизации параметров на основе решения систем в вариациях. Впервые дано численное подтверждение гипотезы о слабом влиянии состава липидной мембраны на систему свёртывания крови на основе анализа чувствительности по параметрам.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в проверке гипотезы о функционировании ССК, в частности, о слабом влиянии состава липидной мембраны на функционирование системы.

Практическая значимость работы заключается в следующем. Проведено уточнение значений ряда кинетических констант на основе экспериментальных данных. Проведено исследование редуцированной модели. Показано, что она воспроизводит основные экспериментальные результаты в случае физиологической нормы и гемофилии А. Создан исследовательский программный комплекс, который может быть развит для решения других задач в данной области. Показана практическая значимость для фармакологии редуцированной математической модели свёртывания крови.

Положения выносимые на защиту

1. Разработана точечная математическая модель системы свёртывания крови с учётом мембранных реакций, петель положительной обратной связи тромбина и фактора свёртывания XI, освобождения фактора V из тромбоцитов при их активации.

2. На основе исследования свойств математической модели числено подтверждена гипотеза о слабом влиянии состава липидной мембраны на функционирование ССК.

3. Исследованы свойства редуцированной математической модели системы свёртывания крови. Показана принципиальная возможность её исследования для проектирования препаратов селективного действия.

4. Сформулирован единый подход к исследованию чувствительности по параметрам и решению задач уточнения коэффициентов модели по экспериментальным данным на основе решения системы в вариациях.

Апробация результатов

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях:

1. X конференция по математическим моделям и численным методам в биологии и медицине (Москва, 2018);

2. The 3rd BRICS Mathematics Conference (Казань, 2019);

3. XXVI и XXVII конференции "Математика. Компьютер. Образование" (Пущино, 2019, Дубна, 2020);

4. Математика и математическое моделирование. XIV Всероссийская молодёжная научно-инновационная школа (Саров, 2020);

5. Systems Biology and Systems Physiology: Regulation of Biological Networks (Москва, 2021);

6. VII и VIII Международная конференция «Инновационные подходы и технологии для биомедицинских приложений» (Москва, 2021, 2022);

7. Smart Computational Methods in Continuum Mechanic (Долгопрудный, 2021).

Публикации автора по теме диссертации

1. Андреева A. A., Николаев A. В., Лобанов А. И. Исследование точечной математической модели полимеризации фибрина // Компьютерные исследования и моделирование. — 2017. — Т. 9 , № 2. — С. 247-258.

2. Mathematical modelling of platelet rich plasma clotting. Pointwise unified model / A. A. Andreeva, A. I. Lobanov, M. A. Panteleev et al. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling. — 2018. — Vol. 33, no. 5.

— P. 265-276.

3. Андреева А. А., Лобанов А. И. Квазиньютоновская процедура уточнения констант реакций математической модели свёртывания крови с учётом мембранных реакций // XXVI международная конференция «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы. — 2019. — С. 170.

4. Panteleev М. А., Andreeva А. А., Lobanov A. I. Differential Drug Target Selection in Blood Coagulation: What can we get from Computational Systems Biology Models? // Current Pharmaceutical Design — 2020. — Vol. 26, no. 18.

— P. 2109-2115.

5. Исследование активации свертывания крови тканевым фактором и фактором XI средствами математического моделирования / A. A. Андреева, А. И. Лобанов, М. А. Пантелеев // XXVII международная конференция «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы. — 2020. — С. 83.

6. Андреева А. А., Лобанов А. И. Исследование основных закономерностей протекания реакций свёртывания крови при активации тромбоцитов средствами математического моделирования // Математика и математическое моделирование. Сборник материалов XIV Всероссийской молодежной научно-инновационной школы. — 2020. — С. 41-42.

7. Numerical and qualitative investigation of the mathematical model of blood coagulation with membrane reactions / A. A. Andreeva, M. Anand, A. I. Lobanov et al. // Biological systems at the supracellular level: hemostasis, immunity and neurobiology — 2021. — С. 24.

8. Использование продолженных систем ОДУ для исследования математических моделей свертывания крови/ А. А. Андреева, М. Ананд, А. В. Николаев и др. // Компьютерные исследования и моделирование. — 2022 — Т. 14, № 4.

Личный вклад автора в работах с соавторами

Совместно с научным руководителем предложены способы учёта в математической модели реакций полимеризации фибрина. Совместно с научным руководителем модифицирована математическая модель с учётом освобождения фактора V из активированных тромбоцитов. Автором лично реализован комплекс программ для реализации математических моделей свёртывания крови, проведения анализа чувствительности по параметрам и уточнения параметров. Численные эксперименты проводились автором лично под руководством научного руководителя. Автор принимал активное участие в подготовке докладов на конференции и статей по теме диссертации.

Структура о объём диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырёх глав, заключения, списка литературы. Общий объём диссертации составляет 112 страниц, включая 25 рисунков и 13 таблиц. Список литературы содержит 140 наименований.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Математическое моделирование в биологии

Математические подходы применяются для описания биологических процессов уже на протяжении нескольких веков. Количество исследуемых задач, математических моделей и подходов для решения этих задач неуклонно растёт. Большое количество таких задач описано в [1]. Также в книге описывается неразрывность связи математического моделирования и экспериментального подхода к исследованиям.

Многие современные математические модели, описывающие биологические системы, представляют собой системы нелинейных ОДУ большой размерности. Среди примеров такого рода математических моделей укажем математические модели фотосинтеза [2 - 3], модели энергетического метаболизма [4] и другие. Как правило, системы ОДУ для описания биологических систем — жесткие.

Наиболее полно разработаны приемы и методы исследования систем популяционной динамики [1, 5 - 7]. Отметим, что при исследовании популяционных задач, речь, как правило, идет о системах сравнительно небольшой размерности. В последнее время математические модели популяционной динамики (точнее, их подмножество - SIR модели) используются для прогноза динамики случаев COVID19 [8 - 9]. При этом одной из основных проблем становится оценка параметров модели на основе наблюдаемых явлений.

Кроме биологического моделирования системы ОДУ большой размерности с похожими типами нелинейности встречаются в задачах химической кинетики. Такое сходство неслучайно - при моделировании молекулярного уровня биологические модели основываются на кинетических схемах органических реакций. В случае популяционного моделирования взаимодействия между особями обусловлены конкуренцией за ресурсы и продуктивными процессами в популяции [10]. Механизмы такого взаимодействия описываются такими же нелинейностями, что и элементарные химические реакции второго порядка.

Отметим одну общую особенность биологических математических моделей. Как правило, параметры задачи (подвижности молекул или организмов, константы химических реакций и пр.) известны с невысокой точностью. Это обусловлено точностью экспериментов в соответствующей предметной области.

Системы ОДУ сравнительно невысокой размерности позволяют провести качественное исследование задачи, описать характерные траектории системы, оценить бифуркационные значения параметров. Для систем большой размерности такое исследование затруднительно.

Тем не менее, при проведении численных исследований сложных биологических моделей возникает необходимость не просто проводить численные расчеты при фиксированных значениях констант, но и давать прогнозы внешних воздействий на систему, а в перспективе - строить системы управления биологическими явлениями.

В этом случае проблемы точности численного расчета, исследования бифуркаций в системе, вопросы чувствительности решения системы к параметрам становятся крайне важными. Иногда принципиальным вопросом становится решение обратной задачи - восстановление (или уточнение) параметров математической модели по имеющимся экспериментальным данным.

Рассмотрение более тонких свойств системы ОДУ требует использования математического аппарата, опирающегося на использование продолженных систем ОДУ и систем в вариациях.

1.2. Система свёртывания крови

In vivo повреждение сосуда сопровождается сужением сосуда и образованием тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка [11].

В процессе многостадийной плазменной коагуляции происходит образование фибрин-полимерного сгустка. Коагуляция - сложный процесс, растянутый во времени и неоднородный по пространству. Он регулируется

сложной каскадной сетью ферментативных реакций с многочисленными петлями обратных связей [12].

Для исследования процессов свёртывания крови важным является математическое моделирование. Исследование математических моделей включает в себя исследование влияния параметров системы на динамику процесса.

Существует большое количество математических моделей, описывающих процесс свёртывания крови с той или иной степенью детализации. Были развиты феноменологические математические модели свертывания [13 - 14]. На основе анализа каскада реакций в плазме крови создан класс упрощенных редуцированных моделей [15 - 17], которые давали только качественное, но не количественное соответствие экспериментальным данным.

Главным недостатком редуцированных математических моделей свёртывания крови был отсутствующий или слишком малый лаг-период (время запаздывания производства тромбина). Лаг-период является важным показателем, т.к. факторы свертывания не могут активироваться мгновенно.

За последние годы было предложено довольно много детальных моделей свертывания крови, например [18 - 20]. Ключевой задачей некоторых математических моделей является описание процесса генерации тромбина, как ключевого фактора процесса свёртывания крови [21 - 24]. Эти модели представляют собой системы дифференциальных уравнений (ОДУ). Переменными являются концентрации разных форм факторов свертывания, образованных комплексов, плотность субпопуляций тромбоцитов и т.д. Система дифференциальных уравнений строится на основе описания каскада ферментативных реакций.

Тромбин запускает процесс расщепления фибриногена и образования в ССК фибрина — основного материала, из которого формируется сгусток. Тромбин определяет большое число положительных обратных связей в ССК. Основные экспериментальные данные связанны именно с производством тромбина при свертывании крови [25 - 26]. Экспериментальные данные для искусственных систем дают весьма условное и не всегда достоверное представление о процессе

свертывания крови. Но и математические модели могут служить источником сомнений по поводу результатов экспериментов. Анализ таких математических моделей позволяет планировать новые эксперименты. Более современные результаты [27] получены уже на основе исследования донорской крови. Параметры крови могут достаточно сильно отличаться для разных людей. Эта проблема решается исследованием крови большого количества доноров и усреднением значений параметров.

Авторы [28] обратили внимание на то, что процесс полимеризации фибрина сам по себе процесс нелинейный, в ходе полимеризации в потоке жидкости могут возникать дополнительные нелинейные эффекты. В [28] для описания процесса полимеризации использовали технику вычисления моментов распределения олигомеров фибрина.

Большинство современных математических моделей полимеризации не описывают появление зародышей новой фазы - геля. Аккуратное описание нелинейного процесса полимеризации фибрина и разработка соответствующих разностных схем для решения таких уравнений является актуальной задачей. В [29] предложена подробная модель полимеризации фибрина, опирающаяся на современные знания о молекулярных механизмах этой реакции. Система уравнений представляет собой вариант диффузионной системы (точнее, системы типа «реакция-диффузия-конвекция»). Основной отличительной чертой математической модели является гипотеза об образовании новой фазы при достижении раствором концентрации полуразбавленного.

Деление процесса свертывания крови на этапы, хотя и очень удобное по многим причинам, остается абстрактной конструкцией. По-видимому, весь взаимосвязанный набор реакций плазменного гемостаза включается, как только первые молекулы тромбина появляются вблизи места повреждения сосуда под действием тканевого фактора. Тканевый фактор присутствует практически во всех клетках организма, за исключением клеток сосудистого эндотелия и свободных клеток крови. Поскольку активированные тромбоциты играют значительную роль в образовании тромбина во время свертывания [30], реакции,

связанные с тромбоцитами, должны рассматриваться не только на стадии первичной коагуляции, но и в модели плазменного звена гемостаза [31]. Такая модель [31] демонстрирует задержку времени свертывания, по порядку величины совпадающую с задержкой, наблюдаемой в стандартных тестах на свертывание крови, таких как тесты Ли-Уайта, Сухарева или Мас-Магро.

В общем случае задача исследования процессов свёртывания крови является пространственно-распределённой, т.к. компоненты крови распределены неравномерно. Исследование систем «реакция-диффузия-конвекция» представляет заметный практический интерес. Ввиду того, что задача содержит большое число параметров, для подробного исследования свойств математической модели представляется важным провести предварительное исследование точечной системы, учитывающей только кинетику полимеризации, но не затрагивающей пространственные аспекты полимеризации.

Анализ чувствительности решения системы ОДУ к параметрам актуален во многих областях, например в медицине. Интерес связан с тем, что многие константы не могут быть измерены экспериментально, а их значения получаются в результате оценок. Поэтому знание о том, насколько изменение значения параметра влияет на решение, является очень актуальным. Метод анализа чувствительности применялся, например, в [32 - 34]. Исследуя функцию чувствительности, можно определить, измерение каких параметров является наиболее существенным для процесса свёртывания крови, а точностью значения каких можно пренебречь.

Важную роль в процессе свертывании крови играют тромбоциты. Они активируются под действием тромбина. С одной стороны, активированные тромбоциты могут служить «строительным материалом» при образовании тромба. С другой стороны, выделение активной формы фактора V свертывания может кардинально менять динамику производства тромбина. Есть два вида рецепторов, запускающих активацию тромбоцитов [35]. Один чувствителен к низким концентрациям тромбина, а другой задействован для высоких концентраций. Современные экспериментальные исследования [36] дают время активации

тромбоцитов порядка одной минуты. Активированные тромбоциты могут играть в дальнейшем различную роль при образовании фибринового сгустка. Существует, как минимум, две различных субпопуляции тромбоцитов [36].

Процесс активации факторов свертывания крови протекает не только в плазме крови, но и на липидных мембранах. Включение тромбоцитов в математическую модель позволяет аккуратно учитывать процессы на мембранах. Такой подход развит в [31, 37]. Модель [31] подробно описывает процесс активации факторов свертывания крови. В [37] включен блок полимеризации фибрина, имеются некоторые уточнения констант реакций. Эти модели не учитывают различные пути активации тромбоцитов, а используют некоторый усредненный вариант.

1.3. Математическое моделирование свёртывания крови в медицине

Одной из задач математического моделирования является разработка методов коррекции нарушений функционирования системы свёртывания крови (ССК), в частности, различных типов гемофилии, поэтому важно, чтобы расчетное значение лаг-периода соответствовало наблюдаемому в клинических проявлениях. Более подробные математические модели [31, 38] позволяют достигать количественного и качественного соответствия экспериментальным данным.

Главной проблемой при создании новых лекарств является выбор целей их воздействия. На данный момент существуют и продолжают появляться методы разработки специфических ингибиторов (в более поздние годы не только ингибиторов), специфических ферментов и рецепторов. Поэтому, вопрос о том, на что именно должно воздействовать разработанное вещество, становится всё более важным. Кроме экспериментальных методов выбора мишеней воздействия [39], существует ряд мощных вычислительных методов для обнаружения оптимальных целей воздействия препаратов основанных на геномике/биоинформатике [40] и алгоритмах машинного обучения [41].

Однако, на эту проблему следует взглянуть и с другой стороны. Большинство методов созданы для выбора мишеней в плохо изученных процессах и структурах. Например, при адресной доставке лекарств мельчайшие различия между раковыми и здоровыми клетками являются определяющими при выборе мишени. Однако это не означает, что для систем, которые считаются относительно хорошо изученными, и для которых за последние десятилетия не было обнаружено никаких новых ферментов и реакций, проводить подобные исследования не имеет смысла. Такие исследования могут помочь разработать более эффективные современные препараты.

Процесс свёртывания крови представляет собой каскад химических реакций, происходящих в плазме крови (рис. 1.1). При повреждении стенки сосуда на поверхность эндотелия попадает тканевый фактор (TF). Он начинает взаимодействовать с циркулирующими в плазме крови проконвертином (фактор VII) и активной сериновой протеназой (фактор VIIa). В результате взаимодействия образуется комплекс VIIa-TF, который активирует каскад реакций, заканчивающийся активацией фибриногена до фибрина под действием тромбина (фактор IIa). В дальнейшем фибрин полимеризуется и образуется тромб. Этот каскад реакций регулируется многочисленными стехиометрическими ингибиторами, такими как TFPI (который ингибирует VIIa-TF) и антитромбин-III (ATIII). В каскаде реакций так же присутствует большое количество контуров обратных связей, которые показаны на рис. 1.1.

Пороговый модуль Модуль пространственного распространения Модуль регулирования размеров сгустка Переключение активности в потоке

Рис. 1.1. Каскад реакций активации факторов свёртывания крови [19]. Модульный вид свертывания крови. Различные модули, которые регулируют различные функции [21, 42].

Нарушение процесса свёртывания крови может приводить к различным заболеваниям, таким как гемофилия (при повреждении сосуда кровь не сворачивается или же этот процесс происходит слишком медленно) и тромбоз (образование тромбов в сосудах). Тромбоз является одной из основных причин заболеваемости и смертности в мире. Поэтому терапевтическое регулирование процесса свёртывания крови является жизненно важным при многих заболеваниях. В настоящее время известно большое количество веществ,

ингибирующих различные факторы свёртывания крови [43]. В частности, в настоящее время известны молекулы, ингибирующие некоторые ферменты свертывания крови [43]: фактор Ха, тромбин, несколько факторов одновременно. Примерами таких веществ являются гепарин, который играет роль кофактора антитромбина III и его предшественник варфарин. На самом деле полностью предотвратить возможность тромбоза путём снижения способности крови сворачиваться является достаточно простой задачей для современной медицины. Однако такой вариант решения проблемы приводит к тому, что при малейших повреждениях стенок сосудов кровь будет течь не останавливаясь, что легко может привести к большой кровопотере и гибели организма. В основном, все существующие в настоящее время антикоагулянты, т.е. вещества, препятствующие процессу свёртывания крови, могут стать причиной кровотечений.

Проблема регулирования процесса свёртывания крови с целью предотвращения тромбоза включает в себя задачу предотвращения риска нарушения гемостаза. Несмотря на то, что известно много причин гемостаза и тромбоза, а так же влияющих на них внешних факторов, можно выделить существенное различие между двумя этими процессами. Тромбоз подразумевает образование тромба внутри сосуда (рис. 1.2А), что является опасным для организма. При гемостазе тромб образуется снаружи сосуда, закупоривая рану и препятствуя кровотечению (рис. 1.2B). В настоящее время многие исследователи пытаются выявить разницу между тромбозом и гемостазом на как можно более глубоком уровне, чтобы разработать антикоагулянты, которые не будут вызывать риск кровотечения. На данный момент существует гипотеза, что имеет смысл воздействовать на факторы свёртывания крови XIa и XIIa [44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Анна Аркадьевна, 2022 год

Список литературы

1. Марри Д. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии, Лекции о моделях — М.: Мир, 1983. — 397 с.

2. PS II model based analysis of transient fluorescence yield measured on whole leaves of Arabidopsis thaliana after excitation with light flashes of different energies / N. E. Belyaeva, F.-J. Schmitt, F.-J. Paschenko et al. // BioSystems.

— 2011. — Vol. 103, no. 2. — P. 188-195.

3. Thylakoid membrane model of the Chl a fluorescence transient and P700 induction kinetics in plant leaves / N. E. Belyaeva, A. A. Bulychev, G. Yu. Riznichenko, A. B. Rubin // Photosynth Res. — 2016. — Vol. 130, no. 1-3.

— P. 491-515.

4. Мысин И. Е., Попова И. Ю., Осипов А. А. Математическая модель нарушения энергетического метаболизма в мозге при развитии нейродегенеративных заболеваний: новый предполагаемый механизм гибели клеток // Матем. биология и биоинформ. — 2018. — Т. 13, № 2.

— С. 591-608.

5. Свирежев Ю. М. Нелинейные волны, диссипативные структуры и катастрофы в экологии — М: Наука. 1987. — 368 с.

6. Братусь А. С., Новожилов А. С., Платонов А. П. Динамические системы и модели биологии. — M.: Физматлит, 2010. — с. 436.

7. Разжевайкин В. Н. Анализ моделей динамики популяций. — М.: МФТИ, 2010. — с. 174.

8. Godio F., Pace A.. Vergnano A. SEIR modeling of the Italian epidemic of SARSCoV-2 using computational swarm intelligence // Int. J. Environ. Res. Public. Health. — 2020. — Vol. 17, no. 10. — 3535.

9. Математическое моделирование и прогнозирование COVID-19 в Москве и Новосибирской области / О. И. Криворотько, С. И. Кабанихин, Н. Ю. Зятьков и др. // Сиб. журн. вычисл. матем. — 2020 — Т. 23, № 4. — С. 395-414.

10. Ризниченко Г. Ю., Рубин А. Б. Математические методы в биологии и экологии. Биофизическая динамика продукционных процессов в 2 ч. Часть 2. — M.: Юрайт, 2021. — с. 185.

11. Clot Contraction Drives the Translocation of Procoagulant Platelets to Thrombus Surface / D. Yu. Nechipurenko, N. Receveur, A. O. Yakimenko et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2019. — Vol. 39, no. 1. — P. 3747.

12. Panteleev M.A., Dashkevich N.M., Ataullakhanov F.I. Hemostasis and thrombosis beyond biochemistry: roles of geometry, flow and diffusion // Thromb. Res. — 2015. — Vol. 136, no. 4. — P. 699-711.

13. Атауллаханов Ф. И., Гурия Г. Т., Сафрошкина А. Ю. Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Феноменологическая модель // Биофизика. — 1994. — Т. 39, № 1. — С. 97-104.

14. Лобанов А. И., Старожилова Т. К., Гурия Г. Т. Численное исследование структурообразования при свертывании крови // Математическое моделирование. — 1997. — Т. 9, № 8. — С. 83-95.

15. Dynamics of spatially nonuniform patterning in the model of blood coagulation / V. I. Zarnitsina, F. I. Ataullakhanov, A. I. Lobanov, O. L. Morozova // Chaos — 2001. — Vol. 11, no. 1. — P. 57-70.

16. Ataullakhanov F. I., Panteleev M. A. Mathematical modeling and computer simulation in blood coagulation // Pathophysiol. Haemost. Thromb. — 2005.

— Vol. 34, no 2-3. — P. 60-70.

17. Anand M., Rajagopal K., Rajagopal K. R. A model for the formation, growth, and lysis of clots in quiescent plasma. A comparison between the effects of antithrombin III deciency and protein C denciency // J. Theoretical Biology.

— 2008. — Vol. 253, no. 4. — P. 725-738.

18. Mathematical models of blood coagulation and platelet adhesion: clinical applications / M. A. Panteleev, N. M. Ananyeva, F. I. Ataullakhanov, E. L. Saenko // Curr. Pharm. Des. — 2007. — Vol. 13. — P. 1457-1467.

19. Modeling thrombosis in silico: Frontiers, challenges, unresolved problems and milestones / A. V. Belyaev, J. L. Dunster, J. M. Gibbins et al. // Phys. Life Rev. — 2018. — Vol. 26-27. — P. 57-95.

20. Shibeko A. M., Panteleev M. A. Untangling the complexity of blood coagulation network: use of computational modelling in pharmacology and diagnostics // Brief. Bioinform. — 2016. — Vol. 17, no. 3. — P. 429-439.

21. Task-oriented modular decomposition of biological networks: trigger mechanism in blood coagulation / M. A. Panteleev, A. N. Balandina, E. N. Lipets et al. // Biophys. J. — 2010. — Vol. 98, no. 9. — P. 1751-1761.

22. Evaluation and Calibration of In Silico Models of Thrombin Generation Using Experimental Data from Healthy and Haemophilic Subjects / P. Chelle, C. Morin, A. Montmartin et al. // Bull. Math. Biol. — 2018. — Vol. 80. — P. 1989-2025.

23. A Step Toward Balance: Thrombin Generation Improvement via Procoagulant Factor and Antithrombin Supplementation / A. Y. Mitrophanov, F. Szlam, R. M. Sniecinski et al. // Anesth. Analg. — 2016. — Vol. 123, no. 3. — P. 535-546.

24. Factor Xa generation by computational modeling: an additional discriminator to thrombin generation evaluation / K. E. Brummel-Ziedins, T. Orfeo, M. Gissel et al. // PLoS. One. — 2012. — Vol. 7, no. 1. — e29178.

25. Butenas S., Mann K. G. Caution in the interpretation of continuous thrombin generation assays // J. Thromb. Haemost. — 2007. — Vol. 5, no. 5. — P. 1084-1085.

26. Mann K. G. Is there value in kinetic modeling of thrombin generation: Yes // J. Thromb. Haemost. — 2012. — Vol. 10, no. 8. — P. 1463-1469.

27. Prior S. M., Mann K. G., Freeman K., Butenas S. Continuous thrombin generation in whole blood: New applications for assessing activators and inhibitors of coagulation. // Analytical Biochemistry — 2018. — Vol. 551, No. 3. — P. 19-25.

28. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ. // Компьютерные исследования и моделирование.

— 2012. — Т. 4, № 1. — С. 155-183.

29. Lobanov A. I., Nikolaev A. V., Starozhilova T. K. Mathematical model of fibrin polymerization // Math. Model. Nat. Phenom. — 2011. — Vol. 6, no. 7.

— P. 55-69.

30. Monroe D. M., Hoffman M., Roberts H. R. Platelets and thrombin generation. // Review. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2002. — Vol. 22, no. 9. — P. 1381-1389.

31. Susree M., Anand M. A mathematical model for in vitro coagulation of blood: role of platelet count and inhibition // Sadhana. — 2017. — Vol. 42, no. 3. — P. 291-305.

32. The impact of uncertainty in a blood coagulation model / C. M. Danforth, T. Orfeo, K. G. Mann et al. // Math. Med. Biol. — 2009. — Vol. 26, no 4. — P. 323-336.

33. Luan D., Zai M., Varner J. D. Computationally derived points of fragility of a human cascade are consistent with current therapeutic strategies // PLoS. Comput. Biol. — 2007. — Vol. 3, no.7. — e142.

34. Makin J. G., Narayanan S. A hybrid-system model of the coagulation cascade: simulation, sensitivity, and validation // J. Bioinform. Comput. Biol.

— 2013. — Vol. 11, no. 5. — 1342004.

35. Systems biology insights into the meaning of the platelet's dual-receptor thrombin signaling / A. N. Sveshnikova, A. V. Balatskiy, A. S. Demianova et al. // J. Thromb. Haemost. — 2016. — Vol. 14, no. 10. — P. 2045-2057.

36. Dynamics of calcium spiking, mitochondrial collapse and phosphatidylserine exposure in platelet subpopulations during activation / S. I. Obydennyy, A. N. Sveshnikova, F. I. Ataullakhanov, M. A. Panteleev // J. Thromb. Haemost. — 2016. — Vol. 14, no. 9. — P. 1867-1881.

37. Mathematical modeling of platelet rich plasma clotting: Pointwise unified model / A. A. Andreeva, M. Anand, A. I. Lobanov et al. // Russ. J. Num. Anal. Math. Model. — 2018. — Vol. 33, no. 5. — P. 265-276.

38. Panteleev M. A., Andreeva A. A., Lobanov A. I. Differential Drug Target Selection in Blood Coagulation: What can we get from Computational Systems Biology Models? // Current Pharmaceutical Design — 2020. — Vol. 26, no. 18. — P. 2109-2115.

39. CRISPR/Cas9 library screening for drug target discovery / M. Kurata, K. Yamamoto, B. S. Moriarity et al. // J. Hum. Genet. — 2018. — Vol. 63, no. 2. — P. 179-186.

40. Baig A. M. Innovative Methodology in the Discovery of Novel Drug Targets in the Free-Living Amoebae // Curr. Drug. Targets. — 2019. — Vol. 20, no. 1. — P. 60-69.

41. A Review of Recent Advances and Research on Drug Target Identification Methods / Y. Hu, T. Zhao, N. Zhang et al. // Curr. Drug. Metab. — 2019. — Vol. 20, no. 3. — P. 209-216.

42. Panteleev M.A., Dashkevich N.M., Ataullakhanov F.I. Hemostasis and thrombosis beyond biochemistry: roles of geometry, flow and diffusion // Thromb. Res. — 2015. — Vol. 136, no. 4. — P. 699-711.

43. Sinauridze E. I., Panteleev M. A., Ataullakhanov F. I. Anticoagulant therapy: basic principles, classic approaches and recent developments // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2012. — Vol. 23, no. 6. — P. 482-493.

44. Novel targets for anticoagulants lacking bleeding risk / J. K. Bickmann, T. Baglin, J. C. M. Meijers, T. Renne // Curr. Opin. Hematol. — 2017. — Vol. 24, no. 5. — P. 419-426.

45. Positive feedback loops for factor V and factor VII activation supply sensitivity to local surface tissue factor density during blood coagulation / A. N. Balandina, A. M. Shibeko, D. A. Kireev et al. // Biophys. J. — 2011. — Vol. 101, no. 8. — P. 1816-1824.

46. Thromboplastin immobilized on polystyrene surface exhibits kinetic characteristics close to those for the native protein and activates in vitro blood coagulation similarly to thromboplastin on fibroblasts / O. A. Fadeeva, M. A. Panteleev, S. S. Karamzin et al. // Biochemistry (Mosc.) — 2010. — Vol. 75, no. 6. — P. 734-743.

47. Improvement of spatial fibrin formation by the anti-TFPI aptamer BAX499: changing clot size by targeting extrinsic pathway initiation / L. A. Parunov, O. A. Fadeeva, A. N. Balandina et al. // J. Thromb. Haemost. — 2011. — Vol. 9, no. 9. — P. 1825-1834.

48. Mechanisms of action of recombinant activated factor VII in the context of tissue factor concentration and distribution / M. V. Ovanesov, M. A. Panteleev, E. I. Sinauridze et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. — 2008. — Vol. 19, no. 8. — P. 743-755.

49. Blood flow controls coagulation onset via the positive feedback of factor VII activation by factor Xa / M. A. Shibeko, E. S. Lobanova, M. A. Panteleev, F. I. Ataullakhanov // BMC. Syst. Biol. — 2010. — Vol. 4. — 5.

50. Thrombin activity propagates in space during blood coagulation as an excitation wave / N. M. Dashkevich, M. V. Ovanesov, A. N. Balandina et al. // Biophys. J. — 2012. — Vol. 103, no. 10. — P. 2233-2240.

51. Initiation and propagation of coagulation from tissue factor-bearing cell monolayers to plasma: initiator cells do not regulate spatial growth rate / M. V. Ovanesov, N. M. Ananyeva, M. A. Panteleev et al. // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3, no. 2. — P. 321-331.

52. Sensitivity and Robustness of Spatially Dependent Thrombin Generation and Fibrin Clot Propagation / A. D. Kuprash, A. M. Shibeko, R. Vijay et al. // Biophys. J. — 2018. — Vol. 115, no. 12. — P. 2461-2473.

53. Weisel J. W., Litvinov R. I. Mechanisms of fibrin polymerization and clinical implications // Blood. — 2013. — Vol. 121, no. 10. — P. 1712-1719.

54. Fibrinogen and Fibrin / R. I. Litvinov, M. Pieters, Z. de Lange-Loots, J. W. Weisel // Subcellular Biochemistry. — 2021. — Vol. 96. — P. 471-501.

55. Engineered Molecular Therapeutics Targeting Fibrin and the Coagulation System: a Biophysical Perspective / F. Risser, I. Urosev, J. Lopez-Morales et al. // Biophys. Rev. — 2022. — Vol. 14, no. 2. — P. 427-461.

56. Visualization of fibrinogen aC regions and their arrangement during fibrin network formation by high-resolution AFM / A. D. Protopopova, N. A. Barinov, E. G. Zavyalova et al. // J. Thromb. Haemost. — 2015. — Vol. 13, no. 4. — P. 570-579.

57. Morphometric characterization of fibrinogen's aC regions and their role in fibrin self-assembly and molecular organization / A. D. Protopopova, R. I. Litvinov, D. K. Galanakis et al. // Nanoscale. — 2017. — Vol. 9, no. 36. — P. 13707-13716.

58. Structural basis of interfacial flexibility in fibrin oligomers / A. Zhmurov, A. D. Protopopova, R. I. Litvinov et al. // Structure. — 2016. — Vol. 24, no. 11.

— P. 1907-1917.

59. Conformational flexibility and self-association of fibrinogen in concentrated solutions / Y. F. Zuev, R. I. Litvinov, A. E. Sitnitsky et al. // J. Phys. Chem. B. — 2017. — Vol. 121, no. 33. — P. 7833-7843.

60. Atomic structural models of fibrin oligomers / A. Zhmurov, A. D. Protopopova, R. I. Litvinov et al. // Structure. — 2018. — Vol. 26, no. 6. — P. 857-868.e4.

61. Weisel J. W., Litvinov R. I. Fibrin Formation, Structure and Properties // Subcell. Biochem. — 2017. — Vol. 82. — P. 405-456.

62. Hunziker E. B., Straub P. W., Haeberli A. A new concept of fibrin formation based upon the linear growth of interlacing and branching polymers and molecular alignment into interlocked single-stranded segments // J. Biol. Chem. — 1990 — Vol. 265, no. 13. — P. 7455-7463.

63. Chernysh I. N., Nagaswami C., Weisel J. W. Visualization and identification of the structures formed during early stages of fibrin polymerization // Blood.

— 2011. — Vol. 117, № 17. — P. 4609-4614.

64. Lorand L. Factor XIII: structure, activation, and interactions with fibrinogen and fibrin // Ann. N. Y. Acad. — 2001. — Vol. 936. — P. 291-311.

65. Evidence for a second type of fibril branch point in fibrin polymer networks, the trimolecular junction / M. W. Mosesson, J. P. DiOrio, K. R. Siebenlist et al. // Blood. — 1993. — Vol. 82, no. 5. — P. 1517-1521.

66. Fogelson A. L., Keener J. P. Toward an understanding of fibrin branching structure // Phys. Rev. E. Stat. Nonlin. Soft. Matter. Phys. — 2010. — Vol. 81, no. 5, Pt. 1. — 051922.

67. Structural origins of fibrin clot rheology / E. A. Ryan, L. F. Mockros, J. W. Weisel, L. Lorand // Biophys. J. — 1999. — Vol. 77, no 5. — P. 2813-2826.

68. Chernysh I. N., Weisel J. W. Dynamic imaging of fibrin network formation correlated with other measures of polymerization // Blood. — 2008. — Vol. 111, no. 10. — P. 4854-4861.

69. Cells actively stiffen fibrin networks by generating contractile stress / K. A. Jansen, R. G. Bacabac, I. K. Piechocka, G. H. Koenderink // Biophys. J. — 2013. — Vol. 105, no. 10. — P. 2240-2251.

70. Factor XIII stiffens fibrin clots by causing fiber compaction / N. A. Kurniawan, J. Grimbergen, J. Koopman, G. H. Koenderink // J. Thromb. Haemost. — 2014. — Vol. 12, no. 10. — P. 1687-1696.

71. Effects of unidirectional flow shear stresses on the formation, fractal microstructure and rigidity of incipient whole blood clots and fibrin gels / N. Badiei, A. M. Sowedan, D. J. Curtis et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2015. — Vol. 60, no. 4. — P. 451-464.

72. Mihalko E., Brown A. C. Clot Structure and Implications for Bleeding and Thrombosis // Semin. Thromb. Hemost. — 2020. — Vol. 46, no. 1. — P. 96104.

73. Thrombin and fibrinogen gamma' impact clot structure by marked effects on intrafibrillar structure and protofibril packing / M. M. Domingues, F. L. Macrae, C. Duval et al. // Blood. — 2016. — Vol. 127, no. 4. — P. 487-495.

74. Yesudasan S., Wang X., Averett R. D. Coarse-grained molecular dynamics simulations of fibrin polymerization: effects of thrombin concentration on fibrin clot structure // J. Mol. Model. — 2018. — Vol. 24, № 5. — 109.

75. Neeves K. B., IllingD. A., Diamond S. L. Thrombin flux and wall shear rate regulate fibrin fiber deposition state during polymerization under flow // Biophys. J. — 2010. — Vol. 98, no. 7. — P. 1344-1352.

76. Feghhi S., Sniadecki N. J. Mechanobiology of platelets: techniques to study the role of fluid flow and platelet retraction forces at the micro- and nano-scale // Int. J. Mol. Sci. — 2011. — Vol. 12, no. 12. — P. 9009-9030.

77. Altered fibrin architecture is associated with hypofibrinolysis and premature coronary atherothrombosis / J. P. Collet, Y. Allali, C. Lesty et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2006. — Vol. 26, no. 11. — P. 25672573.

78. Clot stability as a determinant of effective factor VIII replacement in hemophilia / L. Leong, I. N. Chernysh, Y. Xu et al. // Res. Pract. Thromb. Haemost. — 2017. — Vol. 1, no. 2. — P. 231-241.

79. Phase transitions during compression and decompression of clots from platelet-poor plasma, platelet-rich plasma and whole blood / X. Liang, I. Chernysh, P. K. Purohit, J. W. Weisel // Acta. Biomater. — 2017. — Vol. 60. — P. 275-290.

80. Nonuniform internal structure of fibrin fibers: Protein density and bond density strongly decrease with increasing diameter / W. Li, J. Sigley, S. R. Baker et al. // Biomed. Res. Int. — 2017. — Vol. 4. — P. 1-13.

81. Molecular packing structure of fibrin fibers resolved by X-ray scattering and molecular modeling / K. A. Jansen, A. Zhmurov, B. E. Vos et al. // Soft. Matter. — 2020. — Vol. 16, no. 35. — P. 8272-8283.

82. The (patho)physiology of fibrinogen gamma' / F. L. Macrae, M. M. Domingues, A. Casini, R. A. Ariens // Semin. Thromb. Hemost. — 2016. — Vol. 42, no. 4. — P. 344-355.

83. Diagnosis and classification of congenital fibrinogen disorders: communication from the SSC of the ISTH / A. Casini, A. Undas, R. Palla et al. // J. Thromb. Haemost. — 2018. — Vol. 16, no. 9. — P. 1887-1890.

84. White, N. J. Clot structure predicts recurrent thrombosis // Blood. — 2018. — Vol. 131, no. 7. — P. 715-716.

85. Mathematical Modeling of Intravascular Blood Coagulation under Wall Shear Stress / O. S. Rukhlenko, O. A. Dudchenko, K. E. Zlobina, G. Th. Guria // PLoS. One. — 2015. — Vol. 10, no. 7. — e0134028.

86. Modeling and parameter subset selection for fibrin polymerization kinetics with applications to wound healing / K. J. Pearce, K. Nellenbach, R. C. Smith et al. // Bull. Math. Biol. — 2022. — Vol. 83, no. 5. — 47.

87. Molecular interference of fibrin's divalent polymerization mechanism enables modulation of multiscale material properties / A. C. Brown, S. R. Baker, A. M. Douglas et al. // Biomaterials. — 2015. — Vol. 49. — P. 27-36.

88. Sproul E. P., Hannan R. T., Brown A. C. Controlling Fibrin Network Morphology, Polymerization, and Degradation Dynamics in Fibrin Gels for Promoting Tissue Repair // Methods Mol. Biol. — 2018. — Vol. 1758. — P. 85-99.

89. Wolberg A. S., Gabriel D. A., Hoffman M. Analyzing fibrin clot structure using a microplate reader // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2002. — Vol. 13, no. 6 — P. 533-539.

90. Yesudasan S., Wang X., Averett R. D. Fibrin Polymerization Simulation using a Reactive Dissipative Particle Dynamics Method // Biomech. Model. Mechanobiol. — 2018. — Vol. 17, no. 5. — P. 1389-1403.

91. Revealing the molecular origins of fibrin's elastomeric properties by in situ Xray scattering / B. E. Vos, C. Martinez-Torres, F. Burla et al. // Acta. Biomater. — 2020. — Vol. 104. — P. 39-52.

92. Forced unfolding of coiled-coils in fibrinogen by single-molecule AFM / A. E. X. Brown, R. I. Litvinov, D. E. Discher, J. W. Weisel // Biophys. J. — 2007. — Vol. 92, no. 5. — P. L39-L41.

93. A Modular Fibrinogen Model that Captures the Stress-Strain Behavior of Fibrin Fibers / R. D. Averett, B. Menn, E. H. Lee et al. // Biophys. J. — 2012. — Vol. 103, no. 7. — P. 1537-1544.

94. Федорюк М. В. Обыкновенные дифференциальные уравнения. — М.: Либроком, 2017. — с. 448.

95. Saltelli A., Tarantola S., Campolongo F., Ratto M. Sensitivity analysis in practice: a guide to assessing scientific models — England: John Wily & Sons Ltd, 2004. — 219 p.

96. Griewank A., Walther A. Evaluating Derivatives, Principles and Techniques of Algorithmic Differen-tiation // SIAM, 2008. — 438 p.

97. Greene J. M., Kim J.-S. The calculation of Lyapunov spectra // Physica. D.: Nonlinear. Phenomena. — 1987. — Vol. 24, no. 1-3. — P. 213-225.

98. Схемы Розенброка с комплексными коэффициентами для жестких и дифференциально-алгебраических систем. / А. Б. Альшин, Е. А. Альшина, Н. Н. Калиткин, А. Б. Корягина // Ж. вычисл. матем. и матем. физ. — 2006. — Т. 46, № 8. — С. 1392-1414.

99. Холодов А. С., Лобанов А. И., Евдокимов А. В. Разностные схемы для решения жестких систем обыкновенных дифференциальных уравнений в пространстве неопределенных коэффициентов: учебное пособие по курсу «нелинейные вычислительные процессы». — М.: МФТИ, 2001. — с. 48.

100. Rosenbrock H. H. Some general implicit processes for the numerical solution of differential equations // Comput. J. — 1963. — Vol. 5. — P. 329330.

101. Жадан В. Г. Методы оптимизации. Часть 2. Численные алгоритмы: учебное пособие. — М.: МФТИ, 2015. — с. 320.

102. Андреева А. А., Николаев А. В., Лобанов А. И. Исследование точечной математической модели полимеризации фибрина // Компьютерные исследования и моделирование — 2017. — Т. 9, № 2. — С. 247-258.

103. Kuharsky A. L., Fogelson A. L. Surface-mediated control of blood coagulation: the role of binding site densities and platelet deposition // Biophysical Journal. — 2001. — Vol. 80, no. 3. — P. 1050-1074.

104. A model for the stoichiometric regula-tion of blood coagulation / M. F. Hockin, K. C. Jones, S. J. Everse, K. G. Mann // J. Biological Chemistry — 2002. — Vol. 277, no. 21. — P. 18322-18333.

105. Lawson J. H., Butenas S., Ribarik N. Complex-dependent inhibition of factor VIIa by an-tithrombin III and Heparin. // Journal of Biological Chemistry. — 1993. — Vol. 268, no. 2. — P. 767-770.

106. Surface-dependentreactions of the vitamin K-dependent enzyme complexes / K. G. Mann, M. E. Nesheim, W. R. Church et al. // Blood. — 1990. — Vol. 76, no. 1. — P. 1-16.

107. Prothrombinase complex assembly. Kinetic mechanism of enzyme assembly on phospholipid vesicles / S. Krishnaswamy, K. C. Jones, K. G. Mann, G. Kenneth // J. Biological Chemistry. — 1988. — Vol. 263, no. 8. — P. 3823-3834.

108. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting / N. A. Podoplelova, A. N. Sveshnikova, N. K. Ya // Blood. — 2016. — Vol. 128. — P. 1745-1755.

109. Ahmad S. S., Rawala-Sheikh R., Walsh P. Comparative interactions of factor IX and factor IXa with human platelets // J. Biological Chemistry. — 1989. — Vol. 264, no. 6. — P. 3244-3251.

110. Ahmad S. S., Scandura J. M., Walsh P. N. Structural and functional characterization of platelet receptor-mediated factor viii binding // J. Biological Chemistry. — 2000. — Vol. 275, no. 17. — P. 13071-13081.

111. Scandura J. M., Ahmad S. S., Walsh P. N. A binding site expressed on the surface of ac-tivated human platelets is shared by factor X and prothrombin // Biochemistry — 1996. — Vol. 35, no. 27. — P. 8890-8902.

112. Tam S. W., Detwiler T. C. Binding of thrombin to human platelet plasma membranes // Biochim. Biophys. Acta. — 1978. — Vol. 543, no. 2. — P. 194-201.

113. Monkovic D. D., Tracy P. B. Functional characterization of human platelet-released factor V and its activation by factor Xa and thrombin // J. Biol. Chem. 1990 — Vol. 265, no. 28. — P. 17132-17140.

114. Radioimmunoassay of factor V in human plasma and platelets / P. B. Tracy, L. L. Eide, E. J. Bowie, K. G. Mann // Blood — 1982. — Vol. 60, no. 1. — P. 59-63.

115. Spatial propagation and localization of blood coagulation are regulated by intrinsic and protein C pathways, respectively / M. A. Panteleev, M. V. Ovanesov, D. A. Kireev // Biophys. J. — 2006 — Vol. 90, no. 5. — P. 14891500.

116. Panteleev M.A., Zarnitsina V.I., Ataullakhanov F.I. Tissue factor pathway inhibitor: a possible mechanism of action // Eur. J. Biochem. — 2002. — Vol. 269, no. 8. — P. 2016-2031.

117. Two subpopulations of thrombin-activated platelets differ in their binding of the components of the intrinsic factor X-activating complex / M. A. Panteleev, N. M. Ananyeva, N. J. Greco et al. // J Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3, no. 11. — P. 2545-2553.

118. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting / N. A. Podoplelova, A. N. Sveshnikova, N. K. Ya // Blood. — 2016. — Vol. 128. — P. 1745-1755.

119. Kinetics of Factor X activation by the membrane-bound complex of Factor IXa and Factor VlIIa / M. A. Panteleev, E. L. Saenko, N. M. Ananyeva, F. I. Ataullakhanov // Biochem. J. — 2004. — Vol. 381, Pt. 3. — P. 779-794.

120. Factor VIIIa regulates substrate delivery to the intrinsic factor X-activating complex / M. A. Panteleev, N. M. Ananyeva, N. J. Greco et al. // FEBS. J. — 2006 — Vol. 273, no. 2. — P. 374-387.

121. Hemker H. C. Thrombin generation: biochemical possibilities and clinical reality // Blood. — 2015. — Vol. 126, no. 3. — P. 288-289.

122. Investigation of the phenotype heterogeneity in severe hemophilia A using thromboelastography, thrombin generation, and thrombodynamics / I. D. Tarandovskiy, A. N. Balandina, K. G. Kopylov et al. // Thromb. Res. — 2013. — Vol. 131, no. 6. — P. e274-280.

123. The effect of von Wille- brand factor on activation of factor VIII by factor Xa / J. A. Koedam, R. J. Hamer, N. H. Beeser-Visser et at. // Eur. J. Biochem. — 1990. — Vol. 189, no. 2. — P. 229-234.

124. Analysis of factor VIIa binding to relipidated tissue factor by surface plasmon resonance / P. Sen, P. F. Neuenschwander, U. R. Pendurthi, L. V. Rao // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2010. — Vol. 21, no. 4. — P. 376-379.

125. Butenas S., Mann K.G., Kinetics of human factor VII activation // Biochemistry. — 1996. — Vol. 35, no. 6. — P. 1904-1910.

126. Warn-Cramer B.J., Bajaj S.P. Intrinsic versus extrinsic coagulation. Kinetic considerations // Biochem. J. — 1986. — Vol. 239, no. 3. — P. 757762.

127. Baugh R. J., Krishnaswamy S. Role of the activation peptide domain in human factor X activation by the extrinsic Xase complex // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271, no. 27. — P. 16126-16134.

128. Bajaj S. P. Cooperative Ca2+ binding to human factor IX. Effects of Ca2+ on the kinetic parameters of the activation of factor IX by factor Xia // J. Biol. Chem. — 1982. — Vol. 257, no. 8. — P. 34695-34702.

129. The role of phospholipid and factor VIIIa in the activation of bovine factor X / G. van Dieijen, G. Tans, J. Rosing, H. C. Hemker // J. Biol. Chem. — 1981. — Vol. 256, no. 7. — P. 3433-3442.

130. Interaction of factor IXa with factor VIIIa. Effects of protease domain Ca2+ binding site, proteolysis in the autolysis loop, phospholipid, and factor X / A. Mathur, D. Zhong, A. K. Sabharwal et al. // J.Biol.Chem — 1997. — Vol. 272, no. 37. — P. 23418-23426.

131. The role of phospholipids and factor Va in the prothrombinase complex / J. Rosing, G. Tans, J. W. Govers-Riemslag et al. // J. Biol. Chem. — 1980. — Vol. 255, no. 1. — P. 274-283.

132. Krishnaswamy S. Prothrombinase complex assembly. Contributions of protein-protein and protein- membrane interactions toward complex formation // J. Biol. Chem. — 1990. — Vol. 265, no. 7. — P. 39652-39660.

133. Higgins D.L. Lewis S.D. Shafer J.A. Steady state kinetic parameters for the thrombincatalyzed conversion of human fibrinogen to fibrin // J. Biol. Chem. — 1983. — Vol. 258. — P. 44663-44664.

134. Hill-Eubanks D.C., Lollar P. Von Willebrand factor is a cofactor for thrombin-catalyzed cleavage of the factor VIII light chain // J. Biol. Chem. — 1990. — Vol. 265, no. 29. — P. 38242-38247.

135. Circulating contact-pathway-activating microparticles together with factors IXa and XIa induce spontaneous clotting in plasma of hematology and cardiologic patients / E. Lipets, O. Vlasova, E. Urnova et al. // PLoS. One. — 2014. — Vol. 9, no. 1. — e87692.

136. Solymoss S., Tucker M. M., Tracy P. B. Kinetics of inactivation of membrane-bound factor Va by activated protein C. Protein S modulates factor Xa protection // J. Biol. Chem. — 1988. — Vol. 263, no. 29. — P. 6812168130.

137. O'brien L. M., Mastri M., Fay P. J. Regulation of factor VIIIa by human activated protein C and protein S: inactivation of cofactor in the intrinsic factor Xase // Blood. —2000. — Vol. 95, no. 5. — P. 1714-1720.

138. Elevated coagulation factor levels affect the tissue factor-threshold in thrombin generation / I. M. Rietveld, M. Schreuder, P. H. Reitsma, M. H. A. Bos // Thromb. Res. — 2018. — Vol. 172. — P. 104-109.

139. Activated factor IX, factor XI and tissue factor identify patients with permanent atrial fibrillation treated with warfarin who are at risk of ischemic stroke / P. Kusak, D. Czarnecka, M. Gissel et al. // Arch. Med. Sci. — 2016. — Vol. 12, no. 5. — P. 1000-1007.

140. A local and global sensitivity analysis of a mathematical model of coagulation and platelet deposition under flow / K. G. Link, M. T. Stobb, J. Di Paola et al. // PLoS. One. — 2018. — Vol. 13, no. 7. — e0200917.