Анализ профилей аллерген-специфических IgA, IgE, IgG и IgG4 при аллергических заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Смолдовская Ольга Валерьевна

• Смолдовская Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Смолдовская Ольга Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Аллерген-специфические иммуноглобулины в развитии аллергических реакций

1.1.1 Реакции гиперчувствительности I типа

1.1.2 Аллерген-специфические IgE

1.1.2.1 Взаимодействие IgE с FcsRI

1.1.2.2 Взаимодействие IgE с FcsRII (CD23)

1.1.2 Аллерген-специфические IgG

1.1.2.1 Взаимодействие IgG с активирующими Fcy-рецепторами

1.1.2.2 Взаимодействие IgG с FcyRIIb

1.1.2.3 Роль IgG в развитии аллергических реакций

1.1.2.4 IgA в развитии аллергических заболеваний

1.2 Атопические заболевания

1.2.1 Атопический дерматит

1.2.2 Аллергический ринит

1.2.3 Аллергическая бронхиальная астма

1.3. Методы выявления аллергических реакций

1.3.1 In vivo исследования

1.3.2 In vitro исследования активации базофилов

1.3.3 Иммуноанализ sIgE

1.3.3.1 Прямой и реверсивный методы иммуноанализа sIgE

1.3.3.2 Мультиплексные методы выявления sIgE

1.4. Применение биочипов для диагностики и исследования аллергических заболеваний

1.4.1 Биочипы для иммуноанализа аллерген-специфических IgE

1.4.2. Биочипы в исследованиях аллергических заболеваний

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Приборы и реактивы

2.2. Клинические образцы

2.3. Изготовление биочипов

2.4 Получение конъюгата антител с флуоресцентными красителями

2.5 Одностадийный анализ на биочипах

2.6 Двустадийный иммуноанализ на биологических микрочипах

2.7 Флуоресцентные измерения

2.8 Анализ флуоресцентных сигналов при оценке профилей б^Е и

2.9 Анализ флуоресцентных сигналов, соответствующих профилям антигликановых антител

2.10 Расчёт флуоресцентных сигналов при анализе б^А и б^О

2.11 Иммуноферментный анализ сывороток крови

2.12 Статистические методы обработки данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Иммобилизация на биочипе полнобелковых экстрактов и рекомбинантных антигенов

3.2 Выбор пар антител для анализа

3.3 Одновременный анализ б^Е и б1§О4

3.4. Аналитические характеристики метода выявления и б1§О4 на биочипе

3.4.1 Линейность

3.4.2 Аналитическая чувствительность

3.4.3 Воспроизводимость

3.4.4 Сравнение с коммерческими тест-системами

3.4 Анализ профилей б^Е и б1§О4 на биологических микрочипах

3.5 Анализ профилей б^Е и б1§О4 в различных возрастных группах

3.6 Анализ профилей б^Е и б1§О4 при различных аллергических заболеваниях

3.7 Анализ профилей антигликановых антител

3.8 Одновременный анализ аллерген-специфических ^А и IgG

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95% ДИ - 95% доверительный интервал

BAT - тест активации базофилов

BCR - В-клеточный рецептор

BSA - бычий сывороточный альбумин

CBB - карбонатно-бикарбонатный буфер

CD - кластер дифференцировки

ELISA - твердофазный иммуноферментный анализ

Fab - антигенсвязывающий фрагмент

Fcs(y, a)R - 8 (у, а) рецептор Fc-фрагмента

Fc-фрагмент - кристаллизующийся фрагмент

FITC - изотиоцианат флуоресцеина

FLG - ген, кодирующий профилаггрин

IgE (A, G, G4, M) - иммуноглобулин E (A, G, G4, M)

ISAC - твердофазный иммуноаллергочип

ITAM - иммунорецепторный тирозин-активируемый мотив

ITIM - иммунорецепторный ингибирующий мотив на основе тирозина

JAK - янус-киназа

LTD4(C4) - лейкотриен D4(C4)

MAST - множественный аллергосорбентный тест

MHC - главный комплекс гистосовместимости

mIgA - мономерный IgA

NK - натуральные киллеры

OVA - овальбумин

PBS - фосфатно-солевой буфер

PBST - фосфатно-солевой буфер с 0,1% содержанием Tween-20

P-K тест - тест Праустница-Кюстнера PVA - поливиниловый спирт PVP - поливинилпирролидон

ROC-анализ - анализ с применением характеристических кривых (ROC-кривых) sIg - (аллерген)-специфические иммуноглобулины SIgA - секреторный IgA

STAT - сигнальный преобразователь и активатор транскрипции Th - T-хелперы

TLR - толл-подобный рецептор

VCAM - васкулярная молекула клеточной адгезии

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

ИФА - иммуноферментный анализ

КВ - коэффициент вариации

МЕ (IU) - международные единицы (international units) ОНП - однонуклеотидный полиморфизм ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Аллерген-специфические антитела, и прежде всего аллерген-специфические IgE (sIgE), играют решающую роль в развитии гиперчувствительности или толерантности, поэтому они являются также и важными диагностическими маркерами при различных аллергических патологиях. Между тем известно, что присутствие sIgE в крови не является безусловным маркером клинического проявления гиперчувствительности. В определенных случаях проявление симптомов аллергии может быть подавлено за счет присутствия иммуноглобулинов других классов, в частности sIgG, выступающих в качестве «блокирующих антител». Особая роль в этом процессе отводится иммуноглобулинам подкласса sIgG4, которые, благодаря обмену Fab-фрагментами, не симметричны, а значит, не могут образовывать крупные комплексы и участвовать в развитии реакций гиперчувствительности других типов.

Перспективным инструментом для анализа аллерген-специфических антител являются биологические микрочипы (биочипы), представляющие собой матрицу из ячеек с иммобилизованными аллергенами. Использование биочипов позволяет проводить исследование аллерген-специфических антител, в том числе и sIgE, c использованием небольшого количества образца сыворотки крови одновременно для широкой панели аллергенов, что зачастую необходимо для корректного выявления аллергенов-триггеров.

Аналитический метод на основе биочипов может быть использован как для проведения диагностики или скрининга с целью выявления аллергических заболеваний, так и для изучения комплексного иммуноглобулинового ответа на аллергены для более глубокого понимания механизмов протекания реакций гиперчувствительности у атопических пациентов.

Степень разработанности области исследования

К настоящему моменту исследования профилей сенсибилизации к различным аллергенам проведены во многих странах мира, что позволило выявить значимые аллергены, характерные для определенных регионов. При этом необходимо отметить, что выявленные закономерности могут меняться со временем, так же как и встречаемость сенсибилизации к разным аллергенам.

Имеются данные о том, что уровень sIgG4, а также соотношение sIgE/sIgG4 ассоциированы с вероятностью возникновения аллергических симптомов и могут иметь прогностическое значение при развитии толерантности к различным аллергенам, что обуславливает интерес исследователей именно к этому подклассу IgG в случае проведения аллерген-специфической иммунотерапии.

В публикациях ряда авторов показано, что присутствие аллерген-специфического IgA к некоторым аллергенам или высокие уровни общего IgA уменьшают вероятность развития аллергического ринита и атопического дерматита.

В целом же, исследования, посвященные sIgA и sIgG, проводятся реже, поэтому получаемые результаты более противоречивы. Так, например, с одной стороны, известно, что IgG-ответ зачастую встречается у здоровых доноров и является частью иммунного ответа, формирующего безопасное удаление аллергена из организма, с другой стороны, высокий уровень sIgG в возрасте до 2 лет является предпосылкой для развития сенсибилизации в более позднем возрасте (7 лет).

Таким образом, несмотря на то, что показана вовлеченность аллерген-специфических иммуноглобулинов различных классов в развитие аллергических реакций, полученные данные о наличии и динамике их изменения с возрастом при различных аллергических заболеваниях в настоящий момент ограничены.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ профилей аллерген-специфических IgA, IgE, IgG и IgG4 при аллергических заболеваниях»

Цель работы

Целью диссертационной работы являлась разработка метода анализа аллерген-специфических иммуноглобулинов классов A, E и G на биочипе, а также анализ частот встречаемости детектируемых уровней аллерген-специфических антител при различных аллергических заболеваниях.

Основные задачи исследования

1. Адаптировать метод иммунофлуоресцентного анализа на биочипах для выявления аллерген-специфических иммуноглобулинов различных классов.

2. Изучить профили аллерген-специфических иммуноглобулинов E и G4 в разных возрастных группах.

3. Изучить профили аллерген-специфических иммуноглобулинов E и G4 при различных аллергических заболеваниях.

4. Оценить влияние сенсибилизации на наличие аллерген-специфических иммуноглобулинов G, в том числе G4, и иммуноглобулинов A в сыворотке крови пациентов.

Научная новизна

В ходе данного исследования гидрогелевые биологические микрочипы (биочипы) были впервые адаптированы и применены для анализа профилей аллерген-специфических антител различных классов при аллергических заболеваниях.

В результате изучения профилей аллерген-специфических иммуноглобулинов E и G4 в образцах сывороток крови пациентов детского возраста были выявлены и охарактеризованы отличия в профилях часто встречающихся иммуноглобулинов к

аллергенам различных групп при наиболее распространенных аллергических заболеваниях: атопическом дерматите, аллергическом рините и бронхиальной астме. Показано увеличение встречаемости sIgG4 к различным аллергенам с возрастом. Впервые выявлена корреляция в развитии иммунного ответа посредством sIgA и sIgG с наличием сенсибилизации (детектируемых уровней sIgE) для ингаляционных аллергенов.

Научно-практическая значимость работы

Разработанный метод количественного определения sIgE и sIgG4 на биочипе предполагает использование внутренней калибровочной кривой, полученной по результатам анализа флуоресцентных сигналов от иммобилизованных IgE и IgG4 человека, для расчёта концентраций аллерген-специфических иммуноглобулинов без дополнительного анализа ряда контролей, содержащих известное количество IgE и IgG4, что значительно упрощает методику проведения анализа.

Результаты, получаемые при иммунофлуоресцентном анализе на биологических микрочипах при измерении sIgE и sIgG4 сопоставимы с результатами, получаемыми на коммерческих тест-системах, поэтому, в случае прохождения государственной регистрации, разработанный метод может быть использован для первичного скрининга или для тестирования пациентов, получающих аллерген-специфическую иммунотерапию. Еще одно возможное применение - проведение эпидемиологических исследований, например, с целью оптимизации панели аллергенов для выявления аллергенов-триггеров у пациентов с различной симптоматикой аллергических заболеваний.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность представленных результатов исследования определяется контролем за воспроизводимостью изготовления основного инструмента исследования -биологических микрочипов, достаточным объемом выборки анализируемых образцов и использованием статистических методов оценки достоверности полученных результатов.

Результаты исследования, включенные в диссертационную работу, были представлены на следующих конференциях: 9th European Meeting on Molecular Diagnostics (Нидерланды, 2015), Clinical proteomics. Postgenome medicine (Москва, 2017), Международная научно-практической конференция «Молекулярная диагностика» (Москва, 2017), 5th European Congress of Immunology (Нидерланды, 2018).

Статьи в рецензируемых научных журналах

1. O. Smoldovskaya, G. Feyzkhanova, S. Voloshin, A. Arefieva, A. Chubarova, L.

Pavlushkina, T. Filatova, E. Antonova, E. Timofeeva, V. Butvilovskaya, Y. Lysov, A.

Zasedatelev, A. Rubina. Allergen-specific IgE and IgG4 patterns among patients with

different allergic diseases. World Allergy Organization Journal, 2018 doi: 10.1186/s40413-018-0220-5

2. Бутвиловская В.И., Смолдовская О.В., Фейзханова Г.У., Филиппова М.А., Павлушкина Л.П., Волошин С.А., Рубина А.Ю. Изменение профилей антигликановых антител классов G и M при аллергическом воспалительном процессе. Молекулярная биология. 2018. Т. 52. № 4. С. 634-643.

3. Voloshin S, Smoldovskaya O, Feyzkhanova G, Arefieva A, Pavlushkina L, Filatova T, Butvilovskaya V, Filippova M, Lysov Y, Shcherbo S, Makarov A, Rubina A, Zasedatelev A. Patterns of sensitization to inhalant and food allergens among pediatric patients from the Moscow region (Russian Federation). PLoS One. 2018 Mar 22;13(3):e0194775. doi: 10.1371/journal.pone.0194775

4. Арефьева А.С., Смолдовская О.В., Тихонов А.А., Рубина А.Ю. Аллергия и аутоиммунитет: молекулярная диагностика, терапия и возможные механизмы развития. Молекулярная биология. 2017. Т. 51. № 2. С. 227-239

5. Feyzkhanova G, Voloshin S, Smoldovskaya O, Arefieva A, Filippova M, Barsky V, Pavlushkina L, Butvilovskaya V, Tikhonov A, Reznikov Y, Rubina A. Development of a microarray-based method for allergen-specific IgE and IgG4 detection. Clin Proteomics. 2017 Jan 9;14:1. doi: 10.1186/s12014-016-9136-7

6. Smoldovskaya O, Feyzkhanova G, Arefieva A, Voloshin S, Ivashkina O, Reznikov Y, Rubina A. Allergen extracts and recombinant proteins: comparison of efficiency of in vitro allergy diagnostics using multiplex assay on a biological microchip. Allergy Asthma Clin Immunol. 2016 Mar 13;12:9. doi: 10.1186/s13223-016-0117-1

Тезисы на конференциях

1. Smoldovskaya OV, Feyzkhanova GF, Voloshin SA, Arefieva AS, Zasedatelev AS, Rubina AU. Hydrogel microarray platform for in vitro allergy diagnostics. 9th European Meeting on Molecular Diagnostics (EMMD), October 14-16, 2015, Nordwijk aan Zee, The Netherlands

2. O. Smoldovskaya, G. Feyzkhanova, S. Voloshin, A. Arefieva, L. Pavlushkina, T. Filatova, A. Zasedatelev, A. Rubina. Analysis of allergen-specific IgE and IgG4 responses on biological microchips. Clinical proteomics. Postgenome medicine. November,1 - October, 30, 2017, Moscow, Russia.

3. Смолдовская О.В., Волошин С.А., Фейзханова Г.У., Бутвиловская В.И., Арефьева А.С., Павлушкина Л.В., Резников Ю.П., Рубина А.Ю. Соотношение специфических иммуноглобулинов классов E и G4 к аллергену яичного белка у детей дошкольного возраста. XVI Всероссийский научный Форум с международным участием имени

академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». 5-8 июня 2017 г, Санкт-Петербург. Медицинская иммунология, 2017, 19 (спецвыпуск), с. 99.

4. Смолдовская О.В., Волошин С. А., Фейзханова Г.У., Павлушкина Л.В., Филатова Т.А., Филиппова М.А., Арефьева А.С. Рубина А.Ю. Разработка метода определения аллерген-специфических иммуноглобулинов класса E на биологическом микрочипе с использованием внутренней калибровочной кривой. IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика 2017», 18-20 апреля, Москва. Сборник трудов, т. 2., с. 493.

5. Feyzkhanova G, Smoldovskaya O, Voloshin S, Filippova M, Antonova E, Pavlushkina L, Filatova T, Rubina A. Qualitative multiplex detection of allergen-specific IgG and IgA on a microarray. 5th European Congress of Immunology. Amsterdam, Netherlands. September 2-5, 2018.

Личный вклад соискателя

Планирование и постановка экспериментов, а также статистическая обработка результатов осуществлялись автором самостоятельно или при его непосредственном участии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан метод иммуноанализа на биологическом микрочипе, позволяющий выявлять и количественно оценивать аллерген-специфические IgE и IgG4 к 31 аллергену IgG и IgA к 73 аллергенам в образцах сыворотки крови человека

2. С использованием разработанного метода получены аллерген-зависимые профили специфических иммуноглобулинов для пациентов с аллергическими заболеваниями и здоровых доноров.

3. Обнаружено, что:

1) sIgE ответ к большинству пыльцевых аллергенов чаще встречается при развитии респираторных аллергических заболеваний по сравнению с атопическим дерматитом; sIgE к эпителию кошки и собаки чаще встречается у пациентов с бронхиальной астмой, чем у пациентов с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом;

2) встречаемость аллерген-специфических IgG4 значимо ниже при атопическом дерматите по сравнению с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой;

3) встречаемость детектируемых уровней sIgG4, sIgG и sIgA статистически значимо коррелирует с наличием сенсибилизации к соответствующим ингаляционным аллергенам.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Аллерген-специфические иммуноглобулины в развитии аллергических реакций 1.1.1 Реакции гиперчувствительности I типа

Число пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, увеличивается с каждым днем. В настоящее время аллергические заболевания занимают 3 место по своей распространенности после сердечно-сосудистых и онкологических патологий [1]. Наиболее распространенным типом аллергической реакции является IgE-опосредованная аллергическая реакция, или реакция гиперчувствительности I типа. Ей подвержены более 30% населения во всём мире.

Часто встречающимися формами аллергических патологий при этом являются аллергический ринит, астма и атопический дерматит, которые могут возникать в разные периоды жизни у аллергических пациентов. Подверженность воздействию аллергенов, участвующих в развитии воспаления при данных заболеваниях, является важной составляющей патогенеза наряду с факторами окружающей среды и балансом кишечной микрофлоры [2]. Генетическая предрасположенность также играет важную роль как в развитии ^2 иммунного ответа, определяющего продукцию аллерген-специфических IgE антител, так и в торможении развития иммунного ответа на аллерген, который мог бы возникнуть другими путями [3].

В момент первого воздействия аллергена, как правило, не наблюдается видимых клинических симптомов аллергической реакции. Сенсибилизирующие агенты имеют относительно низкий молекулярный вес и являются довольно стабильными белками, поэтому они легко проникают через слизистые оболочки, сохраняя конформацию. Как правило, в местах попадания аллергена в организм, например, в кожных покровах, в легких, в слизистой оболочке кишечника в больших количествах присутствуют дендритные клетки. Под воздействием лизосомальных протеаз в дендритных клетках аллергенные белки деградируют до небольших пептидов, от 12 до 18 аминокислот, которые затем презентируются посредством MHC II комплекса на поверхности дендритных клеток. Таким образом, в дальнейшем иммунная система сможет распознать таргетные аллергенные молекулы. Комплекс «MHC П-пептид» распознается особыми рецепторами ^клеток, что приводит к их активации и пролиферации. Активированные клетки продуцируют цитокины, регулируют количество рецепторов и соответствующих лигандов, тем самым увеличивая или уменьшая активность иммунных клеток в отношении таргетных молекул, в том числе регулируя продукцию аллерген-специфических антител [4].

Аллерген-специфические антитела играют решающую роль в развитии гиперчувствительности или толерантности к тому или иному сенсибилизирующему агенту. Так как анализ клеток иммунной системы и сигнальных молекул затруднителен в случаях, когда необходимо выявить аллерген-триггер, антитела являются также и важными диагностическими маркерами при различных аллергических патологиях. 1.1.2 Аллерген-специфические IgE

Ещё в 1912 году был показан возможный перенос иммунореагента, вызывающего сенсибилизацию к аллергену, с помощью сыворотки сенсибилизированного пациента. Подобный пассивный перенос чувствительности получил название реакции Праустница-Кюстнера (P-K тест) и активно изучался в течение первой половины XX века [5].

В 1966 году группой ученых под руководством Ишизака было продемонстрировано, что P-K реагиновая активность у пациентов с аллергической реакцией на амброзию не ассоциирована с иммуноглобулинами ранее известных классов (M, G, A или D), а вызывается антителами другого изотипа, получивших название IgE [6].

Иммуноглобулины класса E обнаружены только у млекопитающих и продуцируются в организме B-лимфоцитами. Как и все иммуноглобулины, молекула IgE состоит из 2 мономеров, в состав каждого из которых входит 2 тяжелых и 2 легких цепи. Тяжелая (в) цепь IgE состоит из 4 константных доменов (Сб1-Сб4). Сб2-Сб4 домены образуют кристаллизующийся Fc-фрагмент антитела, который участвует во взаимодействии с поверхностными рецепторами клеток иммунной системы. Св1 и легкие цепи, в свою очередь, образуют антигенсвязывающий Fab-фрагмент, способный специфично связываться с антигенами [7].

Одна из основных функций иммуноглобулинов E - осуществление антипаразитарной защиты организма, поэтому высокие титры IgE (более 1000 МЕ/мл) часто наблюдаются при наличии гельминтов Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis или Fasciola hepatica или паразитов Plasmodium falciparum.

Аллерген-специфические иммуноглобулины класса E продуцируются в лимфоидной ткани или в местах возможного локального проникновения сенсибилизирующих агентов (например, в слизистой носа или в лёгких). У пациентов с аллергическими заболеваниями незначительное количество плазматических клеток, продуцирующих IgE, встречается в кровотоке [8], также плазматические клетки присутствуют и в тканях костного мозга [9]. Несмотря на уже имеющиеся данные о возможных сайтах продукции IgE и появления IgE-продуцирующих плазматических клеток, относительный вклад возможных локализаций в процесс наработки IgE остается невыясненным [10].

Важную роль в продукции IgE играют Т-хелперы 2 типа, или ^2 клетки. ^2 клетки способны стимулировать гуморальный иммунитет, реализующийся посредством растворимых факторов, а также B-клеток и синтезируемых ими иммуноглобулинов, в отличие от клеточного иммунитета, работающего за счёт цитотоксических Т- и ЫК-клеток. Под воздействием ГЬ-4 и/или ГЬ13, которые секретируются ^2 клетками, а также при взаимодействии с МНС II на ^2 клетках В-лимфоциты активируются, при этом происходит рекомбинационное переключение изотипов: сегменты, ранее связанные с Сц регионом тяжелой цепи иммуноглобулинов, присоединяются к локусу, кодирующему Се цепь, тем самым обеспечивая прямое переключение синтеза иммуноглобулинов на ^Е [11]. Также возможно последовательное переключение изотипов (IgM^IgA^IgE или ^М^^О^^Е), причем основным источником ^Е являются мутировавшие ^01-экспрессирующие В-клетки [12].

Механизмы, определяющие вторичный аллерген-специфический ^Е ответ, изучены не полностью. По-видимому, за его развитие отвечают как долгоживущие плазматические клетки, так и, возможно, IgE+ В-клетки памяти [14]. Непрямое доказательство существования иммунологической памяти ^Е обуславливается двумя наблюдениями: во-первых, это присутствие атопической реакции после трансплантации костного мозга атопического донора в течение 2 лет после операции; во-вторых, это рост уровней б^Е при неизменных концентрациях ^О и ^М у пациентов, подвергающихся провокационным назальным пробам с использованием рекомбинантных аллергенов или экстрактов, что позволяет предположить наличие IgE+ В-клеток памяти, находящихся в слизистой оболочки носа и активирующихся при назальном контакте с аллергеном [15].

Непосредственное наблюдение В-клеток представляется проблематичным, так как требует очень чувствительных методик исследования, позволяющих дифференцировать «истинные» В-клетки с мембранным ^Е и клетки, Fc8 рецепторы которых связывают ^Е. Кроме того, в ряде случаев было показано, что экспрессия мембранного IgE на В-клетках способствует развитию апоптоза и существенно сокращает время их жизни, что делает сомнительным реализацию долгосрочной ^Е памяти посредством В-клеток [16]. Вполне возможно, что иммунологическая память в

случае ^Е реализуется косвенно, посредством переключения изотипов с участием классических ^01+ клеток памяти. Подобная реализация иммунологической памяти гарантирует появление высокоаффинных IgE не в качестве первичного барьера, а в качестве дополнительного защитного механизма, включающегося при продукции соответствующих цитокинов в случае крайней необходимости [17].

По результатам клинических исследований 1970-х годов, при введении плазмы, полученной от атопического донора, пациентам с гипогаммаглобулинемией, а также пациенту, сыворотка крови которого содержала общий IgE, было показано, что после введения уровень общего и аллерген-специфических IgE в плазме сразу же повышался, а затем со временем понижался до исходных величин, причем период полужизни циркулирующих sIgE и общего IgE составляло 2-3 дня. Кроме того, было показано, что кожная сенсибилизация, появившаяся после введения, также уменьшалась со временем [13]. Таким образом, sIgE должны постоянно обновляться, чтобы поддерживать значимый уровень sIgE и при длительном отсутствии воздействия аллергена-триггера.

У людей без аллергических патологий, как правило, очень низкий уровень общего IgE в крови, от 20 до 400 нг/мл. По сравнению с характерными концентрациями общего IgG, которая обычно находится в диапазоне от 8 до 16 мг/мл, уровни IgE ниже в 100 000 или даже в 1 000 000 раз. У людей с незначительными аллергическими симптомами, ринитом или риноконъюнктивитом уровни IgE незначительно повышены, в то время как при тяжелых аллергических патологиях, например, у астматиков, общий IgE находится в диапазоне от 400 нг/мл до 1-2 мг/мл. При этом самый высокий уровень общего IgE, до 10 мг/мл, наблюдается при тяжелом течении атопического дерматита [18].

Связываясь с рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, аллерген-специфические IgE способны стимулировать вторичный иммунный ответ в случае повторного проникновения антигена. В зависимости от концентрации IgE в сыворотке крови, на поверхности одного базофила может присутствовать от 6000 до 600000 молекул IgE. Было показано, что in vitro активация базофилов возможна при концентрации аллергена, не превышающей 1 нг/мл, таким образом, комплекс «IgE - рецептор» на базофилах является очень сильным амплификатором воспалительного процесса [19].

В отличие от свободного IgE, обладающего очень коротким периодом полужизни, комплексы «IgE - рецептор» на поверхности клетки могут персистировать в течение нескольких недель или даже месяцев [20]. 1.1.2.1 Взаимодействие IgE с FcsRI

В случае развития сенсибилизации на белковый антиген, появившиеся аллерген-специфические IgE способны связываться Fc-фрагментом с высокоаффинными рецепторами FcsRI (Kd = 10-9±10-10 M) на поверхности гранулоцитов (тучных клеток и базофилов). FcsRI состоит из нескольких субъединиц: IgE-связывающей а-цепи, в которой два внеклеточных домена взаимодействуют с Fc-фрагментом IgE, Р-цепи, имеющей 4 трансмембранных домена между амино- и карбокситерминальными хвостами, а также гомодимера, состоящего из 2 у-цепей, соединенных дисульфидной связью. Сигнальные

мотивы aßyy-формы FcsRI экспрессируются на поверхности базофилов и тучных клеток, в то время как ауу-форма рецептора может быть экспрессирована на множестве других типов клеток, включая макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, тромбоциты и нейтрофилы [21].

При попадании в организм некоторого количества аллергена становится возможным образование комплекса «аллерген-sIgE» на поверхности гранулоцита. В случае, если аллерген связывается с двумя и более молекулами sIgE, осуществляется так называемый кросс-линкинг рецепторов c последующей дегрануляцией клетки, приводящей к выбросу в межклеточное пространство медиаторов воспаления.

Взаимодействие аллергена с sIgE, связанными с близкорасположенными FcsRI, приводит к агрегации иммуноглобулин-подобных а-субъединиц FcsRI, что в свою очередь вызывает фосфорилирование цитоплазматических ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) - последовательностей, которые входят в состав цитоплазматического хвоста ß-цепи и каждой из у-субъединиц, киназой Lyn, а также активацию тирозинкиназы Syk. Под воздействием тирозинкиназы Syk происходит фосфорилирование фосфолипазы Cg. В результате гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата фосфолипазой Cg образуется инозитол-1,3,5-трифосфат, который инициирует мобилизацию Ca2+, и диацилглицерол, необходимый для активации протеинкиназы C. Происходящее при этом повышение уровня Ca2+ в цитоплазме и активация некоторых изоформ протеинкиназы C являются необходимыми и достаточными условиями для дегрануляции тучных клеток [22].

В отсутствие антигена, вызывающего кросс-линкинг, агрегация а-субъединиц FcsRI не происходит благодаря высокой степени гликозилирования «боковых» поверхностей молекулы. Степень гликозилирования «верхней» части молекулы, взаимодействующей с sIgE, существенно ниже. In vitro было показано, что дегликозилированные а-субъединицы FcsRI способны спонтанно агрегировать и в отсутствие антигена. Таким образом, гликозилирование поверхностей возможного взаимодействия а-субъединиц предотвращает спонтанную агрегацию и необходимо для корректного фолдинга в эндоплазматическом ретикулуме [23], при этом кросс-линкинг, возникающий при взаимодействии sIgE с мультивалентным антигеном, позволяет преодолеть «сопротивление» а-субъединиц возможному взаимодействию [24].

Связывание IgE с FcsRI является основным фактором, влияющим на стабилизацию и накопление FcsRI на поверхности гранулоцитов [25]. IgE-зависимое увеличение поверхностной экспрессии FcsRI ассоциировано с более высокой эффективностью тучных клеток секретировать гистамин, лейкотриен C4 и простагландин D2, что способствует

развитию более интенсивного иммунного ответа в случае воздействия аллергена. Наличие более интенсивного иммунного ответа при увеличенной экспрессии FcsRI подтверждает также работа Andersson CK и др., в которой продемонстрирована более высокая экспрессия FcsRI на поверхности тучных клеток, полученных в результате биопсии легочных тканей у пациентов с неконтролируемой астмой по сравнению с пациентами с контролируемой бронхиальной астмой и здоровыми донорами [26].

Эксперименты с тучными клетками костного мозга мышей показали, что взаимодействие IgE-FcsRI в отсутствие антигена защищает клетки от апоптоза в случае элиминации таких факторов роста, как IL-3 и фактор стволовых клеток [27]. Таким образом, взаимодействие IgE-FcsRI не только является основным фактором, усиливающим IgE-опосредованную аллергическую реакцию, но и одним из факторов, определяющих гомеостаз тучных клеток в тканях. 1.1.2.2 Взаимодействие IgE с FcsRII (CD23)

После появления в организме аллерген-специфических IgE иммунный ответ, направленный на борьбу с аллергеном и другими подобными антигенами, может существенно изменяться за счёт взаимодействия sIgE с рецептором CD23 (CLEC4J, FcsRII), или низкоаффинным рецептором IgE.

В состав CD23 входит внеклеточный С-терминальный домен, представляющий собой лектин C типа, который связан с мембраной протяженной «ножкой», а-спиралью. Помимо IgE, лигандами лектинового домена CD23 являются также рецептор комплемента 2-го типа CD21, а также ряд интегринов. Взаимодействие с подобными рецепторами осуществляется после высвобождения лектинового домена, которое происходит в результате протеолиза с участием CD23-шеддазы (металлопептидазы ADAM10).

В результате реализации альтернативного сплайсинга существуют 2 изоформы N-терминального цитоплазматического домена мембран-ассоциированной формы CD23. Одна из изоформ N-терминального цитоплазматического домена, характерная для CD23a, присутствует в основном на мембранах B-лимфоцитов, другая, характерная для CD23b, экспрессируется на гемопоэтических клетках, B- и T-лимфоцитах, полиморфонуклеарных лейкоцитах, фолликулярных дендритных клетках, а также эпителиальных клетках и стромальных клетках костного мозга [28].

Аффинность взаимодействия IgE-Fc с одиночным лектиновым доменом CD23 сравнительно невелика (Kd = ~10 5M), именно поэтому CD23 называют низкоаффинным рецептором IgE. Однако мембраносвязанные формы CD23, как правило, содержат 3 лектиновых домена, благодаря чему результирующее взаимодействие с IgE-Fc происходит

_о

c гораздо более высокой эффективностью (Kd= ~10 M) [29].

Связывающая активность CD23 млекопитающих как лектинов C типа зачастую определяется наличием определенных сахаров на лигандах и присутствием ионов кальция. Например, мышиные и коровьи CD23 способны связывать маннозу, N-ацетилглюкозамин, глюкозу и фукозу, а также гликопротеины, нередуцируемые концевые группы которых содержат эти сахара. В работе [30] было показано, что CD23 человека способны связываться и с дегликозилированными sIgE. Таким образом, взаимодействие sIgE-CD23 не является углевод-зависимым, а определяется белок-белковыми взаимодействиями, хотя и требует присутствия Ca2+.

В контексте реакции гиперчувствительности I типа одна из основных ролей CD23 -регуляция синтеза IgE. Так, в работе [31] было показано, что ингибирование синтеза CD23 малыми интерферирующими РНК, а также нарушение протеолиза лектинового домена CD23 за счёт ингибитора ADAM10 (GI254023X) приводит к подавлению синтеза IL-4 и IgE, тогда как добавление в систему рекомбинантного водорастворимого тримера CD23 увеличивает синтез IgE. Уровень IgE увеличивается даже в том случае, когда не происходит протеолиза мембраносвязанного CD23, что говорит о том, что положительная регуляция синтеза IgE осуществляется непосредственно водорастворимым CD23. Авторами также было показано, что тримеры CD23 взаимодействуют с мембранными IgE и CD21 на В-клетках, из чего был сделан вывод, что положительная регуляция IgE -изотип-специфический процесс, происходящий после реализации переключения изотипов, в который вовлечены мембранный IgE и СD21.

Для изучения ингибирования синтеза IgE Fellmann и др. использовали белки с анкириновым повтором (designed ankyrin repeat proteins - DARPins), которые способны специфично связываться с CD23 в месте расположения эпитопа для взаимодействия IgE-CD23. Ими было показано, что DARPin белки способны стабилизировать мембранный СD23 и специфично уменьшать синтез иммуноглобулинов изотипа E. При сравнении количества первичного мРНК транскрипта Cs-цепи и зрелой РНК методом количественной ПЦР через некоторое время после начала действия DARPin белков, было показано, что уровень первичного РНК транскрипта значимо не изменился, в то время как количество зрелой РНК существенно уменьшилось, тем самым определяя и снижение синтеза IgE. Таким образом, было показано, что при стабилизации мембраносвязанных CD23 возможен посттранскрипционный механизм ингибирования продукции IgE [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смолдовская Ольга Валерьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pawankar R. Allergic diseases and asthma: a global public health concern and a call to action / Pawankar R. // World Allergy Organization Journal - 2014. - Т. 7 - С.12.

2. Bisgaard H. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age / Bisgaard H., Li N., Bonnelykke K., Chawes

B.L.K., Skov T., Paludan-Muller G., Stokholm J., Smith B., Krogfelt K.A. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2011. - Т. 128 - № 3 - С.646- 652.e5.

3. Portelli M.A. Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association / Portelli M.A., Hodge E., Sayers I. // Clinical & Experimental Allergy

- 2014. - Т. 45 - № 1 - С.21-31.

4. Hellman L.T. Tracing the Origins of IgE, Mast Cells, and Allergies by Studies of Wild Animals / Hellman L.T., Akula S., Thorpe M., Fu Z. // Frontiers in Immunology - 2017. - Т. 8.

5. Platts-Mills T.A.E. The discovery of IgE 50 years later / Platts-Mills T.A.E., Heymann P.W., Commins S.P., Woodfolk J.A. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology - 2016. - Т. 116 -№ 3 - С.179-182.

6. Ishizaka K. Physicochemical properties of reaginic antibody / Ishizaka K., Ishizaka T. // Journal of Allergy - 1966. - Т. 37 - № 3 - С.169-185.

7. Robertson M.W. IgE structure-function relationships defined by sequence directed antibodies induced by synthetic peptides / Robertson M.W., Fu-Tong L. // Molecular Immunology - 1988.

- Т. 25 - № 2 - С.103-113.

8. Eckl-Dorna J. The majority of allergen-specific IgE in the blood of allergic patients does not originate from blood-derived B cells or plasma cells / Eckl-Dorna J., Pree I., Reisinger J., Marth K., Chen K.-W., Vrtala S., Spitzauer S., Valenta R., Niederberger V. // Clinical & Experimental Allergy - 2012. - Т. 42 - № 9 - С.1347-1355.

9. Eckl-Dorna J. What Is the Source of Serum Allergen-Specific IgE? / Eckl-Dorna J., Niederberger V. // Current Allergy and Asthma Reports - 2013. - Т. 13 - № 3 - С.281-287.

10. Eckl-Dorna J. Tracing IgE-Producing Cells in Allergic Patients / Eckl-Dorna J., Villazala-Merino S., Campion N.J., Byazrova M., Filatov A., Kudlay D., Karsonova A., Riabova K., Khaitov M., Karaulov A., Niederberger-Leppin V., Valenta R. // Cells - 2019. - Т. 8 - № 9 -

C.994.

11. Stoep N. Van Der In vivo andin vitro IgE isotype switching in human B lymphocytes:

Evidence for a predominantly direct IgM to IgE class switch program / Stoep N. Van Der, Korver W., Logtenberg T. // European Journal of Immunology - 1994. - T. 24 - № 6 - C.1307-1311.

12. Looney T.J. Human B-cell isotype switching origins of IgE / Looney T.J., Lee J.-Y., Roskin K.M., Hoh R.A., King J., Glanville J., Liu Y., Pham T.D., Dekker C.L., Davis M.M., Boyd S.D. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2016. - T. 137 - № 2 - C.579- 586.e7.

13. Lawrence M.G. Half-life of IgE in serum and skin: Consequences for anti-IgE therapy in patients with allergic disease / Lawrence M.G., Woodfolk J.A., Schuyler A.J., Stillman L.C., Chapman M.D., Platts-Mills T.A.E. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2017. - T. 139 - № 2 - C.422- 428.e4.

14. Wong K.J. IgE+ B cells are scarce, but allergen-specific B cells with a memory phenotype circulate in patients with allergic rhinitis / Wong K.J., Timbrell V., Xi Y., Upham J.W., Collins A.M., Davies J.M. // Allergy - 2015. - T. 70 - № 4 - C.420-428.

15. Eckl-Dorna J. Allergen-Specific Antibodies Regulate Secondary Allergen-Specific Immune Responses / Eckl-Dorna J., Villazala-Merino S., Linhart B., Karaulov A. V, Zhernov Y., Khaitov M., Niederberger-Leppin V., Valenta R. // Frontiers in Immunology - 2019. - T. 9.

16. Laffleur B. Self-Restrained B Cells Arise following Membrane IgE Expression / Laffleur B., Duchez S., Tarte K., Denis-Lagache N., Péron S., Carrion C., Denizot Y., Cogné M. // Cell Reports - 2015. - T. 10 - № 6 - C.900-909.

17. Laffleur B. B Cell Intrinsic Mechanisms Constraining IgE Memory / Laffleur B., Debeaupuis O., Dalloul Z., Cogné M. // Frontiers in Immunology - 2017. - T. 8.

18. Amarasekera M. Immunoglobulin E in health and disease / Amarasekera M. // Asia Pacific Allergy - 2011. - T. 1 - № 1 - C.12.

19. Knol E.F. Requirements for effective IgE cross-linking on mast cells and basophils / Knol E.F. // Molecular Nutrition & Food Research - 2006. - T. 50 - № 7 - C.620-624.

20. Burton O.T. Beyond immediate hypersensitivity: evolving roles for IgE antibodies in immune homeostasis and allergic diseases / Burton O.T., Oettgen H.C. // Immunological Reviews - 2011. - T. 242 - № 1 - C.128-143.

21. Turner H. Signalling through the high-affinity IgE receptor FcsRI / Turner H., Kinet J.-P. // Nature - 1999. - T. 402 - № S6760 - C.24-30.

22. Holowka D. Insights into immunoglobulin E receptor signaling from structurally defined

ligands / Holowka D., Sil D., Torigoe C., Baird B. // Immunological Reviews - 2007. - T. 217 -№ 1 - C.269-279.

23. Letourneur O. Glycosylation of Human Truncated FceRI a Chain Is Necessary for Efficient Folding in the Endoplasmic Reticulum / Letourneur O., Sechi S., Willette-Brown J., Robertson M.W., Kinet J.-P. // Journal of Biological Chemistry - 1995. - T. 270 - № 14 - C.8249-8256.

24. Galli S.J. IgE and mast cells in allergic disease / Galli S.J., Tsai M. // Nature Medicine -2012. - T. 18 - № 5 - C.693-704.

25. Kubo S. Drastic Up-Regulation of FcsRI on Mast Cells Is Induced by IgE Binding Through Stabilization and Accumulation of FcsRI on the Cell Surface / Kubo S., Matsuoka K., Taya C., Kitamura F., Takai T., Yonekawa H., Karasuyama H. // The Journal of Immunology - 2001. - T. 167 - № 6 - C.3427-3434.

26. Andersson C.K. Uncontrolled asthmatics have increased FceRI+ and TGF-ß-positive MCTC mast cells and collagen VI in the alveolar parenchyma / Andersson C.K., Weitoft M., Rydell-Törmänen K., Bjermer L., Westergren-Thorsson G., Erjefält J.S. // Clinical & Experimental Allergy - 2018. - T. 48 - № 3 - C.266-277.

27. Asai K. Regulation of Mast Cell Survival by IgE / Asai K., Kitaura J., Kawakami Y., Yamagata N., Tsai M., Carbone D.P., Liu F.-T., Galli S.J., Kawakami T. // Immunity - 2001. -T. 14 - № 6 - C.791-800.

28. Jegouzo S.A.F. CD23 is a glycan-binding receptor in some mammalian species / Jegouzo S.A.F., Feinberg H., Morrison A.G., Holder A., May A., Huang Z., Jiang L., Lasanajak Y., Smith D.F., Werling D., Drickamer K., Weis W.I., Taylor M.E. // Journal of Biological Chemistry - 2019. - T. 294 - № 41 - C.14845-14859.

29. Chen B.-H. Necessity of the stalk region for immunoglobulin E interaction with CD23 / Chen B.-H., Ma C., Caven T.H., Chan-Li Y., Beavil A., Beavil R., Gould H., Conrad D.H. // Immunology - 2002. - T. 107 - № 3 - C.373-381.

30. Vercelli D. The B-cell binding site on human immunoglobulin E / Vercelli D., Helm B., Marsh P., Padlan E., Geha R.S., Gouid H. // Nature - 1989. - T. 338 - № 6217 - C.649-651.

31. Cooper A.M. Soluble CD23 Controls IgE Synthesis and Homeostasis in Human B Cells / Cooper A.M., Hobson P.S., Jutton M.R., Kao M.W., Drung B., Schmidt B., Fear D.J., Beavil A.J., McDonnell J.M., Sutton B.J., Gould H.J. // The Journal of Immunology - 2012. - T. 188 -№ 7 - C.3199-3207.

32. Fellmann M. High affinity targeting of CD23 inhibits IgE synthesis in human B cells / Fellmann M., Buschor P., Rothlisberger S., Zellweger F., Vogel M. // Immunity, Inflammation and Disease - 2015. - T. 3 - № 4 - C.339-349.

33. Palaniyandi S. CD23-Dependent Transcytosis of IgE and Immune Complex across the Polarized Human Respiratory Epithelial Cells / Palaniyandi S., Tomei E., Li Z., Conrad D.H., Zhu X. // The Journal of Immunology - 2011. - T. 186 - № 6 - C.3484-3496.

34. Li H. Transcytosis of IgE-Antigen Complexes by CD23a in Human Intestinal Epithelial Cells and Its Role in Food Allergy / Li H., Nowak-Wegrzyn A., Charlop-Powers Z., Shreffler W., Chehade M., Thomas S., Roda G., Dahan S., Sperber K., Berin M.C. // Gastroenterology -2006. - T. 131 - № 1 - C.47-58.

35. Corominas M. CD23 expression on B-lymphocytes and its modulation by cytokines in allergic patients / Corominas M., Mestre M., Bas J., Verdauer J., Valls A., Romeu A., Buendia E. // Clinical & Experimental Allergy - 1993. - T. 23 - № 7 - C.612-617.

36. Wilcock L.K. IgE-Facilitated Antigen Presentation: Role in Allergy and the Influence of Allergen Immunotherapy / Wilcock L.K., Francis J.N., Durham S.R. // Immunology and Allergy Clinics of North America - 2006. - T. 26 - № 2 - C.333-347.

37. Heijden F.L. van der Relationship between facilitated allergen presentation and the presence of allergen-specific IgE in serum of atopic patients / Heijden F.L. van der, Neerven R.J. van, Kapsenberg M L. // Clinical & Experimental Immunology - 1995. - T. 99 - № 2 - C.289-293.

38. Wu J. Functional Fcgamma Receptor Polymorphisms Are Associated with Human Allergy / Wu J., Lin R., Huang J., Guan W., Oetting W.S., Sriramarao P., Blumenthal M.N. // PLoS ONE - 2014. - T. 9 - № 2 - C.e89196.

39. Gillis C. Contribution of human FcyRs to disease with evidence from human polymorphisms and transgenic animal studies // Front. Immunol. - 2014. - T. 5. - № 254.

40. Khodoun M. V Identification of markers that distinguish IgE- from IgG-mediated anaphylaxis / Khodoun M. V, Strait R., Armstrong L., Yanase N., Finkelman F.D. // Proceedings of the National Academy of Sciences - 2011. - T. 108 - № 30 - C.12413-12418.

41. Kaneko M. Allergen-specific IgG1 and IgG3 through FcyRII induce eosinophil degranulation / Kaneko M., Swanson M.C., Gleich G.J., Kita H. // Journal of Clinical Investigation - 1995. -T. 95 - № 6 - C.2813-2821.

42. Jonsson F. Human FcyRIIA induces anaphylactic and allergic reactions / Jonsson F.,

Mancardi D.A., Zhao W., Kita Y., Iannascoli B., Khun H., Rooijen N. Van, Shimizu T., Schwartz L.B., Daeron M., Bruhns P. // Blood - 2012. - T. 119 - № 11 - C.2533-2544.

43. Tsujimura Y. Basophils Play a Pivotal Role in Immunoglobulin-G-Mediated but Not Immunoglobulin-E-Mediated Systemic Anaphylaxis / Tsujimura Y., Obata K., Mukai K., Shindou H., Yoshida M., Nishikado H., Kawano Y., Minegishi Y., Shimizu T., Karasuyama H. // Immunity - 2008. - T. 28 - № 4 - C.581-589.

44. Vadas P. Platelet-Activating Factor, PAF acetylhydrolase, and severe anaphylaxis / Vadas P., Gold M., Perelman B., Liss G.M., Lack G., Blyth T., Simons F.E.R., Simons K.J., Cass D., Yeung J. // New England Journal of Medicine - 2008. - T. 358 - № 1 - C.28-35.

45. Jönsson F. Mouse and human neutrophils induce anaphylaxis / Jönsson F., Mancardi D.A., Kita Y., Karasuyama H., Iannascoli B., Rooijen N. Van, Shimizu T., Daeron M., Bruhns P. // Journal of Clinical Investigation - 2011. - T. 121 - № 4 - C.1484-1496.

46. Jönsson F. An IgG-induced neutrophil activation pathway contributes to human drug-induced anaphylaxis / Jönsson F., Chaisemartin L. De, Granger V., Gouel-Cheron A., Gillis C.M., Zhu Q., Dib F., Nicaise-Roland P., Ganneau C., Hurtado-Nedelec M., Paugam-Burtz C., Necib S., Keita-Meyer H., Dorze M. Le, Cholley B., Langeron O., Jacob L., Plaud B., Fischler M., Sauvan C., Guinnepain M.T., Montravers P., Aubier M., Bay S., Neukirch C., Tubach F., Longrois D., Chollet-Martin S., Bruhns P. // Science Translational Medicine - 2019. - T. 11 - № 500.

47. Montanez M.I. Epidemiology, mechanisms, and diagnosis of drug-induced anaphylaxis // Front. Immunol. - 2017. - T. 8. - № MAY.

48. Beutier H. Platelets expressing IgG receptor FcyRIIA/CD32A determine the severity of experimental anaphylaxis / Beutier H., Hechler B., Godon O., Wang Y., Gillis C.M., Chaisemartin L. De, Gouel-Cheron A., Magnenat S., Macdonald L.E., Murphy A.J., Chollet-Martin S., Longrois D., Gachet C., Bruhns P., Jönsson F. // Science Immunology - 2018. - T. 3 -№ 22.

49. Tzeng S.J. FcyRIIB mediates antigen-independent inhibition on human B lymphocytes through Btk and p38 MAPK / Tzeng S.J., Li W.Y., Wang H.Y. // Journal of Biomedical Science - 2015. - T. 22.

50. Cassard L. Fcy Receptors Inhibit Mouse and Human Basophil Activation / Cassard L., Jönsson F., Arnaud S., Daeron M. // The Journal of Immunology - 2012. - T. 189 - № 6 -C.2995-3006.

51. Dharajiya N. FcyRIIb inhibits allergic lung inflammation in a murine model of allergic

asthma / Dharajiya N., Vaidya S. V., Murai H., Cardenas V., Kurosky A., Boldogh I., Sur S.A. // PLoS ONE - 2010. - T. 5 - № 2.

52. Burton O.T. Allergen-specific IgG antibody signaling through FcyRIIb promotes food tolerance / Burton O.T., Tamayo J.M., Stranks A.J., Koleoglou K.J., Oettgen H.C. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2018. - T. 141 - № 1 - C.189- 201.e3.

53. Williams J.W. The Contribution of Allergen-Specific IgG to the Development of Th2-Mediated Airway Inflammation / Williams J.W., Tjota M.Y., Sperling A.I. // Journal of Allergy - 2012. - T. 2012 - C.1-9.

54. Gocki J. Role of immunoglobulin G antibodies in diagnosis of food allergy / Gocki J., Bartuzi Z. // Advances in Dermatology and Allergology - 2016. - T. 4 - C.253-256.

55. Warrington R.J. Lack of Correlation between Severity of Clinical Symptoms, Skin Test Reactivity, and Radioallergosorbent Test Results in Venom-Allergic Patients / Warrington R.J. // Allergy, Asthma, and Clinical Immunology - 2006. - T. 02 - № 02 - C.62.

56. Benhamou A.H. Correlation between specific immunoglobulin E levels and the severity of reactions in egg allergic patients / Benhamou A.H., Zamora S.A., Eigenmann P.A. // Pediatric Allergy and Immunology - 2008. - T. 19 - № 2 - C.173-179.

57. Spuergin P. Allergenic epitopes of bovine as1-casein recognized by human IgE and IiG / Spuergin P., Mueller H., Walter M., Schiltz E., Forster J. // Allergy - 1996. - T. 51 - № 5 -C.306-312.

58. Chatchatee P. Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on as1-casein: Differences in patients with persistent and transient cow's milk allergy / Chatchatee P., Jarvinen K.-M., Bardina L., Beyer K., Sampson H.A. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2001. - T. 107 -№ 2 - C.379-383.

59. Aalberse R.C. Immunoglobulin G4: an odd antibody / Aalberse R.C., Stapel S.O., Schuurman J., Rispens T. // Clinical & Experimental Allergy - 2009. - T. 39 - № 4 - C.469-477.

60. Custovic A. Allergen-specific IgG antibody levels modify the relationship between allergen-specific IgE and wheezing in childhood / Custovic A., Soderstrom L., Ahlstedt S., Sly P.D., Simpson A., Holt P.G. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2011. - T. 127 - № 6 -C.1480-1485.

61. Feng M. Functional and Immunoreactive Levels of IgG4 Correlate with Clinical Responses

during the Maintenance Phase of House Dust Mite Immunotherapy / Feng M., Su Q., Lai X., Xian M., Shi X., Wurtzen P.A., Qin R., Zeng X., Li J. // The Journal of Immunology - 2018. -Т. 200 - № 12 - С.3897-3904.

62. Климович В.Б. Иммуноглобулин A (IgA) и его рецепторы / Климович В.Б., Самойлович М.П. // Медицинская иммунология - 2014. - Т. 8 - № 4 - С.483.

63. Burks A.W.Middleton's Allergy: Principles and Practice: Eighth Edition / A. W. Burks, S. T. Holgate, R. E. O'Hehir, L. B. Bacharier, D. H. Broide, G. K. Hershey, R. S. Peebles - Elsevier Inc., 2020.- 1-1840c.

64. Mantis N.J. Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut / Mantis N.J., Rol N., Corthesy B. // Mucosal Immunology - 2011. - Т. 4 - № 6 - С.603-611.

65. Ludviksson B.R. Allergic diseases and asthma in relation to serum immunoglobulins and salivary immunoglobulin A in pre-school children: a follow-up community-based study / Ludviksson B.R., Arason G.J., Thorarensen O., Ardal B., Valdimarsson H. // Clinical & Experimental Allergy - 2005. - Т. 35 - № 1 - С.64-69.

66. Diana J. Secretory IgA Induces Tolerogenic Dendritic Cells through SIGNR1 Dampening Autoimmunity in Mice / Diana J., Moura I.C., Vaugier C., Gestin A., Tissandie E., Beaudoin L., Corthesy B., Hocini H., Lehuen A., Monteiro R.C. // The Journal of Immunology - 2013. - Т. 191 - № 5 - С.2335-2343.

67. Pasquier B. Differential expression and function of IgA receptors (CD89 and CD71) during maturation of dendritic cells / Pasquier B., Lepelletier Y., Baude C., Hermine O., Monteiro R.C. // Journal of Leukocyte Biology - 2004. - Т. 76 - № 6 - С.1134-1141.

68. Lamkhioued B. Human eosinophils express a receptor for secretory component. Role in secretory IgA-dependent activation / Lamkhioued B., Gounni A.S., Gruart V., Pierce A., Capron A., Capron M. // European Journal of Immunology - 1995. - Т. 25 - № 1 - С.117-125.

69. Sousa-Pereira P. de IgA: Structure, Function, and Developability / Sousa-Pereira P. de, Woof J.M. // Antibodies - 2019. - Т. 8 - № 4 - С.57.

70. Pasquier B. Identification of FcaRI as an inhibitory receptor that controls inflammation: Dual role of FcRy ITAM / Pasquier B., Launay P., Kanamaru Y., Moura I.C., Pfirsch S., Ruffie C., Henin D., Benhamou M., Pretolani M., Blank U., Monteiro R.C. // Immunity - 2005. - Т. 22 -№ 1 - С.31-42.

71. Ludviksson B.R. Correlation between serum immunoglobulin A concentrations and allergic

manifestations in infants / Ludviksson B.R., Eiriksson T.H., Ardal B., Sigfusson A., Valdimarsson H. // The Journal of Pediatrics - 1992. - T. 121 - № 1 - C.23-27.

72. Wright B.L. Component-resolved analysis of IgA, IgE, and IgG4 during egg OIT identifies markers associated with sustained unresponsiveness / Wright B.L., Kulis M., Orgel K.A., Burks A.W., Dawson P., Henning A.K., Jones S.M., Wood R.A., Sicherer S.H., Lindblad R.W., Stablein D., Leung D.Y.M., Vickery B.P., Sampson H.A. // Allergy - 2016. - T. 71 - № 11 -C.1552-1560.

73. Pilette C. Grass Pollen Immunotherapy Induces an Allergen-Specific IgA2 Antibody Response Associated with Mucosal TGF-ß Expression / Pilette C., Nouri-Aria K.T., Jacobson M R., Wilcock L.K., Detry B., Walker S.M., Francis J.N., Durham S R. // The Journal of Immunology - 2007. - T. 178 - № 7 - C.4658-4666.

74. Wan K.-S. The critical role of allergen-specific IgE, IgG4 and IgA antibodies in the tolerance of IgE-mediated food sensitisation in primary school children / Wan K.-S., Wu H.-L., Yang W., Wu K.-G., Wu T.-C., Hwang B. // Food and Agricultural Immunology - 2012. - T. 23 - № 2 -C.93-98.

75. Jimenez-Saiz R. The Multifaceted B Cell Response in Allergen Immunotherapy / Jimenez -Saiz R., Patil S.U. // Current Allergy and Asthma Reports - 2018. - T. 18 - № 12.

76. Aw M. Atopic March: Collegium Internationale Allergologicum Update 2020 / Aw M., Penn J., Gauvreau G.M., Lima H., Sehmi R. // International Archives of Allergy and Immunology -2019. - T. 181 - № 1 - C.1-10.

77. Irvine A.D. Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases / Irvine A.D., McLean W.H.I., Leung D.Y.M. // New England Journal of Medicine - 2011. - T. 365 - № 14 -C.1315-1327.

78. Koseki R. Effect of filaggrin loss-of-function mutations on atopic dermatitis in young age: a longitudinal birth cohort study / Koseki R., Morii W., Noguchi E., Ishikawa M., Yang L., Yamamoto-Hanada K., Narita M., Saito H., Ohya Y. // Journal of Human Genetics - 2019. - T. 64 - № 9 - C.911-917.

79. Thyssen J.P. Causes of epidermal filaggrin reduction and their role in the pathogenesis of atopic dermatitis / Thyssen J.P., Kezic S. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2014. - T. 134 - № 4 - C.792-799.

80. Peng W. Pathogenesis of atopic dermatitis / Peng W., Novak N. // Clinical & Experimental Allergy - 2015. - T. 45 - № 3 - C.566-574.

81. Benedictis F.M. de The allergic sensitization in infants with atopic eczema from different countries / Benedictis F.M. de, Franceschini F., Hill D., Naspitz C., Simons F.E.R., Wahn U., Warner J.O., Longueville M. de // Allergy - 2009. - T. 64 - № 2 - C.295-303.

82. McPherson T. Current understanding in pathogenesis of atopic dermatitis / McPherson T. // Indian Journal of Dermatology - 2016. - T. 61 - № 6 - C.649.

83. Novak N. An update on the role of human dendritic cells in patients with atopic dermatitis / Novak N. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2012. - T. 129 - № 4 - C.879-886.

84. Spergel J. Atopic dermatitis and the atopic march / Spergel J. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2003. - T. 112 - № 6 - C.S118-S127.

85. Pawankar R. Overview on the pathomechanisms of allergic rhinitis / Pawankar R., Mori S., Ozu C., Kimura S. // Asia Pacific Allergy - 2011. - T. 1 - № 3 - C.157.

86. Corsico A.G. Allergen-Specific Immunoglobulin E and Allergic Rhinitis Severity / Corsico A G., Amici M. De, Ronzoni V., Giunta V., Mennitti M.C., Viscardi A., Marseglia G.L., Ciprandi G. // Allergy & Rhinology - 2017. - T. 8 - № 1 - C.ar.2017.8.0187.

87. Cameron L. Local synthesis of e germline gene transcripts, IL-4, and IL-13 in allergic nasal mucosa after ex vivo allergen exposure / Cameron L., Hamid Q., Wright E., Nakamura Y., Christodoulopoulos P., Muro S., Frenkiel S., Lavigne F., Durham S., Gould H. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2000. - T. 106 - № 1 - C.46-52.

88. Powe D.G. "Entopy": localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy / Powe D.G., Jagger C., Kleinjan A., Carney A.S., Jenkins D., Jones N.S. // Clinical & Experimental Allergy - 2003. - T. 33 - № 10 - C.1374-1379.

89. Naclerio R.M. Allergic rhinitis // N. Engl. J. Med. - 1991. - T. 325. - № 12. - 860-869c.

90. Pawankar R. Synergestic induction of TARC in nasal epithelial cells and fibroblasts by IL-4/IL-13 and TNF-alpha, and its relation to CCR4+ IL-4+ T cells in patients with allergic rhinitis / Pawankar R., Yamagishi S., Nonaka M., Hirai K., Ozu C., Watanabe S. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2003. - T. 111 - № 2 - C.S348.

91. Terada N. RANTES production in nasal epithelial cells and endothelial cells / Terada N., Maesako K., Hamano N., Ikeda T., Sai M., Yamashita T., Fukuda S., Konno A. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 1996. - T. 98 - № 6 - C.S230-S237.

92. Skoner D.P. Allergic rhinitis: Definition, epidemiology, pathophysiology, detection, and diagnosis / Skoner D.P. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2001. - T. 108 - № 1 -

C.S2-S8.

93. Shen Z.-J. Determinants of eosinophil survival and apoptotic cell death / Shen Z.-J., Malter J.S. // Apoptosis - 2015. - Т. 20 - № 2 - С.224-234.

94. London N.R. The Role of the Sinonasal Epithelium in Allergic Rhinitis / London N.R., Ramanathan M. // Otolaryngologic Clinics of North America - 2017. - Т. 50 - № 6 - С.1043-1050.

95. Bonay M. Changes in airway inflammation following nasal allergic challenge in patients with seasonal rhinitis / Bonay M., Neukirch C., Grandsaigne M., Leçon-Malas V., Ravaud P., Dehoux M., Aubier M. // Allergy - 2006. - Т. 61 - № 1 - С.111-118.

96. Иванова Н.А. Коморбидность аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей / Иванова Н.А. // Медицинский совет - 2014. - № 6 - С.54-58.

97. Bateman E.D. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary // Eur. Respir. J. - 2008. - Т. 31. - № 1. - 143-178с.

98. Zimmermann N. Chemokines in asthma: Cooperative interaction between chemokines and IL-13 / Zimmermann N., Hershey G.K., Foster P.S., Rothenberg M.E. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2003. - Т. 111 - № 2 - С.227-242.

99. Grunig G. Requirement for IL-13 Independently of IL-4 in Experimental Asthma / Grunig G., Warnock M., Wakil A.E., Venkayya R., Brombacher F., Rennick D.M., Sheppard D., Mohrs M., Donaldson D.D., Locksley R.M., Corry D.B. // Science - 1998. - Т. 282 - № 5397 -С.2261-2263.

100. Possa S.S. Eosinophilic Inflammation in Allergic Asthma / Possa S.S., Leick E.A., Prado C.M., Martins M.A., Tibério I.F.L.C. // Frontiers in Pharmacology - 2013. - Т. 4.

101. Royer P.-J. The Mannose Receptor Mediates the Uptake of Diverse Native Allergens by Dendritic Cells and Determines Allergen-Induced T Cell Polarization through Modulation of IDO Activity / Royer P.-J., Emara M., Yang C., Al-Ghouleh A., Tighe P., Jones N., Sewell H.F., Shakib F., Martinez-Pomares L., Ghaemmaghami A.M. // The Journal of Immunology - 2010. -Т. 185 - № 3 - С.1522-1531.

102. Holgate S.T. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma / Holgate

S T., Davies D.E., Lackie P.M., Wilson S.J., Puddicombe S.M., Lordan J.L. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2000. - Т. 105 - № 2 - С.193-204.

103. Holgate S.T. Mechanisms of asthma and implications for its prevention and treatment: a

personal journey / Holgate S.T. // Allergy, asthma & immunology research - 2013. - T. 5 - № 6

- C.343-347.

104. Jarvis D.L. Epidemiology of Asthma, Atopy, and Atopic Disease Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009. - 1239-1258c.

105. Baldacara R.P. de C. Prevalence of allergen sensitization, most important allergens and factors associated with atopy in children / Baldacara R.P. de C., Fernandes M. de F.M., Baldacara L., Aun W.T., Mello J.F. de, Pires M.C. // Sao Paulo Medical Journal - 2013. - T. 131

- № 5 - C.301-308.

106. Augé J. EAACI Position paper on the standardization of nasal allergen challenges / Augé J., Vent J., Agache I., Airaksinen L., Campo Mozo P., Chaker A., Cingi C., Durham S., Fokkens W., Gevaert P., Giotakis A., Hellings P., Herknerova M., Hox V., Klimek L., Melia C. La, Mullol J., Muluk N.B., Muraro A., Naito K., Pfaar O., Riechelmann H., Rondon C., Rudenko M., Samolinski B., Tasca I., Tomazic P., Vogt K., Wagenmann M., Yeryomenko G., Zhang L., Mösges R. // Allergy - 2018. - T. 73 - № 8 - C.1597-1608.

107. Eigenmann P.A. Do we still need oral food challenges for the diagnosis of food allergy? / Eigenmann P.A. // Pediatric Allergy and Immunology - 2018. - T. 29 - № 3 - C.239-242.

108. Bains P. Skin prick test in patients with chronic allergic skin disorders / Bains P., Dogra A. // Indian journal of dermatology - 2015. - T. 60 - № 2 - C.159-164.

109. Gallmeier K. Prediction of new-onset asthma and nasal allergy by skin prick test and RAST in a cohort of adults / Gallmeier K., Becker E., Kirsten A., Wolke G., Manuwald O., Meyer H., Magnussen H., Nowak D., Heinrich J. // European Respiratory Journal - 2013. - T. 43 - № 1 -C.92-102.

110. Krouse J.H. Sensitivity and Specificity of Prick and Intradermal Testing in Predicting Response to Nasal Provocation with Timothy Grass Antigen / Krouse J.H., Sadrazodi K., Kerswill K. // Otolaryngology-Head and Neck Surgery - 2004. - T. 131 - № 3 - C.215-219.

111. Wood R.A. A comparison of skin prick tests, intradermal skin tests, and RASTs in the diagnosis of cat allergy / Wood R.A., Phipatanakul W., Hamilton R.G., Eggleston P.A. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 1999. - T. 103 - № 5 - C.773-779.

112. Malling H.-J. Diagnosis and Immunotherapy of Mould Allergy. / Malling H.-J., Dreborg S., Weeke B. // Allergy - 1986. - T. 41 - № 7 - C.507-519.

113. Fernández C. Asthma related to Alternaría sensitization: an analysis of skin-test and serum-

specific IgE efficiency based on the bronchial provocation test / Fernández C., Bevilacqua E., Fernández N., Gajate P., la Cámara A.G. de, Garcimartín M., Vives R., Rodríguez J. // Clinical & Experimental Allergy - 2010. - Т. 41 - № 5 - С.649-656.

114. Macchia D. Guidelines for the use and interpretation of diagnostic methods in adult food allergy / Macchia D., Melioli G., Pravettoni V., Nucera E., Piantanida M., Caminati M., Campochiaro C., Yacoub M.-R., Schiavino D., Paganelli R., Gioacchino M. Di, Food Allergy Study Group (ATI) of the Italian Society of Allergy A. and C.I. (SIAAIC) // Clinical and molecular allergy : CMA - 2015. - Т. 13 - С.27.

115. Liccardi G.Systemic reactions from skin testing: literature review / G. Liccardi, G. D'amato, G. W. Canonica, A. Salzillo, A. Piccolo, G. Passalacqua - , 2006.- 75-78c.

116. Hemmings O. Basophil Activation Test: Old and New Applications in Allergy / Hemmings O., Kwok M., McKendry R., Santos A.F. // Current allergy and asthma reports - 2018. - Т. 18 -№ 12 - С.77.

117. Арефьева А.С. Аллергия и иммунитет: молекулярная диагностика, терапия и возможные механизмы развития // Молекулярная биология. - 2017. - Т. 51. - № 2. - 227-239с.

118. Ebo D.G. Validation of a two-color flow cytometric assay detecting in vitro basophil activation for the diagnosis of IgE-mediated natural rubber latex allergy / Ebo D.G., Lechkar B., Schuerwegh A.J., Bridts C.H., Clerck L S. De, Stevens W.J. // Allergy - 2002. - Т. 57 - № 8 -С.706-712.

119. Sanz M.L. Allergen-induced basophil activation: CD63 cell expression detected by flow cytometry in patients allergic to Dermatophagoides pteronyssinus and Lolium perenne / Sanz M L., Sanchez G., Gamboa P.M., Vila L., Uasuf C., Chazot M., Dieguez I., Weck A L. De // Clinical & Experimental Allergy - 2001. - Т. 31 - № 7 - С.1007-1013.

120. Santos A.F. Basophil activation test discriminates between allergy and tolerance in peanut-sensitized children / Santos A.F., Douiri A., Bécares N., Wu S.-Y., Stephens A., Radulovic S., Chan S.M.H., Fox A.T., Toit G. Du, Turcanu V., Lack G. // The Journal of allergy and clinical immunology - 2014. - Т. 134 - № 3 - С.645-652.

121. Mehlich J. The basophil activation test differentiates between patients with alpha-gal syndrome and asymptomatic alpha-gal sensitization / Mehlich J., Fischer J., Hilger C., Swiontek K., Morisset M., Codreanu-Morel F., Schiener M., Blank S., Ollert M., Darsow U., Biedermann T., Eberlein B. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2019. - Т. 143 - № 1 - С.182-

122. Salas M. Use of the Basophil Activation Test May Reduce the Need for Drug Provocation in Amoxicillin-Clavulanic Allergy / Salas M., Fernández-Santamaría R., Mayorga C., Barrionuevo E., Ariza A., Posadas T., Laguna J.J., Montañez M.I., Molina N., Fernández T.D., Torres M.J. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice - 2018. - Т. 6 - № 3 - С.1010- 1018.e2.

123. Oda Y. Establishment of the basophil activation test to detect photoallergens in solar urticaria / Oda Y., Washio K., Fukunaga A., Mizuno M., Hirai H., Imamura S., Hatakeyama M., Ogura K., Nishigori C. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice - 2020.

124. Романова И.В. Тест активации базофилов: технология метода и его применение в клинической практике / Романова И.В., Гончаров А.Е. // Иммунопатология, аллергология, инфектология - 2018. - № 1 - С.26-34.

125. Mukai K. Assessing basophil activation by flow cytometry and mass cytometry in blood stored 24 hours before analysis Kaori / Mukai K., Gaudenzio N., Gupta S., Vivanco N., Bendall C., Maecker H.T., Chinthrajah R.S., Tsai M., Nadeau K.C., Galli S.J., Immune H., Alto P. -2018. - Т. 139 - № 3 - С.889-899.

126. Grover A.Basophil Activation Test: Validation of a Flow Cytometry-Based Ex Vivo Pharmacodynamic Marker / A. Grover, S. Ramanan, V. Litwin - , 2017.

127. Hedlin G. Allergy Diagnosis in Children and Adults: Performance of a New Point-of-Care Device, ImmunoCAP Rapid / Hedlin G., Moreno C., Petersson C.J., Lilja G., Toledano F.L., García A.N., Nordvall L., Palmqvist M., Rak S., Ahlstedt S., Borres M.P. // World Allergy Organization Journal - 2009. - Т. 2 - № 7 - С.138-143.

128. Evjenth B. Establishing IMMULITE® 2000 cut-off values for serum allergen-specific immunoglobulin and exploring their relationship to exhaled nitric oxide / Evjenth B., Hansen T.E., Brekke O.-L., Holt J. // Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) - 2014. - Т. 103 - № 7 -С.759-765.

129. Furuya K. Predictive values of egg-specific IgE by two commonly used assay systems for the diagnosis of egg allergy in young children: a prospective multicenter study / Furuya K., Nagao M., Sato Y., Ito S., Fujisawa T., investigators I. // Allergy - 2016. - Т. 71 - № 10 -С.1435-1443.

130. Graham F. Specific IgE Decision Point Cutoffs in Children with IgE-Mediated Wheat Allergy and a Review of the Literature / Graham F., Caubet J.C., Ramadan S., Spoerl D.,

Eigenmann P.A. // International Archives of Allergy and Immunology - 2020. - T. 181 - № 4 -C.296-300.

131. Ebo D.G. Immunoglobulin E antibodies to rocuronium: A new diagnostic tool / Ebo D.G., Venemalm L., Bridts C.H., Degerbeck F., Hagberg H., Clerck L.S. De, Stevens W.J. // Anesthesiology - 2007. - T. 107 - № 2 - C.253-259.

132. Nam Y.H. Proper Cut-off Levels of Serum Specific IgE to Cefaclor for Patients with Cefaclor Allergy / Nam Y.H., Lee S.H., Rhyou H.I., Lee Y.S., Park S.H., Lee Y.H., Shin Y.S., Park H.S., Ye Y.M. // Yonsei medical journal - 2018. - T. 59 - № 8 - C.968-974.

133. Hamilton R.G. Accuracy of US Food and Drug Administration-cleared IgE antibody assays in the presence of anti-IgE (omalizumab) / Hamilton R.G. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2006. - T. 117 - № 4 - C.759-766.

134. Yang J. Comparison of allergen-specific IgE levels between Immulite 2000 and ImmunoCAP systems against six inhalant allergens and ten food allergens / Yang J., Lee H., Choi A.R., Park K.H., Ryu J.H., Oh E.-J. // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation - 2018. - T. 78 - № 7-8 - C.606-612.

135. Hamilton R.G. Extension of food allergen specific IgE ranges from the ImmunoCAP to the IMMULITE systems / Hamilton R.G., Mudd K., White M.A., Wood R.A. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology - 2011. - T. 107 - № 2 - C.139-144.

136. Kleine-Tebbe J. Quality management in IgE-based allergy diagnostics / Kleine-Tebbe J., Poulsen L.K., Hamilton R.G. // LaboratoriumsMedizin - 2016. - T. 40 - № 2.

137. Calamelli E. Component-Resolved Diagnosis in Food Allergies / Calamelli E., Liotti L., Beghetti I., Piccinno V., Serra L., Bottau P. // Medicina (Kaunas, Lithuania) - 2019. - T. 55 - № 8 - C.498.

138. Ahn K. The usefulness of component-resolved diagnostics in food allergy / Ahn K. // Allergy, asthma & immunology research - 2014. - T. 6 - № 2 - C.103-104.

139. Hamilton R.G. Microarray Technology Applied to Human Allergic Disease / Hamilton R.G. // Microarrays (Basel, Switzerland) - 2017. - T. 6 - № 1 - C.3.

140. Lupinek C. Advances in allergen-microarray technology for diagnosis and monitoring of allergy: the MeDALL allergen-chip / Lupinek C., Wollmann E., Baar A., Banerjee S., Breiteneder H., Broecker B.M., Bublin M., Curin M., Flicker S., Garmatiuk T., Hochwallner H., Mittermann I., Pahr S., Resch Y., Roux K.H., Srinivasan B., Stentzel S., Vrtala S., Willison L.N.,

Wickman M., L0drup-Carlsen K.C., Anto J.M., Bousquet J., Bachert C., Ebner D., Schlederer T., Harwanegg C., Valenta R. // Methods (San Diego, Calif.) - 2014. - T. 66 - № 1 - C.106-119.

141. Wollmann E. Reduction in allergen-specific IgE binding as measured by microarray:

A possible surrogate marker for effects of specific immunotherapy / Wollmann E., Lupinek C., Kundi M., Selb R., Niederberger V., Valenta R. // The Journal of allergy and clinical immunology - 2015. - T. 136 - № 3 - C.806- 809.e7.

142. Kumar R. A Comparative Study of Skin Prick Test versus Serum-Specific IgE Measurement in Indian Patients with Bronchial Asthma and Allergic Rhinitis / Kumar R., Gupta N., Kanuga J., Kanuga M. // The Indian journal of chest diseases & allied sciences - 2015. - T. 57 - № 2 - C.81-85.

143. Asha'ari Z.A. Comparison of serum specific ige with skin prick test in the diagnosis of allergy in malaysia / Asha'ari Z.A., Suhaimi Y., Yusof R.A., Rushdan I., Maraina C.H.C. // Medical Journal of Malaysia - 2011. - T. 66 - № 3 - C.202-206.

144. Lee J.H. Performance of the PROTIA™ Allergy-Q® System in the Detection of Allergen-specific IgE: A Comparison With the ImmunoCAP® System / Lee J.H., Park H.J., Park K.H., Jeong K.Y., Park J.W. // Allergy, asthma & immunology research - 2015. - T. 7 - № 6 - C.565-572.

145. Kim J.K. Comparison Study between MAST CLA and OPTIGEN / Kim J.K., Yoon Y.-M., Jang W.-J., Choi Y.-J., Hong S.-C., Cho J.H. // American Journal of Rhinology & Allergy -2011. - T. 25 - № 4 - C.e156-e159.

146. Hage M. van Performance evaluation of ImmunoCAP® ISAC 112: a multi-site study / Hage M. van, Schmid-Grendelmeier P., Skevaki C., Plebani M., Canonica W., Kleine-Tebbe J., Nystrand M., Jafari-Mamaghani M., Jakob T. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) - 2017. - T. 55 - № 4.

147. King E.-M. Simultaneous detection of total and allergen-specific IgE by using purified allergens in a fluorescent multiplex array / King E.-M., Vailes L.D., Tsay A., Satinover S.M., Chapman M.D. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2007. - T. 120 - № 5 -C.1126-1131.

148. Tsai C.-T. Isotype-specific agglutination-PCR (ISAP): A sensitive and multiplex method for measuring allergen-specific IgE / Tsai C.-T., Mukai K., Robinson P. V, Gray M.A., Waschmann M.B., Lyu S.-C., Tsai M., Chinthrajah R.S., Nadeau K.C., Bertozzi C.R., Galli S.J. // The Journal of allergy and clinical immunology - 2018. - T. 141 - № 5 - C.1901- 1904.e15.

149. Hiller R. Microarrayed allergen molecules: diagnostic gatekeepers for allergy treatment / Hiller R., Laffer S., Harwanegg C., Huber M., Schmidt W.M., Twardosz A., Barletta B., Becker W.M., Blaser K., Breiteneder H., Chapman M., Crameri R., Duchene M., Ferreira F., Fiebig H., Hoffmann-Sommergruber K., King T.P., Kleber-Janke T., Kurup V.P., Lehrer S.B., Lidholm J., Müller U., Pini C., Reese G., Scheiner O., Scheynius A., Shen H.-D., Spitzauer S., Suck R., Swoboda I., Thomas W., Tinghino R., Hage-Hamsten M. Van, Virtanen T., Kraft D., Müller M.W., Valenta R. // The FASEB Journal - 2002. - T. 16 - № 3 - C.414-416.

150. Griffiths R.L.M. Comparison of the Performance of Skin Prick, ImmunoCAP, and ISAC Tests in the Diagnosis of Patients with Allergy / Griffiths R.L.M., El-Shanawany T., Jolles S.R.A., Selwood C., Heaps A.G., Carne E.M., Williams P.E. // International Archives of Allergy and Immunology - 2017. - T. 172 - № 4 - C.215-223.

151. Heaps A. The utility of the ISAC allergen array in the investigation of idiopathic anaphylaxis / Heaps A., Carter S., Selwood C., Moody M., Unsworth J., Deacock S., Sumar N., Bansal A., Hayman G., El-Shanawany T., Williams P., Kaminski E., Jolles S. // Clinical and experimental immunology - 2014. - T. 177 - № 2 - C.483-490.

152. Kim T.-E. Quantitative measurement of serum allergen-specific IgE on protein chip / Kim T.-E., Park S.-W., Cho N.-Y., Choi S.-Y., Yong T.-S., Nahm B.-H., Lee S., Noh G. // Experimental & Molecular Medicine - 2002. - T. 34 - № 2 - C.152-158.

153. Lebrun S.J. Development of a sensitive, colorometric microarray assay for allergen-responsive human IgE / Lebrun S.J., Petchpud W.N., Hui A., McLaughlin C.S. // Journal of Immunological Methods - 2005. - T. 300 - № 1-2 - C.24-31.

154. Williams P. Evaluation of a novel automated allergy microarray platform compared with three other allergy test methods / Williams P., Önell A., Baldracchini F., Hui V., Jolles S., El-Shanawany T. // Clinical and experimental immunology - 2016. - T. 184 - № 1 - C.1-10.

155. Dottorini T. Serum IgE reactivity profiling in an asthma affected cohort / Dottorini T., Sole G., Nunziangeli L., Baldracchini F., Senin N., Mazzoleni G., Proietti C., Balaci L., Crisanti A. // PloS one - 2011. - T. 6 - № 8 - C.e22319-e22319.

156. Liu Y. Oriented immobilization of proteins on solid supports for use in biosensors and biochips: a review / Liu Y., Yu J. // Microchimica Acta - 2015. - T. 183 - № 1 - C.1-19.

157. Kim B. Immobilization of enzymes within hydrogel microparticles to create optical biosensors for the detection of organophosphorus compounds / Kim B., Lee Y., Lee K., Koh W-G. // Current Applied Physics - 2009. - T. 9 - № 4 - C.e225-e228.

158. Rubina A.Y. Hydrogel-Based Protein Microchips: Manufacturing, Properties, and Applications / Rubina A.Y., Dementieva E.I., Stomakhin A.A., Darii E.L., Pan'kov S. V, Barsky V.E., Ivanov S.M., Konovalova E. V, Mirzabekov A.D. // BioTechniques - 2003. - T. 34 - № 5 - C.1008-1022.

159. Qavi S. Acrylamide Hydrogels Preparation via Free Radical Crosslinking Copolymerization: Kinetic Study and Morphological Investigation / Qavi S., Pourmahdian S., Eslami H. // Journal of Macromolecular Science, Part A - 2014. - T. 51 - № 10 - C.842-848.

160. Diaz-Betancor Z. Phosphorylcholine-based hydrogel for immobilization of biomolecules. Application to fluorometric microarrays for use in hybridization assays and immunoassays, and nanophotonic biosensing / Diaz-Betancor Z., Banuls M.-J., Sanza F.J., Casquel R., Laguna M.F., Holgado M., Puchades R., Maquieira A. // Microchimica Acta - 2019. - T. 186 - № 8.

161. Buhus G. Hydrogels Based on Carboxymethylcellulose and Gelatin for Inclusion and Release of Chloramphenicol / Buhus G., Popa M., Desbrieres J. // Journal of Bioactive and Compatible Polymers - 2009. - T. 24 - № 6 - C.525-545.

162. Feyzkhanova G.U. Development of hydrogel biochip for in vitro allergy diagnostics / Feyzkhanova G.U., Filippova M.A., Talibov V.O., Dementieva E.I., Maslennikov V. V, Reznikov Y.P., Offermann N., Zasedatelev A.S., Rubina A.Y., Fooke-Achterrath M. // Journal of Immunological Methods - 2014. - T. 406 - C.51-57.

163. Oliveira L.C.L. de Protein Microarray: IgE-Profiling Of Brazilians With Atopic Dermatitis / Oliveira L.C.L. de, Camilo-Araujo R.F., Genov I.R., Cocco R.R., Mallozi M., Rosario N.A., Sole D. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2014. - T. 133 - № 2 - C.AB196.

164. Bousquet J. Paving the way of systems biology and precision medicine in allergic diseases: the MeDALL success story: Mechanisms of the Development of ALLergy; EU FP7-CP-IP; Project No: 261357; 2010-2015 // Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - T. 71. - № 11. - 1513-1525c.

165. Suzuki K. Allergen diagnosis microarray with high-density immobilization capacity using diamond-like carbon-coated chips for profiling allergen-specific IgE and other immunoglobulins / Suzuki K., Hiyoshi M., Tada H., Bando M., Ichioka T., Kamemura N., Kido H. // Analytica Chimica Acta - 2011. - T. 706 - № 2 - C.321-327.

166. Renault N.K. Multiple protein extract microarray for profiling human food-specific immunoglobulins A, M, G and E / Renault N.K., Gaddipati S.R., Wulfert F., Falcone F.H., Mirotti L., Tighe P.J., Wright V., Alcocer M.J.C. // Journal of Immunological Methods - 2011. -

Т. 364 - № 1-2 - С.21-32.

167. Lin J. Development of a novel peptide microarray for large-scale epitope mapping of food allergens / Lin J., Bardina L., Shreffler W.G., Andreae D.A., Ge Y., Wang J., Bruni F.M., Fu Z., Han Y., Sampson H.A. // The Journal of allergy and clinical immunology - 2009. - Т. 124 - № 2 - С.315- 322.e3223.

168. Shreffler W.G. IgE and IgG4 epitope mapping by microarray immunoassay reveals the diversity of immune response to the peanut allergen, Ara h 2 / Shreffler W.G., Lencer D.A., Bardina L., Sampson H.A. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2005. - Т. 116 - № 4 - С.893-899.

169. Kuhne Y. A Novel Multipeptide Microarray for the Specific and Sensitive Mapping of Linear IgE-Binding Epitopes of Food Allergens / Kuhne Y., Reese G., Ballmer-Weber B.K., Niggemann B., Hanschmann K.-M., Vieths S., Holzhauser T. // International Archives of Allergy and Immunology - 2015. - Т. 166 - № 3 - С.213-224.

170. Мирзабеков А.Д. Способ полимеризационной иммобилизации биологических макромолекул и композиция для его осуществления / Мирзабеков А.Д., Рубина А.Ю., Паньков C.B. - 2003.

171. Lysov Y. Microarray analyzer based on wide field fluorescent microscopy with laser illumination and a device for speckle suppression / Lysov Y., Barsky V., Urasov D., Urasov R., Cherepanov A., Mamaev D., Yegorov Y., Chudinov A., Surzhikov S., Rubina A., Smoldovskaya O., Zasedatelev A. // Biomedical Optics Express - 2017. - Т. 8 - № 11 - С.4798.

172. Eusebi P. Diagnostic accuracy measures / Eusebi P. // Cerebrovascular Diseases - 2013. -Т. 36 - № 4 - С.267-272.

173. Passing H. A New Biometrical Procedure for Testing the Equality of Measurements from Two Different Analytical Methods. Application of linear regression procedures for method comparison studies in Clinical Chemistry, Part I / Passing H., Bablok W. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine - 1983. - Т. 21 - № 11.

174. Fleiss J.L.Statistical Methods for Rates and Proportions / J. L. Fleiss, B. Levin, M. C. Paik -John Wiley & Sons, Inc., 2003.

175. Sekerkova A. Detection of Bet v1, Bet v2 and Bet v4 Specific IgE Antibodies in the Sera of Children and Adult Patients Allergic to Birch Pollen: Evaluation of Different IgE Reactivity Profiles Depending on Age and Local Sensitization / Sekerkova A., Polackova M. // International Archives of Allergy and Immunology - 2010. - Т. 154 - № 4 - С.278-285.

176. Grönlund H. The Major Cat Allergen, Fel d 1, in Diagnosis and Therapy / Grönlund H., Saarne T., Gafvelin G., Hage M. van // International Archives of Allergy and Immunology -2009. - T. 151 - № 4 - C.265-274.

177. Bokanovic D. Determination of sIgE to rPhl p 1 is sufficient to diagnose grass pollen allergy / Bokanovic D., Aberer W., Hemmer W., Heinemann A., Komericki P., Scheffel J., Sturm G.J. // Allergy - 2013. - T. 68 - № 11 - C.1403-1409.

178. Lee Y.W. Allergen-specific IgE measurement with the IMMULITE 2000 system: Intermethod comparison of detection performance for allergen-specific IgE antibodies from Korean allergic patients / Lee Y.W., Sohn J.H., Lee J.-H., Hong C.-S., Park J.-W. // Clinica Chimica Acta - 2009. - T. 401 - № 1-2 - C.25-32.

179. Plebani M. Measurement of specific immunoglobulin E: intermethod comparison and standardization / Plebani M., Bernardi D., Basso D., Borghesan F., Faggian D. // Clinical Chemistry - 1998. - T. 44 - № 9 - C.1974-1979.

180. Cox L. Overview of Serological-Specific IgE Antibody Testing in Children / Cox L. // Current Allergy and Asthma Reports - 2011. - T. 11 - № 6 - C.447-453.

181. Bousquet P.-J. Geographical variation in the prevalence of positive skin tests to environmental aeroallergens in the European Community Respiratory Health Survey I / Bousquet P.-J., Chinn S., Janson C., Kogevinas M., Burney P., Jarvis D. // Allergy - 2007. - T. 62 - № 3 - C.301-309.

182. Mazur A. Is the "farm effect" hypothesis still current? Atopy and allergic diseases in rural and urban children in Poland / Mazur A., Szylling A., Bielecka T., Strzelak A., Kulus M. // Journal of Asthma - 2017. - T. 55 - № 10 - C.1147-1155.

183. Charpin D. Climate and Allergic Sensitization to Airborne Allergens in the General Population: Data from the French Six Cities Study / Charpin D., Ramadour M., Lavaud F., Raherison C., Caillaud D., Blay F. de, Pauli G., Annesi-Maesano I. // International Archives of Allergy and Immunology - 2017. - T. 172 - № 4 - C.236-241.

184. Wong L. Shellfish and House Dust Mite Allergies: Is the Link Tropomyosin? / Wong L., Huang C.H., Lee B.W. // Allergy, asthma & immunology research - 2016. - T. 8 - № 2 -C.101-106.

185. Farioli L. Mite-Induced Asthma and IgE Levels to Shrimp, Mite, Tropomyosin, Arginine Kinase, and Der p 10 Are the Most Relevant Risk Factors for Challenge-Proven Shrimp Allergy / Farioli L., Losappio L.M., Giuffrida M.G., Pravettoni V., Micarelli G., Nichelatti M., Scibilia

J., Mirone C., Cavallarin L., Lamberti C., Balossi L.G., Pastorello E.A. // International Archives of Allergy and Immunology - 2017. - T. 174 - № 3-4 - C.133-143.

186. Woo C.K. Not all shellfish "allergy" is allergy! / Woo C.K., Bahna S.L. // Clinical and translational allergy - 2011. - T. 1 - № 1 - C.3.

187. Burks A.W. ICON: Food allergy / Burks A.W., Tang M., Sicherer S., Muraro A., Eigenmann P.A., Ebisawa M., Fiocchi A., Chiang W., Beyer K., Wood R., Hourihane J., Jones S.M., Lack G., Sampson H.A. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2012. - T. 129 -№ 4 - C.906-920.

188. Steckelbroeck S. Potential, pitfalls, and prospects of food allergy diagnostics with recombinant allergens or synthetic sequential epitopes / Steckelbroeck S., Ballmer-Weber B.K., Vieths S. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2008. - T. 121 - № 6 - C.1323-1330.

189. Stoltz D.J. Specific patterns of allergic sensitization in early childhood and asthma & rhinitis risk / Stoltz D.J., Jackson D.J., Evans M.D., Gangnon R.E., Tisler C.J., Gern J.E., Lemanske Jr R.F. // Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology - 2013. - T. 43 - № 2 - C.233-241.

190. Warm K. Allergic sensitization is age-dependently associated with rhinitis, but less so with asthma / Warm K., Hedman L., Lindberg A., Lötvall J., Lundbäck B., Rönmark E. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2015. - T. 136 - № 6 - C.1559- 1565.e2.

191. Schwarz A. IgG and IgG 4 to 91 allergenic molecules in early childhood by route of exposure and current and future IgE sensitization: Results from the Multicentre Allergy Study birth cohort / Schwarz A., Panetta V., Cappella A., Hofmaier S., Hatzler L., Rohrbach A., Tsilochristou O., Bauer C.-P., Hoffmann U., Forster J., Zepp F., Schuster A., D'Amelio R., Wahn U., Keil T., Lau S., Matricardi P.M. // Journal of Allergy and Clinical Immunology -2016. - T. 138 - № 5 - C.1426- 1433.e12.

192. Salazar F. The role of lectins in allergic sensitization and allergic disease / Salazar F., Sewell H.F., Shakib F., Ghaemmaghami A.M. // Journal of Allergy and Clinical Immunology -2013. - T. 132 - № 1 - C.27-36.

193. Emara M. Recognition of the major cat allergen Fel d 1 through the cysteine-rich domain of the mannose receptor determines its allergenicity / Emara M., Royer P.-J., Abbas Z., Sewell H.F., Mohamed G.G., Singh S., Peel S., Fox J., Shakib F., Martinez-Pomares L., Ghaemmaghami A.M. // The Journal of biological chemistry - 2011. - T. 286 - № 15 -C.13033-13040.

194. Huang X. Evolution of the IgE and IgG repertoire to a comprehensive array of allergen molecules in the first decade of life / Huang X., Tsilochristou O., Perna S., Hofmaier S., Cappella A., Bauer C.-P., Hoffman U., Forster J., Zepp F., Schuster A., D'Amelio R., Wahn U., Keil T., Lau S., Matricardi P.M. // Allergy - 2017. - T. 73 - № 2 - C.421-430.

195. Hardy L.C. Biomarkers in Food Allergy Immunotherapy / Hardy L.C., Smeekens J.M., Kulis M.D. // Current Allergy and Asthma Reports - 2019. - T. 19 - № 12.