Анализ молекулярно-генетических нарушений, ассоциированных с развитием злокачественных новообразований почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Михайленко, Дмитрий Сергеевич
- Специальность ВАК РФ03.00.15
- Количество страниц 123
Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайленко, Дмитрий Сергеевич
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология и клиническая диагностика рака почки.
1.2. ДНК-диагностика наследственных форм рака почки.
1.3. Молекулярно-генетические маркеры спорадического рака почки.
1.4. Инактивация гена VHL при светлоклеточном раке почки.
1.5. Аллельные делеции генов-супрессоров.
1.6. Метилирование CpG-динуклеотидов у человека.
1.7. Методы анализа метилирования.
1.8. Метилирование генов-супрессоров при раке почки.
1.9. Полиморфизмы генов предрасположенности.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Клинический материал.
2.2. Выделение ДНК из различного клинического материала.
2.3. Анализ мутаций в кодирующей части гена VHL.
2.4. Анализ потери гетерозиготности.
2.5. Обработка геномной ДНК метилчувствительной рестриктазой.
2.6. Метилчувствительная ПЦР.
2.7. Электрофорез в полиакриламидном геле.
2.8. Тонкое окрашивание нитратом серебра.
2.9. Электрофорез в агарозном геле.
2.10. Секвенирование ПЦР-продуктов.
2.11. Обработка геномной ДНК бисульфитом натрия.
2.12. Бисульфитное секвенирование.
2.13. Мультилокусная ПЦР полиморфизмов в генах АВСВ1, TGFBR1, IL10 и VDR.
2.14. Определение SNP методом минисеквенирования.
2.15. Статистический анализ данных.
2.16. Программное обеспечение.
глава 3. результаты и обсуждение.
3.1. Изучение инактивации гена VHL при спорадическом раке почки.
3.2. Исследование аллельных делений генов VHL, RASSF1, FHTT и TP53.
3.3. Изучение метилирования генов-супрессоров VHL, RASSF1, FHIT, SFRP1 и CDH1 в опухолях почки.
3.4. Метилирование гена-кандидата НОХВ13 при спорадическом раке почки.
3.5. Анализ полиморфных вариантов генов АВСВ1, TGFBR1, IL10 и VDR.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Генетика», 03.00.15 шифр ВАК
Молекулярно-генетическое изучение рака почки в Республике Башкортостан2013 год, кандидат биологических наук Кутлыева, Лилия Разифовна
КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РЯДА СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ2011 год, доктор медицинских наук Пальцева, Екатерина Михайловна
Делекционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека и спектр метилирования генов RASSF1A, SEMA3B и RAR-beta 2 в эпителиальных опухолях разных локализаций2004 год, кандидат биологических наук Логинов, Виталий Игоревич
Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов как новый класс молекулярной патологии2002 год, доктор биологических наук Немцова, Марина Вячеславовна
Дифференциальная экспрессия онкозначимых генов при светлоклеточном раке почки2010 год, кандидат биологических наук Кудрявцева, Анна Викторовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ молекулярно-генетических нарушений, ассоциированных с развитием злокачественных новообразований почки»
Ежегодно в мире регистрируют около 200 тыс. новых случаев рака почки (РП) и 100 тыс. смертей от этого заболевания, что позволяет считать его одной из основных проблем современной онкоурологии [20]. Примерно в 2% случаев наблюдают семейные формы РП и/или опухоли развиваются как часть клинической картины наследственного онкологического синдрома [99], однако подавляющее большинство случаев РП представлено спорадическими опухолями. В настоящее время накоплено большое количество данных о молекулярно-генетических особенностях спорадического РП.
Ген VHL (Зр25) подвергается инактивации вследствие соматических мутаций, аллельных делеций и/или метилирования в 40-60% случаев наиболее частого морфологического типа РП - светлоклеточной карциномы (СРП). Белок VHL необходим для сборки мультипротеинового комплекса, в котором осуществляется убиквитин-зависимая деградация гипоксией индуцируемого фактора 1а (HIFl-а). При мутациях в гене VHL нарушается формирование убиквитин-лигазного комплекса. Это приводит к нарастанию концентрации в клетках HIFl-a и аномально высокой экспрессии гипоксией-индуцируемых генов. Известны такие гены-мишени HIFl-a, как факторы роста VEGF, PDGF и их рецепторы, которые участвуют в положительной регуляции клеточной пролиферации и ангиогенезе. Предполагают, что гиперэкспрессия этих генов лежит в основе развития VHL-ассоциированных опухолей [97, 98, 116]. В настоящее время существуют различные точки зрения на инактивацию VHL как на прогностический критерий при СРП, что указывает на целесообразность дальнейших исследований молекулярно-генетических нарушений VHL при спорадическом СРП в различных клинических группах пациентов [28, 37, 140].
Помимо VHL в канцерогенез спорадического РП вовлечены другие гены -супрессоры опухолевого роста. Наиболее распространенный способ инактивации генов-супрессоров при РП — это протяженные делении, которые захватывают весь ген и смежные с ним участки. Такие делеции выявляют как потерю гетерозиготности (ПГ) с помощью STR-маркеров [19]. Проводятся работы по анализу влияния ПГ определенных локусов на прогноз заболевания и их связи с характеристиками первичной опухоли. Так, было обнаружено, что наиболее часто при СРП в области Зр подвергаются делециям гены VHL, RASSF1, FHIT. Напротив, при папиллярной карциноме делеции FHIT наблюдались значительно реже, а повреждения Зр были ассоциированы с благоприятным прогнозом [134]. ПГ в областях локализации генов-супрессоров на Зр (в частности, VHL, RASSF1, FHIT) является характерной чертой почечно-клеточных карцином, в особенности, СРП. Однако вопрос о влиянии аллельных делеций тех или иных генов-супрессоров на прогрессию первичной опухоли и прогноз заболевания остается открытым.
Инактивация генов-супрессоров в процессе канцерогенеза может осуществляться не только вследствие мутаций или ПГ, но и с помощью аберрантного метилирования регуляторных областей [7]. Растет количество работ по картированию CpG-островков, оценке частот метилирования генов-супрессоров при анализе опухолей, архивного материала и биологических жидкостей, поиску наиболее чувствительных и специфичных панелей метилированных генов при РП. Особый интерес в этом контексте представляют наиболее часто инактивируемые гены - VHL, RASSF1, FHIT, SFRP1, а также гены, инактивация которых способствует метастазированию первичной опухоли, например, CDH1. Таким образом, становятся все более актуальными проблемы поиска и характеристики молекулярных маркеров спорадического РП, который входит в десять наиболее частых эпителиальных опухолей у взрослых. Наиболее целесообразным представляется комплексный анализ генетических изменений, включающий оценку статуса гена VHL, ПГ и аберрантного метилирования генов-супрессоров, генетических полиморфизмов.
Целью исследования является комплексный молекулярно-генетический анализ при раке почки, направленный на выявление и характеристику диагностических и прогностических маркеров заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить мутации, аллельные делеции и метилирование промотора гена VHL и провести сравнительный анализ выявленных изменений относительно патологических параметров первичной опухоли и клинических особенностей заболевания.
2. Провести анализ потери гетерозиготности областей локализации генов VHL, RASSF1, FHIT и ТР53 в парных образцах рака почки на различных стадиях заболевания и степенях дифференцировки первичной опухоли.
3. Оценить частоты аберрантного метилирования генов-супрессоров VHL, RASSF1, FHTT, SFRP1 и CDH1 в образцах рака почки и провести сравнительный анализ метилирования этих генов относительно патологических параметров первичной опухоли и клинических особенностей заболевания.
4. Исследовать метилирование CpG-динуклеотидов в промоторной области гена НОХВ13, построить карту аберрантного метилирования этого гена.
5. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов АВСВ1, TGFBR1, IL10, VDR в норме и у больных раком почки. Провести сравнительный анализ полученных данных между группами пациентов и контроля, а также между различными клиническими группами больных раком почки.
Научная новизна
Идентифицированы 33 новые мутации в гене VHL. Впервые исследованы сочетанные делеции генов VHL, RASSF1, FHIT и TP 53 при СРП. Изучено метилирование 5'-регуляторных областей генов VHL, RASSFI, FHIT, SFRP1 и CDH1 с помощью мультилокусной метилчувствительной ПЦР. Впервые показана ассоциация аберрантного метилирования RASSF1 с прогрессией первичной опухоли на ранних стадиях РП (Р = 0.047). С помощью бисульфитного секвенирования построена карта метилирования промотора гена-кандидата НОХВ13 в первичных опухолях почки. С помощью нового метода — минисеквенирования с детекцией в режиме фрагментного анализа - изучены полиморфные варианты генов АВСВ1, TGFBR1, IL10 и VDR. Впервые в России определены в норме частоты генотипов исследуемых SNP генов IL10 и TGFBR1, получены данные о возможном влиянии полиморфизмов в генах VDR и TGFBR1 на развитие опухолей почки.
Практическая значимость Проведено комплексное молекулярно-генетическое исследование 127 первичных опухолей почки (светлоклеточных, папиллярных и хромофобных карцином). Оптимизирован метод комплексной оценки молекулярно-генетических нарушений VHL (соматических мутаций, аберрантного метилирования и потери гетерозиготности) при СРП. Выявлена высокая частота повреждений гена VHL при СРП. Разработаны системы из двух STR-маркеров для тестирования аллельных делеций в областях локализации генов VHL, RASSFJ, FHIT и ТР53 при РП. Определена ассоциация множественных аллельных делеций генов-супрессоров на Зр (Р = 0.036), а также метилирования генов RASSFI и CDH1 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли (Р = 0.001), что позволит использовать анализ этих генов в качестве маркеров прогрессии на различных стадиях РП. Результаты, полученные в представленной работе, могут быть использованы в разработке системы молекулярно-генетических маркеров РП, в частности, определение мутаций и метилирования гена VHL - при оптимизации таргетной терапии.
Положения, выносимые на защиту
1. Мутации, потеря гетерозиготности и/или метилирование гена VHL происходят на ранних стадиях СРП в большинстве случаев заболевания.
2. Потеря гетерозиготности двух и более генов-супрессоров, локализованных в области Зр, отражает прогрессию первичной опухоли.
3. Аберрантное метилирование является существенным механизмом инактивации генов-супрессоров VHL, RASSF1, FHIT, SFRP1, CDH1 и наблюдается в 85% первичных почечно-клеточных карцином. Построена карта метилирования промотора гена-кандидата НОХВ13 при спорадическом РП.
4. Метилирование генов RASSF1 и CDH1 ассоциировано с прогрессией и метастазированием первичной опухоли, соответственно, что позволяет рассматривать их как составную часть системы молекулярных маркеров РП.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации Автором проанализирована отечественная и зарубежная литература по теме диссертации. Все эксперименты и методики были разработаны и проведены лично Михайленко Д.С. Описание собственных исследований, обработка и обсуждение результатов выполнены автором самостоятельно. Михайленко Д.С. провел статистический анализ всех полученных данных, сформулировал выводы и написал статьи в научных журналах, отражающие результаты его диссертационной работы.
Апробация работы
Результаты исследования были представлены на ежегодных Европейских конференциях по генетике человека в 2007-2008 гг., на конгрессах Российского общества онкоурологов в 2006-2007 гг., на Российском онкологическом конгрессе в 2007 г., конференции «Генетика в России и в мире» в 2006 г., конференции по биологии и генетике в 2007 г., конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» в 2008 г., а также на межлабораторных семинарах ГУ МГНЦ РАМН. Прочитана лекция на кафедре генетики Факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета Росздрава.
Публикации
Результаты диссертационной работы отражены в 14 печатных работах соискателя, в том числе, б статей опубликовано в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.
Внедрение результатов работы в клиническую практику На основании результатов проведенной работы разработаны новые медицинские ДНК-технологии «Молекулярно-генетическая методика оценки прогрессии первичной опухоли при светлоклеточном раке почки» и «Молекулярно-генетическая методика оптимизации таргетной терапии при светлоклеточном раке почки» (Разрешения на применение новой медицинской технологии ФС № 2008/150 от 22.07.2008 и ФС № 2008/152 от 23.07.2008, соответственно). Методические подходы, разработанные в диссертационной работе, используются в Межклинической лаборатории молекулярных методов диагностики ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова: анализ терминальных мутаций в гене VHL при диагностики синдрома Хиппеля-Линдау, определение аллельных делеций генов-супрессоров в области Зр при спорадическом РП.
Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, списка сокращений, обзора литературы, подробного изложения использованных материалов и методов, описания собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 143 ссылки. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.
Похожие диссертационные работы по специальности «Генетика», 03.00.15 шифр ВАК
Характеристика молекулярной патологии в увеальных меланомах2009 год, кандидат медицинских наук Манохина, Ирина Константиновна
Мутационная изменчивость гена TP53 при раке молочной железы2010 год, кандидат биологических наук Денисов, Евгений Владимирович
Молекулярно-генетические изменения при раке предстательной железы2008 год, кандидат медицинских наук Кекеева, Татьяна Владимировна
Комплексное исследование метилотипов злокачественных новообразований: фундаментальные и прикладные аспекты2012 год, доктор биологических наук Стрельников, Владимир Викторович
Делеционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека в четырех типах рака с помощью панели высокополиморфных микросателлитных маркеров2000 год, кандидат биологических наук Базов, Игорь Валентинович
Заключение диссертации по теме «Генетика», Михайленко, Дмитрий Сергеевич
выводы
Соматические мутации, потеря гетерозиготности и метилирование гена VHL выявлены у 54% пациентов на первой стадии СРП, что указывает на раннюю инактивацию VHL при этом заболевании. Впервые идентифицированы 33 новые мутации VHL.
Аллельные делеции двух и более генов-супрессоров (VHL, RASSF1, FHIT), локализованных на коротком плече хромосомы 3, ассоциированы с наличием метастазов на момент постановки диагноза (Р = 0.036), что может отражать прогрессию первичной опухоли.
Аберрантное метилирование 5'-регуляторных областей гена VHL составляет 14%, RASSF1 - 53%, FHIT- 54%, SFRP1 - 33% и CDH1 - 42% случаев РП. Метилирование хотя бы одного из исследованных генов происходит в 85% случаев РП. Метилирование CDH1 ассоциировано с прорастанием опухолью капсулы почки (Р = 0.024) и наличием метастазов на момент постановки диагноза (Р = 0.001). Метилирование RASSF1 чаще встречается в умеренно-, чем в высокодифференцированных первичных опухолях (Р = 0.047). Метилирование RASSF1 и CDH1 может рассматриваться в качестве неблагоприятного прогностического маркера на различных стадиях РП.
Построена карта метилирования CpG-островка гена НОХВ13 при СРП. Аберрантному метилированию, преимущественно, подвергаются цитозины в позициях -139, -160, -176 и -178 от стартового кодона ATG, что может быть использовано при определении частоты метилирования НОХВ13 в опухолях почки.
5. Частоты генотипов исследуемых SNP гена TGFBR1 в норме составляют 56% (G/G), 40% (G/A) и 4% (А/А); 1110 - 51% (A/G), 32% (А/А) и 17% (G/G). Частоты генотипов VDR при РП достоверно отличаются от контроля (Р = 0.025). У больных РП с метастазами уменьшена частота встречаемости аллеля А гена TGFBR1 (Р = 0.016).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В настоящей работе получены данные об инактивации гена VHL на различных стадиях рака почки, выявлены ассоциации множественных аллельных делеций генов-супрессоров в области Зр и метилирования генов RASSFI и CDH1 с прогрессией первичной опухоли, причем аберрантное метилирование как минимум одного из исследованных генов наблюдалось в 85% случаев рака почки. Комплексный анализ полученных данных и сопоставление их с данными из литературных источников позволили предложить практические рекомендации по использованию некоторых результатов настоящей диссертационной работы в клинической практике:
1. Определение потери гетерозиготности генов VHL, RASSFI и FHIT вместе с исследованием метилирования промоторной области CDH1 в материале первичной опухоли целесообразно проводить наряду с патоморфологическим исследованием при оценке прогноза РП.
2. Исследование соматических мутаций и метилирования гена VHL как комбинированный молекулярно-генетический анализ рекомендуется осуществлять для оптимизации таргетной терапии СРП при использовании мультикиназных ингибиторов, связанных с патогенетическим путем инактивации VHL.
Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайленко, Дмитрий Сергеевич, 2008 год
1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология. 2005. - № 1. — С. 6-9.
2. Алексеев Б.Я., Шегай П.В. Таргетная терапия распространенного рака почки // Онкоурология. 2007. - № 4. - С. 6-11.
3. Аляев Ю.Г. Григорян В.А., Крапивин А.А., Султанова Е.А. Опухоль почки. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2002. - 56 с.
4. Белохвостое А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. М.: МАКС-Пресс. 2002. - 84 с.
5. Брага Э.А., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р. От идентификации геномного полиморфизма к диагностическим и прогностическим маркерам эпителиальных опухолей человека // Молекулярная Биология. 2004. - Т. 38. - № 2. - С. 179-190.
6. Заридзе Д.Г. (под ред.). Канцерогенез. М.: «Медицина». 2004. — 576 с.
7. Иванов В.И., Киселев Л.Л. (под ред.). Геномика медицине. М.: ИКЦ «Академкнига». — 2005. - 392 с.
8. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: МАЛО. 2007. - 211 с.
9. Карякин О.Б., Попов А.М. Паллиативное и симптоматическое лечение больных раком почки // Практическая Онкология. 2005. — Т. 6. - № 3. - С. 186-192.
10. Киселев Л.Л., Сенченко В.Н., Опарина Н.Ю., Брага Э.А., Забаровский Е.Р. Гены-супрессоры опухолевого роста, локализованные на коротком плече хромосомы 3 человека // Молекулярная Медицина. 2005. — № 3. — С. 17-28.
11. Кузнецова Е.Б., Стрельников В.В., Дрозд О.В. и соавт. Поиск и характеристика новых маркеров метилирования и генов, вовлеченных в канцерогенез, методомметилчувствительного фингерпринтинга // Вестник НИИ Молекулярной Медицины. 2005. - № 5. - С. 73-88.
12. Личиницер М.Р., Ганынина И.П., Филоненко Д.А. Сутент® при светлоклеточном раке почки и гастроинтестинальных стромальных опухолях // Фарматека. 2007. -№1. — С. 22-25.
13. Логинов В.И., Базов И.В., Ходырев Д.С. и соавт. Районы потенциальных генов-супрессоров эпителиальных опухолей почки, молочной железы и яичников на хромосоме 3 человека // Генетика. 2008. — Т. 44. - № 2. - С. 250-256.
14. Лоран О.Б., Серегин А.В., Мяндина Г.И. и соавт. PLA полиморфизм гена GP3A -новый прогностический фактор рака почки // Онкоурология. 2007. — № 3. — С. 27-31.
15. Матвеев В.Б., Марилов Т.В., Юнкер К. Цитогенетические исследования при двустороннем раке почек // Онкоурология. 2006. -№ 3. - С.14-18.
16. Михайленко Д.С., Курынин Р.В., Попов A.M. и соавт. Инактивация гена VHL при спорадическом светлоклеточном раке почки // Молекулярная Биология. 2008. — Т. 42.-№ 1.-С. 71-77.
17. Михайленко Д.С., Немцова М.В. Молекулярно-генетические маркеры рака почки // Российский Онкологический Журнал. 2007. - № 4. - С. 48-51.
18. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М.: «Медицинское информационное агенство». 2003. - 544 с.
19. Немцова М.В., Михайленко Д.С., Кекеева Т.В и соавт. Молекулярно-генетические маркеры в онкоурологии // Молекулярная Медицина. — 2007. — № 3. С. 43-54.
20. Носов А.К. Клинические проявления, диагностика и стадирование ракапаренхимы почки // Практическая Онкология. 2005. - Т. 6. - № 3. - С. 148-155.108
21. Пальцев М.А. (под ред.). Введение в молекулярную медицину. М.: «Медицина». -2004.-496 с.
22. Пельс Я.Р., Марусин А.В., Спиридонова М.Г., Степанов В.А. Полиморфизм гена MDR1 человека в популяциях Сибири и Средней Азии // Молекулярная биология. 2007. - Т. 41. - № 6. - С. 982-988.
23. Путилин A.M., Москаленко М.В., Баранова И.А. и соавт. Исследование полиморфизма гена рецептора витамина D при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у больных тяжелой бронхиальной астмой // Пульмонология. 2006. -№ 1.-С. 68-73.
24. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Перевод с английского. М.: Мир. 1999. - 558 с.
25. Abe H., Yamanishi Т., Mashidori T. et al. Significant association of interleukin 10 receptor mRNA levels with renal cell carcinoma metastasis // Biomedical Research. -2008.-Vol. 29.-P. 19-25.
26. Allis C.D., Jenuwein Т., Reinberg D., Caparros M.L. Epigenetics. NY, USA.: Cold spring harbor laboratory press. 2007. - 502 p.
27. Banks R.E., Tirukonda P., Taylor C. et al. Genetic and epigenetic analysis of von Hippel-Lindau (VHL) gene alterations and relationship with clinical variables in sporadic renal cancer // Cancer Research. 2006. - Vol. 66. - P. 2000-2011.
28. Bardelli A., Pugliese L., Comoglio P.M. Invasive-growth signaling by the MET/HGF receptor: the hereditary renal carcinoma connection // Biochimica et Biophysica Acta. -1997.-Vol. 1333.-P. 41-51.
29. Basturk В., Yavascaoglu I., Vuruskan H. et al. Cytokine gene polymorphisms as potential risk and protective factors in renal cell carcinoma // Cytokine. — 2004. — Vol. 30.-P. 41-45.
30. Battagli C., Uzzo R.G., Dulaimi E. et al. Promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in urine from kidney cancer patients // Cancer Research. 2003. -Vol. 63.-P. 8695-8699.
31. Bilim V., Kawasaki Т., Katagiri A., et al. Altered expression of p-catenin in renal cell cancer and transitional cell cancer with the absence of p-catenin gene mutations // Clinical Cancer Research. 2000. - Vol. 6. - P. 460-466.
32. Bodmer D., Hurk W., Groningen J.J. et al. Understanding familial and non-familial renal cell cancer // Human Molecular Genetics. 2002. - Vol. 11. - P. 2489-2498.
33. Boer J.M., Huber W.K., Sultmann H. et al. Identification and classification of differentially expressed genes in renal cell carcinoma by expression profiling on a globalhuman 31500-element cDNA array // Genome Research. 2001. - Vol. 11. - P. 18611870.
34. Brauch H., Weirich G., Brieger J. et al. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation // Cancer Research. 2000. - Vol. 60. - P. 1942-1948.
35. Breault J.E., Shiina H., Igawa M. et al. Methylation of the y-catenin gene is associated with poor prognosis of renal cell carcinoma // Clinical Cancer Research. 2005. — Vol. 11.-P. 557-564.
36. Caceres I.I., Dulaimi E., Hoffman A.M. et al. Identification of novel target genes by an epigenetic reactivation screen of renal cancer // Cancer Research. 2006. - Vol. 66. - P. 5021-5028.
37. Chen Т., Jackson C., Costello B. et al. An intronic variant of the TGFBR1 gene is associated with carcinomas of the kidney and bladder // International Journal of Cancer. 2004. - Vol. 112. - P. 420-425.
38. Chew E.Y. Ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease: clinical and genetic investigations // Transactions of the American Ophthalmological Society. 2005. — Vol. 103.-P. 495-511.
39. Choueiri Т.К., Vaziri S.A., Jaeger E. et al. Von Hippel-Lindau gene status and response to vascular endothelial growth factor targeted therapy for metastatic clear cell renal cell carcinoma // The Journal of Urology. 2008. - Vol. 180. - P. 860-866.
40. Christoph F., Hinz S., Weikert S. et al. Comparative promoter methylation analysis of p53 target genes in urogenital cancers // International Urology. 2008. - Vol. 80. - P. 398-404.
41. Cifola I., Spinelli R., Beltrame L. et al. Genome-wide screening of copy number alterations and LOH events in renal cell carcinomas and integration with gene expression profile // Molecular Cancer. 2008. - Vol. 7. - P. 1-12.
42. Clement G., Bosnian F.T., Fontolliet C., Benhattar J. Monoallelic methylation of the APC promoter is altered in normal gastric mucosa associated with neoplastic lesions // Cancer Research. 2004. - Vol. 64. - P. 6867-6873.
43. Costa V.L., Henrique R., Ribeiro F.R. Quantitative promoter methylation analysis of multiple cancer-related genes in renal cell tumors // BMC Cancer. 2007. - Vol. 7. - P. 133-139.
44. Dahl E., Wiesmann F., Woenckhaus M. et al. Frequent loss of SFRP1 expression in multiple human solid tumors: association with aberrant promoter methylation in renal cell carcinoma // Oncogene. 2007. - P. 1-12.
45. Dalgin G.S., Drever M., Williams T. et al. Identification of novel epigenetic markers for clear cell renal cell carcinoma // The Journal of Urology. 2008. - Vol. 180. - P. 11261130.
46. Doerfler W., Bohm P. DNA methylation: basic mechanisms. USA.: Springer. 2006. -327 p.
47. Doyle L.A., Ross D.D. Multidrag resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2) // Oncogene. 2003. - Vol. 22. - P. 7340-7358.
48. Dreijerink K., Braga E., Kuzmin I. et al. The candidate tumor suppressor gene, RASSF1A, from human chromosome 3p21.3 is involved in kidney tumorigenesis // PNAS. 2001. - Vol. 98. - P. 7504-7509.
49. Dulaimi E., Ibanez de Caceres I., Uzzo R.G. et al. Promoter hypermethylation profile of kidney cancer // Clinical Cancer Research. 2004. - Vol. 10. - P. 3972-3979.
50. Esteller M. DNA methylation; approaches, methods, and applications. NY, USA.: CRC Press.-2005.-217 p.
51. Friedrich C.A. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau syndrome // Human Molecular Genetics. 2001. - Vol. 10. - P. 763-767.
52. Fromm M.F. Genetically determined differences in P-glycoprotein function: implications for disease risk // Toxicology. 2002. - Vol. 181. - P. 299-303.
53. Furge K.A., Dykema K., Petillo D. et al. Combining differential expression, chromosomal and pathway analysis for the molecular characterization of renal cell carcinoma // Canadian Urological Association Journal. 2007. - Vol. 1 s. - P. 21-27.
54. Furge K.A., Lucas K.A., Takahashi M. et al. Robust classification of renal cell carcinoma based on gene expression data and predicted cytogenetic profiles // Cancer Research. 2004. - Vol. 64. - P. 4117-4121.
55. Galban S., Fan J., Martindale J.L. et al. Von Hippel-Lindau protein-mediated repression of tumor necrosis factor alpha translation revealed through use of cDNA arrays // Molecular and Cell Biology. 2003. - Vol. 3. - P. 2316-2328.
56. Gijtenbeek J., Jacobs В., Boots-Sprenger S. et al. Molecular analysis as a tool in the differential diagnosis of VHL disease-related tumors // Diagnostic Molecular Pathology. -2005.-Vol. 14.-P. 115-120.
57. Girolami F., Passerini I., Gargano D. et al. Microsatellite analysis of chromosome 3p region in sporadic renal cell carcinomas // Pathology Oncology Research. 2002. - Vol. 8.-P. 241-244.
58. Gonzalgo M.L., Eisenberger C.F., Lee S.M. et al. Prognostic significance of preoperative molecular serum analysis in renal cancer // Clinical Cancer Research. — 2002.-Vol. 8.-P. 1878-1881.
59. Gonzalgo M.L., Yegnasubramanian S., Yan G. et al. Molecular profiling and classification of sporadic renal cell carcinoma by quantitative methylation analysis // Clinical Cancer Research. 2004. - Vol. 10. - P. 7276-7283.
60. Hansel D.E. Genetic alterations and histopathologic findings in familial renal cell carcinoma // Histology and Histopathology. 2006. - Vol. 21. - P. 437-444.
61. Hansel D.E., Rini B.I. Molecular genetics of hereditary renal cancer: new genes and diagnostic and therapeutic opportunities // Expert Reviews in Anticancer Therapy. -2008.-Vol. 8.-P. 895-905.
62. Hattori K., Teranishi J., Stole C. et al. Detection of germline deletions using real-time quantitative polymerase chain reaction in Japanese patients with von Hippel-Lindau disease // Cancer Sciences. 2006. - Vol. 97. - P. 400-405.
63. Havranek E., Howell, W.M., Fussell H.M. et al. An interleukin-10 promoter polymorphism may influence tumor development in renal cell carcinoma // The Journal of Urology.- 2005. -Vol. 173.-P. 709-712.
64. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S. et al. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands // PNAS. 1996. - Vol. 93. - P. 9821-9826.
65. Herman J.G., Latif F., Weng Y. et al. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma // PNAS. 1994. - Vol. 91. - P. 9700-9704.
66. Hesson L.B., Cooper W.N., Latif F. The role of RASSF1A methylation in cancer // Disease Markers. 2007. - Vol. 23. - P. 73-87.
67. Higgins J.P. Gene array studies in renal neoplasia // The Scientific World Journal. -2006.-Vol. 6.-P. 502-511.
68. Hirai A., Yano Т., Nishikawa K. et al. Down-regulation of connexin 32 gene expression through DNA methylation in a human renal cell carcinoma cell // American Journal of Nephrology. 2003. - Vol. 23. - P. 172-177.
69. Hirata H., Hinoda Y., Kikuno N. et al. MDM2 SNP309 polymorphism as risk factor for susceptibility and poor prognosis in renal cell carcinoma // Clinical Cancer Research. -2007. Vol. 13. - P. 4123-4129.
70. Hirata H., Okayama N., Naito K. et al. Association of a haplotype of matrix metalloproteinase (MMP)-l and MMP-3 polymorphisms with renal cell carcinoma // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25. - P. 2379-2384.
71. Hoebeeck J., Luijt R., Poppe B. et al. Rapid detection of VHL exon deletions using realtime quantitative PCR // Laboratory Investigation. 2005. - Vol. 85. - P. 24-33.
72. Hoque M.O., Begum S., Topaloglu O. et al. Quantitative detection of promoter hypermethylation of multiple genes in the tumor, urine, and serum DNA of patients with renal cancer // Cancer Research. 2004. - Vol. 64. - P. 5511 -5517.
73. Huebner K. Tumor suppressors on 3p: a neoclassic quartet // PNAS. 2001. - Vol. 98. -P. 14763-14765.
74. Idbaih A., Omuro A., Ducray F., Hoang-Xuan K. Molecular genetic markers as predictors of response to chemotherapy in gliomas // Current Opinion in Oncology. -2007.-Vol. 19.-P. 606-611.
75. Ikuyama Т., Hamasaki Т., Inatomi H. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with renal cell carcinoma in Japanese // Endocrine Journal. 2002. -Vol. 49. - P. 433-438.
76. Jeronimo С. Quantitative methylation profiling of renal tumors and the discovery of a new generation of molecular markers // Future Oncology. 2005. - Vol. 1. — P. 197200.
77. Jiang Y., Zhang W., Kondo K. et al. Gene expression profiling in a renal cell carcinoma cell line: dissecting VHL and hypoxia-dependent pathways // Molecular Cancer Research. Vol. 1. - P. 453-462.
78. Junker K., Schlichter A., Junker U. et al. Cytogenetic, histopathologic, and immunologic studies of multifocal renal cell carcinoma // Cancer. 1997. - Vol. 79. - P. 975-981.
79. Kagara I., Enokida H., Kawakami K. et al. CpG hypermethylation of the UCHL1 gene promoter is associated with pathogenesis and poor prognosis in renal cell carcinoma // The Journal of Urology.- 2008. -Vol. 180.-P. 343-351.
80. Kalfa N., Lumbroso S., Boulle N. et al. Activating mutations of Gsa in kidney cancer // The Journal of Urology. 2006. - Vol. 176. - P. 891-895.
81. Karami S., Brennan P., Hung R.J. et al. Vitamin D receptor polymorphisms and renal cancer risk in central and eastern Europe // Journal of Toxicology and Environmental Health. 2008. - Vol. 71. - P. 367-372.
82. Kawada Y., Nakamura M., Ishida E. et al. Aberrations of the pi 4^ and pl6INIC4a genes in renal cell carcinomas // Japanese Journal of Cancer Research. 2001. - Vol. 92. — P. 1293-1299.
83. Khoo S.K., Giraud S., Kahnoski K. et al. Clinical and genetic studies of Birt-Hogg-Dube syndrome // The Journal of Medical Genetics. 2002. - Vol. 39. - P. 906-912.
84. Kim W.Y., Kaelin W.G. Role of VHL gene mutation in human cancer // Journal of Clinical Oncology. 2004. - Vol. 22. - P. 4991-5004.
85. Kleinrath Т., Gassner С., Lackner P. et al. Interleukin-4 promoter polymorphisms: a genetic prognostic factor for survival in metastatic renal cell carcinoma // Journal of Clinical Oncology. 2007. - Vol. 25. - P. 845-851.
86. Knobloch R., Hegele A., Brandt H. et al. High frequency of serum DNA alterations in renal cell carcinoma detected by fluorescent microsatellite analysis // International Journal of Cancer. 2002. - Vol. 98. - P. 889-894.
87. Korenaga Y., Naito K., Okayama N. et al. Association of the BCRP C421A polymorphism with nonpapillary renal cell carcinoma // International Journal of Cancer. 2005. - Vol. 117. - P. 431 -434.
88. Kuroki Т., Trapasso F., Yendamuri S. et al. Allele loss and promoter hypermethylation of VHL, RAR-P, RASSF1A, and FHIT tumor suppressor genes on chromosome 3p in esophageal squamous cell carcinoma // Cancer Research. 2003. - Vol. 63. - P. 37243728.
89. Kuwai Т., Kitadai Y., Tanaka S. et al. Mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma: association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-l alpha // Cancer Science. 2004. - Vol. 95. - P. 149-153.
90. Kvasha S., Gordiyuk V., Kondratov A. et al. Hypermehtylation of the 5'CpG island of the FHIT gene in clear cell renal carcinomas // Cancer Letters. 2008. — Vol. 265. - P. 250-257.
91. Lee M.G., Huh J.S., Chung S.K. et al. Promoter CpG hypermethylation and downregulation of XAF1 expression in human urogenital malignancies: implications for attenuated p53 response to apoptotic stresses // Oncogene. 2006. - Vol. 25. - P. 58075822.
92. Leroy X., Zini L., Buob D. et al. Renal cell carcinoma with rhabdoid features: an aggressive neoplasm with overexpression of p53 // Archive of Pathological Laboratory Medicine.-2007.-Vol. 131. P. 102-106.
93. Lim D.L., Ко R, Pautler S.E. Current understanding of the molecular mechanisms of kidney cancer: a primer for urologists // Canadian Urological Association Journal. — 2007.-Vol. Is.-P. 13-20.
94. Linehan W.M., Walther M.M., Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney // The Journal of Urology. 2003. - Vol. 170. - P. 2163-2172.
95. Linehan W.M., Zbar В., Klausner R.D. The genetic basis of human cancer, chapter 27 (Renal carcinoma). 2nd edition. USA.: McGraw-Hill Companies. 2002.
96. Lipworth L., Tarone R.E., McLaughlin J.K. The epidemiology of renal cell carcinoma // The Journal of Urology. 2006. - Vol. 176. - P. 2353-2358.
97. Lovisolo J.A., Casati В., Clerici L. et al. Gene expression profiling of renal cell carcinoma: a DNA macroarray analysis // BJU International. 2006. - Vol. 98. - P. 205-216.
98. Ma J., Jin H., Wang H. et al. Expression of NDRG2 in clear cell renal cell carcinoma // Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2008. - Vol. 31. - P. 1316-1320.
99. Mann V., Hobson E.E., Li B. et al. A COL1A1 Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality // The Journal of Clinical Investigation. -2001. Vol. 107. - P. 899-907.
100. Molino D., Sepe J., Anastasio P., De Santo N.G. The history of von Hippel-Lindau disease //The Journal of Nephrology. 2006. -Vol. 19. -S. 10.-P. 119-123.
101. Morrissey C., Martinez A., Zatyka M. et al. Epigenetics inactivation of the RASSF1A 3p21.3 tumor suppressor gene in both clear cell and papillary renal cell carcinoma // Cancer Research. 2001. - Vol. 61. - P. 7277-7281.
102. Nagy A., Buzogany I., Kovacs G. Microsatellite allelotyping differentiates chromophobe renal cell carcinomas from renal oncocytomas and identifies new genetic changes // Histopathology. 2004. - Vol. 44. - P. 542-546.
103. Nickerson M.L., Warren M.B., Того J.R. et al. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dube syndrome // Cancer Cell. 2002. - Vol. 2. - P. 157-164.
104. Okuda H., Toyota M., Ishida W. et al. Epigenetic inactivation of the candidate tumor suppressor gene HOXB13 in human renal cell carcinoma // Oncogene. 2006. - Vol. 25.-P. 1733-1742.
105. Ong K.R., Woodward E.R., Killick P. et al. Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease // Human Mutation. 2007. - Vol. 28. - P. 143-149.
106. Page Т., Hodgkinson A.D., Ollerenshaw M. et al. Glucose transporter polymorphisms are associated with clear-cell renal carcinoma 11 Cancer Genetics and Cytogenetics. -2005.-Vol. 163.-P. 151-155.
107. Pasche В., Kaklamani V., Hou N. et al. TGFBR1*6A and cancer: a meta-analysis of 12 case-control studies // Journal of Clinical Oncology. 2003. - Vol. 21. - P. 3236-3243.
108. Paz M.F., Yaya-Tur R., Rojas-Marcos I. et al. CpG island hypermethylation of the DNA repair enzyme methyltransferase predicts response to temozolomide in primary gliomas // Clinical Cancer Research. 2004. - Vol. 10. - P. 4933-4938.
109. Rathmell W.K., Wright T.M., Rini B. Molecularly targeted therapy in renal cell carcinoma// Expert Reviews in Anticancer Therapy. 2005. - Vol. 5. - P. 1031-1040.
110. Richards F.M. Molecular pathology of von Hippel-Lindau disease and the VHL tumor suppressor gene // Expert Reviews in Molecular Medicine. Cambridge university press. -2001.-00265-4a.
111. Sambrook J., Russell D.W. Molecular cloning: A laboratory manual (3rd ed.). NY, USA.: Cold Spring Harbor Lab Press. 2001. - 2322p.
112. Sasaki M., Tanaka Y., Okino S.T. et al. Polymorphisms of the CYP1B1 gene as risk factors for human renal cell cancer // Clinical Cancer Research. — 2004. Vol. 10. - P. 2015-2019.
113. Schmidt L.S., Nickerson M.L., Warren M.B. et al. Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt-Hogg-Dube syndrome //
114. American Journal of Human Genetics. 2005. - Vol. 76. - P. 1023-1033.120
115. Shi Y., Zou M., Farid N.R., Paterson M.C. Association of FHIT (fragile histidine triad), a candidate tumor suppressor gene, with the ubiquitin-conjugating enzyme hUBC9 // The Biochemical Journal. 2000. - Vol. 352. - P. 443-448.
116. Siegsmund M., Brinkmann U., Schaffeler E. et al. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1 polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors // Journal of American Society of Nephrologists. 2002. - Vol. 13. - P. 1847-1854.
117. Slaton J.W., Inoue K., Perrotte P. et al. Expression levels of genes that regulate metastasis and angiogenesis correlate with advanced pathological stage of renal cell carcinoma // American Journal of Pathology. 2001. - Vol. 158. - P. 735-743.
118. Smits K.M., Schouten L.J., Dijk B. et al. Genetic and epigenetic alterations in the von Hippel-Lindau gene: the influence on renal cancer prognosis // Clinical Cancer Research. 2008. - Vol. 14. - P. 782-787.
119. Struckmann K., Schraml P., Simon R. et al. Impaired expression of the cell cycle regulator BTG2 is common in clear cell renal cell carcinoma // Cancer Research. -2004. Vol. 64. - P. 1632-1638.
120. Sultmann H., Heydebreck A., Huber W. et al. Gene expression in kidney cancer is associated with cytogenetic abnormalities, metastasis formation, and patient survival // Clinical Cancer Research. 2005. - Vol. 11. - P. 646-655.
121. Sun C.Q., Arnold R., Fernandez-Golarz C. et al. Human p-defensin-1, a potential chromosome 8p tumor suppressor: control of transcription and induction of apoptosis in renal cell carcinoma // Cancer Research. 2006. - Vol. 66. - P. 8542-8549.
122. Takahashi M., Kahnoski R., Gross D. et al. Familial adult renal neoplasia // The Journal of Medical Genetics. 2002. - Vol. 39. - P. 1-5.
123. Tanaka Y., Hirata H., Chen Z. et al. Polymorphisms of catechol-O-methyltransferase in men with renal cell cancer // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2007. -Vol. 16.-P. 92-97.
124. To K.W., Zhan Z., Bates S.E. Aberrant promoter mathylation of the ABCG2 gene in renal carcinoma // Molecular and Cellular Biology. 2006. - Vol. 26. - P. 8572-8585.
125. Tokinaga K., Okuda H., Nomura A. et al. Hypermethylation of the RASSF1A tumor suppressor gene in Japanese clear cell renal cell carcinoma // Oncology Reports. 2004. -Vol. 12.-P. 805-810.
126. Tong A.L., Zeng Z.P., Li H.Z. et al. Von Hippel-Lindau gene mutation in non-syndromic familial pheochromocytomas // Annals of the New York Academy of Sciences. 2006. - Vol. 1073. - P. 203-207.
127. Tost J., Abdalaoui H.E., Gut I.G. Serial pyrosequencing for quantitative DNA methylation analysis // BioTechniques. 2006. - Vol. 40. - P. 721-726.
128. Velickovic M., Delahunt В., Storkel S., Grebe S.K. VHL and FHIT locus loss of heterozygosity is common in all renal cancer morphotypes but differs in pattern and prognostic significance // Cancer Research. 2001. - Vol. 61. - P. 4815-4819.
129. Veltri R.W., Makarov D.V. Nucleic acid-based marker approaches to urologic cancers // Urologic Oncology. 2006. - Vol. 24. - P. 510-527.
130. Warburton H.E., Brady M., Vlatkovic N. et al. p53 regulation and function in renal cell carcinoma // Cancer Research. 2005. - Vol. 65. - P. 6498-6503.
131. Wernert N., Kaminski A., Haddouti M., Hahne J.C. Tumor-stroma interactions of metastatic prostate cancer cell lines: analyses using microarrays // Methods in Molecular Biology. 2007. - Vol. 382. - P. 223-237.
132. Wood C.G. Multimodal approaches in the management of locally advanced and metastatic renal cell carcinoma: combining surgery and systemic therapies to improve patient outcome // Clinical Cancer Research. 2007. - Vol. 13. - S. 2. - P. 697-702.
133. Yano Т., Fujimoto E., Hagiwara H. et al. Connexin 32 as an anti-invasive and anti-metastatic gene in renal cell carcinoma // Biological Pharmaceutical Bulletin. 2006. -Vol. 29.-P. 1991-1994.
134. Yao M., Yoshida M., Kishida T. et al. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma // Journal of the National Cancer Institute. 2002. - Vol. 94. - P. 1569-1575.
135. Yin-Goen Q., Dale J., Yang W.L. et al. Advances in molecular classification of renal neoplasms // Histology and Histopathology. 2006. - Vol. 21. - P. 325-339.
136. Zbar В., Glenn G., Merino M. et al. Familial renal carcinoma: clinical evaluation, clinical subtypes and risk of renal carcinoma development // The Journal of Urology. -2007.-Vol. 177.-P. 461-465.
137. Zhao J., Yart A., Frigerio S. et al. Sporadic human renal tumors display frequent allelic imbalances and novel mutations of the HRPT2 gene // Oncogene. 2006. - Vol. 27. - P. 1-10.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.