Анализ механизмов внутриклеточно индуцированной потенции в нейронах виноградной улитки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Малышев, Алексей Юрьевич

• Малышев, Алексей Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малышев, Алексей Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

A. МОДЕЛИ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ У БЕСПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ

1. Гетеросинаптическое облегчение

2. Гомосинаптическое облегчение

3. Ассоциативное обучение у морского моллюска Her missenda

B. МОДЕЛИ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ У ПОЗВОНОЧНЫХ

1. Долговременная потенциация в нейронах гиппокампа

2. Внутриклеточно индуцированая потенциация

ГЛАВА II. МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эффект внутриклеточной тетанизации командного нейрона

3.2. Эффект тетанизации афферентных входов на командные нейроны

3.3. Изменения пассивных характеристик мембраны командного нейрона после внутриклеточной

тетанизации

3.4. Эксперименты с тестирующей стимуляцией моносинаптических нейронов

3.5. Внутриклеточная тетанизация может вызывать долговременную депрессию

3.6. Роль посттетанической гиперполяризации в развитии первой фазы потенциации

3.7. Сезонная зависимость выраженности посттетанической потенциации

3.8. Зависимость долговременной фазы посттетанической потенциации от уровня серотонина

3.9. Роль ионов кальция в индукции посттетанической потенциации

3.10. Роль каскадов вторичных посредников в развитии посттетанической потенциации

3.11. Влияние ингибитора ХО-синтазы на развитие посттетанической потенциации

ГЛАВА IV. ОБЩЕЕ ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Особенности ВКИП в командных нейронах

4.2. Зависимость ВКИП от сезона и уровня серотонина

4.3. Роль кальция в индукции ВКИП

4.4. Участие каскадов вторичных посредников во ВКИП

4.5. Роль окиси азота в развитии ВКИП

4.6. Возможная функциональная роль ВКИП в неассоциативном обучении

4.7. Гипотетическая схема механизмов индукции и поддержания ВКИП

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ механизмов внутриклеточно индуцированной потенции в нейронах виноградной улитки»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время практически общепризнанным является тот факт, что изменение эффективности синаптической передачи лежит в основе механизмов обучения и памяти (см., например, Kandel et al., 1995; Bliss and Collingridge, 1993). Одной из наиболее разработанных моделей для изучения синаптической пластичности на позвоночных является долговременная потенциация (ДП) - длительное увеличение амплитуды ответов нейронов на тестирующий стимул, возникающее после высокочастотной стимуляции афферентных входов (Воронин, 1982). Однако, несмотря на долгую историю изучения ДП, до настоящего времени отсутствуют прямые доказательства того, что механизмы ДП имеют какое-либо отношение к механизмам обучения и формированию следов памяти (Johnston, 1997; Voronin et al., 1994). В этой связи особенно привлекательными кажутся исследования на более простых организмах, например, таких как моллюски. В самом деле, с одной стороны было показано, что у моллюсков можно выработать оборонительные и пищевые условные рефлексы, что является проявлением процедурной (недекларативной) памяти (Максимова, Балабан, 1976, 1985; Никитин, Козырев, 1991; Walters et al., 1979; Alkon, 1974). С другой стороны, благодаря относительно простому строению нервной системы и крупным нейронам, на моллюсках можно детально описать нервные сети, контролирующие те или иные поведенческие акты. Затем, анализируя нервную сеть, контролирующую ту форму поведения, которая подверглась изменению в процессе обучения, можно определить локализацию и

механизмы пластических перестроек. Подобная задача была блестяще выполнена школой Кендела на модели рефлекса отдергивания жабры у морского моллюска аплизии (Kandel et al., 1995). Однако оказалось, что клеточные механизмы, определяющие обучение у аплизии по некоторым важным характеристикам отличаются от механизмов синаптической пластичности, обнаруженным на позвоночных. Главное отличие состоит в том, что в отличие от ДП нейронов позвоночных, сенситизация нейронов аплизии, определяющих отдергивание жабры, запускается не высокочастотным разрядом в нейронах, а воздействием химического фактора - медиатора серотонина (Bruneiii et al., 1976). В связи с этим особенно интересными кажутся те модели обучения на моллюсках, в которых используются механизмы индукции синаптической пластичности, применяемые при исследованиях на нейронах позвоночных - высокочастотная стимуляция пре- или постсинаптического нейрона.

Одной из посылок настоящей работы явился тот факт, что при выработке сенситизации на наземной улитке Helix болевой стимул вызывает в командных нейронах оборонительного поведения

U и U /"«( _ <J _

высокочастотный спаиковыи разряд. С другой стороны, известно, что подобный стимул вызывает сенситизацию интактной улитки, т.е. на слабый тактильный стимул животное начинает отвечать выраженной оборонительной реакцией (Balaban and Bravarenko, 1994). Ранее было показано фасилитирующее влияние на командные нейроны серотонина, выделяющегося при нанесении сенситизирующего воздействия (Zakharov et al., 1995). Однако неясно, вносит ли

высокочастотный спайковый разряд в командном нейроне какой-либо вклад в развитие данной сенситизации.

Вопрос о том, участвует ли постсинаптический нейрон в развитии синаптической пластичности у моллюсков дискутировался в литературе довольно долго. К моменту начала настоящей работы наиболее распространенной точкой зрения было отрицание значения постсинаптической клетки в пластических перестройках у беспозвоночных животных. Высказывались даже идеи, что филогенетически первой появилась пресинаптическая пластичность, а затем уже, у позвоночных животных, дополнительно возникли постсинаптические механизмы. Причиной подобного рода воззрений, по-видимому, послужила работа из лаборатории Кендела (Carew, 1984), в которой экспериментально доказывалось, что активация постсинаптической клетки не является ни необходимым, ни достаточным условием для индукции синаптического облегчения, лежащего в основе ассоциативного обучения у аплизии. Тем не менее, в 1994 году из лаборатории Глянцмана вышла работа, в которой сообщалось, что долговременная потенциация в культуре нейронов аплизии может быть индуцирована сочетанием высокочастотной стимуляции пресинаптичсекой клетки с деполяризацией постсинаптического нейрона (Lin and Glanzman, 1994), то есть впервые прямо указывалось на возможную роль постсинапса в индукции синаптического облегчения у моллюсков. В том же году была опубликована статья (Kuhnt et al., 1994), в которой была продемонстрирована возможность индукции долговременной потенциации в нейронах гиппокампа посредством высокочастотной

тетанизации постсинаптического нейрона, что подчеркивает важную роль постсинапса в развитии пластических перестроек у позвоночных. В связи с этим возник вопрос, возможно ли индуцировать синаптическое облегчение путем высокочастотной стимуляции постсинаптического нейрона у моллюсков без афферентной активации.

Цель настоящей работы состояла в изучении механизмов потенциации, возникающей после внутриклеточной тетанизации командного нейрона (имитирующей вышеописанный спайковый разряд).

Главные задачи.

1. Исследовать возможность индукции синаптической потенциации путем внутриклеточной тетанизации постсинаптического нейрона в изолированной ЦНС моллюска.

2. Определить роль ионов кальция в выработке внутриклеточно индуцированной потенциации (ВКИП) синаптических ответов командных нейронов.

3. Выяснить роль серотонина в индукции ВКИП.

4. Определить, какие вторичные посредники вовлечены в поддержание ВКИП.

5. Исследовать, вовлекаются ли какие-либо ретроградные мессенджеры в развитие ВКИП.

Научная новизна работы. Впервые показана возможность выработки синаптической потенциации на нейронах моллюска путем внутриклеточной тетанизации постсинаптического нейрона. Обнаружено, что, как и в аналогичных моделях синаптической пластичности на позвоночных животных, запускающим механизмом

ВКИП у моллюсков является увеличение концентрации кальция в постсинаптическом нейроне. Показано, что серотонин не является запускающим механизмом ВКИП в отличие от широко известных моделей гетеросинаптического облегчения у беспозвоночных; однако присутствие серотонина необходимо для реализации долговременной фазы потенциации. Последнее может лежать в основе выявленной сезонной зависимости выраженности ВКИП: долговременная потенциация вырабатывается только в весенне-летний период. Впервые показана возможность участия окиси азота в пластических перестройках у беспозвоночных животных.

Научно-практическая ценность работы. Анализ механизмов ВКИП расширяет представления теоретической физиологии о механизмах обучения и памяти на клеточном уровне в ЦНС животных. Кроме того, совокупность представленных данных о пластических свойствах постинаптического нейрона может найти применение при конструировании нейрокомпьютерных кибернетических систем.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Малышев, Алексей Юрьевич

выводы

1. Внутриклеточная высокочастотная тетанизация командных нейронов виноградной улитки вызывает двухфазное (кратковременная и долговременная фазы) увеличение амплитуды ВПСП, вызванных тестирующей стимуляцией интестинального нерва.

2. Кратковременная фаза посттетанической потенциации, по крайней мере частично, обусловлена развивающейся посттетанической гиперполяризацией.

3. Выраженность долговременной фазы потенциации зависит от уровня серотонина в гемолимфе. Этот факт может лежать в основе обнаруженной сезонной зависимости выраженности долговременной фазы ВКИП: вторая фаза потенциации вырабатывается весной и летом, но практически не вырабатывается в осенне-зимний период.

4. Увеличение концентрации ионов кальция в командном (т.е. постсинаптическом) нейроне является необходимым и достаточным условием для индукции ВКИП.

5. ВКИП не блокируется ингибиторами цАМФ-зависимой протеинкиназы.

6. Увеличение амплитуды ВПСП в командном нейроне после внутриклеточной тетанизации, по крайней мере частично, происходит вследствие активации протеинкиназы С-зависимого фосфорили-рования.

7. Показано, что окись азота участвует в развитии исследованной ВКИП, предположительно в качестве ретроградного мессенджера.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малышев, Алексей Юрьевич, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балабан П.М., Захаров И.С., Обучение и развитие. Общая основа двух явлений. М.; Наука, 1992. 150 с.

2. Балабан П.М., Браваренко Н.И., Захаров И.С. Нейрохимические основы возвратного торможения в рефлекторной дуге оборонительного поведения // Журн. высш. нервн. деят.-1991.-т. 41, вып. 5.-С.1033-1038.

3. Воронин Л.Л. Анализ пластических свойств центральной нервной системы// "Мецниерба", Тбилиси, 1982. С 300.

4. Логунов Д.Б. Посттеаническая потенциация в идентифицированном синапсе центральной нервной системы улитки при разных видах тетанизации // Нейрофизиология 1985 т. 17 с. 403-406.

5. Максимова O.A., Балабан П.М. Нейронные механизмы пластичности поведения // М. Наука, 1983, 126 с.

6. Малышев А.Ю, Браваренко Н.И., Пивоваров A.C., Балабан П.М., Влияние уровня серотонина на постсинаптически индуцированную потенциацю ответов нейронов улитки // Журн. высш. нервн. деят., 1997, V 47, с 553-562.

7. Никитин В.П., Самойлов М.О., Козырев С.А.// Механизмы выработки сенситизаций у виноградной улитки: участие кальция и кальмодулина. // Журн. высш. нервн. деят., 1992, V 42, с 1250-1260.

8. Никитин В.П., Козырев С.А. Динамика оборонительных и пищевых реакций при выработке сенситизации у виноградных улиток. / / Журн. высш. нервн. деят., 1991, V 41, с. 478-489.

9. Палихова Т.А., Маракуева И.В., Аракелов Г.Г. Моно- и полисинаптические связи между идентифицированными нейронами в системе пассивно-оборонительного рефлекса виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят., 1992, V 42, с 1170-1180.

Ю.Пивоваров A.C., Цагарели М.Г. Изменеие чувствительности хемовозбудимой мембраны и возбудимости спайкгенерирующей мембраны коркового нейрона после его внутриклеточной тетанизации // Изв Акад Наук ГССР, 1981, т. 7, с. 493-501.

11.Пивоваров A.C., Егидо-Виллареаль В. Ингибиторы NO-синтазы и гуанилатциклазы блокируют модуляцию пластичности холинорецепторов нейронов виноградной улитки 15-гидроксиэйкозатетроеновой кислотой.// Журн. высш. нервн. деят., 1995, т. 45, с. 558-564.

12.Пивоваров A.C., Цагарели М.Г. Возбудимость электровозбудимой мембраны коркового нейрона после его внутриклеточной тетанизации гиперполяризующим током / / Журн. высш. нервн. деят., 1982, т. 32, с. 773-775.

13.Салимова Н.Б., Милошевич И. Серотонинсодержащие нейроны в ганглиях активных и зимнеспящих улиток Helix Lucorum. // Докл. АН СССР. 1987. Т. 294. № 5. С.1261.

14.Сторожук В.М., Антонов И.Н. Особенности гетеросинаптического облегчения в гигантских нейронах церебрального ганглия катушки роговой // Нейрофизиология, 1980, т.12., с. 498-507.

15.Сторожук В.М., Антонов И.Н. Роль гуморального фактора и постсингаптической сенситизации в гетеросинаптическом облегчении // Там же, 1986, т. 18, с. 250-259.

16.Тер-Маркарян А.Г., Палихова Т.А., Соколов Е.Н. Действие атропина и d-тубокурарина на моносинаптические связи связи между идентифицированными нейронами в ЦНС виноградной улитки / / Журн. высш.нерв.деят. 1990. Т. 40. № 1. С.183.

17.Экклз Дж. Физиология синапсов // М. Мир, 1964, 395 с.

18.Abraham W.C. and Bear M.F. Metaplasticity: the plasticity of synaptic plasticity// Trends Neurosci 1996 V. 19. N. 4 pp 126-130

19.Abraham W.C. and Tate W.P. Metaplasticity: a new vista across the field of synaptic plasticity// Prog Neurobiol 1997 V. 52, N. 4., pp 303323

20.Akaike T. and Alkon D. L. Sensory convergence on central visual neurons in Hermissenda. //J. Neurophysiol. 1980 V. 44. N. 3. pp 501513.

21.Alberini С. M., Ghirardi M., Huang Y. Y., Nguyen P. V. and Kandel E. R. A molecular switch for the consolidation of long-term memory: cAMP- inducible gene expression. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995 V. 758. pp 261-286.

22.Alkon D. L. Associative training of Hermissenda. //J. Gen. Physiol. 1974 V. 64. N. 1. pp 70-84.

23.Alkon D. L. Membrane depolarization accumulates during acquisition of an associative behavioral change. //Science 1980 V. 210. N. 4476. pp 1375-1376.

24.Alkon D. L. Regenerative changes of voltage-dependent Ca2+ and K+ currents encode a learned stimulus association. //J. Physiol. (Paris) 1982 V. 78. N. 8. pp 700-706.

25.Alkon D. L. Memory traces in the brain. // Cambridge University Press 1987, Cambridge, pp 190.

26.Alkon D. L. Molecular mechanisms of associative memory and their clinical implications. //Behav. Brain Res. 1995 V. 66. pp 151-160.

27.Alkon D. L., Naito S., Kubota M., Chen C., Bank B., Smallwood J., Gallant P. and Rasmussen H. Regulation of Hermissenda K+ channels by cytoplasmic and membrane- associated C-kinase. //J. Neurochem. 1988 V. 51. N. 3. pp 903-917.

28.Alkon D. L. and Nelson T. J. Specificity of molecular changes in neurons involved in memory storage. //FASEB J. 1990 V. 4. pp 15671576.

29.Alkon D. L., Sakakibara M., Forman R., Harrigan J., Lederhendler I. and Farley J. Reduction of two voltage-dependent K+ currents mediates retention of a learned association. //Behav. Neural Biol. 1985 V. 44. N. 2. pp 278-300.

30.Alkon D. L., Shoukimas J. J. and Heldman E. Calcium-mediated decrease of a voltage-dependent potassium current. //Biophys. J. 1982 V. 40. N. 3. pp 245-250.

31.Allsopp T.E. and Moss D.J. A developmental^ regulated chicken neuronal protein associated with the cortical citosceleton // J. Neurosci., 1989, V. 9, pp 13-24.

32.Arakelov G.G., Marakujeva I.V. and Palikhova. Structural and functional analysis of monosynaptic connections between identified neurones of Helix lucorum, In: Simpler Nervous Systems (eds Sakharov DA and Winlow W.), 1991 pp. 258-269. Manchester: Manchester Univ. Press. Manchester and New York.

33.Baeuerle P. A. and Baltimore D. Activation of DNA-binding activity in an apparently cytoplasmic precursor of the NF-kappa B transcription factor. //Cell 1988 V. 53. N. 2. pp 211-217.

34.Bailey C. H., Bartsch D. and Kandel E. R. Toward a molecular definition of long-term memory storage. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1996 V. 93. pp 13445-13452.

35.Balaban P.M. A system of command neurons for avoidance behavior of the snail Helix lueorum// Acta Neurobiol. Exper. 1979. V.39. P.97.

36.Balaban P.M. Postsynaptic mechanisms of withdrawal reflex sensitization in the snail. // J. Neurobiology 1983. V. 14, pp 365-375.

37.Balaban P.M. and Bravarenko N.I. Long-term sensitisation and enviromental conditioning in terrestrial snail // Exp Brain Res., 1994, V. 96, pp 487-493.

38.Baumgarten H. G., Jenner S. and Bjorklund A. Serotonin neurotoxins. In Biology of serotoninergic transmission (Edited by Osborne L.Wiley, 1987 V. 38. No 3-4. P.315.

39.Bao J. X., Kandel E. R. and Hawkins R. D. Involvement of pre- and postsynaptic mechanisms in posttetanic potentiation at Aplysia synapses. //Science 1997 V. 275. pp 969-973.

40.Bao J. X., Kandel E. R. and Hawkins R. D. Involvement of presynaptic and postsynaptic mechanisms in a cellular analog of classical conditioning at Aplysia sensory-motor neuron synapses in isolated cell culture. //J. Neurosci. 1998 V. 18. N. 1. pp 458-466.

41.Bear M.F. and Malenka R.C. Synaptic plasticity: LTP and LTD// Curr Opinion Neurobiol 1994, V. 4., pp 389-399.

42.Bekkers J.M and Stenens C.F. Presinaptic mechanisms for long-term potentiation in in the hippocampus // Nature 1990 V. 346, pp 724-729.

43.Bliss T. V. and Collingridge G. L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. //Nature 1993 V. 361. pp 31-39.

44.Bliss T. V. and Lynch M.A. Long-term potentiation of synaptic transmission in the hippocampus: properties and mechanisms// In P.W. Landfield and S. Deadwyler (Eds.)., Long-term potentiation: from biophysics to behavior., Alan R Liss., Ney York, 1988, pp 3-72.

45.Bourtchuladze R., Frenguelli B., Blendy J., Cioffi D., Schutz G. and Silva A. J. Deficient long-term memory in mice with a targeted mutation of the cAMP- responsive element-binding protein. //Cell 1994 V. 79. pp 59-68.

46.Boyle M. B., Klein M., Smith S. J. and Kandel E. R. Serotonin increases intracellular Ca2+ transients in voltage-clamped sensory neurons of Aplysia californica. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1984 V. 81. pp 7642-7646.

47.Braha O., Dale N.. Hochner B., Klein M., Abrams T. W. and Kandel E. R. Second messengers involved in the two processes of presynaptic facilitation that contribute to sensitization and dishabituation in Aplysia sensory neurons. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990 V. 87. pp 2040-2044.

48.Braha O., Edmonds B., Sacktor T., Kandel E. R. and Klein M. The contributions of protein kinase A and protein kinase C to the actions of 5-HT on the L-type Ca2+ current of the sensory neurons in Aplysia. //J. Neurosci. 1993 V. 13. N. 5. pp 1839-1851.

49.Bravarenko N. I., Gusev P. V., Balaban P. M. and Voronin L. L. Postsynaptic induction of long-term synaptic facilitation in snail central neurones. //Neuroreport. 1995 V. 6. pp 1182-1186.

50.Brunelli M., Castellucci V. and Kandel E. R. Synaptic facilitation and behavioral sensitization in Aplysia: possible role of serotonin and cyclic AMP. //Science 1976 V. 194. pp 1178-1181.

51.Byrne J. H., Castellucci V. F. and Kandel E. R. Contribution of individual mechanoreceptor sensory neurons to defensive gill-withdrawal reflex in Aplysia. //J. Neurophysiol. 1978 V. 41. pp 418431.

52.Cardot J. Decarboxilation in vitro du 5-hidroxitriptamine pour le tissue nerveux du Mollusque Gasteropode Helix Pomatia. //C. r. hebd. Seanc. Acad. Sci. 1963 V. 256. N. 10. pp 1036-1042.

53.Carew T. J., Castellucci V. F. and Kandel E. R. An analysis of dishabituation and sensitization of the gill-withdrawal reflex in Aplysia. //Int. J. Neurosci. 1971 V. 2. pp 79-98.

54.Carew T. J., Eawkins R. D., Abrams T. W. and Kandel E. R. A test of Hebb's postulate at identified synapses which mediate classical conditioning in Aplysia. //J. Neurosci. 1984 V. 4. pp 1217-1224.

55. Castellucci V. and Kandel E. R. Presynaptic facilitation as a mechanism for behavioral sensitization in Aplysia. //Science 1976 V. 194. pp 1176-1178.

56.Collingridge G. L. and Bliss T. V. Memories of NMD A receptors and LTP. //Trends. Neurosci. 1995 V. 18. pp 54-56.

57.Collingridge G.L. Coincidence detection during the induction of NMDA receptor dependent LTP // "Coincidence detection in the nervous

system", Eds. A. Konnerth, R. Y. Tsien, K. Mikoshiba and J. Altman. HFSP, Strasburg, 1996.

58.Collingridge G.L. and Singer W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity // TIPS 1990 V. 11 pp. 290-296

59.Connor J. and Alkon D. L. Light- and voltage-dependent increases of calcium ion concentration in molluscan photoreceptors. //J. Neurophysiol. 1984 V. 51. N. 4. pp 745-752.

60.Crunelli V. and Mayer M. L. Mg2+ dependence of membrane resistance increases evoked by NMDA in hippocampal neurones. /¡Brain Res. 1984 V. 311. N. 2. pp 392-396.

61.Dash P. K, Hochner B. and Kandel E. R. Injection of the cAMP-responsive element into the nucleus of Aplysia sensory neurons blocks long-term facilitation. //Nature 1990 V. 345. pp 718-721.

62.Dekker L.V., DeGraan P.N.E., Oestreicher A.B., Versteeg D.H.G. and Gispen W.H. Inhibition of noradrenaline release by antibodies to B-50 (GAP43) // Nature, 1989, V. 342, pp 74-76.

63.Doyle C. A. and Slater P. Localization of neuronal and endothelial nitric oxide synthase isoforms in human hippocampus. //Neuroscience 1997 V. 76. N. 2. pp 387-395.

64.Fredman S.M. Enhanced synaptic transmission at identified synaptic connections in the cerebral ganglion of Aplysia / / Brain Research 1991, 562, pp 291-300.

65.Ghirardi M., Braha O., Hochner B., Montarolo P. G., Kandel E. R. and Dale N. Roles of PKA and PKC in facilitation of evoked and spontaneous transmitter release at depressed and nondepressed synapses in Aplysia sensory neurons. //Neuron 1992 V. 9. pp 479-489.

66.Grover M.G. and Teyler T.J Two components of long-term potentiation induced by different patterns of afferent activation., Nature, 1990, V. 347, pp 477-479.

67.Hiripi L. and Salanki J. 1973 Seasonal and activity-dependent changes of the serotonin level in the CNS and heart of snail Helix pomatia. //Compar. gen. Pharmacol. V. 4. pp 285-291.

68.Huang, E.P., Synaptic plasticity: a role of nitric oxide in LTP, Curr. Biol, 1997, V. 7, pp R141-R143.

69.Huang Y. Y., Colino A., Selig D. K. and Malenka R. C. The influence of prior synaptic activity on the induction of long-term potentiation. //Science 1992 V. 255. N. 5045. pp 730-733.

7 O.Huang S., Kerschbaum H. H., Engel E. and Hermann A. Biochemical characterization and histochemical localization of nitric oxide synthase in the nervous system of the snail, Helix pomatia. //J. Neurochem. 1997 V. 69. N. 6. pp 2516-2528.

71.Johnston D. A missing link ? LTP and learning. // Science 1997, V. 278., pp 401-402.

72.Kaang B. K., Kandel E. R. and Grant S. G. Activation of cAMP-responsive genes by stimuli that produce long-term facilitation in Aplysia sensory neurons. //Neuron 1993 V. 10. pp 427-435.

73.Kelso S. R, Ganong A. H. and Brown T. H. Hebbian synapses in hippocampus. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1986 V. 83. pp 53265330.

74.Kishimoto A., Takai Y., Mori T., Kikkawa U. and Nishizuka Y. Activation of calcium and phospholipid-dependent protein kinase by

diacylglycerol, its possible relation to phosphatidylinositol turnover. //J. Biol. Chem. 1980 V. 255. N. 6. pp 2273-2276.

75.Klein M. and Kandel E. R. Presynaptic modulation of voltage-dependent Ca2+ current: mechanism for behavioral sensitization in Aplysia californica. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1978 V. 75. pp 3512-3516.

76.Kuhnt U. Long-lasting changes in synaptic excitability induced by repetitive intracellular current injections in hippocampal neurons // Neurosci Lett., Supl. 1984 V. 18, S27.

77.Kullmann D. M., Perkel D. J., Manabe T. and Nicoll R. A. Ca2+ entry via postsynaptic voltage-sensitive Ca2+ channels can transiently potentiate excitatory synaptic transmission in the hippocampus. //Neuron 1992 V. 9. N. 6. pp 1175-1183.

78.Leach K. L., Powers E. A., Ruff V. A., Jaken S. and Kaufmann S. Type 3 protein kinase C localization to the nuclear envelope of phorbol ester-treated NIH 3T3 cells. //J. Cell Biol. 1989 V. 109. N. 2. pp 685695.

79.Lin X. Y. and Glanzman D. L. Long-term depression of Aplysia sensorimotor synapses in cell culture: inductive role of a rise in postsynaptic calcium. //J. Neurophysiol. 1996 V. 76. pp 2111-2114.

80.Lin X. Y. and Glanzman D. L. Long-term potentiation of Aplysia sensorimotor synapses in cell culture: regulation by postsynaptic voltage. //Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994a V. 255. pp 113-118.

81.Lin X. Y. and Glanzman D. L. . Hebbian induction of long-term potentiation of Aplysia sensorimotor synapses: partial requirement for

activation of an NMDA-related receptor. //Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994 V. 255. pp 215-221.

82.Lovinger D. M., Colley P. A., Akers R. F., Nelson R. B. and Routtenberg A. Direct relation of long-term synaptic potentiation to phosphorylation of membrane protein Fl, a substrate for membrane protein kinase C. //Brain Res. 1986 V. 399. N. 2. pp 205-211.

83.Lux H.D. and Hofmeier G., Properties of a Calcium- and Voltage-activated potassium current in Helix Pomatia neurons.// Pfliigers Arch. 1982 V. 394, pp 61-69.

84.Lynch G., Larson J., Kelso S., Barrionuevo G. and Schotler F. Intracellulat injections of of EGTA block induction of hippocampal long-term potentiation// Nature Lond. 1983 N305 pp 719-721.

85.Malenka R. C., Kauer J. A., Perkel D. J., Mauk M. D., Kelly P. T., Nicoll R. A. and Waxham M. N. An essential role for postsynaptic calmodulin and protein kinase activity in long-term potentiation. //Nature 1989 V. 340. N. 6234. pp 554-557.

86.Malenka R. C., Kauer J. A., Zucker R. S. and Nicoll R. A. Postsynaptic calcium is sufficient for potentiation of hippocampal synaptic transmission. //Science 1988 V. 242. N. 4875. pp 81-84.

87.Marriott I. and Mason M. J. Evidence for a phorbol ester-insensitive phosphorylation step in capacitative calcium entry in rat thymic lymphocytes [published erratum appears in J Biol Chem 1996 Dec 13;271(50):32482], //J. Biol. Chem. 1996 V. 271. N. 43. pp 26732-26738.

88.McNaughton B.L., Long-term synaptic enhancement and short-term potentiation in rat fascia dentata act through different mechanisms // J. Physiol. 1982 V. 324 249-262.

89.Miyakava H., Ross W.N., Jaffe D., Callaway J.C., Lasser-Ross N., Lisman J.E. and Jonston D. synaptically activated increases in Ca2+ concentration in hippocampal CAI piramidal cells are primarily due to voltage-gated Ca2+ channels.// Neuron, 1992, V.9., pp 1163-1173.

90.Mirolli M. Discussion of evidence for an excitatory transmitter role of serotonin in molluscan central synapses. //Adv. Pharmac. 1968 V. 6. N. 2. pp 393-398.

91.Montarolo P. G., Goelet P., Castellucci V. F., Morgan J., Kandel E. R. and Schacher S. A critical period for macromolecular synthesis in long-term heterosynaptic facilitation in Aplysia. //Science 1986 V. 234. pp 1249-1254.

92.Mothet, J.P., Fossier, P., Tauc, L. and Baux, G., Opposite actions of nitric oxide on cholinergic synapses: which pathways?, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., V. 93, 1996, pp 8721-8726.

93.Murphy G. G-. and Glanzman D. L. Enhancement of sensorimotor connections by conditioning-related stimulation in Aplysia depends upon postsynaptic Ca2+. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1996 V. 93. pp 9931-9936.

94.Neary J. T., Naito S., De Weer A. and Alkon D. L. Ca2+/diacylglycerol-activated, phospholipid-dependent protein kinase in the Hermissenda CNS. //J. Neurochem. 1986 V. 47. N. 5. pp 1405-1411.

95.Nelson T. J. and Alkon D. L. Prolonged RNA changes in the Hermissenda eye induced by classical conditioning. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1988 V. 85. N. 20. pp 7800-7804.

96.Nelson T. J. and Alkon D. L. Specific high molecular weight mRNAs induced by associative learning in Hermissenda. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990 V. 87. N. 1. pp 269-273.

97.0'Dell T. J., Hawkins R. D., Kandel E. R. and Arancio O. Tests of the roles of two diffusible substances in long-term potentiation: evidence for nitric oxide as a possible early retrograde messenger. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991 V. 88. N. 24. pp 11285-11289.

98,Otani S. and Ben-Ari Y. Biochemical correlataes of long-term potentiation of hippocampal synapses. // Int. Rev. Neurobiol 1993 V. 35., pp. 1-41.

99.Perkel D. J., Petrozzino J. J., Nicoll R. A. and Connor J. A. The role of Ca2+ entry via synaptically activated NMDA receptors in the induction of long-term potentiation. //Neuron 1993 V. 11. N. 5. pp 817823.

100-Reymann K.G., Davies S.N., Matthies H., Kase H and Collingridge G. Activation of K252b-sensitive protein kinase is neccesary for a postsynaptic phase of long-term potentiation in hippocampal CA1 neurons // Euro J Neurosci., 1990, V. 2, p 481-486.

lOl.Rudy B., Diversity and ubiquity of K channels.// Neuroscience. 1988 V 25, pp 729-749.

102.Schacher S., Kandel E. R. and Montarolo P. cAMP and arachidonic acid simulate long-term structural and functional changes produced by neurotransmitters in Aplysia sensory neurons. //Neuron 1993 V. 10. pp 1079-1088.

103.Schulman H. Protein phosphorylation in neuronal plasticity and gene expression. //Curr. Opin. Neurobiol. 1995 V. 5. N. 3. pp 375-381.

KM.Skene J.H.P. Axonal growth-associated proteins // Annu Rev Neurosci., 1989, V. 4, pp 127-156.

105.Teyke T., Nitric oxide, but not serotonin, is involved in acquisition of food-attraction conditioning in the snail Helix pomatia., Neurosci Lett, 1996, V. 206 pp 29-32

106.Trudeau L. E. and Castellucci V. F. Postsynaptic modifications in long-term facilitation in Aplysia: upregulation of excitatory amino acid receptors. //J. Neurosci. 1995 V. 15. pp 1275-1284.

107.Vehovszky A., Kemenes G., Hiripi L. and Hernadi L. Reversible effect of 5,6-DHT treatment on Helix: a combined behavioral, electrophysiological and biochemical study. //Symposia Biologica Hungarica 1988V. 36. pp 403-409.

108.Volgushev M., Voronin L. L., Chistiakova M. and Singer W. Induction of LTP and LTD in visual cortex neurones by intracellular tetanization. //Neuroreport. 1994 V. 5. N. 16. pp 2069-2072.

109.Voronin L. L. On the quantal analysis of hippocampal long-term potentiation and related phenomena of synaptic plasticity. //Neuroscience 1993 V. 56. N. 2. pp 275-304.

110.Voronin L., Byzov A., Kleschevnikov A., Kozhemyakin M., Kuhnt U. and Volgushev M. Neurophysiological analysis of long-term potentiation in mammalian brain // Behav. Brain Res. 1995 V. 66 pp. 45-52.

111.Walters E. T., Carew T. J. and Kandel E. R. Classical conditioning in Aplysia californica. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1979 V. 76. pp 6675-6679.

112.Watkins G. and Evans R.H. Excitatory amino acid transmitters. // Annu Ref Pharmacol Toxicol, 1981, V. 21, pp. 165-204.

113.Wexler E. M. and Stanton P. K. Priming of homosynaptic long-term depression in hippocampus by previous synaptic activity. //Neuroreport. 1993 V. 4. N. 5. pp 591-594.

114.Williams J.H., Retrograde messengers and long-term potentiation: a progress report, J. Lipid. Mediat. Cell. Signal., 1996, V. 14, pp 331-339.

115.Williams J. H., Errington M. L., Lynch M. A. and Bliss T. V. Arachidonic acid induces a long-term activity-dependent enhancement of synaptic transmission in the hippocampus. //Nature 1989 V. 341. pp 739-742.

116.Zakharov I.S., Ierusalimsky V.N. and Balaban P.M. Pedal serotonergic neurones modulate the synaptic input of withdrawal interneurones in Helix.// Invertebrate Neuroscience. 1995 V. 1, pp 41-52.

117.Zalutsky R. A. and Nicoll R. A. Comparison of two forms of long-term potentiation in single hippocampal neurons [published erratum appears in Science 1991 Feb 22;251(4996):856]. //Science 1990 V. 248. N. 4963. pp 1619-1624.