Анализ комплекса факторов, определяющих текучесть крови и ее транспортный потенциал тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Баталова, Екатерина Анатольевна

• Баталова, Екатерина Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Баталова, Екатерина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Влияние вязкости плазмы на текучесть цельной крови и её транспортный потенциал.

1.2. Влияние гематокрита на текучесть цельной крови и её транспортный потенциал.

1.3. Деформируемость эритроцитов и ее влияние на текучесть цельной крови.

1.4. Агрегация эритроцитов и её влияние на текучесть цельной крови

1.5. Регуляция макро- и микрореологических свойств цельной крови и эритроцитов.

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика объекта исследования и организация наблюдений.

2.2. Методы регистрации реологических и биохимических показателей крови и плазмы.

2.3. Регистрация микрореологических характеристик эритроцитов.

2.4. Методики изменения реологических свойств эритроцитов.

2. 5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Анализ реологического профиля цельной крови.

3.1.1. Влияние гематокрита на текучесть цельной крови и ее транспортный потенциал.

3.1.2. Влияние вязкости плазмы разной величины на текучесть цельной крови и ее транспортный потенциал.

3.1.3. Влияние деформируемости эритроцитов на текучесть цельной крови и ее транспортный потенциал.

3.1.4. Влияние агрегации эритроцитов на текучесть цельной крови и ее транспортный потенциал.

3.1.5. Влияние индекса неньютоновости крови на эффективность транспорта кислорода.

3.2. Модельные гемореологические исследования (in vitro).

3.2.1. Влияние гематокрита на текучесть суспензии эритроцитов и ее транспортный потенциал.

3.2.2. Влияние вязкости среды на текучесть суспензии эритроцитов и ее транспортный потенциал.

3.2.3. Влияние деформируемости эритроцитов на текучесть суспензии и ее транспортный потенциал.

3.3. Роль ряда сигнальных молекул в изменении микрореологических свойств эритроцитов.

3.3.1. Влияние инсулина на микрореологические показатели эритроцитов.

3.3.2. Влияние ортованадата натрия на микрореологические показатели эритроцитов.

3.3.3. Влияние катехоламинов на микрореологические свойства эритроцитов.

3.3.4. Изменение микрореологических свойств эритроцитов под влиянием агониста и антагонистов мускариновых рецепторов.

3.3.5. Изменение микрореологических свойств эритроцитов под влиянием простагландинов.

3.3.6. Изменение микрореологических свойств эритроцитов под влиянием разных концентраций ионов в клетках и в суспензионной среде.

Глава. 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

4.1. Роль основных факторов, определяющих текучесть крови и ее транспортные возможности.

4.2.Механизмы изменения макрореологических свойств крови.

4.3. Механизмы активного изменения реологических свойств крови.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ комплекса факторов, определяющих текучесть крови и ее транспортный потенциал»

Согласно закону Гагена-Пуазейля, эффективность транспорта кровью веществ в клеточный микрорайон зависит от двух групп факторов: сосудистых и реологических (К. Каро и др., 1981; Н. Schmid-Schonbein, 1982; J.F. Stoltz, 1995; A.R. Priers, Т. Secomb, 2003). Реологические свойства крови особенное значение имеют в системе микроциркуляции. Поскольку в капиллярах стенки лишены сократительных элементов и вазомоторной иннервации (В.В. Куприянов и др., 1975; Г.И. Мчедлишвили, 1995), то здесь ведущая роль в перфузии тканей принадлежит реологическим свойствам клеток крови и особенно деформируемости эритроцитов, а также вязкости плазмы (J.F. Stoltz, 1995; J. Martini et al., 2006; S. Vazquez et al., 2009). Кроме того, по мнению ряда авторов, повышение ригидности эритроцитов и их высокая агрегация могут стать ведущим звеном расстройств микроциркуляции (И.А. Соколова и др., 2005; M.W. Rampling, 1991; O.K. Baskurt et al., 2007).

Вместе с тем, если рассматривать кровоток на уровне относительно крупных сосудов, диаметр которых более 200 мкм, то здесь текучесть цельной крови и ее транспортный потенциал зависят от пяти основных факторов: от гематокрита, вязкости плазмы, условий сдвига, агрегации и деформируемости эритроцитов (В.А. Левтов и др., 1982; J.F. Stoltz et al., 1991). При этом концентрация эритроцитов в крови в значительной мере определяет вязкость цельной крови и ее текучесть (А.В. Муравьев, 1993; В.В. Якусевич, 2000; Н.Н. Еремин, 2002; Е. Merrill, 1968; G. Lowe et., 1988). Для решения транспортных задач кровью последняя должна обладать оптимальной текучестью (В. А. Левтов и др., 1982; В.А. Галенок и др., 1987; Е. W. Merrill et al., 1968). Это величина обратная вязкости крови (L. Dintenfass, 1981) и, по мнению большинства исследователей, зависит от таких факторов как: вязкость плазмы, концентрация клеток (гематокрит), агрегация и деформация эритроцитов (В. А. Галенок и др., 1987; А. В. Муравьев, 1993; S. Forconi, M. Guerrini, 1996). Вместе с отсутствие точных и исчерпывающих сведений о зависимости текучести цельной крови и ее транспортного потенциала от варьирования отдельных факторов, таких как: вязкость суспензионной среды, концентрация клеток (гематокрита), сдвиговые условия, деформационные характеристики эритроцитов и их агрегация, не позволяет сделать обобщающие выводы. Кроме того не предложены и математические модели, описывающие связи выше указанных факторов текучести крови и транспортом веществ ею.

В адаптационной перестройке самих факторов, влияющих на эффективность течения крови, не выделены четко срочные и долговременные ре-гуляторные изменения. Что касается долговременных адаптаций системы транспорта веществ кровью, то они связаны с изменением таких реологических показателей, как гематокрит и вязкость плазмы. Тогда как срочные механизмы адаптации кровотока должны включать быстрые изменения деформируемости и агрегации эритроцитов. Это возможно только при условии действия на мембранные рецепторы клеток сигнальных молекул (В. Эллиот, Д. Эллиот, 2000; Д. Фаллер, Д. Шилдс, 2003). В этой связи необходимо указать, что в литературе приводятся данные, свидетельствующие об изменениях микрореологических свойств клеток крови и в том числе эритроцитов при действии на них биологических регуляторов (P. Boivin 1984; N. Mohandas, 1992; L.L. Munn, M.M. Dupin, 2008). Так, например, Т. Oonishi et al. (1997) нашли существенное изменение фильтруе-мости эритроцитов при их инкубации с адреналином, простагландином Ei и пентоксифиллином. На изменение агрегации и деформируемости эритроцитов под влиянием адреналина, норадреналина, инсулина, ацетилхоли-на указывали S. Hilario et al. (1999), А.В. Муравьев и др. (2005), И.А. Тихомирова (2006) и С.В. Булаева (2010). Следовательно, можно полагать, что ряд гормонов и паракринных регуляторных веществ принимают участие в изменении микрореологических свойств эритроцитов. О возможности срочной регуляторной перестройки микрореологических свойств эритроцитов в связи с новыми метаболическими запросами на транспорт веществ свидетельствует наличие функционально активных рецепторов на мембранах зрелых эритроцитов (G. Sager et al., 1985; J. Sundquist et al., 1992; S. Tuvia et al., 1999; J. F. Horga et al., 2000). Протеомные исследования последних лет (2006-2008) показали, что по крайней мере 26 белков протеома эритроцитов принадлежат к семейству мембранных рецепторов. Имеется ряд работ, в которых сообщается о том, что под влиянием внеклеточных сигнальных факторов изменяется микрореология эритроцитов (А.В. Муравьев и др., 2002; И.А. Тихомирова, 2005; F. Bree et al., 1984; J. Sundquist et al., 1992; F.A. Carvalho et al., 2006; S. de Oliveira et al., 2008). Следовательно, гипотеза о регуляторном изменении микрореологии эритроцитов может быть проверена при стимулировании или ингибировании элементов молекулярных сигнальных путей эритроцитов в опытах in vitro.

Цель диссертационной работы: комплексное исследование факторов, определяющих текучесть цельной крови и ее транспортные возможности

Задачи исследования:

1. Изучить влияние разной концентрации эритроцитов на вязкость крови и ее транспортные возможности.

2. Изучить роль вязкости суспензионной среды (в том числе плазмы) в изменении вязкости цельной крови и ее транспортного потенциала.

3. Исследовать влияние сдвиговых условий и микрореологических свойств эритроцитов на вязкость цельной крови и ее транспортные возможности.

4. Исследовать механизмы срочной перестройки микрореологических свойств эритроцитов под влиянием ряда сигнальных молекул.

Научная новизна исследования

В результате комплексных сравнительных исследований была впервые определена роль основных факторов, влияющих на текучесть цельной крови и ее транспортный потенциал. Было показано, что оптимальным для транспорта веществ кровью является гематокрит от 41% до 45%. Это было подтверждено и в модельных опытах, где изменяли только величину гема-токрита от 20% до 55% и измеряли вязкость соответствующей суспензии и ее транспортный потенциал. Показано, что независимо от концентрации эритроцитов в крови прирост вязкости плазмы приводит к нарастанию вязкости цельной крови. При этом увеличение вязкости плазмы на условную единицу сопровождается ростом вязкости цельной крови на 1,46 мПа-с, тогда как для гематокрита его прирост на условную единицу дает только 0,10 мПа-с повышения вязкости крови. Это свидетельство более существенного потенциального вклада вязкости плазмы в перестройку текучести цельной крови. Было также установлено, что оптимальным транспортным потенциалом обладала кровь с вязкостью около 4,0 мПа-с, измеренная при высоких скоростях сдвига, с гематокритом 43,5% и вязкостью плазмы 1,70 мПа-с. Это сочетается с оптимально высокой текучестью эритроцитов и их низкой агрегацией.

Новым подходом в анализе роли реологических свойств крови в адаптации кровообращения является рассмотрение двух вариантов перестройки текучести крови. Первый относительно долгосрочный — за счет изменения макрореологических характеристик, и в основном гематокрита, вязкости плазмы и параметров сдвига. И второй — срочный, в основе которого лежит действие сигнальных молекул на мембранные и внутриклеточные элементы молекулярных сигнальных путей эритроцитов.

Теоретическая и практическая значимость работы

В диссертационной работе получен комплекс научных фактов, свидетельствующих о роли каждого реологического фактора в текучести цельной крови и его вкладе в формирование ее транспортного потенциала. Получено семейство регрессионных уравнений, удовлетворительно описывающих связь текучести цельной крови с изменением основных реологических характеристик как в экспериментах с цельной кровью, так и в модельных опытах. Установлено, что увеличение вязкости плазмы на условную единицу приводит к значительно большему приросту вязкости крови, чем соответствующая единица изменения гематокрита. Эти данные свидетельствуют о высокой чувствительности текучести крови к варьированию вязкости суспензионной среды. Теоретическая важность исследования заключается и в том, что реологические характеристики крови, полученные при исследовании проб здоровых доноров, сопоставлены с данными модельных опытов, где точному анализу подвергались все основные характеристики гемореологического профиля.

Практическая ценность исследования состоит в том, что определен комплекс оптимальных реологических характеристик крови, при котором ее транспортные возможности самые высокие. Полученные в работе величины гемореологического профиля здоровых лиц могут быть использованы для формирования физиологической нормы показателей текучести крови на уровне системного кровообращения и микроциркуляции. Материалы диссертационного исследования комплекса факторов, определяющих текучесть крови и ее транспортный потенциал, могут быть положены в основу монографии на эту тему. Они расширяют и дополняют наши знания по физиологии системы крови и кровообращения и могут быть использованы в преподавании физиологии, патофизиологии и клеточной молекулярной биологии, а также быть основой для проведения дальнейших исследований в этой области науки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С повышением гематокрита вязкость крови увеличивается. Его вклад в прирост вязкости крови в наблюдениях составляет 49%. В модельных опытах наблюдается практически линейное нарастание вязкости суспензии при увеличении концентрации эритроцитов в среде (г = 0,998). При этом эффективность транспорта кислорода кровью отрицательно коррелирует с концентрацией эритроцитов в ней с коэффициентами от - 0,424 до - 0,636).

2. Относительный вклад вязкости плазмы в текучесть крови не превышает 25% при высоких и низких скоростях сдвига. Однако данные математического моделирования предсказывают, что снижение текучести цельной крови и ее транспортный потенциал более чувствительны к приросту вязкости плазмы, чем гематокрита.

3. Наличие положительной корреляции между показателем деформируемости эритроцитов и текучестью цельной крови (г = 0,460) позволяет определить относительный вклад этой микрореологической характеристики эритроцитов в текучесть крови, который составляет около 20%. Роль агрегации в изменении текучести крови при относительно низких напряжениях сдвига невелика и ее вклад составляет около 4%.

4. Сигнальные молекулы - биологически активные вещества, действующие на мембранные рецепторы эритроцитов; их ферментные системы и ионные каналы вызывают срочные изменения микрореологических свойств клеток этого типа.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Баталова, Екатерина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. В физиологических условиях при увеличении гематокрита цельной крови от 35 % до 55 % прирост ее вязкости при относительно высоких скоростях сдвига зависит преимущественно от концентрации эритроцитов, вязкости плазмы и ригидности эритроцитов и не связан с изменениями их агрегации. Вклад гематокрита в величину вязкости цельной крови составил 49 %.

2. Транспортный потенциал крови как отношение гематокрита к ее вязкости, измеренной при относительно высоких скоростях сдвига, был наибольшим при средней величине гематокрита от 41% до 45%. Это подтвердилось и в модельных опытах - при изменениях концентрации эритроцитов в суспензии в диапазоне от 20% до 55% эффективность транспорта была самой высокой при гематокрите - 35% — 40%.

3. Независимо от концентрации эритроцитов в крови прирост вязкости плазмы приводит к нарастанию вязкости цельной крови. При этом увеличение вязкости плазмы на условную единицу сопровождается ростом вязкости цельной крови на 1,46 мПа-с, тогда как для гематокрита его прирост на условную единицу дает только 0,10 мПа-с увеличения вязкости цельной крови.

4. Эффективной текучестью и наибольшим транспортным потенциалом обладает кровь с величиной вязкости 4,06 мПа-с, гематокритом 43,5% и вязкостью плазмы 1,72 мПа-с. Это сочетается с оптимально высокой текучестью эритроцитов и их низкой агрегацией.

5. Изменение сдвиговых условий (снижение напряжения сдвига) приводит к повышению вязкости и нарастанию степени неньютоновости крови. В большей степени это было характерно для цельной крови, чем суспензии эритроцитов. С увеличением неньютоновости крови эффективность транспорта снижается, на это указывала отрицательная корреляции между индексом неньютоновости и отношением гематокрит/вязкость.

6. Деформируемость эритроцитов вносит существенный вклад в текучесть крови и ее транспортный потенциал. При этом большее влияние изменение деформации эритроцитов проявлялось при относительно низких скоростях сдвига. Имеется выраженная отрицательная взаимосвязь между величиной ригидности эритроцитов и показателем эффективности транспорта с коэффициентами корреляции 0,780 - для цельной крови и 0,960 - для модельных опытов.

7. Ряд гормонов, простагландинов, а также веществ, влияющих на трансмембранный транспорт ионов в эритроцитах, изменяет величины их микрореологических показателей и тем самым оказывает срочное регулирующее влияние на текучесть крови и ее транспортный потенциал.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4.1. Роль основных факторов, определяющих текучесть крови и ее транспортные возможности

Проведенное исследование факторов, влияющих на текучесть цельной крови, позволило выявить вклад каждого из них в общую реологическую картину крови и её транспортный потенциал. В первую очередь была показана роль концентрации эритроцитов или величины гематокрита в реологическом поведении цельной крови. В частности при рассмотрении вклада гематокрита в вязкость цельной крови у лиц с его величиной, варьирующей от 35,82±0,44% до 52,44±0,64%, были обнаружены значительные изменения вязкости крови параллельно с нарастанием концентрации эритроцитов. Это влияние концентрации клеток в суспензии хорошо описывалось уравнением регрессии вида: у—ах+Ь. Если воспользоваться этим уравнением (у=0,097бх+0,1528) (R2 = 0,93), описывающим зависимость «гематокрыт» - «вязкость цельной крови», то можно предположить, что увеличение гематокрита на одну условную единицу (5% величины гематокрита) приведет к ожидаемому приросту вязкости цельной крови на 0,1 единиц. Однако достоверность прогноза величины вязкости только по измерению одного гематокрита не достаточно точна. Поскольку необходимо иметь в виду, что его величина сама зависит от нескольких переменных: числа эритроцитов, клеточной геометрии, объема захваченной ими плазмы и деформируемости клеток (В.А. Левтов и др., 1982; R. Mueller and F. Lehrash, 1981; J.F. Brun et al., 1995).

Наблюдаемый нами прирост вязкости крови в наибольшей степени был обусловлен варьированием гематокрита и в меньшей - вязкостью плазмы. Изменения в величинах последней в среднем не превышали 0,10 мПа-с (что составило не более 6%) и, кроме того, вязкость крови, скорректированная на Hct=40% (ВК40%), практически не изменялась во всех четырех группах наблюдения - изменения не превышали 0,19 мПа-с (различия не достоверны). В то же время было выявлено, что нарастание вязкости цельной крови несколько опережает нарастание гематокрита. Это может быть обусловлено тем, что более высокий гематокрит сочетается со сниженной деформируемостью эритроцитов (J. Dormandy, 1980). Это заключение основывается на том, что в условиях сильно меняющегося гематокрита нами не было выявлено значительных различий в агрегации и деформации эритроцитов. Так, разница в агрегации между группами не превышала 6% (р>0,1), а в деформируемости - не более 8%. Вместе с тем, в группе лиц с высоким гематокритом отмечалась выраженная ригидность эритроцитов, разница между группами достигала 20% (р<0,01).

Существует мнение о высокой степени корреляции гематокрита и вязкости цельной крови (В.А. Левтов и др.* 1982; В.А. Галенок и др., 1987; Е. Merrill et al., 1968; A. Rebel et al., 2003). В нашем исследовании корреляция высокосдвиговой вязкости цельной крови и гематокрита в группе здоровых лиц (п=84) не превышала 0,700 (р<0,05). Расчет коэффициента детерминации:

D = r х 100% (А.В. Муравьев, 1993) показал, что он в данной реологической ситуации был равен 49% (рис. 68).

Рис. 68. Величина вклада гематокрита в текучесть цельной крови

Это также свидетельствует о том, что другие факторы, такие как вязкость плазмы, агрегация и деформация эритроцитов могут оказывать существенное влияние на текучесть цельной крови и её возможность транспортировать кислород и субстрат окисления.

Вместе с тем, роль концентрации эритроцитов оказывается очень существенной, если исключить другие факторы. Так, в модельных опытах, с суспензиями эритроцитов в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, где отсутствует агрегация (К. Каро и др., 1981; О. Baskurt et al., 2007), а вязкость среды постоянная, была получена зависимость «гематокрит» -«вязкость», близкая к линейной. Кривая течения в данном случае описывалась уравнением линейной регрессии вида у=0,104х~0,37, при высокой достоверности аппроксимации экспериментальных данных R2=0,990. В то время, как в цельной крови отношения гематокрит-вязкость с большей достоверностью описывались экспоненциальной функцией вида: у=1,7018е 70.

0,02 !6х 2

R =0,940. Это иллюстрируют рисунки 69, 6 о 5 < я с:

4 ;

S ш о а. 3

•л л

I- о о 2 •

-с т ее

СО 1

30

40 50

Hct, %

60

05

1 5

D С о >. о 3 л 2 Iо е 1 со о;

D о

15

25

35 45 Hct. %

55

65

Рис. 69. Взаимосвязь гематокрита и вязкости цельной крови при высоком напряжении сдвига

Рис. 70. Взаимосвязь вязкости суспензии эритроцитов и гематокрита в изотоническом растворе при высоком напряжении сдвига

Таким образом, цельная кровь как сложная система, включающая в себя такие реологические переменные как вязкость плазмы, агрегация и деформация эритроцитов, имеет большее варьирование текучести. Следовательно, это необходимо учитывать при анализе изменений гемореологического профиля и особенно транспортного потенциала крови.

В то же время следует учесть, что в модельном опыте зависимость вязкости от гематокрита при низком напряжении сдвига лучше описывается экспоненциальной моделью: у=0,7135е°'Ш5х, R2=0,990, а не линейной как при высоком напряжении сдвига. Таким образом, по всей видимости, при низких напряжениях сдвига сказывается влияние на вязкость суспензий и других факторов и в первую очередь деформируемость эритроцитов (К. Konetal., 1983).

Известно, что при низких показателях гематокрита (J. Martini, В. Carpentier, 2006), как, например, при серповидноклеточной анемии (A.S. Bowers et al., 2008), вязкость крови слишком низка и этого недостаточно, чтобы поддерживать функциональную плотность капилляров ткани. В этой связи в литературе обсуждается вопрос об оптимальном гематокрите, при котором транспорт кислорода будет максимальным. Важно отметить, что в условиях нарастающего гематокрита эффективность доставки кислорода (Hct/r)) сначала повышается и достигает максимума при Hct 41-45%, а затем выраженно снижается. Имеются данные о том, что максимальное потребление кислорода (V02max) отрицательно коррелирует с величиной гематокрита (В.А. Галенок, 1987; J.F. Brun et al., 1995). Следовательно, прирост гематокрита увеличивает транспорт кислорода до тех пор, пока гемоконцентрация не повлечет за собой выраженное повышение вязкости крови и, следовательно, прирост сопротивления кровотоку (А.В. Муравьев и др., 2009). Однако небольшое повышение гематокрита может быть полезным не только для оптимизации кислородтранспортной функции крови, а также вследствие умеренного прироста вязкости крови, запускающего процесс выделения NO эндотелием, для последующей регу-ляторной вазодилатации (B.Y. Salazar Vazquez et al., 2009).

Влияния гематокрита на вязкость цельной крови, транспортный потенциал и потковую деформацию эритроцитов можно проиллюстрировать схемой, представленной на рис. 71.

ВК

О ▲ Т02

Hctf --- -4

О то2

Tk t

Рис. 71. Схема влияния объемной концентрации эритроцитов (Hct) на вязкость крови (ВК), транспортный потенциал (ТОг), потоковую деформацию эритроцитов (Тк)

Интересно, что сходные закономерности изменения величины транспортного потенциала в условиях возрастающего гематокрита были получены и на суспензиях эритроцитов в модельном опыте. Наибольшей величины показатель Hct/rj достигал именно при средних величинах гематокрита.

Коэффициент корреляции гематокрита и транспортного потенциала, как в модельном опыте, так и в эксперименте с цельной кровью, был отрицателен и составлял -0,636 (р<0,01) и -0,424 (р<0,01) соответственно. При этом видно, что корреляция выше в модельном опыте, что объясняется постоянством вязкости суспензионной среды и отсутствием агрегации.

Известно, что деформируемость эритроцитов имеет принципиальное значение для осуществления кровью транспортной функции особенно на уровне микроциркуляции (A. Pries, Т. Secomb, 2003; A. Marossy et al., 2009). При прохождении через капилляры эритроциты приобретают форму купола или парашюта, и такие варианты формы способствуют лучшему переносу дыхательных газов, так как при данной форме площадь контакта с эндотелием капилляров увеличивается, а диффузионное расстояние уменьшается (В.В. Куприянов и соавт., 1975; Н. Schmid-Schonbein, 1982). Подтверждением существенной роли деформируемости эритроцитов в транспорте в нашем исследовании служит наличие отрицательной корреляции индекса ригидности эритроцитов и показателя эффективности транспорта. При этом отношения между Тк и Hct/ц описывались уравнением вида у=-14,65х+19,90, при достоверности аппроксимации данных около 80%.

Таким образом, анализ влияния концентрации эритроцитов на текучесть крови и её транспортный потенциал позволил установить: 1) более высокая эффективность доставки кислорода была у лиц, характеризующихся величиной Hct 43,12±0,38%; 2) в этой же группе лиц отмечалась и более низкая величина индекса ригидности эритроцитов; 3) корреляции показателя текучести крови (текучесть = 1/вязкость крови) и эффективности транспорта кислорода были положительными во всех четырех группах, однако самая высокая была в группе лиц с гематокритом 43%. Коэффициент корреляции составил 0,843 (р<0,01). Следовательно, оптимальной величиной для транспорта кислорода кровью для здоровых лиц является ге-матокрит в диапазоне от 41% до 45%, что также сочетается и с эффективной текучестью крови. И, кроме того, для эффективной деформации эритроцитов в потоке гематокрит именно такой величины является оптимальным.

Исходя из всего вышесказанного, следует заключить, что именно средние величины концентрации эритроцитов реологически наиболее эффективны для микроциркуляции, транспорта и доставки кислорода в тканевые микрорайоны.

Другим важным для рассмотрения фактором, определяющим реологические свойства крови и её текучесть в целом, является вязкость плазмы.

Проведенный корреляционный анализ между вязкостью крови и ВП показал, что вклад вязкости плазмы в текучесть крови (г=0,500, р<0,05) несколько меньше по сравнению с гематокритом. Но важно иметь в виду, что реологические эффекты вязкости плазмы на текучесть крови и её транспортный потенциал проявляются как на уровне макро-, так и на уровне микроциркуляции (G. Lowe, 1987; R. Ajmani, 1997; М. London, 1997; J. Martini, 2006).

Плазма — это та среда, в которой клетки крови находятся как в системе макро-, так и в системе микроциркуляции, поэтому роль вязкости плазмы двойственна (G. Lowe, 1987; R. Ajmani, 1997; М. London, 1997; J. Martini, 2006). С одной стороны, вязкость плазмы непосредственно может вносить вклад в текучесть крови, поскольку кровь — это упруго-вязкая среда и плазма реализует её вязкий компонент. С другой стороны, вязкость плазмы может оказывать влияние на деформацию эритроцитов, поскольку передача напряжения сдвига в цельной крови на упругие элементы - эритроциты происходит через жидкую фазу - плазму (А.В. Муравьев и др., 2009).

Интересно заметить, что если специально разделить всех обследованных лиц по величине вязкости плазмы на четыре подгруппы, то по мере увеличения ВП наблюдается прирост вязкости крови, как при высоких, так и при низких напряжениях сдвига, несмотря на то, что гематокрит мог достоверно снижаться (до 7%, р<0,05). В данных условиях изменение вязкости цельной крови в группах с разным уровнем вязкости плазмы хорошо описывалось регрессионным уравнением (вида у=ах+Ь)\ у—1,4643х+1,5038, при высокой достоверности аппроксимации данных, равной 0,98.

Проведенный корреляционный анализ вязкости крови и вязкости плазмы показал, что вклад вязкости плазмы в текучесть крови (г = 0,5, р<0,05) несколько меньше, по сравнению с гематокритом. Но важно иметь в виду, что положительные реологические эффекты вязкости плазмы на текучесть крови и её транспортный потенциал проявляются как на уровне макро-, так и на уровне микроциркуляции. Так, возрастание вязкости плазмы приводило к увеличению деформации эритроцитов (индекс ригидности (Тккровь) достоверно уменьшался на 8%, р<0,01), что может обеспечивать им эффективный пассаж через капилляры (А.В. Муравьев и др., 2009). Коэффициент корреляции вязкости плазмы и индекса ригидности был достаточно высоким и достигал значений г=0,740 (р<0,05), что позволяет заключить, что вязкость плазмы может существенно влиять на изменение формы эритроцитов.

Рис. 72. Схема влияния вязкости плазмы (ВП) на вязкость крови (ВК), транспортный потенциал (ТСЬ), потоковую деформацию эритроцитов (Тк)

Это влияние вязкости среды на вязкость всей суспензии и деформацию клеток подтверждается в модельном опыте с декстраном 70, взятым в качестве суспензионной среды. Так, при замене плазмы на раствор декстрана 70 разной вязкости, были получены данные, сходные с результатами исследования цельной крови и плазмы. С увеличением вязкости суспензионной среды происходило нарастание вязкости суспензий эритроцитов в декстране. Здесь обращает на себя внимание тот факт, что изменение вязкости среды и вязкости суспензии происходило неравномерно. Прирост вязкости суспензионной среды составил 34%, прирост вязкости суспензий эритроцитов с Hct 40% - 24% (р<0,01). То есть больший прирост вязкости в суспензионной среде сочетался с меньшим «ожидаемым» увеличением вязкости суспензии. Это, по всей видимости, связано со способностью более вязкой, а, следовательно, более плотной среды эффективнее передавать напряжение сдвига на эритроциты и, следовательно, они оказываются в большей степени деформированными (J.A. Dormandy, 1980; К. Коп, N. Maeda, 1987).

Измерение индекса удлинения эритроцитов (ИУЭ) в суспензиях декстрана 70 показало увеличение индекса с возрастанием вязкости среды. Общий прирост ИУЭ составил 10% (р<0,05). Расчет индекса ригидности эритроцитов (Тк) также подтвердил то, что с нарастанием вязкости среды произошло улучшение пластичности эритроцитов как результат действия внешних деформирующих факторов. При этом следует отметить, что индекс ригидности эритроцитов отрицательно коррелировал с индексом их удлинения. Были получены коэффициенты корреляции от -0,59 до -0,95 (р<0,05). Эта достаточно высокая корреляция двух методов оценки деформируемости эритроцитов является показателем высокой информативности полученных характеристик.

Важно иметь в виду, что конечный эффект деформации зависит от баланса внешних и внутренних деформирующих факторов (J. Stoltz et al., 1991; А.В. Муравьев и др., 2005). К внешним факторам относят приложенное к клеткам напряжение сдвига, вязкость среды и гематокрит (К. Коп et al., 1987). Поскольку описанный опыт был смоделирован в условиях постоянного гематокрита и постоянного заданного напряжения сдвига, то очевидно, что в данном случае мы наблюдаем влияние на деформацию эритроцитов только одного внешнего фактора - вязкость среды. Таким образом, исходя из вышеизложенного, можно констатировать высокую роль вязкости среды в деформации эритроцитов.

Поскольку декстран 70 широко используется для моделирования физиологических свойств крови, и известно, что в присутствии его агреги-руемость эритроцитов возрастает (Е.В. Белоусова, 2009), то увеличение вязкости суспензии эритроцитов в декстране 70 с возрастанием вязкости суспензионной среды (разные концентрации декстрана 70) при низких напряжениях сдвига может быть сопряжено и с агрегацией эритроцитов.

Вклад вязкости плазмы в текучесть цельной крови и транспортный потенциал может быть уточнен, если взять для рассмотрения показатель ВКотн (ВК1/ВП), в котором роль вязкости плазмы нивелируется, и таким образом из четырех рассматриваемых факторов остается три: гематокрит, агрегация и деформация эритроцитов. Поскольку рассматриваемые изменения зарегистрированы при высоких скоростях сдвига, то влияние агрегации эритроцитов можно исключить (L. Dintenfass, 1981; J.F. Stoltz et al., 1991). Нанесение на график (рис. 73) изменений ВКотн и Hct показало, что отсутствует общая тенденция совпадений в варьировании этих двух характеристик. Следовательно, все изменения в вязкости цельной крови, при отсутствии влияния вязкости плазмы, в данном случае следует отнести к деформации эритроцитов.

12 3 4

Рис. 73. Иллюстративный график изменений ВКотн и Hct в четырёх группах наблюдения

Расчет отношения Hct/BK для цельной крови показал, что прирост текучести плазмы сказывался на эффективности транспортной функции крови положительно. Так анализ влияния вязкости плазмы на транспортный потенциал (Hct/BK) выявил наличие значимой отрицательной корреляции с коэффициентом г= -0,47 (р<0,05). И подтверждением этому служит наличие отрицательной зависимости между текучестью цельной крови (1/ВК) и вязкостью плазмы. Обращает на себя внимание в данной ситуации тот факт, что самый высокий транспортный потенциал наблюдался у лиц с гематокритом в 43,45±0,66%, как и в случае анализа этого отношения (Hct/BTC) в группах лиц, распределенных по показателю гематокрита. Именно в этом диапазоне величин вязкости плазмы и концентрации эритроцитов выявлены наиболее высокие величины транспортного потенциала крови.

Таким образом, полученные данные позволяют говорить не только о наличии некоторой оптимальной величины гематокрита, но и оптимальной при этом значении гематокрита вязкости плазмы, в совокупности обеспечивающих, на уровне системного кровотока, реологически более эффективную доставку кислорода к тканям. Данные величины, по всей видимости, должны лежать в диапазоне 41% - 45% для Hct и 1,70 - 1,79 мПа-с для ВП (рис. 74).

14,00

Т 2.1

0,00 -I—I—I—I—I—^—f—I—!—t—t—I—t—I—t—I—I—н-ч—I—I—I—I—I—I—t—(—I--I—I- 1,5 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31

Рис. 74. Индивидуальные показатели вязкости плазмы (ВП) и индекса эффективности транспорта (Hct/BK) в группе здоровых лиц (n=31)

При моделировании течения суспензий эритроцитов с разной вязкостью суспензионной среды были получены данные об изменении показателя реологической эффективности транспортной функции крови, сходные с теми, что наблюдались для цельной крови. Корреляционный анализ взаимоотношений «Транспортный потенциал» - «Вязкость среды» обнаружил наличие отрицательной корреляции с коэффициентом г= -0,99 (р<0,01). Наибольшая величина отношения Hct/r| была получена для суспензии эритроцитов со стандартным Hct = 40% в 1%-ном растворе декстрана 70 (вязкость суспензии - 4,8 мПа-с).

Макрореологические свойства крови также существенно изменяются в условиях потока. При низких напряжениях сдвига кажущаяся вязкость крови увеличивается, и это существенно влияет на ее транспортный потенциал (J.F. Stoltz et al., 1995). Таким образом, кровь как неньютоновская жидкость может изменять эффективность доставки кислорода в зависимости от условий течения. В нашем исследовании была выявлена отрицательная корреляция индекса неньютоновости крови и транспортного потенциала. Эти коэффициенты для цельной крови составляли г= -0,610 (р<0,05) для индексов Сп1Гг|в)/г|в и г|в/г|н. Для индекса неньютоновости, оцененного по показателю степени в уравнении степенной функции, коэффициент корреляции был равен г= -0,620 (р<0,01). Для суспензии эритроцитов коэффициенты корреляции были соответственно равны - 0,387 и — 0,494 (р<0,05).

Таким образом, видно, что с увеличением неньютоновости крови, эффективность доставки кислорода снижается.

Деформируемость эритроцитов - важное клеточное свойство, благодаря которому эритроциты осуществляют пассаж через узкое капиллярное русло и эффективно осуществляют доставку кислорода в тканевые микрорайоны (S. Chien et al., 1977). Деформационные характеристики эритроцитов могут быть оценены путем измерения вязкости их суспензии в изотоническом буферном растворе при стандартном гематокрите (например,

40%) и постоянной вязкости суспензионной среды (L. Berga et al., 1984; К. Коп et al., 1987; A. Drochon et al., 1990). Соответственно для оценки влияния деформационных свойств эритроцитов на текучесть и транспортные возможности цельной крови гемореологические профили здоровых лиц были нами сгруппированы по величине вязкости суспензии эритроцитов. Это позволило обнаружить, что снижение деформируемости эритроцитов сочетается с приростом вязкости цельной крови. При этом следует отметить, что, несмотря на сопряженный рост вязкости крови с вязкостью суспензии, было заметно влияние на вязкость крови также и макрореоло-гических характеристик крови: гематокрита и вязкости плазмы. Так, наблюдался непропорциональный прирост вязкости крови относительно вязкости суспензии, при этом нарастание вязкости суспензии эритроцитов опережало нарастание вязкости цельной крови. У лиц второй группы был отмечен меньший прирост вязкости крови, что было сопряжено со сниженными величинами гематокрита и вязкости плазмы относительно других групп наблюдения. Однако, несмотря на снижение данных реологических характеристик, тенденция нарастания вязкости крови сохранилась, что объясняется более выраженным снижением деформируемости эритроцитов во второй группе, по сравнению с первой и третьей. Лица второй группы имели самые высокие значения МСНС и Тккр0Нь

Кроме того, между показателями МСНС и Тккровь была обнаружена высокая взаимосвязь. Их изменения от группы с наибольшей деформируемостью эритроцитов к группе с ее наименьшей величиной могут быть описаны уравнением линейной регрессии вида у=0,0335х-0,442, с высоким уровнем достоверности R2=0,85.

Зависимость вязкости крови при высоком напряжении сдвига от текучести эритроцитов (вязкости суспензии эритроцитов) описывается уравнением линейной регрессии (у=ах+Ь) у=0,7107х+1,65, при высоком уровне аппроксимации данных R"=0,9979.

В целом анализ влияния деформируемости эритроцитов на вязкость крови, транспортный потенциал и потоковую деформацию эритроцитов можно проиллюстрировать схемой, представленной на рис. 75.

ВК

Тк

Рис. 75. Схема влияния деформируемости эритроцитов (ВС) на вязкость крови (ВК), транспортный потенциал (ТСЬ), потоковую деформацию эритроцитов (Тк)

Важно иметь в виду, что потоковая деформация клеток осуществляется в результате конкурирующего взаимодействия внешних деформирующих факторов (давление, вязкость плазмы, гематокрит) и собственной способностью эритроцитов к деформации (их деформируемость). Конечный эффект зависит от этого взаимодействия (J. Dormandy, 1980; К. Коп et al., 1983). В модельном опыте с тепловой обработкой эритроцитов мы исключили влияние на деформацию клеток внешних факторов: опыт проводился с суспензиями с постоянным гематокритом 40%, в качестве суспензионной среды использовался изотонический раствор NaCl, а также во всех сериях опыта подавались одинаковые напряжения сдвига.

Известно, что собственная деформируемость эритроцитов определяется тремя группами характеристик. Это вязкость внутреннего содержимого клетки, которая пропорциональна концентрации гемоглобина в ней (G. Nash, G. Meiselman, 1983; A. Luquita et al., 1996), мембранная вязкоэла-стичность (R. Hochmuth, R. Waugh, 1987) и функциональная геометрия эритроцитов (A. Burton, 1966). При инкубации эритроцитов в среде при температуре 48°С в течение 15 минут наступает необратимое плавление белков цитоскелета клетки (спектрина, анкирина, белка полосы 3). Это приводит к увеличению жесткости мембраны и повышению степени ригидности клетки в целом, о чём свидетельствуют результаты вискозиметрии суспензии эритроцитов до и после тепловой обработки, а также косвенно об этом свидетельствует величина гематокрита.

После тепловой обработки вязкость суспензий эритроцитов значительно увеличилась при всех изученных напряжениях сдвигового течения. Так, при высоком напряжении сдвига вязкость возросла на 11,3% (р<0,01), при низком напряжении сдвига - на 17,3%. Также повторный замер гематокрита у суспензии, подвергшейся тепловой обработке, обнаружил увеличение гематокрита на 10% (р<0,01), что свидетельствует об уменьшении упаковки эритроцитов при центрифугировании (В.А. Левтов и др., 1982). Индекс ригидности эритроцитов (Тк) также увеличился, разница по сравнению с контролем составила 6% (р<0,05).

Снижение деформируемости эритроцитов приводит и к ухудшению эффективности доставки кислорода. Так, в цельной крови наибольшее значение Hct/BK! из трёх рассматриваемых групп было обнаружено в суспензиях эритроцитов с наименьшей вязкостью. На уровне капилляров транспортные возможности крови для доставки кислорода в ткани зависят от способности эритроцитов деформироваться в сдвиговом потоке (W. Reinhart et al., 1986). Поэтому не случайно нами также была выявлена и отрицательная корреляция между показателем Hct/BKt и индексом ригидности эритроцитов (Тккровь), её величина составила -0,78 (р<0,01).

При анализе влияния деформируемости эритроцитов (по данным вязкости их суспензии) на текучесть крови (величина обратная вязкости крови) установлена отрицательная зависимость (рис. 37). Это указывает на то, что наилучшая текучесть крови обеспечивалась в группе 1, при наименьшей вязкости суспензии, то есть при более высоком уровне деформируемости эритроцитов.

Анализ величин отношения Het/r) в исследуемых суспензиях в модельном опыте с тепловой обработкой так же обнаружил снижение транспортного потенциала суспензий эритроцитов по мере снижения способности эритроцитов к деформации. Соответственно наибольшим транспортным потенциалом обладали контрольные суспензии, не подвергавшиеся тепловой обработке при 48°С. Корреляция индекса ригидности эритроцитов (Тк) и транспортного потенциала (Hct/BC) составила -0,96 (р<0,01).

Что касается влияния агрегации эритроцитов на текучесть крови и транспортный потенциал, то следует отметить, что эритроциты могут более активно образовывать агрегаты в условиях снижения сдвигового напряжения (Н. Schmid-Schonbein al., 1990; J.F. Stoltz et al., 1991; H. Meiselman, 1993), и повышение вязкости крови, при уменьшении скорости сдвига, может быть связано с обратимой агрегацией эритроцитов, что определяет ее тиксотропные свойства (П. Джонсон, 1982; L. Dintenfass, 1981). Так, было выявлено, что существует высокая зависимость между показателем агрегации эритроцитов и низкосдвиговой вязкостью крови. В условиях деления лиц по величине агрегации и расположения их в порядке её возрастания эта зависимость с высокой степенью аппроксимации данных может быть описана уравнением линейной регрессии вида у-7,805х+4,7888 при R =0,93. Соответственно и влияние на текучесть крови (величина обратная вязкости) агрегации эритроцитов будет сходным — при низком напряжении сдвига наблюдалась высокая отрицательная зависимость текучести крови от показателя агрегации, в то время как зависимость между показателем агрегации и высокосдвиговой вязкостью не обнаружена и показатель достоверности при попытке описать эти отношения уравнением регрессии вида^ = ах+b составлял всего R"= 0,05.

Следовательно, агрегация эритроцитов может существенно влиять на вязкость крови при снижении скорости кровотока, что подтверждается данными других авторов (P. Johnson, 1994; O.K. Baskurt, H.J. Meiselman, 2003). Кроме того, есть данные, полученные в работе Н. Schmid-Schonbein

1982), где продемонстрировано, что агрегация эритроцитов незначительно влияет на общую циркуляцию крови, однако очень заметно сказывается на локальной оксигенации тканей (A. Ehrly, 1994).

Полагают, что высокая степень агрегации приводит к ухудшению транспорта кислорода кровью (Н. Schmid-Schonbein, 1982), снижая выделение кислорода эритроцитами, проходящими по микрососудам (N. Maeda et al., 2006). Так, нами была установлена отрицательная зависимость между данными показателями — с увеличением агрегации эритроцитов происходило уменьшение транспортной функции крови.

Также следует отметить, что наблюдалась значительная корреляция с коэффициентом г=0,47 (р<0,05) между показателем агрегации и вязкостью плазмы, однако вполне очевидно, что вязкость плазмы не сама по себе влияла на агрегацию эритроцитов, а посредством своего белкового содержания и состава, поскольку белки плазмы, особенно фибриноген, рассматривают в качестве маркеров или медиаторов агрегации эритроцитов (W. Reinhart, 2002).

Влияние показателя агрегации эритроцитов на текучесть цельной крови и её транспортный потенциал можно проиллюстрировать схемой, представленной на рис. 76. ж

ВК2 па| то2

Рис. 76. Схема влияния агрегации эритроцитов (ПА) на вязкость крови при низком напряжении сдвига (ВК2) и транспортный потенциал (Т02)

Взаимосвязь вязкости цельной крови и вышерассмотренных факторов её обуславливающих, с высокой степенью достоверности могут быть описаны уравнениями вида у=ах+Ь, которые представлены в табл. 26. Поскольку все данные были получены в жестко создаваемых условиях течения: течение происходило в капилляре с определенной постоянной геометрией, также задавался параметр давления, температура, отсутствовало ре-гуляторное влияние со стороны ЦНС, а также в условиях опыта не активировались сигнальные системы, то мы позволили себе рассматривать цельную кровь как биофизический объект, изучаемый законами гидродинамики. Это в свою очередь позволило нам для решения поставленных задач описывать получаемые закономерности уравнением линейной регрессии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Баталова, Екатерина Анатольевна, 2010 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки Текст. : в 3 т. / под ред. Г. П. Георгиева / пер. с англ. Т.Н. Власик., В.П. Корж, В.М. Маресин, Т.Д. Аржанова, Г.В. Крюкова. М. : Мир, 1994. - Т. 1.-517 с.

2. Алексеев О. В. Микроциркуляторный гомеостаз Текст. // Гомеостаз. — М. : Медицина, 1981. С. 419-457.

3. Андрианова И.Г. Плазма крови Текст. // Физиология системы крови. -Л. : Наука, 1968.-С. 14-41.

4. Баканова И.А. Сравнительная характеристика реологических свойств крови у лиц с разным уровнем адаптации к мышечным нагрузкам Текст. : автореф. дисс. . канд. биол. наук. Ярославль, 1996 - 24 с.

5. Белоусова Е.В. Вклад плазменных и клеточных факторов в реализацию транспортного потенциала крови Текст. : автореф. дисс. . канд. биол. наук. Ярославль, 2009.- 24 с.

6. Борисюк М.В. Системный анализ механизмов регуляции сродства крови к кислороду Текст. // Успехи физиол. наук. М. : Наука, 1984. - Т. 15,-№2.-С. 3-26.

7. Булаева С.В. Роль эндокринных и паракринных механизмов в изменении микрореологических свойств эритроцитов в норме и при метаболических нарушениях Текст. : автореф. дис. . канд. биол. наук. — М, 2010.-28 с.

8. Васильев Ю.М., Маленков А.Г. Клеточная поверхность и реакции клетки Текст. Л. : Медицина, 1968. - 290 с.

9. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореология при нарушениях углеводного обмена Текст. Новосибирск : Наука, 1987. - 258 с.

10. Ю.Герасимов Л.В., Мороз В.В., Исакова А.А. Влияние коллоидных плаз-мозаменителей на микрореологические свойства крови Текст. // Мат.международн. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». Ярославль, 2009. - С. 7.

11. Голубев М.А., Городецкий В.К., Аниськина А.П. и соавт. Сравнительная характеристика ванадий-содержащих соединений, обладающих ин-сулиноподобным действием Текст. // Вопросы медицинской химии. — М., 2000.-№2.-С. 12-18.

12. Гущин А.Г. Комплексный реологический анализ состояния гипервязкости крови Текст. М., 2002. - 37 с.

13. Дембо А.Г. Актуальные проблемы современной спортивной медицины Текст. М. : Физкультура и спорт, 1980. - 295 с.

14. Джонсон П. Периферическое кровообращение Текст. / под ред. Г.И. Косицкого / пер. с англ. М. : Медицина, 1982. - 440 с.

15. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика Текст. М. : Мир, 1991.-544 с.

16. Ивенс И., Скейлак Р. Механика и термодинамика биологических мембран Текст. / под ред. B.C. Маркина, С.А. Регирера / пер. с англ. Ю.А. Ермаковой. М. : Мир, 1982. - 304 с.

17. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения Текст. / под ред. С.А. Регирера, В.М. Хаютина / пер. с англ. Е.В. JTy-кошковой, А.Н. Рогозы. М. : Мир, 1981. - 623 с.

18. Карпман В.Л., Абрикосова М.А. Некоторые общие закономерности сердечно-сосудистой системы человека к физическим нагрузкам Текст. // Успехи физиол. наук. М. : Наука, - 1979. - Т. 10. - №2. - С. 97-121.

19. Катюхин Л.Н. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования Текст. // Физиол. журнал. 1995. — Т. 81. — № 6. — С. 122-129.

20. Киричук В.Ф., Пономарева А.И. Гемореологические изменения у больных с патологией печени Текст. // Мат. международн. конф. «Гемо-реология в микро- и макроциркуляции». — Ярославль, 2005. С. 25.

21. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное русло Текст. М. : Медицина, 1975. - 216 с.

22. Левин В. Н., Муравьев А. В. Реологические особенности крови при долговременной и срочной адаптации к мышечным нагрузкам Текст. // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1985. - Т. 99. - № 2. - С. 142-144.

23. Левин Г. Я., Кораблев С. Б., Модин А. П. и соавт. Микроциркуляция при ожоговом шоке. Клинические аспекты нарушений микроциркуляции и реологии крови Текст. Горький, 1984. - 234 с.

24. Левин С.В. Структурные изменения клеточных мембран Текст. — Ленинград : Наука, 1976. 198 с.

25. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови Текст. — М. : Медицина, 1982. 272 с.

26. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Савенков М.П. Состояние гемостаза и реологии крови при застойной недостаточности кровообращения Текст. // Кардиология. 1979, № 4. - С. 86-89.

27. Манухин Б. Н. Физиология адренорецепторов Текст. — Л. : Наука, 1968.-С. 234-244.

28. Мельников А. А. Комплексный анализ факторов, взаимосвязанных с реологическими свойствами крови у спортсменов Текст. : автореф. дис. . докт. биол. наук. Ярославль, 2004. - 48 с.

29. Московская С.В., Левкович Ю.И., Мальцев Н.А. Изменение скорости кровотока в капиллярах головного мозга крысы при острой кровопоте-ре Текст. // Физиол. журнал СССР. 1991.- №6.- С. 46-55.

30. Муравьев А. В., Муравьев А. А. Вне и внутриклеточные механизмы изменения агрегации эритроцитов Текст. // Физиология человека. — 2005. - Т. 31.-№4.-С. 1-5.

31. Муравьев А.А. Гемореологические профили при физической активности и повышенном артериальном давлении Текст. : автореф. дис. . канд. биол. наук. Ярославль, 1999. - 21 с.

32. Муравьев А.В. и соавт. Компьютерная регистрация агрегации эритроцитов при их инкубации с адреналином Текст. // Мат. Научно-практ.конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике». СПб., 2003. - С. 78-80.

33. Муравьев А.В. Морфофункциональные основы изменений микрососудистого русла, реологических свойств крови и транспорта кислорода при адаптации к мышечным нагрузкам Текст. : автореф. дис. . докт. биол. наук. М., 1993. - 37 с.

34. Муравьев, А.В. Чепоров, С.В. Гемореология (экспериментальные и клинические аспекты реологии крови) Текст. : монография. — Ярославль : Изд-во ЯГПУ, 2009. 178 с.

35. Муравьев А.В., Зайцев Л.Г., Муравьев А.А., Бурухин С.Ф., Чопоров С.В., Баканова И.А. Оптимальный гематокрит в норме и патологии Текст. // Мат. междунар. конф. «Гемореология в микро- и макроциркуляции». — Ярославль, 2005. С. 17.

36. Муравьев А.В., Тихомирова И.А., Борисов Д.В. Анализ влияния плазменных и клеточных факторов на агрегацию эритроцитов разных возрастных популяций Текст. // Физиология человека. 2002, № 4. — С. 144-148.

37. Муравьев А.В., Туров В.Е., Колбаско И.В. и соавт. Новый капиллярный полуавтоматический вискозиметр Текст. // Мат. международн. конф. «Гемореология в микро- и макроциркуляции». Ярославль, 2005. — С. 28.

38. Муравьев А.В., Якусевич В.В., Муравьев А.В., Борисов Д.А., Волков Ю.Н. Реологические свойства крови у лиц с артериальной гипо- и гипертонией Текст. // Мат. международн. конф. «Гемореология в микро-и макроциркуляции». Ярославль, 2005. - С. 233.

39. Мчедлишвили Г.И. Концепция структурирования кровотока в микрососудах Текст. // Физиологический журнал СССР. 1995, № 6 - С. 4853.

40. Орлов С.Н., Покудин Н.И., Постнов Ю.В. Транспорт кальция в эритроцитах, нагруженных высокоселективным хелатором Са2+. Характеристики, связанные с первичной гипертензией Текст. // Кардиология. -1986. Т. 26. - № 11. - С. 90-96.

41. Орлов С.Н., Шевченко А.С. О возможном механизме действия мембра-носвязанного кальция на активность аденозинтрифосфатазы и проницаемость эритроцитов для одновалентных катионов Текст. // Биохимия. 1978. - Т. 43. - № 2. - С. 208-215.

42. Петров Ю.А., Ланченкова В.А. Влияние направленности тренировочного процесса на объем циркулирующей крови Текст. // Теория и практика физкультуры. 1978. - № 10. - С. 37-40.

43. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран Текст. М. : Медицина, 1987. - 192 с.

44. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C. Клинические аспекты мик-рогемоциркуляции Текст. М. : Медицина, 1985. - 179 с.

45. Селезнев С.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии Текст. Л. : «Медицина», 1976.-207 с.

46. Сироткина A.M. Гемореологические профили у больных эссенциаль-ной артериальной гипертонией при терапии антагогистами кальция и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 2000. - 24 с.

47. Сторожок С.А., Санников А.Г., Белкин А.В. Зависимость стабильности деформабельности мембран эритроцитов от межмолекулярных взаимодействий белков цитоскелета Текст. — Тюмень : «Изд-во ТюмГУ», 1997.-Т. 3-С. 140.

48. Сулоев Е.П. Изменения реологических свойств крови, транскапиллярного обмена, газового состава и кислотно-основного состояния крови при адаптации к мышечным нагрузкам Текст. : автореф. дис. . канд. биол. наук,-Ярославль 1995. - 20 с.

49. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринная система Текст. / под ред А.И. Ажипы / пер. с англ. В.И. Канд-рора. М. : Мир, 1989. - 656 с.

50. Тихомирова И.А. Роль экстрацеллюлярных, мембранных и внутриклеточных факторов в процессе агрегации эритроцитов Текст. : автореф. дис. . докт. биол. наук. — Ярославль, 2006. 48 с.

51. Ткачук В. А. Введение в молекулярную эндокринологию Текст. М. : Изд-во МГУ, 1983. - 256 с.

52. Ткачук В. А. Гормональная регуляция транспорта Са2+ в клетках крови и сосудов Текст. // Российский физиологический журнал им И.М. Сеченова. 1998. - Т. 84.-№10.-С. 1006-1018.

53. Уилкинсон У. JI. Неньютоновские жидкости Текст. / под ред. А.В. Лыкова. М. : Мир, 1964. - 216 с.

54. Фаллер, Дж., Шилдс, Д. Молекулярная биология клетки Текст. / под ред. И.Б. Збарского / пер. с англ. А. Анваера, Ю. Бородиной, К. Кашки-на. М. : «БИНОМ», 2003. - 272 с.

55. Фирсов Н. Н., Джанашия П. X. Введение в экспериментальную и клиническую гемореологию Текст. М. : Изд-во ГОУ ВПО «РГМУ», 2004. - 280 с.

56. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение Текст. М. : Медицина, 1976. — 462 с.бб.Черницкий Е. А., Воробей А. В. Структура и функции эритроцитарных мембран Текст. Минск : Наука и техника, 1981. — 214 с.

57. Чернух А. М., Александров П. Н., Алексеев О. В. Микроциркуляция Текст. М. : Медицина, 1984. - 432 с.

58. Эккерт Р., Ренделл Д., Огастин Дж. Физиология животных: Механизмы и адаптация Текст. : в 2 т. / под ред. Т.М. Турпаева / пер. с англ. Н.Н. Алипова. М. : Мир, 1991 - Т. 1. - 424 с.

59. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология Текст. М.: изд. РАМН, 2000. - 372 с.

60. Якусевич В.В. Макро- и микрогемореологические нарушения при эс-сенциальной артериальной гипертонии и их модификация под действием основных классов антигипертензивных средств Текст. : автореф. дис. . докт. биол. наук. М., 2000. - 36 с.

61. Ajmani R.S. Hypertension and hemorheology // Clin Hemorheol Microcirc. 1997. - Vol. 17. - № 6. - P. 397-420.

62. An X., Zhang X., Debnath G., et al. Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PIP2) differentially regulates the interaction of human erythrocyte protein 4.1 (4.1R) with membrane proteins // Biochemistry. 2006. - Vol. 9. — □ 45(18).-P. 5725-5732.

63. Anong W.A., Weis T.L., Low P.S. Rate of rupture and reattachment of the band 3-ankyrin bridge on the human erythrocyte membrane // Biol. Chem. -2006. Vol. 281.- P. 22360-22366.

64. Anong W.A., Franco Т., Chu H., Weis T.L., Devlin E.E., Bodine D.M., An X., Mohandas N., Low P.S. Adducin forms a bridge between the erythrocytemembrane and its cytoskeleton and regulates membrane cohesion // Blood. — 2009.-Vol. 114.-P. 1904-1912.

65. Arduini A., Rossi M., Mancinelli G. Effect of L-carnitine and acetyl-L-carnitine on the human erythrocyte membrane stability and deformability // Life Sci. 1990. - Vol. 47. - P. 2395-2400.

66. Barras J.P. The capillary flow of suspensions of human red blood cells in plasma substitutes // Bibl Anat.- 1969,-Vol. 10.- P.38-44.

67. Baskurt O.K., Meiselman H.J. Cellular determinants of low shear blood viscosity // Biorheology. 1997. - Vol. 34, N 4-5. - P. 375-376.

68. Baskurt О. K., Meiselman H. J. Blood rheology and hemodynamics // Semin Thromb Hemost. 2003. - Vol. 29. - P. 435-450.

69. Baskurt O.K., Yalcin O., Meiselman H.J. Hemorheology and vascular control mechanisms // Clin. Hemorheol. and Microcirc. — 2004. Vol. 30. — P. 169-178.

70. Baskurt O.K., Yalcin O., Gungor F., Meiselman H.J. Hemorheological parameters as determinants of myocardial tissue hematocrit values // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2006. - Vol. 35, N 1-2. - P. 45-50.

71. Baskurt О. K., Hardeman M. R., Rampling W. Meiselman H. J. Handbook of hemorheology and Hemodinamics IOS Press, 2007. - 456 p.

72. Baskurt O.K. In vivo correlates of altered blood rheology // Biorheology. -2008. Vol. 45. - P. 629-638.

73. Baumler H., Neu В., Donath E., Kiesewetter H. Basic phenomena of red blood cell rouleaux formation // Biorheology. 1999. - Vol. 36(5 - 6). - P. 439-442.

74. Baumler H., Neu В., Mitlohner R., Georgieva R., Meiselman H. J., Kiesewetter H. Electrophoretic and aggregation behavior of bovine, horse and human red blood cells in plasma and in polymer solutions // Biorheology. — 2001. -Vol. 38. -№ l.-P. 39-51.

75. Benabe J.E., Echegoyen L.A., Pastrana В., Martinez-Maldonado M. Mechanism of inhibition of glycolysis by vanadate // J Biol Chem. 1987 Jul 15; 262(20):9555-60.

76. Ben-Ami R., Barshtein G., Mardi T. A synergistic effect of albumin and fibrinogen on immunoglobulin-induced red blood cell aggregation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285. - H2663-H2669.

77. Berga L., Dolz J., Vieves-Corrons L. Viscometric methods for assessing red cell deformability and fragmentation // Biorheology. 1984. - Vol. 21. — P. 297-301.

78. Bhattacharaya S., Tracey A. S. Vanadium(V) complexes in enzyme systems: aqueous chemistry, inhibition and molecular modeling in inhibitor design // J Inorg Biochem.-2001.-Vol. 85. -№ l.-P. 9-13.

79. Bishop J. J., Nance P. R., Popel A. S., Intaglietta M., Johnson P. C. Effect of erythrocyte aggregation on velocity profiles in venules // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol. 280. - H222-H236.

80. Boivin P. Molecular interactions of membrane proteins and erythrocyte deformability // Pathol Biol (Paris).-1984.- Vol.32.- P.717-735.

81. Bosman J., Tangelder G.J., Egbrink M.G., Reneman R.S., Slaaf D.W. The influence of adenosine on red blood cell flow cessation in skeletal muscle // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1996. - Vol. 16, N 2. - P. 74-81.

82. Bransky A., Korin N., Nemirovski Y., Dinnar U. Correlation between erythrocytes deformability and size: a study using a microchannel based cell analyzer // Microvasc. Res. 2007. - Vol. 73, N 1. - P. 7-13.

83. Branton D., Cohen C.M., Tyler J. Interaction of Cytoskeletal Proteins on Human Erythrocyte Membrane // Cell. 1981. - Vol. 24. - P.24-32.

84. Bree F., Gault I., P. d'Athis and Tillement J. P. Beta adrenoceptors of human red cells, determination of their subtypes // Biochem. Pharmacol. 1984. -Vol. 33.-P. 4045-4050.

85. Brooks D. E. Mechanism of red cell aggregation // Red blood cell, rheology and aging. D. Piatt editor. Springer Verlag. Berlin, 1988. - P. 158-162.

86. Brun J. F., Micallef J. F., Supparo I. et al. Maximal oxygen uptake and lactate thresholds during exercise are related to blood viscosity and erythrocyte aggregation in professional football players // Clin. Hemorheol. 1995. -Vol. 15.-P. 201-212.

87. Brun J. F., Monnier J. F., Charpiat A. et al. Longitudinal study of relationships between red cell aggregation at rest and lactate response to exercise after training in young gymnasts // Clin. Hemorheol. 1995. — Vol. 15. — P. 147-156.

88. Buchwald H., O'Dea T.J., Menchaca H.J., Michalek V.N., Rohde T.D. Effect of plasma cholesterol on red blood cell oxygen transport // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. - Vol. 27, N 12. - P. 951-955.

89. Burton A.C. Role of geometry of size and shape in microcirculation // Fed.Prpc.-1966.-Vol.25.-P.1753-1760. '

90. Cabel M., Meiselman H.J., Popel A.S., Johnson P.C. Contribution of red blood cell aggregation to venous vascular resistance in skeletal muscle // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - H1020-1032.

91. Cabrales M., Tsai A.G. Plasma viscosity regulates systemic and microvascular perfusion during extreme anemic conditions // Am. J. Physiol. -2006. Vol. 291. - H2445-H2452.

92. Carvalho F.A., Maria A.V., Bras Nougueira J.M., Guerra J., Martins-Silva J., Saldanha C. The relation between the erythrocyte nitric oxide and hemor-heological parameters // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2006. - Vol. 35. -P. 341-347.

93. Cefle Kivianc, Tarmer Sule,. Kaymaz Alev A et al. The effect of atorvas-tatin on hemorheological parameters in rabbits fed on a normal diet // Clin. Hemorheol. and Microcircalation.- 2002.- Vol.26.- №4.- P. 265-271.

94. Charansonney О., Mouren S., Dufaux S. Red blood cell aggregation and blood viscosity in an isolated heart preparation // Biorheology. — 1993. — Vol. 30. P. 75-84.

95. Charm S.E., Kurland G.S. Blood flow and microcirculation // John Wiley and Sons LTD. New York- Toronto, 1974. - 243 p.

96. Chien S., Jan K.M. Red cell aggregation by macromolecules: roles of surface absorption and electrostatic repulsion // J. Supramol. Stuct. 1973. — Vol.-P. 385-409.

97. Chien S., Sung L. A., Kim S. et al. Determination of aggregation force in rouleaux by fluid mechanical technique // Microvas. Res. 1977. - Vol. 13. -P. 327-333.

98. Chien S. Rheology of sickle cells and erythrocyte content // Blood Cells. — 1977, N2.-P. 283-303.

99. Chien S., Lung L. Physicochemical basis and clinical implications of red cell aggregation // Clin. Hemorheol. 1987. - Vol. 7. - P. 71-91.

100. Chien S., Sung K., Skalak R. et al. Theoretical and experimental studies on viscoelastic properties of erythrocyte membrane // Biophys. J.-1978. -Vol.24. -P. -463-487.

101. Chung В., Kim S., Johnson P.C., Popel A.S. Computational fluid dynamics of aggregating red blood cells in postcapillary venules // Comput Methods Biomech Biomed Engin. 12 (2009). P. - 385-397.

102. Chunyi W., Yanjun Z., Weibo K. The influence of calcium ions and iono-phore A23187 on microrheological characteristics of erythrocytes by new model ektacytometry // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2001. - Vol. 24. -N l.-P. 19-23.

103. Cokelet G.B., Meiselman H.J. Rheological comparison of hemoglobin solutions and erythrocyte suspensions // Science. 1968. - Vol. 162. - P. 275277.

104. Cokelet G.B. Macroscopic rheology and tube of human blood // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1976. - Vol. 1. - P. 9-14.

105. Connes P., Caillaud C., Py G., Mercier J., Hue O., Brun J. Maximal exercise and lactate do not change red blood cell aggregation in well trained athletes // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2007.- Vol. 36, N 4. - P. 319326.

106. Copley A.L. Apparent viscosity and wall adherence of blood systems. Flow properties of blood and other biological systems. London: Pergamin Press, 1960.-P. 97-117.

107. Cony W.D., Jackson L.J., Seaman G.V. Action of hydroxyethyl starch on the flow properties of human erythrocyte suspensions // Biorheology. — 1983. Vol. 20, N 5. - P. 705-717.

108. Creteur J., Sun Q., Abid. О et al., Normovolemic hemidilution improves oxygen extraction capabilities in endotoxic shock // J Appl Physiol.-2001.-Vol. 91.- P.1701-1707.

109. Datta Roy A., Ray T. R., Sinha A. K. Control of erythrocyte membrane microviscosity by insulin // Biochim. Biophys. Acta. - 1985. - Vol. 44. — № l.-P. 187-190.

110. Dintenfass L. Theoretical aspects and clinical applications of the blood viscosity equation containing a term for the internal viscosity of the red cell // Blood Cells. 1977. - Vol. 3. - P. 367-374.

111. Dintenfass L. Clinical Applications of heamorheology // In. : The Rheol-ogy of blood, bloodvessels and associated tissues. Oxford Press, 1981. — P. 22-50.

112. Dintenfass L. Blood viscosity, hyperviscosity and hyperviscosaemia. -MTP Press, 1986.-482 p.

113. Dintenfass L. Red cell aggregation in cardiovascular diseases and crucial role of inversion phenomenon // Angiology. — 1985. Vol. 36. — P. 315— 326.

114. Dormandy J.A. Medical and engineering problems of blood viscosity // Biomed. Eng. 1974, N 7. - P. 284-291.

115. Dormandy J. A. Haemorheological aspects of thrombosis // Br J Haematol. 1980. - Vol. 45. - № 4. - P. 519-522.

116. Doyle M.P., Galey W.R., Walker B.R. Reduced erythrocyte deformability alters pulmonary hemodynamics // J. Appl. Physiol. 1989. - Vol. 67, N 6. - P. 2593-2599.

117. Driessen G., Heidtman H., Schmid-Schonbein H. Reaction of erythrocyte velocity in capillaries upon reduction of hematocrit value // Bioreology. — 1979.-Vol. 16.-P. 125-126.

118. Drochon A., Barthes-Biesel D., Lacombe C., Lelievre J.C. Determination of the red blood cell apparent membrane elastic modulus from viscometric measurements // J. Biomech. Eng. 1990. - Vol. 112, N 3. - P. 241-249.

119. Durussel J.J., Berthault M.F., Guiffant G., Dufaux J. Effects of red blood cell hyperaggregation on the rat microcirculation blood flow // Acta Physiol. Scand. 1998. - Vol. 163. - P. 25-32.

120. Ehrly A.M. Red blood cell aggregation and oxygen supply in peripheral vascular disease // Hemorheologie et aggregation erythrocytaire. — 1994. — Vol. 4.-P. 143-144.

121. Ehrly A.M. Red blood cell aggregation and oxygen supply in peripheral vascular disease // Hemorheologie et agregation erythrocytaire.-1994.-Vol.4.-P.143-144.

122. Ehrly A.M., Bauersachs R. Role of erythrocyte aggregation in the pathophysiology of vascular diseases // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1995. -Vol. 15, N3.-P. 429.

123. Ercan M., Konukolu D., Erdem Т., Onen S. The effects of cholesterol levels on hemorheological parameters in diabetic patients // Clin. Hemorheol. and Microcircalation.- 2002.- Vol.26.-P. 257-263.

124. Ernst E. Changes in blood rheology produced by exercise // J. Am. Med. Ass. 1985. - Vol. 253. - P. 2962-2972.

125. Ernst E., Matrai A. Blood rheology in athlets // J. Sports Med. and Phus. Fitness. 1985, N 4 - P. 207-212.

126. Evans E., Hochmuth R. A solid-liquid composite model of the red cell membrane // Membr. Biol. 1977. - Vol. 30. - P. 351-358.

127. Fan F.C., R.Y. Chen, G.B. Schuessler, S.Chien, Effects of hematocrit variations on regional hemodynamics and oxygen transport in the dog // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 1980.- Vol.238.- H545-H522.

128. Fischer T.M., Haest C.W., Stohr-liesen M. et al. Selective alteration of erythrocyte deformability by SH-reagents // Biochim. Biophys. Acta.-1978.-Vol.510.-P.270-282.

129. Fonay K., Zambo K., Radnai B. Effect of high blood viscosity of pulmonary circulation: data of optimal hematocrit in patients with hypoxic secondary polycythamia // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1995, N 3. — P. 152-158.

130. Forconi S., Guerrini M. Do hemorheological laboratory assays have any clinical relevance? Текст. // Clin. Hemorheol. 1996. - Vol. 16. — № 1. — P. 17-21.

131. Fricke K., Wirthensohn K., Laxhuber R., Sackmann E. Flicker spectroscopy of erythrocytes. A sensitive method to study subtle changes of membrane bending stiffness // Eur. Biophys. J.- 1986. Vol. 14 N 2. - P. 67-81.

132. Friederichs E., Winkler H., Tillman W. Influence of the red blood cell Ca2+-ion concentration on the erythrocyte aggregation in stasis // Biochem. Med. Metab. Biol. 1989. - Vol. 41. - № 2. - P. 85-92.

133. Gaehtgens P. Blood rheology and blood flow in the circulation current knowledge and concepts // Rev. Port. Hemorreol. - 1987. - Suppl.l. - P. 516.

134. Gaehtgens P., Schmid-Schonbein H. Mechanisms of Dynamic Flow Adaptation of Mammalian Erythrocytes // Naturwssenschaften.-1982.-Vol.-69.-P.294-296.

135. Gambhir К. K., Archer J. A., Bradley C. J. Characteristics of human erythrocyte insulin receptors // Diabetes. 1978. - № 27. - P. 701-708.

136. Geek P., Pietrzyk C., Burckhardt B.-C. et al. Electrically silent cotransport of Na+, K+ and C1D in Ehrlich cells // Biochim. Biophys. Acta. 1980. -Vol. 600. - P. 432-447.

137. Gennaro A. M., Luquita A., Rasia M. Comparison between internal mi-croviscosity of low-density erythrocytes and the microviscosity of hemoglobin solutions: an electron paramagnetic resonance study // Biophys J. — 1996. -Vol. 71.- № 1.- P. 389-393. '

138. Gillen C.M., Lee R., Mack G.W. et al. Plasma volume expansion in humans after a single intense exercise protocol // J.Appl.Physiol.-1991.-Vol.71.-P. 1914-1920.

139. Gnagey AL, Seidenberg M, Ellis J. Site-directed mutagenesis reveals two epitopes involved in the subtype selectivity of the allosteric interactions of gallamine at muscarinic acetylcholine receptors // Mol Pharmacol. 1999. Dec.-56(6).- P. 1245-1253.

140. Hakim T.S. Effect of erythrocyte heat treatment on pulmonary vascular resistance // Microvasc. Res. 1994. - Vol. 48. - P. 13-25.

141. Harrison M. L., Isaacson С. C., Burg D. L., Geahlen R. L., Low P. S. Phosphorylation of human erythrocyte band 3 by endogenous p72syk // J Biol Chem. 1994. - Vol. 14. - № 269(2). - P. 955-9.

142. Hilario S., Saldanha C., Martin-a-Silva J. The effect of adrenaline upon human erythrocyte properties. Sex-related differences? // Biorheology. — 1999. Vol. 36, N 1-2. - P. 124.

143. Hochmuth R.M. Deformability and viscoelasticity of human erythrocyte membrane//Scand. J. Clin, and Lab. Invest. 1981.-Vol. 41.-P. 63-66.

144. Hochmuth R.M., Waugh R.E. Erythrocyte membrane elasticity and viscosity // Ann. Rev. Physiol. 1987. - Vol. 49. - P. 209-219.

145. Horga J.F., Gisbert J., De Agustin J.C. A beta-2-adrenergic receptor activates adenilate cyclase in human erythrocyte membranes at physiological calcium plasma concentrations // Blood Cells. Molecules and Diseases. -2000. Vol. 26. - P. 223-228.

146. Jasso I., Landi A., Dinya E. Orv. Hetil. Risk status of patients with peripheral arterial disease (PAD). 2007. - Vol. 148, N 52. - P. 2469-2476.

147. Johnson P., Cabel M., Popel A. Venous resistance and red cell aggregation // Abst. Microcirculatory Soc. 41st Annu. Conf. Anaheim, California. - 1994.-P. 82-83.

148. Johnson P.C. The importance of red blood cell aggregation in vivo — the "pro" view// Biorheology. 1995.- Vol. 32.-N2-3.-P. 105-106.

149. Kaul D.K., Fabry M.E. In vivo studies of sickle red blood cells // Microcirculation. 2004. - Vol. 11.-P. 153-165.

150. Kesmarky G.,'Kenyeres P., Rabai M., Toth K. Plasma viscosity: A forgotten variable // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2008. - Vol. 39, N 1-4. -P. 243-246.

151. Klitzman В., Johnson P.C. Hematocrit, diameter, red cell flux, velocity and flow: correlations and heterogeneties in straited muscle capillaries // Recent Adv. Microvasc. 1980. - P. 36-37.

152. Коп K., Maeda N., Shiga T. The relationship between deoxygenation rate erythrocytes and deformation by shear stress // Biorheology.-1983 .-Vol.20:-P.92-100.

153. Коп К., Maeda N., Shiga Т. Erythrocyte deformation in shear flow: influences of internal viscosity, membrane stiffness, and hematocrit // Blood. -1987. Vol. 69. - P. 727-734.

154. Lacombe C., Bucherer C., Ladjouzi J., Lelievre J.C. Competitive role between fibrinogen and albumin on thixotropy of red cell suspensions // Bior-heology. 1988, N 25. - P. 349-354.

155. Larcan A., Stoltz J.F. Blood hyperviscosity syndromes. Classification and physiopathological understanding. Therapeutic deductions // Ann. Med. Interne. 1983. - Vol. 134, N 5. - P. 395-410.

156. Letcher R., Pickering M., Chen S. Effects of exercise on plasma viscosity in athletes and sedentary normal subjects // Clin.Cardiol.-1981.-Vol.4.-P. 179-182.

157. Linderkamp O., Meiselman H.J. Geometric, osmotic, and membrane mechanical properties of density-separated human red cells // Blood. 1982. -Vol. 59.-P. 1121-1127.

158. London M. The role of blood rheology in regulating blood pressure // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1997. - Vol. 17. - P. 93-106.

159. Lowe G.D. Blood rheology in vitro and in vivo // Baillieres Clin. Haematol. 1987. - Vol. 1, N 3. - P. 597-636.

160. Lowe G. D., Barbenel J. C. Plasma and blood viscosity // Clinical Blood Rheology. 1988. - CRC Press, Boca Raton G. D. O. Lowe, ed. - Vol. 1. -P. 11-44.

161. Luquita A., Gennaro M., Rasia M. Effect of subnormal hemoglobin concentration on the deformability of normocytic erythrocytes // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1996. - Vol. 16, N 2. - P. 117-127.

162. Maeda N., Коп K., Imaizumi K. et al. Alteration of rheological properties of human erythrocytes by crosslinking of membrane proteins // Bio-chim.Bophys. Acta.-1983.-Vol.735.-P. 104-112.

163. Maeda N., Shiga T. Opposite effect of albumin on erythrocyte aggregation induced by immunoglobulin G and fibrinogen // Acta Biochim. Biophys. -1986.-Vol. 855.-P. 127-135.

164. Maeda N., Izumida Y., Suzuki. Influence of IgG and its related macro-molecules on RBC aggregation // Hemorheologie et agregation erythrocy-taire. 1994. - Vol. 4. - P. 44-49.

165. Maeda N., Cicha I., Tateishi N., Suzuki Y. Triglyceride in plasma: Prospective effects on microcirculatory functions // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2006. - Vol. 34, N 1-2. - P. 341-346.

166. Manno S., Takakuwa Y., Nagao K., Mohandas N. Modulation of erythrocyte membrane mechanical function by beta-spectrin phosphorylation and dephosphorylation // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 10. - P. 5659-5665.

167. Manno S., Takakuwa Y., Mohandas N. Modulation of erythrocyte membrane mechanical function by protein 4.1 phosphorylation // J. Biol. Chem. -2005. Vol. 280. - P. 7581-7587.

168. Muller R. Haemorheology and peripheral vascular diseases: a new therapeutic approach // J. Med. 1981. - Vol. 12. - P. 209-236.

169. Marietta F. Biologic aaggressiveness of essential hypertension and the rheologic pattern of blood // Clin. Hemorheol.- 1995. Vol. 15, N 3. - P. 543 - 544.

170. A. Marossy, P. Svorc, I. Kron, S. Gresova Hemorheology and circulation // Clin. Hemorheol. Microcirc. 42 - (2009). - P. - 239-258.

171. Martini J., Carpentier В., Chavez Negrete A., Cabrales P., Tsai A.G., In-taglietta M. Beneficial effects due to increasing blood and plasma viscosity // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2006. - Vol. 35, N 1-2. - P. 51-57.

172. Mchedlishvili G., Gobyishvili L., Beritashvili N. Effect of intensified red blood cell aggregability on arterial pressure and mescenteric microcirculation // Microvasc. Res. 1993. - Vol. 45. - P. 233-242.

173. Mchedlishvili G. Dynamic structure of blood flow in microvessels // Microcirc. Endothelium Lymphatics. 1991. - Vol. 7, N 1-3. - P. 3—49.

174. Meiselman H.J. Red blood cell role in RBC aggregation: 1963-1993 and beyond // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1993. - Vol. 13. - P. 575-592.

175. Meiselman H. J., Bauersachs R. M., Hein H. J., Koutsouris D., Moessmer G., Nash G. B. Rheological behavior of human PMN studied by micropi-pette aspiration and by micropore filtration // Monogr Atheroscler. 1990. -Vol. 15.-P. 181-185.

176. Merrill E.W., Gilliland E.R., Cokelet G. et al. Non Newtonian rheology of human blood effect of fibrinogen deduced by «Subtration» // Circulat. Res.-1963.-Vol.13.- P.48-55.

177. Merrill E. W., Pelletier G. A., Cheng C. S. Yield stress of normal human blood as a function of the endogenous fibrinogen // J. Appl. Physiol. — 1968. -Vol. 26.-P. 1-3.

178. Messmer K. Oxigen transport capacity // In. : High Altitude Phisiol. N. Y. : Springer. - 1982. - P. 117-122.

179. Micrevova L., Viktora L., Kodicek M. et al. The role of spectrin de-pendendent ATPase in erythrocyte shape maintenace // Biomed. Biochim. Acta.-1983.-Vol.42.-P.67-71.

180. Miles D., Kolch W. Cell-Type specific Integration of Cross-Talk between extracellular signal-regulated kinase and с AMP signaling // Mol. Pharm. — 2000. Vol. 58. - P. 659-668.

181. Minetti G., Ciana A., Balduini C. Differential sorting of tyrosine kinases and phosphotyrosine phosphatases acting on band 3 during vesiculation of human erythrocytes // Biochem. J. 2004. - Vol. 377. - P. 489-497.

182. Mirhashemi S., Ertefal S., Messmer K., Intaglietta M. Model analysis of the enhancement of tissue oxygenation by hemodilution due to increased microvascular flow velocity // Microvasc. Res. — 1987, N 3. P. 230—301.

183. Mohandas N. Molecular bases for for red cell membrane viscoelastic properties // Biochim. Soc. Trans.-1992.- Vol. 20.-P.776-782.

184. Mohandas N., Chasis J. A., Shohet S.B. The influence of membrane skeleton on red cell deformability, membrane material properties, and shape // Semin. Hematol. 1983. - Vol. 20. - P. 225-242.

185. Mohandas N., . Gallagher P.G. Red cell membrane: past, present, and future//Blood. 15 November 2008. - Vol. 112.-No. 10. P. 3939-3948.

186. Munn L.L., Dupin M.M. Blood cell interactions and segregation in flow // Annals of biomedical enginering. 2008 Apr;36(4):534-44. Epub 2008 Jan 11.

187. Muller R., Lehrash F. Hemorheplogy of the cerebrovascular multifunctional disoders // Currant medical research and opinions. 1981. — Vol. 7. -P. 253-263.

188. Muller R. Haemorheology and peripheral vascular diseases: a new therapeutic approach // J. Med. 1981. - Vol. 12. - P. 209 - 236.

189. Murray J., Escobar E. Circulatory effects of blood viscosity comparison of methemoglobinemia and anemia // J. Appl. Physiol. — 1973. — Vol. 35. — P. Ill 116.

190. Nabors K.L., Baumgartner W.A., Steven J.J. Red blood cell orientation in pulmonary capillaries and its effect on gas diffusion // J. Appl. Physiol. -2003. Vol. 94, N 4. - P. 1634-1640.

191. Nash G.B., Meiselman H. Red cell and ghost viscoelasticity. Effect of hemoglobin concentration and in vivo aging // Biophys. J. 1983. — Vol. 43. - P. 63-67.

192. Nash G.B., Meiselman H.J. Effect of dehydration on the viscoelastic behavior of red cells//Blood Cells. 1991. - Vol. 17, N3.-P. 517-522.

193. Nash G.B. Red cell mechanics: what changes are needed to adversely affect in vivo circulation // Biorheology. 1991. - Vol. 28. - P. 231-239.

194. Nash G. В., Parmar J., Reid M. E. Effects of deficiencies of glycophorins С and D on the physical properties of red cell // Brit. J. Haem. 1990. - Vol. 76. - P. 282-287.

195. Nunomura W., Takakuwa Y., Parra M., Conboy J., Mohandas N. Regulation of protein 4.1R, p55, and glycophorin С ternary complex in human erythrocyte membrane // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 2454024546.

196. Nunomura W, Takakuwa Y. Regulation of protein 4.1R interactions with membrane proteins by Ca2+ and calmodulin // Front Biosci. 2006. - Vol. l.-P. 1522-1539.

197. Oliveira S., Silva-Herdade A.S., Saldanha C. Modulation of erythrocyte deformability by PKC activity // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2008. — Vol. 39.-P. 363-373.

198. Oonishi Т., Sakashita K., Uyesaka N. Regulation of red blood cell filter-ability by Ca2+ influx and cAMP-mediated signaling pathways // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1997. - Vol. 273, N 42. - C1828-C1834.

199. Parthasarathi K., Lipowsky H.H. Cappilary recruitment in response to tissue hypoxia and its dependence on red blood cell deformability // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - H2145-H2157.

200. Pasini E.M., Kirkegaard M., Mortensen P., Lutz H.U., Thomas A.W., Mann M. In-depth analysis of the membrane and cytosolic proteome of red blood cells//Blood. 2006. - Vol. 108.- No. 3. P. 791-801.

201. Pfafferott C., Meiselman H. J., Hochstein P. The effect of malonyldialde-hyde on erythrocyte deformability // Blood. 1982. - Vol. 59. - № 1. - P. 12-15.

202. Pfafferott C., Nash G.B., Meiselman H.J. Red blood cell deformation in shear flow. Effects of internal and external phase viscosity and of in vivo aging // Biophys J. 1985. - Vol. 47. - P. 695-704.

203. Pries A., Secomb T. Rheology of microcirculation // Clin. Hemorheol. And Microcirc. 2003. - Vol. 29. - P. 143-148.

204. Puig de Morales-Marinkovic M., Turner K.T., Butler J.P., Fredberg J.J., Suresh S. Viscoelastisity of the human red blood cell // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007. - Vol. 293. - P. 597-605.

205. Quemada D. Rheology of concentrated disperse systems. A model for non -Newtonian shear viscosity in steady flows // Rheol. Acte. 1978, N 6. — P. 632-642.

206. Rampling M.W. Red cell aggregation as a risk factor for thrombosis // Rev. Port. Hemorreol. 1991, N 5. - P. 39-47.

207. Rampling M.W., Martin G. Albumin and rouleaux formation // Clin. He-morheol. and Microcirc. 1992. - Vol. 12. - P. 761-765.

208. Rasmussen H., Lake W., Allen J. E. The effect of catecholamines and prostaglandins upon human and rat erythrocytes // Biochim. Biophys. Acta. 1975. -№411. -P. 63-73.

209. Russell J.M. Sodium-Potassium-Chloride Cotransport // Physiol. Rev. -2000.-Vol. 80.-№ 1.-P. 211-276.

210. Rebel A., J.A. Ulatowski, H. Kwansa, E. Bucci, and R. C. Koehler. Cerebrovascular response to decreased hematocrit: effect of cell-free hemoglobin, plasma viscosity, and C02 // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2003.-Vol.285.- H1600-H1608.

211. Reiner M. Deformation and Flow. Lewis. Lnd.-1949.- 148 p.

212. Reinhart W. H., Singh A. Erythrocyte aggregation: the roles of cell deformability and geometry // Eur. J. Clin. Invest. 1990. Vol. 20. - P. 458462.

213. Reinhart W.G., Sang L., Chien S. Quantitative Relationship between Heinz Body Formation and Red Blood Cell Deformability // Blood.-1986.-Vol.68.-P. 1376-1387.

214. Reinhart W.H. Fibrinogtn: marker or mediator of cardiovascular disease? // Biorheology.- 2002.- Vol.39.- P.50.

215. Rogausch H. Red cell deformability and adaptation in cholesterol-fed guinea pigs // Pflugers Arch. 1978.- Vol. 373.- P. 39-42.

216. Rosenson A., Hafner J. Rheological changes in hypertensive patients treated with ramipril // Clin. Hemorheol. 1995.- Vol. 17.- P.41-46.

217. Saenko E. L., Yaropolov A. I. Studies on receptor interaction of ceru-loplasmin with human red blood cells // Biochem. Int. 1990. - Vol. 20. -№2.-P. 215-225.

218. Sager G., Jacobsen S. Effect of plasma on human erythrocyte beta-adrenergic receptors // Biochem. Pharmacol. 1985. - Vol. 34. - P. 37673771.

219. Sakashita K., Oonishi Т., Ishioka N., Uyesaka N. Endothelin-1 improves the impaired filterability of red blood cells through the activation of protein kinase С // Jpn. J. Physiol. 1999. - № 49. - P. 113-120.

220. Schmid-Schonbein H.W. Blood rheology in hemoconcentration // High Altitude Physiol, and Med. N.Y.: Springer, 1982. - P. 109-116.

221. Schmid-Schqnbein H., Reiger H., Gallasch G. et al. Pathological red cell aggregation (clump aggregation). Molecular and electrochemical factors // Bibl. Anat.-1977.-Vol. 16.- P.484-489.

222. Schmid-Schu,nbein H., Barcard В., Hilbrand E. Erythrocyte aggregation: causes, consequences and methods of assesment // Tijdschr. NVKC,1990.-Vol.15.- P.88-97.

223. Secomb T.W. Flow-dependent rheological properties of blood in capillaries // Microvasc.Res. 1987, N 1. - P. 46-58.

224. Sens P., Gov N. Force balance and membrane shedding at the red-blood cell surface // Phys. Rev. Lett. 2007. - Vol. 98, N 1. - P. 018102.

225. Shiga Т., Imaizumi K., Harada N., Sekiya M. Kinetics of rouleaux formation using TV image analyzer // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1983.- Vol. 245, N 2. H252-H258.

226. Shin S., Ku Y., Babu N., Singh M. Erythrocytes deformability and its variations in diabetes mellitus // Indian J. Exp. Biol. 2007. - Vol. 45, N 1. - P. 121-128.

227. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes // Science.-1972.-Vol.l75.-P.720-724.

228. Singh M., Muralidharan E. Mechanism of erythrocyte aggregate formation in presence of magnetic field and dextrans as analysed by laser light scattering // Biorheology. 1988. - Vol. 25. - P. 237-245.

229. Somer T. Monoclonal and polyclonal hyperviscosity syndromes // Biorheology. 1999, N 2. - P. 66.

230. Sprague R.S., Ellsworth M.L., Stephenson A.H., Lonigro A.J. Participation of cAMP in a signal transduction pathway relating erythrocyte deformation to ATP release // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001. - Vol. 281, N 4. - CI 158- CI 164.

231. Starzyk D., Korbut R., Gryglewski R.J. Effects of nitric oxide and prostacyclin on deformability and aggregability of red blood cells of rats ex vivo and in vitro // J. Physiol. Pharmacol. 1999. - Vol. 50, N 4. - P. 629-637.

232. Stoltz J.F. Clinical hemorheology: past, present and future // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 1995. - Vol. 15. -N 3. - P. 399-600.

233. Stoltz J.F., Donner M., Muller S., Larcan A. Hemorheology in clinical practice. Introduction to the notion of hemorheologic profile // J. Mai Vase.- 1991. Vol. 6. - P. 261-270.

234. Stuart J. Red cell filterability and cell size // Br. J. Haematol. 1987. -Vol. 66.-N3.-P. 431-432.

235. Stuart J., Nash G.B. Red cell deformability and haematological disorders //Blood Rev. 1990. -Vol.4, N3.- P. 141-147.

236. Sundquist J., Susan D., Bias J. The al-adrenergic receptor in human erythrocyte membranes mediates interaction in vitro of epinephrine and thyroid hormone at the membrane Ca2+-ATPase // Cellular Signalling. 1992.- Vol. 4. P. 795-799.

237. Sutton D. W., Schmid-Schonbein G. W. The pressure-flow relation in resting rat skeletal muscle perfused with pure erythrocyte suspensions // Bi-orheology. 1995. - Vol. 32. - № 1. - P. 29-42.

238. Takakuwa Y., Mohandas N., Ishibashi T. Regulation of red cell membrane deformability and stability by skeletal protein network // Biorheology.- 1990. Vol. 27. - P. 357-365.

239. Tang L. C., Schoomaker E., Wiesmann W. P. Cholinergic agonists stimulate calcium uptake and cGMP formation in human erythrocytes // Biochim. Biophys. Acta 1984. - Vol. 772. - P. 235-238.

240. Tang L.C. Identification and characterization of human erythrocyte muscarinic receptors // Gen. Pharmacol. 1986. - № 17. - P. 281-285

241. Thurston G.B. Rheological parameters for the viscosity, viscoelastisity and thixotropy of blood //Biorheology.-1979.-Vol. 17.- P. 149-162.

242. Tong W., Zhang J., Lodish H. F. Lnk inhibits erythropoiesis and Epo-dependent JAK2 activation and downstream signaling pathways // Blood. — 2005.-Vol. 15.-№ 105(12).-P. 4604^1612.

243. Tsai A.G., Nance P.R., Cabrales P. Frangos J.A., Buerk D.G., Intaglietta M. // Am. J. Physiol. 2005. - Vol. 288. - H1730-H1739.

244. Tuvia S., Moses A., Gulayev N. et al. Beta-adrenergic agonists regulate cell membrane fluctuations of human erythrocytes // J. Physiol. 1999. -Vol. 516.-N3.-P. 781-792.

245. Vaya A., Falco C., Reganon E., Vila V., Martinez-Sales V., Corella D., Contreras M.T., Aznar J. Influence of plasma factors on red cell aggregation in survivor of acute myocardial infarction // Thromb. Haemost. 2004. -Vol. 91, N2. -P. 354-359.

246. Velcheva I., Antonova N., Titianova E., Damianov P., Dimitrov N., Dimi-trova V. Hemorheological disturbances in cerebrovascular diseases // Clin. Hemorheol. and Microcirc. 2008. - Vol. 39, N 1-4. - P. 391-396.

247. Vigilance J.E., Reid H.L. Segmental blood flow and rheological determinants in diabetic patients with peripheral occlusive arterial disease // J. Diabetes Complications. 2008. - Vol. 22. - P. 210-216.

248. Vitvitsky V.M., Frolova E.V., Martinov S.V. Effect of membrane permeability to anions on swelling rate of erythrocytes treated of amphotericin В or gramicidin D // Biochem. 2005, N 2. - P. 255-260.

249. Waugh R.E. Reticulocyte rigidity and passage through endothelial-like pores // Blood. 1991. - Vol. 78, N 11. - P. 3037-3042.

250. Waugh R.E., Narla M., Jackson C.W. Rheologic properties of senescent erythrocytes: loss of surface area and volume with red blood cell age // Blood. 1992, N79.-P. 1351-1358.

251. Weng X., Roederer G.O., Beaulieu R., Cloutier G. Contribution of cute-phase proteins and cardiovascular risk factors to erythrocyte aggregation in normolipidemic and hyperlipidemic individuals // Thromb. Flaemost. -1998, N80.-P. 903-908.

252. Whicher J.T. Cytokines and acute phase proteins // Rev. Port. Hemorheol. 1990. -Vol. 5. -P. 49-56.

253. Wiley J.S., McCulloch K.E. Calcium ions, drug action and the red cell membrane // Pharmacol. Ther. 1982. - Vol. 18. - N 2. - P. 271-292.

254. Yalcin O., Meiselman H.J., Armstrong J.K., Baskurt O.K. Effect of enhanced red blood cell aggregation influence in vivo blood flow resistance // Am. J. Physiol. 2004. - Vol. 287. - H2644- H2650.

255. Yalcin О., Uyuklu M., Armstrong J.K. Graded alterations of RBC aggregation influence in vivo blood flow resistance // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 287. - H2644-H2650.

256. Yoshimura A., Arai K. Physician Education: The Erythropoietin Receptor and Signal Transduction // Oncologist.-1996.- Vol.1.- 337-339.

257. Zimmermann J., Schramm L., Wanner C. Hemorheology, plasma protein composition and von Willebrand factor in type I diabetic nephropathy // Clin. Nephrol. 1996, N 46. - P. 230-236.

258. Zipser Y., Piade A., Barbul A., Korenstein R., Kosower N.S. Ca2+ promotes erythrocyte band 3 tyrosine phosphorylation via dissociation of phos-photyrosine phosphatase from band 3 // Biochem. J. 2002. - Vol. 15, N 368.-P. 137-144.