Анализ клеточного цикла и апоптотической гибели в E1Aad5 иммортализованных и трансформированных фибробластах крысы после действия повреждающих агентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Кураш, Юлия Константиновна

• Кураш, Юлия Константиновна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кураш, Юлия Константиновна

ВВЕДЕНИЕ.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна работы.

Теоретическое и практическое значение работы.

Апробация работы.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Функции ElAad5 района в процессе иммортализации и трансформации первичных клеток грызунов.

1.2. Роль El А в активации программы апоптотической гибели.

1.3. Роль Е1В 19 кДа в супрессии ElА-индуцированного апоптоза и трансформации.:.,. t.

1.4. Роль Ras онкогена в супрессии апоптотической гибели.

1.5. Роль тумор-супрессорных белков р53 и pRb в трансформации клеток.

1.6. Роль р53 в осуществлении блоков G1/S и G2/M.

1.7. Роль р53 в реализации программы апоптотической гибели.

1.8. Регуляция транскрипционной активности р53 тумор-супрессорными белками семейства ARF.

1.9. Кооперация онкогенов необходима для трансформации первичных эмбриональных фибробластов грызунов.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1.Метод получения иммортализованных и трансформированных линий из эмбриональных фибробластов крысы.

2.2.Метод культивирования клеток.

2.3. Оценка антипролиферативного действия р53 дикого типа и Waf-1 в трансформантах ElA+cHa-ras.

2.4. Получение последовательных реклонов.

2.5. Гамма—облучение клеток и облучение клеток УФ.

2.6. Метод проточной цитофлуориметрии и двух-параметрической проточной цитофлуориметрии с использованием ВгсШ.

2.7. Метод выделения внехромосомной ДНК.

2.8. Электрофоретическое исследование внехромосомной ДНК.

2.9. Метод приготовления частичного гидролизата ядер ЯЕБ с помощью микрококковой нуклеазы.

2.10. Методы количественной оценки апоптотической гибели.

2.11. Исследование состояния белка р53 методом имму нопреципитации.

2.12. Исследование связывания белков семейства Шэ с онкобелками Е1А в трансформантах Е1 А+сНа-гаБ после действия ДНК-повреждающих агентов методом иммунопреципитации.

2.13. Иммунофлуоресценция.

Глава 3. Результаты.

3.1 .Анализ структуры клеточного цикла и апоптотической гибели в нормальных и Е1А-иммортализованных фибробластов крысы после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.1.1.Анализ статуса белка р53 в ЙЕТ и Е1А-иммортализованных клетках.

3.1.2. Цитофлуориметрический анализ распределения клеток по фазам клеточного цикла в популяции КЕБ и Е1А-иммортализованных клеток после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.1.3. Электрофоретический анализ апоптотической гибели в ЛЕГ и Е1 А-иммортализованных клетках после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.1.4. Количественная оценка гибели Е1 А-иммортализованных клеток после действия у-облучения, облучения УФ и культивирования на среде с низким содержанием ростовых факторов сыворотки.

3.1.5. Отсутствие 01/8 блока в Е1А(128+138)-иммортализованных клетках после действия ДНК-повреждающих агентов не зависит от статуса белка р53.

3.1.6. Е1А-индуцированный апоптоз в клетках Е1А(128+138) не зависит от статуса белка р53.

3.2. Анализ структуры клеточного цикла и апоптотической гибели в трансформированных клеточных линиях Е1А+Е1В(19 кДа) после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.2.1. Комплементация Е1А с продуктом гена Е1В (19 кДа) су дрессирует Е1А-опосредованный апоптоз.

3.2.2. Анализ статуса белка р53 в трансформантах Е1А+Е1В(р19) и Е1А+Е1В(р21).

3.2.3. Анализ структуры клеточного цикла в трансформированных клеточных линиях Е1А+Е1В(р21) и Е1А+Е1В(р19) после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.2.4. Продукт гена Е1В(19 кДа) супрессирует апоптотическую гибель трансформированных клеток после у-облучения и культивирования на бессывороточной среде.

3.3. Анализ структуры клеточного цикла и апоптотической гибели в транформированных клеточных линиях Е1А+сНа-га8 после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.3.1. Кооперация Е1А с онкогеном сНа-гаБ не подавляет апоптоз, характерный для Е1А-иммортализованных клеток.

3.3.2. Спонтанный апоптоз, тестируемый по фрагментации внехромосомной ДНК в Е1А+сНа-газ трансформантах, не зависит от статуса белка р53.

3.3.3. Апоптоз, индуцируемый ДНК-повреждающими агентами, в трансформантах ElA+cHa-ras зависит от статуса белка р53.

3.3.4. Остановка ElA+cHa-ras-трасформированных клеток в G1/S фазе клеточного цикла после у-облучения и культивирования на бессывороточной среде не зависет от статуса белка р53.

3.3.5. Процесс тетраплоидизации в трансформантах ElA+cHa-ras зависит от статуса р53.

3.3.6. Изучение связывания белков семейства pRb с онкобелками Е1А в трансформантах Е1А+ cHa-ras после действия ДНКповреждающих агентов.

3.4. Анализ структуры клеточного цикла и апоптотической гибели в трансформированной клеточной линии ElA+cHa-ras (клон 10), экспрессирующей р53 дикого типа, после действия ДНК-повреждающих агентов.

3.4.1. Оверэкспрессия экзогенногор53 дикого типа и оверэкспрессия экзогенного Waf-1 подавляют эффективность клонирования в трасформантах ElA+cHa-ras (клон 10).

3.4.2. Цитофлуориметрический анализ распределения клеток по фазам клеточного цикла в трансформантах ElA+cHa-ras (клон 10) после действия различных повреждающих воздействий.

3.4.3. Количественная оценка гибели клеток ElA+cHa-ras (клон 10) в зависимости от плотности клеточной культуры.

3.4.4. Серия последоваельных реклонирований трансформанта ElA+cHa-ras (клон 10) супрессирует Е1А-индуцированный, но не р53-зависимый апоптоз.

Глава 4. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ клеточного цикла и апоптотической гибели в E1Aad5 иммортализованных и трансформированных фибробластах крысы после действия повреждающих агентов»

Известно, что к числу основных отличий опухолевых клеток от нормальных относится их способность к неконтролируемой пролиферации и генетическая нестабильность. Это может быть связано с изменением системы проведения сигналов с клеточной поверхности в ядро, так как в настоящее время показано, что основные компоненты этого пути являются продуктами клеточных протоонкогенов (Ha-ras, ту с, fas и другие), превращение которых в онкогены в ходе канцерогенеза конститутивно активирует сигнальные пути в отсутствии ростовых факторов (Hunter, 1997.). В нормальных клетках активация Ras-Raf-MAP-киназного пути зависит от добавления и удаления ростовых факторов. В отсутствие внешних сигналов нормальные клетки останавливаются в Gl /GO, в так называемой точке рестрикции (restriction point) (Sherr, 1996.). Стимуляция покоящихся клеток ростовыми факторами приводит к временной индукции Ras-Raf-MAP-киназного пути и клетка вступает в цикл.

С другой стороны, в настоящее время накоплены данные о существовании другой системы строгого контроля за клеточной пролиферацией, которая связана с функционированием тумор-супрессорных генов р53 и pRb. Белки р53 и pRb не регулируют в норме прохождение клеток по циклу, а функционируют в основном после повреждения генетического материала клетки.

В нормальных клетках повреждение ДНК приводит к остановке клеток в G1/S и G2/M фазах клеточного цикла, в так называемых точках контроля (check points). Блоки Gl/S и G2/M необходимы для полноценной репарации поврежденной ДНК, после которых клетка вступает в цикл. Если же повреждения, нанесенные ДНК, настолько серьезны, что репарация невозможна, то в клетке реализуется программа апоптотической гибели.

В экспериментах на мышах генотипа р53-/~, а также на клеточных линиях, полученных из них, было обнаружено, что р53 является одним из главных регуляторов генетической стабильности клетки. Его отсутствие через 3-4 пассажа культивирования эмбриональных фибробластов in vitro приводит к полиплоидизации и нарушению кариотипической стабильности (Fukasama et al., 1996), а также индуцирует формирование опухолей у 100% трансгенных мышей in vivo в течение 3-6 месяцев после рождения (Done-hower et al., 1992). Показано, что в 50% опухолей человека р53 мутирован, делетирован или имеет цитоплазматическую локализацию (Moll et al., 1992). Как предполагают, появление генетически дефектных клеток в первую очередь связано с неполноценной репарацией поврежденной ДНК в отсутствие функционально активного р53.

В нормальных клетках тумор-супрессорный белок р53, обладающий свойствами транскрипционного фактора, активируется после повреждения ДНК и индуцирует на уровне транскрипции ряд генов, главными из которых являются p21/Waf-l и Ьах. Продукт гена p21/Waf-l является универсальным ингибитором G1-фазных циклин-зависимых киназ (El-Deiry et al., 1993.), который индуцирует остановку клеток в G1/S фазе клеточного цикла, тогда как проапоптотический ген Ьах необходим для реализации программы апоптоза (Han et al., 1996). Было показано, что р53-дефицитные клетки и клетки с мутантным р53 становятся устойчивыми к ДНК-повреждающим агентам и теряют способность реализовать программу апоптотической гибели клеток в ответ на повреждения ДНК. В связи с этим представляет огромную важность изучение функционирования р53зависимого тумор-супрессорного пути в опухолевых клетках, экспрессирующих р53 дикого типа.

Ранний район аденовируса типа 5 человека - ElAad5, известный как ядерный онкоген, иммортализует первичные клетки грызунов с низкой частотой, так как вызывает в них апоптоз (Debbas and White 1993.). Предполагают, что при комплементации ElAad5 с Е1В или cHa-ras происходит супрессия апоптоза и полная морфологическая трансформация (Rao et al., 1992; Ruley H.E., 1983.). В основе иммортализующего и трансформирующего действия онкогена ElAad5 лежит его способность связывать клеточные белки, негативно участвующие в регуляции клеточной пролиферации, в частности белки семейства Rb: р105, р107, pi30. Вследствие этого взаимодействия происходит высвобождение транскрипционных факторов семейства E2F, которые необходимы для активации генов, определяющих вступление и прохождение клеток по S-фазе клеточного цикла (La Thangue, 1994.).

Продукт гена-супрессора р53 не является непосредственной мишенью действия онкогена El А, в связи с чем можно предполагать, что он сохраняет свои функции в клетках, иммортализованных и трансформированных аденовирусными онкогенами. Однако, El А способен стабилизировать р53 и изменять его трансактивационную активность (Debbas and White 1993.). Повышенная экспрессия белка р53 приводит к реализации программы апоптотической гибели при иммортализации клеток El А, но во всех случаях экспрессия гена Е1В супрессирует апоптоз в El А-содержащих клетках за счет определенных свойств белковых продуктов Е1В. Вирусный белок Е1В55кДа инактивирует белок р53 дикого типа и тем самым спасает клетки от апоптотической гибели при трансформации их онкогеном El А. Другой сплайс-продукт вирусного гена El В 19 кДа, является вирусным аналогом клеточного антиапоптотического гена bel-2 и также приводит к подавлению апоптотической программы при трансформации клеток El A (Rao et al., 1992.).

Таким образом, для успешной трансформации первичных клеток грызунов одним из необходимых этапов является инактивирование белковых продуктов тумор-супрессорных генов р53 и pRb, главной функцией которых является поддержание генетической стабильности через осуществление блоков G1/S и G2/M и запуск апоптоза. Поскольку, онкобелки El А не взаимодействуют с продуктами гена-супрессора р53, Е1А-экспрессирующие клетки являются адекватной моделью для изучения закономерностей функционирования р53-зависимого тумор-супрессорного пути в трансформированных клетках.

Цели и задачи исследования.

Ь,елью данной работы было изучение способности ElAad5~ иммортализованных и трансформированных клеточных линий, полученных из эмбриональных фибробластов крысы переносом онкогенов, осуществлять остановку в G1/S и G2/M контрольных точках и реализовать программу апоптотической гибели после повреждения ДНК в зависимости от конформационного состояния белка р53.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. С помощью антител, опознающих р53 в дикой и мутантной конформациях, изучить конформационное состояние белка р53 и его внутриклеточную локализацию в нормальных эмбриональных фибробластах крысы (REF), иммортализованных клеточных линиях, полученных из них введением полного района E1A(12S+13S), продукта его сплайсинга EIA12S, а также в трансформированных клеточных линиях

Е1А+Е1В и ElA+cHa-ras, селектированных из REF котрансфекцией комплементирующих онкогенов.

2. Сравнить функциональную полноценность р53/Шэ-зависимого пути в Е1А-иммортализованных и трансформированных линиях по способности клеток останавливаться в G1/S и G2/M точках контроля после действия различных ДНК-повреждающих агентов в зависимости от статуса белка р53.

3. Провести анализ закономерностей апоптотической гибели в клетках REF, иммортализованных клеточных линиях E1A12S и El A(12S+13S), в трансформантах Е1А+Е1В и ElA+cHa-ras после действия различных по механизму действия ДНК-повреждающих агентов в зависимости от конформационного состояния белка р53.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что присутствие одного из продуктов сплайсинга раннего района онкогена ElAad5 - E1A12S достаточно для запуска программы апоптоза после повреждения ДНК, тогда как иммортализация полным районом E1A(12S+13S) индуцирует спонтанный апоптоз при стандартных условиях культивирования.

Показано, что комплементация ElAad5 с антиапоптотическим геном El В 19кД полностью супрессирует программу апоптоза после действия ДНК-повреждающих агентов независимо от способности клеток останавливаться в цикле и способа селекции клеточных линий.

Впервые показано, что независимо от статуса белка р53 комплементация El А с онкогеном cHa-ras не приводит к подавлению El А-зависимого апоптоза. Трансформанты ElA+cHa-ras теряют способность останавливаться в G1/S фазе клеточного цикла независимо от конформационного состояния белка р53, тогда как уровень апоптоза после повреждения ДНК в клетках ElA+cHa-ras определяется статусом белка р53. В трансформантах ElA+cHa-ras, содержащих р53 дикого типа, выявлена корреляция между плотностью культуры в момент повреждения и уровнем апоптотической гибели.

Теоретическое и практическое значение работы.

Результаты работы могут быть использованы для дальнейшего углубленного изучения закономерностей прохождения клеток по циклу и механизмов запуска программы апоптоза в опухолевых клетках и служить теоретической основой для разработки проапоптотической стратегии в лечении опухолей.

Материалы работы могут быть использованы в курсе лекций по клеточной биологии и канцерогенезу в высших учебных заведениях с биологической и медицинской специализацией.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на симпозиумах "Eleventh Annual Meeting on Oncogenes"(Frederick, 1995), "Cancer and the Cell Cycle" (Switzerland, 1996), IV Международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы" (Санкт-Петербург, 1996), "Cancer Genetics & Tumor Suppressor Genes" (Cold Spring Harbor, 1996), IX Международном симпозиуме физиологов (Санкт-Петербург, 1997) и на заседании совместного научного семинара Отдела клеточных культур, Лаборатории молекулярных основ дифференцировки клеток и Лаборатории радиационной цитологии Института цитологии РАН 02 марта 2000 г.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Кураш, Юлия Константиновна

Выводы.

1. В иммортализованных линиях, полученных переносом в клетки REF онкогена ElAad5(12S+13S) и продукта его сплайсинга E1A12S, тумор-супрессорный белок р53 присутствует как в дикой (p53wt), так и в мутантной (p53mt) конформациях и локализован во всех линиях в ядре.

2. Клетки, иммортализованные E1A12S, сохраняют способность останавливаться в G1/S фазе клеточного цикла после действия ДНК-повреждающих агентов, тогда как введение полного района E1A(12S+13S) лишает их способности останавливаться в цикле после повреждения ДНК. Для запуска программы апоптоза ДНК-повреждающими агентами в Е1А-иммортализованных клетках достаточно присутствия только E1A12S онкобелков и апоптоз в иммортализованных клетках не зависит от статуса белка р53.

3. Трансформанты Е1А+Е1В, полученные комплементацией онкогена ElAad5 с геном El В 19 кД, аналогом клеточного антиапопто-тического гена bcl-2, обладают устойчивостью к действию ДНК-повреждающих агентов независимо от конформационного состояния белка р53 и не гибнут апоптозом в диапозоне исследованных доз после у-облучения.

4. Клеточная линия Е1А+Е1В, полученная через фокусы морфологической трансформации, теряет способность останавливаться в G1/S фазе клеточного цикла после действия ДНК-повреждающих агентов, тогда как трансформанты Е1А+Е1В, полученные селекцией на генетицине, останавливаются в G1/S после действия ДНК-повреждающих агентов.

138

5. Трансформанты ElA+cHa-ras, полученные селекцией через фокусы морфологической трансформации, экспрессируют р53 как в нативной, так и в мутантной конформациях и не способны к полноценной остановке в G1/S и G2/M точках контроля после повреждения ДНК. Клетки El A+cHa-ras, содержащие р53 дикого типа, обладают повышенной чувствительностью ко всем исследованным ДНК-повреждающим агентам (у-облучение, бессывороточная среда).

6. Апоптотическая гибель трансформантов El A+cHa-ras, содержащих р53 дикого типа, зависит от плотности культуры в момент повреждения. Уровень апоптоза выше в редких культурах (1x105 клеток/см ) после у-облучения, тогда как после удаления ростовых факторов сыворотки он выше в плотных культурах (7x105 клеток/см2).

7. В ответ на повреждения ДНК трансформанты El A+cHa-ras, экспрессирующие р53 в нативной конформации, погибают апоптозом через процесс тетраплоидизации, тогда как в стандартных условиях культивирования в тетраплоидных клетках El A+cHa-ras, содержащих р53 дикого типа, программа спонтанной апоптотической гибели су-прессируется.

139

В заключение хочу выразить признательность и благодарность своему научному руководителю к.б.н. Татьяне Викторовне Поспеловой, которая помогала мне все эти годы и оказывала всестороннею поддержку. Хочу также выразить свою признательность заведующему Отделом клеточных культур д.б.н., профессору Георгию Петровичу Пинаеву, заведующему Лаборатории молекулярных основ дифферен-цировки клеток д.б.н., профессору Валерию Анатольевичу Поспелову и всем сотрудникам Отдела клеточных культур и Лаборатории молекулярных основ дифференцировки клеток. Хочу также выразить свою признательность Николаю Аксенову и Юрию Михайловичу Розанову, которые оказали мне огромную помощь в выполнении этой работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кураш, Юлия Константиновна, 2000 год

1. Кураш Ю.К., Розанов Ю.М., Булавин Д.В., Поспелов В.А., Поспелова Т.В. 1998. Анализ структуры клеточного цикла и апоптоз Е1 Аас15-иммортализованных клеток крысы после действия ДНК-повреждающих агентовю Молекуляр. биология. 32. № 2 : 349-357.

2. Кураш Ю.К., Булавин Д.М., Поспелов В.А., Поспелова Т.В. 1998. Е1А-индуцировнный апоптоз в эмбриональных фиброблстх крысы не супрессируется введением онкогена cHa-ras. Молекул, биология. 32. № 5: 1034-1035.

3. Kurash Yu.K., Svetlikova S.B., Pospelova T.V., Pospelov V.A. Density-dependent inhibition of apoptosis induced in ElA+Ha-Ras transformed cells by serum deprivation and UV-irradiation. . Abstracts of Joint. Symposium Frederick, 1995. P. 82.

4. Bulavin D.V., Kurash Yu.K., Pospelova T.V., Pospelov V.A. Control of G2 arrest and apoptotic death in REF cells transformed with ElA+Ha-Ras oncogenes. Abstracts of Joint. Symposium, S-Petersburg, 1997.

5. Agarwal М., Agarwal A. Taylor W. Stark G. 1995. Р53 controls both the G2/M and the G1 cell cycle checkpoints and mediates reversible growth arrest in human fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92: 8493-8497.

6. Aladjem M.I., Spike B.T., Rodewald I.W., Hope T.J., Klemm M., Jae-nisch R., and Wahl G.M. 1998. Curr. Biol. 8: 145-155.

7. Angel P., and Karin M. 1991 The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-proliferation and transformation. Biochem. Biophys. Acta. 1072 : 129-157.

8. Arany Z., Sellers W.R., Livingston D.M., & Eckner R. 1994. E1A associated p300 and CREB-associated CBP belong to a concerved family of coactivators. Cell. 77 : 799-800.

9. Arany Z., Newsome D., Oldread E., Livingston D.M., & Eckner R. 1995. A amily of transcriptional adaptor proteins targeted by El A oncoprotein. Nature. 374 : 81-84.

10. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. 1990.Apoptosis : The role of en-donuclease. Am. J. Pathol. 136 : 593-608.

11. Attardi L., Lowe S., Brugarolas J., and Jacks T. 1996. Transcriptional activation by p53, but not induction of the p21 gene, is essential or onco-gene-mediated apoptosis. EMBO J. 15 : 3693-3701.

12. Avantaggiati M.L., Ogryzko V., Gardner K., Giordano A., Levine A.S., and Kelly K. 1997. Recruitment of p300/CBP in p53-dependent signal pathways. Cell. 89 :1175-1184.

13. Barak Y., Juven T., Haffner R., and Oren M. 1993. Mdm2 expression is indused by wild type p53 activity. EMBO J. 12 : 461-468.

14. Barbeau D., Charbonneau R., Wahlen G., Bayley T., and Branton P.E. 1994. Functional interactions within adenovirus El A protein complexes. Oncogene. 9 : 359-373.

15. Barret C.B., Schroetke R.M., van der Hoorn F.A., Nordeen S.K., and Mailer J.L. 1990. Ha-Ras (Val-12, Thr-59) activates S6 kinase and p34

16. CDC2) kinase in Xenopes oocytes : Evidence or c-Mos (Xe)-dependent and independent pathways. Mol. Cell. Biol. 10 : 310-315.

17. Baudier J., Delphin C. Grunwald D., Khochbin S., and Lawrence J.J. 1992. Characterization of tumor suppressor protein p53 as a protein kinase C substrate and a SlOOb-binding protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 11627-11631.

18. Beijersbergen R.L., Carlee L., Kerkhoven R. M., and Bernards R. 1995. Regulation of the retinoblastoma protein-related pi07 by G1 cyclin complexes. Genes Dev. 9 : 1340-1353.

19. Beaudry G.A., Bertelsen A.H., and Sherman M.I. 1996. Curr. Opin. Bio-technol. 7: 592-600.

20. Bos J.L. 1989. Ras oncogenes in human cancer; a review. Cancer Res. 49: 4682-4689.

21. Bounlanger P.A., and Blair G.E. 1991. Expression and interactions of human adenovirus oncoproteins. Biochem. J. 275 : 281-299.

22. Branton P. E., Bayley S. T., Graham F. L. 1985. Transformation by human adenoviruses. Biochim. Biophys. Acta. 780 : 67-94.

23. Branton P.E., Bayley S.T., and Graham F.L. 1986. Transformation by human adenoviruses. Cancer Surv. 780 : 67-94.

24. Bulavin D.V., Tararova N.D., Aksenov N.D., Pospelov V.A., Pospelova T.V. 1999. Deregulation of p53/p21Cipl/Wafl pathway contributes to polyploidy and apoptosis of ElA+cHa-ras transformed cells after y-irradiation. Oncogene. 18: 5611-5619.

25. Buckbinder L., Talbott R., Valesco-Miguel S., Takenaka I., Faha B., Seizinger B.R., and Kley N. 1995. Induction of growth inhibitor IGF-binding protein 3 by p53. Nature. 377: 646-649.

26. Castedo M., Hirsch T., Susin S.A., Zamzani N., Marchetti P., Macho A., Kroemer G. 1996. Sequential acquisition of mitochondrial and plasma membrfne alterations during early lymphocyte apoptosis. J. Immunol. 157 : 512-521.

27. Catchpool D.R., and Stewart B.W. 1993. Etoposide-induced cytotoxicity in two human T-cell leukemic line : Delayed loss of membrane permeability rather than DNA fragmentation as an indicator of programmed cell death. Cancer Res. 53 : 4287-4296.

28. Cavenee W.K., Dryja T.P., Phillips R.A., Benedict W.F., Godbout R., Gallie B.L., Murphree A.L., Strong L.C., and White R.L. 1983. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature. 305 : 779-784.

29. Chen C-Y. and Faller D.V. 1996. Phosphorylation of Bcl-2 protein and association with p21ras in ras-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 271: 23762379.

30. Chen C.J., Oliner J.D., Zhan Q., Fornace A.J., Vogelstein B., and Kastan M.B. 1994. Interaction between p53 and MDM2 in mammalian cell cycle checkpoint pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. 91 : 2684-2688.

31. Chen X., Ko L.J., Jayraman L., Prives C. 1996. P53 levels, functional domains, and DNA damage determine the extent of the apoptotic response of tumor cells. Genes Dev. 10 : 2438-2451

32. Chiou S.K., Tseng C.C., Rao R„ and White E. 1994. Functional complementation of adenovirus E1B 19K protein with Bcl-2 in the inhibition of apoptosis in inected cells. J. Virol. 68: 6553-6566.

33. Chiou S.K., and White E. 1997. P300 binding by E1A cosegregates with p53 induction but is dispensable for apoptosis. J. Virol. 71: 3515-3525.

34. Chiou S.K., and White E. 1998. Inhibition of ICE-like proteases inhibits apoptosis and increases virus production during adenovirus infection. Virology. 244:108-118.

35. Cho Y., Gorina S., Jeffrey P.D., and Pavletich N.P.1994. Crystal structure of a p53 tumor suppressor-DNA complex: undestanding tumorigenic mutations. Science. 265: 346-355.

36. Chomczynski P., Sacchi N. // Analyt. Biochem. 1987. V. 162. P. 156159.

37. Cohen G.M., Su X-M., Snowden R.T., Dinsdale D., and Skilleter D.N. 1992. Key morphological features of apoptosis may occur in the abcence of internucleosomal DNA ragmentation. Biochem. J. 286 : 331-334.

38. Cobrinik D., Whyte P., Peeper D.S., Jacks T., and Weinberg R.A. 1993. Cell cycle-specific associstion of E2F with pi30 ElA-binding protein. Genes Dev. 7 : 2392-2404.

39. Compton M.M. 1992. A biochemical hallmark of apoptosis : Internu-cleosomal degradation of the genome. Cancer Metast. Rev. 11 : 105-119.

40. Cox L.S., Midgley C.A., and Lane D.P. 1994. Xenopus p53 is biochemically similar to the human tumor supressor protein p53 and is induced upon DNA damage in somatic cells. Oncogene. 9 : 2951-2959.

41. Cross M., and Dexter T.M. 1991. Growth factors in development, transformation, snd tumorigenesis. Cell. 64.

42. Debbas M., and White E. 1993. Wilde-type p53 mediates apoptosis by El A, which is inhibited by E1B. Genes & Dev. 7 : 546-554.

43. Del Peso L., Gonzalez-Garcia M., Page C., Herrera R., and Nunez G. 1997. Interleukin-3-induced phosphorylation of BAD through the protein kinase Act. Science. 278: 687-689.

44. Demers G.W., Foster S.A., Halbert C.L., and Galloway D.A. 1994. Growth arrest by induction o p53 in DNA damaged keratinocytes is bypassed by human papillomavirus 16 E7. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 : 4382-4386.

45. Deng C., Zhang P., Harper W., Elledge S.J., Leder P. 1995. Mice lacking p21CIP/WAFl undergo normal development, but are defective in G1 checkpoint control. Cell. 82.: 675-684.

46. Derijard B., Hibi M., Wu L.-H., Barret B., Su B., Deng T., Karin M., and Davis R.J. 1994 JNK1 : A protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain. Cell. 76 : 1-20.

47. Diaz-Meco M.T., Municio M.M., Frutos S., Sanchez P., Lozano J., Sanz L., and Moscat J. 1996. The product of par-4, a gene induced during apopto-sis, interacts selectively with the atypical isoforms of protein kinase C. Cell. 86: 777-786.

48. Dulic V., Kaufmann W.K., Wilson S.J., Tlsty T.D., Lees E., Harper J.W., Elledge S.J., and Reed S.I. 1994. P53-dependent ingibition of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest. Cell. 76 : 1013-1023.

49. Dyson N., Guida P., Munger K., and Harlow E. 1992. Homologous sequences in adenovirus El A and human papillomavirus E7 proteins mediate interaction with the same set of cellular proteins. J. Virol. 66 : 6893-6902.

50. Dyson N., and Harlow E. 1992. Adenovirus E1A tagets key regulators of cell proliferation. Cancer Surv. 12:161-195.

51. Egan C., Yee S.-P., Ferguson B., Rosenberg M., and Branton P.E. 1987. Binding of cellular polypeptides to human adenovirus type 5 El A proteins in Escherichia coli. Virology. 160 : 292-296.

52. E1-Deiry W.S., Tokino T., Velculescu V.E., Levy D.B., Parsons R., Trent J.M., Lin D., Mercer W. E., Kinzler K.W. & Vogelstein B. 1993. WAF1 a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell. 75: 817-825.

53. Endersen P.C., Prytz P.C., and Aarbakke J. 1995. A new flpow cytometric method for discrimination of apoptosis cells and detection of their cell cvycle specificity through staining of F-actin and DNA. Cytometry. 20 : 162-171.

54. Enari M., Hase A. and Nagata S. 1995. Apoptosis by a cytosolic extract from Fas-activated cells. EMBO J. 14: 5201-5208.

55. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H., Okawa K., Iwamatsu A. and Nagata S. 1998. A caspase-activated Dnase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. Nature. 391: 43-50.

56. Ewen M.E., Wing Y., Lawrence J.B., & Livingston D.M. 1991. Molecular cloning, chromosomal mapping, and expression of the DNA or pi 07, a retinoblastoma gene product-related protein. Cell. 66 : 1155-1164.

57. Fadok V.A., Voelker D.R., Cammpbell P.A., Cochen J.J. Bratton D.L., and Henson P.M. 1992. Exposure of phosphatidylscrine on the surfase of apoptotic lymphocytes triggers spesific recognition and removal by macrophages. J. Immunol. 148 : 2207-2216.

58. Faha B., Harlow E., & Lees E. 1993. The adenovirus ElA-associated kinase consists o cyclin E-p33cdk2 and cyclin A-p33cdk2. J. Virol. 67 : 24562465.

59. Farrow S.N., White J.H.M., Martinou I., Raven T., Pun K-T., Grinham C.J., Martinou J.-C., and Brown R. 1995. Cloning of bcl-2 homologue by interaction with adenovirus E1B 19K. Nature. 374 : 731-733.

60. Fearnhead H. O., McCurrach M. E., O'Neill J. Lowe S.W., and Lazebnik. 1997. Oncogene-dependent apoptosis in extracts from drug-resistant cells. Genes & Dev. 11: 1266-1276.

61. Feid L.A., Urano T., Cantor S. 1996. Evidence for a ras/rel signaling cascade. Trend Biochem Sci. 21: 438-441.

62. Fukasama K., Choi T., Kuriama R., Rulong S., and Vande Woude G.F. 1996. Abnormal centrosome amplification in the absence of p53. Science. 271: 1744-1747.

63. Fukasawa K., and Vande Woude G.F. 1997. Synergy between the mos/mitogen-activated protein kinase pathway and loss of p53 function in transformation and chromosome instability. Mol. Cell Biol. 17: 506-518.

64. Fukasawa K., Rulong S., Resau J., Pinto da Silva P. And Woude G.F. 1995. Overexpression of mos oncogene product in Swiss 3T3 cells induces apoptosis preferentially during S-phase. Oncogene. 10: 1-8.

65. Fynlay C.A., Hids P.W., and Levin A.J. 1989. The p53 protooncogene can act as a supressor of transformation. Cell. 57 : 1083-1093.

66. Gannon J.V. and Lane D.P. 1991. Nature. 349: 802-806.

67. Geisberg J.V., Lee W.S., Berk A.J., and Ricciardi R.P. 1004. The zinc finger region of adenovirus El A transactivating domain complexes with the TATA box binding protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 : 2488-2492.

68. Giorgano A., McCall C., Whyte P., and Franza B.RJr. 1991. Human cy-clin A and the retinoblastoma protein interact with similar but distinguishable sequences in the adenovirus El A gene product. Oncogene. 6 : 481-485.

69. Goodrich D.W., Wang N.P., Qian Y.W., Lee E.Y.H.P., and Lee W.H. 1991. The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. 67 : 293-302.

70. Gorina and Pavletich. 1996. Science. 274: 1001-1005.

71. Gottleib T., and Oren M. 1995. P53 in growth control and neoplasia. Biochem. Biophys. Acta. 1287 : 77-102.

72. Graham F.L, van der Eb A. J., and Heijneker H. L.1974. Size and location of the transforming region of human adenovirus DNA. Nature. 251 : 687-691.

73. Grossman S.R., Perez M., Kung A.L., Joseph M., Mansur C., Ziao Z.X., Kumar S., Howley P.M., and Livingstone D.M. 1998. Mol. Cell. 2: 405415.

74. Gu W., and Roeder R.G. 1997. Activation of p53 sequence-specific DNA binding by acetylation of the p53 C-terminal domain. Cell. 90 : 595-606.

75. Gualberto A., Aldape K., Kozakiewicz K., and Tlsty T.D. 1998. An oncogenic fform of p53 conffers a dominant, gain-of-function phenotype that disrupts spindle checkpoint control. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95 : 51665171.

76. Gupta S., Barret T., Whitmarsh J., Cavanadh J., Sluss H.K., Derijard B., and Davis R.J. 1996. Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. EMBO J. 15 : 2760-2770.

77. Haapajarvi T., Kivinen L., Pitkanen K., Laiho M. 1995 Cell cycle dependent efects of UV-radiation on p53 expression and retinoblastoma protein phosphorylation. Oncogene. 11 :151-159.

78. Haapajarvi T., Pitkanen K., Tsubari M., and Laiho M. 1997. P53 transac-tivation and protein accumulation are independently regulated by UV light in different phases of the cell cycle. Mol. Cell. Biol. 17 : 3074-3080.

79. Han J., Sabbatini P., Perez D., Rao L., Mohda D., and White E. 1996. The E1B 19K protein blocks apoptosis by interacting with and inhibiting the p53-inducible and death-promoting Bax protein. Genes & Dev. 10 : 461477.

80. Hannon G., Demetrick D., & Beach D. 1993. Isolation of the Rb-related pi30 through its interaction with CDK2 and cyclins. Genes & Dev. 7 23782391.

81. Hannon G., and Beach D. 1994. P15INK4B is potential effector of TGF-beta-indued cell cycle arrest. Nature. 371: 257-261.

82. Hansen R. and Oren M. 1997. P53: from inductive signal to cellular effect. Curr. Opin. Gen. Dev. 7: 46-51.

83. Harper J.W., Adami G.R., Wei N., Keyomarsi K„ & Elledge S.J. 1993. The p21 Cdk-interaeting protein Cipl is potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell. 75 : 805-816.

84. Harper J.W., Elledge S.J., Keyomarsi K., B Dynlacht, L.H. Tsai, Zhang P., Dobrowolski S., Bai C., Connell C.L., E. Swindell, Fox M.P., and N. Wei. 1995. Inhibition o cyclin-dependent kinases by p21. Mol. Biol. Cell. 6: 387-400.

85. Han J., Sabbatini P., Perez D., Rao L., Modha D., and White E. 1996. The E1B19K protein bloks apoptosis by interacting with and inhibiting the p53-inducible and death-promoting Bax protein. Genes & Dev. 10: 461-477.

86. Hartwell L.H. and Weinert T. A.// Science. 1989. V.246. p.629-634.

87. Haupt Y., Maya R., Kazaz A., and Oren M. 1997. Mdm2 promotes the rapid degradation of p53. Nature. 387 : 296-299.

88. Hengst L., Gopert U., Lashuel H.A., Reed S.I. 1998. Complete inhibition of cdk/cyclin by one molecule ofp21cipl. Genes & Dev. 12: 3882-3888.

89. Hengst L., and Reed S.I. 1996. Translational control of p27Klpl accumulation during the cell cycle.Science. 271:1861-1864.

90. Hermeking H., and Eick D.1994. Mediation of c-Myc-induced apoptosis by p53. Science. 265 : 2091-2093.

91. Hermeking H., Lengauer C., Polyac K., He T-C., Zhang L., Thiagal-ingam S., Kinzler K.W., and Vogelstein B. 1997. 14-3-3/g is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression. Mol. Cell.Biol. 1:3-11.

92. Herrera R., Sah V., Williams B. et al. // Mol. Cell. Biol. 1996. V. 16. P. 2402-2407.

93. Hiebert S.W., Lipp M., and Nevins J.R. 1989. El A-dependent trans-activation of the human MYC promoter is mediated by the E2F factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86 : 3594-3598.

94. Hiebert S.W., Blake M., Azizkhan J., andNevins J.R. 1991. Role of E2F transcription factor in ElA-mediated trans activation of cellular genes. J. Virol. 65 : 3547-3552.

95. Hibi M., Lin T., Smeal T., Minden A., and Karin M. 1993. Indentifi-cation of an oncoprotein- and UV-responsive protein kinase that binds and potentiates the c-Jun activation domain. Genes Dev. 7 : 2135-2148.

96. Hockenberry D.L. 1995. Bcl-2 in cancer, development and apoptosis. J. Cell Sci. 18 : 51-55.

97. Howe J. A., and Bayley S. T. 1992. Effects of Ad5 E1A mutant viruses on the cell cucle in relation to the binding of cellular proteins including the retinoblastoma protein and cyclin A. Virology. 186 : 15-24.

98. Howe J. A., Mymryk J. S., Egan C., Branton P. E., and Bayley S. T. 1990. Retinoblastoma growth suppressor and a 300-kDa protein appear to regulate cellular DNA synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 : 58835887.

99. Huang D.C.S., Cory S., Strasser A. 1997. Bcl-2, Bcl-xL and adenovirus protein ElB19kD are functionally equivalent in their ability to inhibit cell death. Oncogene. 14 : 405-414.

100. Hunter T. 1991. Cooperation between oncogenes. Cell. 64 : 249-270.

101. Hunter T. 1997. Oncoprotein networks. Cell. 88: 333-346.

102. Iton T., Kaibuchi K., Matsuda T., Yamamoto T., Matsuura Y., Maeda A., Shimizu K., and Takai Y. 1993. A protein factor for ras-dependent activation of MAP kinase through MAP kinase kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90 : 975-979.

103. Jackson P., Ridgway P., Rayner J., Noble J., and Braithwaite A. 1994. Transcriptional regulation of the PCNA promoter by p53. Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 203 : 133-140.

104. Jayaraman L., Murthy K.G., Manley J.L.,Zhu C., Curran T., Xanthoudakis S., and Prives C. 1997. Indentification of redox/repair protein Ref-1 as a potent activator of p53. Genes & Dev. 11 : 558-570.

105. Jayaraman L., Moorthy N.C., Murthy K.G., Manley J.L., Bustin M., and Prives C. 1998. High mobility group protein-1 (HMG-1) is a unique activator of p53. Genes & Dev. 12 : 462-472.

106. Jelsma T. N., Ridgway P., Rayner J., Noble J., Braithwaite A.// Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1994. V. 203. P. 133-140.

107. Jenlins J.R., Rudge K., Chumakov P., and Currie G.A. 1985. Nature. 317: 816-818.

108. Kamijo T., Zyndy F., Roussel M.F., Quelle D.E., Downing R.A., Ashmun R.A., Grosveld G., and Sherr C.J. 1997. Tumor suppression at the mouse INK4a locus mediated by the alternative reding frame product pl9ARP. Cell. 91 : 649-659.

109. Kamijo T., Weber J.D., Zambetti G., Zindy F., Roussel M.F., and Sherr C.J. 1998. Functional and physical interactions of the ARF tumor suppressor with p53 and Mdm2. Proc. Natl. Acad. Sci. 95 : 8292-8297.

110. Kapoor M., and Lozano G. 1998. Functional activation of p53 via phosphorylation following DNA damage by UV but not gamma radiation. Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 2834-2837.

111. Kastan M.B., Zhan Q., El-Deiry W.S., Carrier F., Jacks T., Walsh W.V., Plunkett B.S., Vogelstein B., and Fornace .Jr. 1992. A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in ataxia-telengiectasia. Cell. 71 : 587-597.

112. Kastan M.B., Onyekwere 0., Sidransky D., VogelsteinB., and Craig R. 1991. Participation nf p53 protein in the cellular response to DNA damage. Cancer Res. 51 : 630- 631.

113. Kauffman-Zeh A., Rodriguez-Viciana P., Ulrich E., Gilbert C., Coffer P., Downward J. and Evan G. 1997. Suppression of c-myc-induced apoptosis by Ras signaling throuth PI(3)K and PKB. Nature, 385: 544-548.

114. Keblusek P., Dorsman J. C., Teunisse A. . A. S., Tenissen H., van der Eb A.J., and Zantema A. 1999. The adenoviral El A oncoproteins interfere with the growth-inhibiting effect of the cdk-inhibitor p21CIP1/WAF1. J. General. Viorology. 80 : 381-390.

115. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., and Curie A.R. 1972. Apoptosis : A basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics. Br. J. Cancer. 26 : 239-257.

116. Kimelman D., Miller J.S., Porter D., and Roberts B.E. 1985. E1A region of the human adenoviruses and of the highly oncogenic simian adenovirus 7 are closely related. J. Virol. 53 : 399-409.

117. Khanna K.K., and Lavin M.F. ' 1993. Ionizing radiation and UV induction of p53 protein by diffrent pathways in ataxia telangiectasia cells. Oncogene. 8 : 3307-3312.

118. Khwaja A., Rodriguez-Viciana P., Wennstrom S., Warne P.H., and Downward J. Matrix adhesion and Ras transformation both activate a phos-phoinositide 3-OH kinase and protein kinase B/Act cellular survival pathway. EMBO J. 16: 2783-2793.

119. Kley N., Chung R.Y., Fay S., Loufler J.P., and Seizinger B.R. 1992. Repression of the basal c-fos promoter by wild-type p53. Nucl. Acids Res. 20 : 4083-4087.

120. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., and Newmeyer D.D. 1997. The release of cytochrome c from mitochondria: A primary site for Bcl2 regulation of apoptosis. Science. 275: 1132-1136.

121. Ko L.J., and Prives C. 1996. P53: Puzzle and paradigm. Genes & Dev. 10: 1054-1072.

122. Korsmeyer S.J.// Blood. 1992. V. 80 . p. 879-886.

123. Kowalik T.F., DeGregori J., SchwarzJ.K., and Nevins J.R. 1995. E21 overexpression in quiescent fibroblasts leads to introduction of cellular DNA synthesis and apoptosis. J. Virol. 69: 2491-2500.

124. Krajewski S., Krajewska M., Shabaik A., Miyashita T., Wang H.G., Reed J.C.// Am. J. Pathol. 1994. V. 145. P. 1323-1336.

125. Kraiss S., Quaiser A., Oren M., and Montenarh M. 1988. J. Virol. 62: 4737-4744.

126. Kubbutat M.H., Jones S.N., and Vousden K.N. 1997. Regulation of p53 stability by Mdm2. Nature. 387 : 299-303.

127. Kuerbitz S., Plunkett B., Walsh W., and Kastan M. 1992. Wild-type p53 is a cell cycle checkpoint determinant following irradiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89 : 7491-7495.

128. Kyriakis J.M., App H., Zhang X.F., Banerjee P., Brautigan D.L., Rapp U.R., and Auruch I. 1992. Raf-1 activates MAP kinase-kinase. Nature. 358 : 417-421.

129. Land H., Parada L.F., and Weinberg R.A. 1983. Tumoriginic conversion o primary embryo fibroblasts requires at least two cooperating oncogenes. Nature. 304 : 596-602.

130. La Thangue N. B. 1994. DRTF/E2F : an expanding family of getero-dimeric transcription factors imlicated in cell-cycle control. Trends. Bio-chem. Sci. 19 : 108-114.

131. Lazebnik Y.A., Kaufmann S.H., Desnoyers S., Poirier G.G., and Earnshaw W.C. 1994. Cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase by a proteinase with properties like ICE. Nature. 371: 346-347.

132. Lee S., Elenbaas B., Levine A.J., Griffith J. 1995. P53 and its 14 rDa C-terminal domain recognize primary DNA damage in the orm of insertion/deletion mismatches. Cell. 81: 1013-1020.

133. Levine A.J. 1997. P53 , the cellular gatekeeper or growth and division. Cell. 88 :323-331.

134. Li P., Nijihawan D., Budihardjo I., Srinivasula S.M., Ahmad M., Al-nermi E.S., and Wang X. 1997. Cytochrom c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 91: 479-489.

135. Lieberman D., Hoffman B., and Steinman R. 1995. Molecular controls of growth arrest and apoptosis : p53-dependent and p53-indepandent pathways. Oncogene. 11 : 199-210.

136. Lill N.L., Tevethia M.J., Eckner R., Livingston D.M., and Modjta-hedi N. 1997. P300 family members associate with the carboxyl terminus of simian virus 40 large tumor antigen. J. Virol. 71 : 129-137.

137. Lin H.J., Eviner V., Prendergast G.C., and White E. 1995. Activated H-ras recues ElA-induced apoptosis and cooperates with El A to overcome p53-dependent growth arrest. Mol. Cell Biol. 15: 4536-4544.

138. Lin J., Wu X., Chen J., Chang A., and Levine A.J. 1995. Functions of the p53 protein in growth regulation and tumor suppression. Gold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology LIX, 215-223.

139. Liu F., and Green M.R. 1994. Promoter targeting by adenovirus Ela through interaction with diffrent cellular DNA-binding domains. Nature. 368 : 520-525.

140. Livingstone L.R., White A., Sprouse J., Livanos E., Jacks T., and Tlsty T.D. 1992. Altered cell cycle arrest and gene amplification potential accompany loss of wild-type p53. Cell. 70 : 923-935.

141. Lowe S., Schmitt E.M., Smith S.W., Osborne B.A., and Jacks T. 1993. P53 is required for radiation induced apoptosis in mouse thymocytes. Nature. 362: 847-849.

142. Lowe S., Jacks T., Housman D., and Rulley H. 1994. Abrogation of oncogene-associsted apoptosis allows transormation of p53-deficient cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 : 2026-2030.

143. Lowe S., Ruley H., Jacks T., and Housman D. 1993. P-53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell. 74 : 957967.

144. Lowe S., and Ruley H.E. 1993. Stabilization of the p53 tumor suppressor is induced by adenovirus-5 El A and accompanies apoptosis. Genes & Dev. 7 : 535-545.

145. Lu X., and Lane D.P. 1993. Differential induction of transcriptionally active p53 following UV or ionizing radiation : defects in chromosome instability syndromes. Cell. 75 : 765-778.

146. Lu H., and Levine A.J. 1995. Human TAF-31 is transcriptional coac-tivator of the p53 protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:5154-5158.

147. Luo Y., Hurwitz J., & Massagu J.J. 1995. Cell-cycle inhibition by independent CDK and PCNA binding domains in p21Cipl. Nature. 375 : 159161.

148. Macleod K.F., Sherry N., Hannon G., Beach D., Tokino T., Kenneth K., Vogelstein B., and Jacks T. 1995. P53-dependent and independent expression of p21 during cell growth, diferentiation, and DNA damage. Genes & Dev. 9: 935-944.

149. Majno G., and Joris I. 1995. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death. Am J. Pathol. 146 : 3-16.

150. Mayo M.W., Wang C-Y., Congswell P.C., Rogers-Graham K.S., Lowe S.W., Der C.J., and Baldwin A.S. 1997. Requirement of NF-kB activation to suppress p53-independent apoptosis induced by oncogenic Ras. Science. 278: 1812-1815.

151. Maki C.G., Huibregtse J.M., and Howley P.M. 1996. In vivo ubiquiti-nation and proteasome-mediated degradation of p53 (1). Cancer Res. 56 : 2649-2654.

152. Maki C.G., and Howley P.M. 1997. Ubiquitination of p53 and p21 is differentially affected by ionizing radiation and UV radiation. Mol. Cell Biol. 17 :355-363

153. Mai A., Piotrkowski A., and Harter L. 1996. Ciclin-dependent kinases phosphorylate the adenovirus El A protein, enhancing its ability to bind pRb and disrupt pRb-E2F complexes. J. Viorol. 70 : 2911-2921.

154. Maltzman W., and Cryzyk L. 1993. UV irradiation stimulates levels of p53 cellular tumor antigen in nontransformed mouse cells. Mol. Cell Biol. 13 : 4197-4202.

155. Marshall C.J. 1996. Ras effectors. Curr. Opin. Cell Biol. 8: 197-204.

156. Marte B.M. and Downward J. 1997. PKB/Act: connecting PI3-kinase to cell survival and beyond. Trends Biochem Sci. 22: 355-358.

157. Martin S.J. & Green D. 1995. Protease activation during apoptosis death by a thousand cuts. Cell. 82: 349-352.

158. Mayer B.J., and Hanafusa H. 1990. Association of the v-crk oncogene product with phosphotyrosine-containing proteins and protein kinase activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 : 2638-2642.

159. Mayo L.D., Turchi J.J., and Berberich S.J. 1997. Mdm-2 phosphorylation by DNA-dependent protein kinase prevents interaction with p53. Cancer Res. 57: 5013-5016.

160. McCormick F. 1993. Signal transdaction: how receptors turn Ras on. Nature. 363: 15-16.

161. McCurrach M.E., Connor T.M.F., Knudson C.M., Korsmeyer S.J., and Lowe S.W. 1997. Bax-deiciency promotes drug resistence and oncogenic transformation by attenuating p53-dependent apoptosis. Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 94: 2345-2349.

162. McKenna W., Bernhard E., Markiewicz D., Rudoltz M., Maity A., Muschel R. // Oncogene. 1996. V. 12. P. 237-245.

163. Metcalfe S., Weeds A., Okorokov A.L., Milner J., Cockman M., and PopeB. 1999. Oncogene. 18: 2351-2355.

164. Midgley C.A., and Lane D.P. 1997. P53 protein stability in tumor cells is not determined by mutation but is dependent on Mdm2 binding. Oncogene. 15 : 1179-1189.

165. Milne D.M., Palmer R.H., Campbell D.G., and Meek D.W. 1992. Phosphorylation of the p53 tumor-suppressor protein at three N-terminal sites by a novel casein kinase I-like enzyme. Oncogene. 7: 1361-1369.

166. Minden A., Lin A., Claret F.-X., Abo A., and Karin M. 1995. Selective activation of the JNK signaling cascade and c-Jun transcriptional activity by the small GTPases Rac and Cdc42Hs. Cell. 81 : 1147-1157.

167. Miyashita T., Krajewski S., Kraiwska M. et al. 1994. Tumor supressor p53 is a regulator of bcl-2 and bax geneexpression in vitro and in vivo. Oncogene. 9 : 1799-1805.

168. Miyashita T., and Reed J.C. 1995. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene. Cell. 80: 293-299.

169. Moll U.M., Riou G., and Levine A.J. 1992. Two distinct mechanisms alter p53 in breast cancer: Mutation and nuclear exclusion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 7262-7266.

170. Momand J., Zambetti G.P., Olson D.C., Geoge D.L., and Levin A.J. 1992. The mdm-2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-mediated transactivation. Cell. 69 : 1237-1245.

171. Montes de Oca Luna R., Wagner D.S., and Lozano G. 1995. Recue of early embrionic lethality in mdm2-deficient mice by deletion of p53. Nature. 378: 206-208.

172. Moran E. 1993. DNA tumor virus transforming proteins and the cell cycle. Cur. Opin. Gen. Dev. 3 : 63-70.

173. Morgan D.O. 1995. Principles of CDK regulation. Nature. 374 : 131134.

174. Muslin A.J., MacNicol A.M., and Williams L.T. 1993. Raf-1 protein kinase is important for progesterone-induced Xenopus oocyte maturation and acts downstream of Mos. Mol. Cell Biol. 13 : 4197-4202.

175. Mymryk J.S., Shire K., and Bayley S.T. 1994. Induction of apoptosis by adenovirus 5 El A in rat cells requres a proliferation block. Oncogene. 9 : 1187-1193.

176. Nevins J.R. 1992. E2F : a link between the Rb tumor suppressor protein and viral oncoproteins. Science. 258 : 424-429.

177. Oltvai Z.N., and Korsmeyer S.J. 1994. Checkpoints of dueling dimers foil death wishes. Cell. 79 : 189-192.

178. Oltvai Z.N., Milliman C.L., and Korsmeyer S.J. 1993. Bcl2 hetrodi-merizes in vivo with a conserved homolog, bax, that accelerates programmed cell death. Cell. 74: 609-619.

179. Oren M.// Seminars in Cancer Biology. 1994. V. 5. P. 221-227.

180. Orth K., Chinnaiyan A.M., Garg M., Frolich C.J., and Dixit V.M. 1996. The CED-3/ICE-like protease Mch2 is activated during apoptosis and cleaves the death substrate lamin A. J. Biol. Chem. 271: 16443-16446.

181. Pardee A.B. 1989. Science. 246: 603-608.

182. Peeper D.S., & Zantema A. 1993. Adenovirus-EIA proteins transform cell by sequestering regulatory proteins. Mol. Biol. Res. 17 : 197-207.

183. Peeper D.S., van der Eb A.J., and Zantema A. 1994 The Gl/S cell-cycle checkpoint in eukaryotic cells. Biochim. Biopis. Acta. 1198 : 215-230.

184. Philipp A., Schneider A., Varsrik I., Finke K., Xiong Y., Beach D., Alitalo K., Eilers MM Mol. Cell Biol. 1994. V. 14. P. 4032-4043.

185. Piaccentini M., Fesus I., Farrace M.G., Ghibelli L., Piredda L., and Meline G. 1994. The expression of "tissue" transglutaminase in tow human cancer cell lines is related to with the programmed cell death (apoptosis). Eur. J. Cell Biol. 54 : 246-254.

186. Pines J. 1995. Cyclins and cyclin-dependent kinases : a biochemical view. Biochem J. 308: 697-711.

187. Polyak K., Waldman T., He T. et al. // Genes & Dev. 1996. V. 10. P. 1945-1952.

188. Price B.D., Hughes-Davies L., and Park S.J. 1995. Cdk2 kinase phos-phorylates serine 315 of human p53 in vitro. Oncogene. 11 : 73-80.

189. Pulvever B.J., Kyriakis J.M., Avruch J., Nikolakaki E., and Woodgett J.R. 1991. Phosphorylation of c-Jun mediated by MAP kinases. Nature. 353670.674.

190. Quelle D.E., Zindy F., Ashmun R.A., and Sherr C.J. 1995. Alternative reding frames o the INK4a tumor suppressor gene encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest. Cell. 83 : 993-1000.

191. Querido E., Teodoro J.G., and Branton P.E. 1997. Accumulation of p53 induced by the adenovirus E1A protein requires regions involved in the stimulation of DNA synthesis. J. Virol. 71 : 3526-3533.

192. Raff V.C. 1992. Social controls on cell survival and cell death. Nature. 356 : 397-400

193. Rao L., Perez D., White EM J. Cell. Biol. 1996. V. 135. P. 1441-1445.

194. Rao L., Debbas M., Sabbatini P., Hockenbery D., Korsmeyer S., and White E 1992. The adenovirus El A proteins induce apoptosis which is inhibited by E1B 19 K and Bcl-2 proteins. Proc. Natl. Acad. Sei. 89 : 77427746.

195. Rao L., Modha D., and White E. 1997. The E1B 19K protein associates with lamins in vivo and its proper localization is required for inhibition of apoptosis. Oncogene. 15 : 1587-1597.

196. Reed J.C. 1994. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death. J. Cell Biol. 124 : 1-6.

197. Reed J.C., Haldar S., Croce C.M., and Cuddy M.P. 1990. Comlemen-tation by BCL2 and c-Ha-RAS oncogenes in malignant transformation of rat embryo fibroblasts, Mol. Cell Biol. 10 : 4370-4374.

198. Ruas M., and Peters G. 1998. The pl6INK4a/CDKN2A tumor suppressor and its relatives. Biochim. Biophis. Acta Rev. Cancer.

199. Rudd C. E., Trevillyan J.M., Dasgupta J.D., Wong L.L., and Schlossman S.F. 1988. The CD4 receptor is complexed in detergent lysates to a protein-tyrosine kinase (p58) rom human lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 85 : 5190-5194.

200. Ruley H.E. 1983. Adenovirus early region 1A enables viral and cellular transorming genes to transorm primary cell in culture. Nature. 304 : 602-606.

201. Ruley H.E. 1990. Transforming collaboration between ras and nuclear oncogenes. Cancer Cell. 2 : 258-268.

202. Ruppert J.M., Volgelstein B., and Kinzler K.W. 1991. The zinc finger protein GLI transforms primary cells in cooperation with adenovirus El A. Mol. Cell Biol. 11.

203. Sabbatini P., Lin J., Levine A., and White E. 1995. Essential role or p53-mediated transcription in ElA-induced apoptosis. Genes & Dev. 9: 2184-2192.

204. Sabbatini P., Chiou S-K., Rao L., and White E. 1995. Modulation of p53-mediated transcriptional repression and apoptosis by the adenovirus E1B 19K protein. Mol. Cell. Biol. 15 : 1060-1070.

205. Sakaguchi K., Sakamoto H., Lewis M.S., Anderson C.W. Erickson J.W., Apella E., and Xie D. 1997. Phosphorylation of serine 392 stabilizes the tetramer formation of tumor suppressoir protein p53. Biochemistry . 36 : 10117-10124.

206. Sakaguchi k., Herrera J.E., Saito S., Miki T., Bustin M., Vassilev A., Anderson C.W., and Appella E. 1998. Genes and Dev. 12: 2831-2841.

207. Sakahira H., Enari M. and Nagata S. 1998. Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis. Nature. 391: 9699.

208. Sakamuro D., Sabbatini P., White E., and Prendergast G.C. 1997. Oncogene. 15: 887-898.

209. Salvesen G.S., and Dixit V.M., 1997. Caspases: Intracellular signaling by proteolisis. Cell. 91: 443-446.

210. Samuelson A.V., and Lowe S.W. 1997. Selective induction of breaks in mammalian cells after exposure to intercalationg agents. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 : 12094-12099.

211. Sarnow P., Ho Y.S., Williams J.,and Levine A. 1982. Adenovirus Elb-58kd tumor antigen and SV40 large tumor antigen are phisically associated with the same 54 kd cellular protein in transformed cells. Cell. 28 : 387-394.

212. Scheffner M., Huibregtse J.M., Viestra R.D., and Howley P.M. 1993. Cell. 75: 495-505.

213. Schmitt R. C., Fahnestock M.L., and Lewis J.B. 1987. Differential nuclear localization of the major adenovirus type 2 El A proteins. J. Virol. 61 : 247-255.

214. Schwartz D., Goldfmger N., and Rotter V. 1993. Expression of p53 protein in spermatogenesis is confined to the tetraploid pachytene primary spermatocytes. Oncogene. 8 : 1487-1494.

215. See R.H., and Shi Y. 1998. Adenovirus E1B 19,000-molecular-weight protein activates c-Jun N-terminal kinase and c-Jun-mediated transcription. Mol. Cell. Biol. 18 : 4012-4022.

216. Selvakumaran M., Reed J.C., Liebermann D., Hoffman B. // Blood. 1994. y. 84. P. 1036-1042.

217. Serrano M., Hannon G. J., & Beach D. 1993. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of the cyclin D/cdk4. Nature. 366 : 704-707.

218. Serrano M., Lin A.W., McCurrach M.E., Beach D., and Lowe S.W. 1997. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 mdp\6mK4a. Cell. 88 : 593-602.

219. Serrano M., Lee H., Chin L., Cordon-Cardo C., Beach D. and De-Pinho R.A. 1996. Role of the INK4a locus in tumor suppression and cell mortality. Cell. 85 : 27-37.

220. Shan B., and Lee W-H. 1994. Deregulated expression of E2F-1 induces S-phase entry and leads to apoptosis. Mol. Cell Biol. 14 : 8166-8173.

221. Sherr C.J. 1998. Tumor surveillance via the ARF-p53 pathway. Genes & Dev. 12 : 2984-2991.

222. Sherr C.J. 1996. Cancer cell cycles. Science. 274 : 1672-1677.

223. Sherr C.J., and Roberts J.M. 1995. Inhibitors of mammalian G1 cy-clin-dependent kinases. Genes Dev. 9: 1149-1163.

224. Shim J., Lee H., Park J., Kim H., & Choi E.J. 1996. A non-enzymatic p21 protein inhibitor of stress-activated protein kinases. Nature. 381 : 804806.

225. Shieh S.Y., Ikeda M., Taya Y., and Prives C. 1997. DNA damage-induced phosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2. Cell. 91 : 325-334.

226. Shi L., Nishoka W.K., Th ng J., Bradbury E.M., Litchfield D.W., and Greenberg A.H. 1994. Premature p34cdc2 activation required for apoptosis. Science. 263 : 1143-1145.

227. Siliciano J.D., Camman C.E., Taya Y., Sakaguchi K., Appella E., and Kastan M.B. 1997. DNA damage induces phosphorylation of the amino terminus of p53. Genes & Dev. 11 : 3471-3481.

228. Smith M. et al. 1994. Interaction of the p53-regulated protein GADD45 with proliferating cell nuclear antigen. Science. 226 : 1376-1379.

229. Spindler K. and R., Berk A.J. 1984. Rapid intracellular turnover of adenovirus 5 early region 1A proteins. J. Virol. 52 : 706-710.

230. Steegenga W.T., van Laar T., Riteco N., Manarino A., Shvarts A., van der Eb A. J., & Jochemsem A.G. 1996. Adenovirus El A proteins inhibit activation of transcription by p53. Mol. And Cell Biol. 16 : 2101-2109.

231. Stephens C., and Harlow D. 1987. Differential splicing yields novel adenoviruse 5 El A mRNAs that encode 30 kd and 35 kd proteins. EMBO J. 6 : 2027-2035.

232. Stewart N., Hicks G.G., Paraskevas F., Mowat M. 1995. Evidence for a second cell cycle block at G2/M by p53. Oncogene. 10 : 109-115.

233. Strasser A. Harris A.W., Huang DCS., Krammer P.H., Cory S.// J.EMBO. 1995. V. 14. P. 6136-6147.

234. Svensson C., Bondesson M., Nyberg E., Linder S., Jones N., and Akusjarvi G. 1991. Independent transformation activity by adenovirus 5 ElA-concerved regions 1 or 2 mutants. Virology. 182 : 553-561.

235. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hirsch T., Marcetti A., Macho A., Daugas E., Geuskens M., and Kroemer G. 1996. Bcl2 inhibits the mitochondrial release of an apoptotic protease. J. Exp. Med. 184: 1331-1341.

236. Tarunina M., Grimaldi M., Ruaro E., Pavlenko M., Schneider C., and Jenkins J.R. 1996. Oncogene. 13: 589-598.

237. Teodoro J., Gordon C., Shore G., and Branton P. 1995. Adenovirus El A proteins induce apoptosis by both p53-dependent and p53-independent mechanisms. Oncogene. 11 : 467-474.

238. Thomas G. 1992. MAP kinase by any other name smells just as sweet. Cell. 68 : 3-6.

239. Thomas G. and Laimins L.A. 1998. Human papillomavirus oncoproteins E6 and E7 independently abrogate the mitotic spindle checkpoint. J. Virology.72 : 1131-1137.

240. Thomas A., and White E., 1998. Suppression of the p300-dependent mdm2 negative-feedback loop induced the p53 apoptotic function. Genes & Dev.

241. Thut C.J., Goodrrich J.A., and Tijan R. 1997. Repression of p53-mediated transcription by MDM2 : A dual mechanism. Genes & Dev. 11 : 1974-1986.

242. Thut C.J., Chen J.L., Klemin R., and Tjian R. 1995. P53 transcriptional activation mediated by coactivators TATII40 and TAFII60. Science. 267: 100-104.

243. Tremblay M. L., Dumont D. J., and Branton P. E. 1989. Analysis of phosphorilation sites in the exon 1 region of El A proteins of human adenovirus type 5. Virology. 169 :397-407.

244. Vikhanskaya F. Erha E. D'incalci M., and Broggini M.1994. Introdu cion of wilde-type p53 in a human ovarian cancer cell line not expressing endogenous p53. Nucleic Acids Res. 22 : 1012-1017

245. Waga S., Hannon G., Beach D., & Stillman B. 1994. The p21 inhibitor off cyclin dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA. Nature. 369 : 574-578.

246. Waldman T., Lengauer C., Kinzler K.W., and Vogelstein B. 1996. Uncoupling of S phase and mitosis induced by anticancer agents in cells lacking p21. Nature. 381: 713-716.

247. Walker K.K., and Levine A.J. 1996.Identification of a novel p53 functional domain which is necessary for efficient growth suppresion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93: 15335-15340.

248. Wang H.G., Miyashita T., Takayama S., Sato T., Torigoe T., Krajew-ski S., Tanaka S., Hovey L., Troppmair J., and Rapp U.R. 1994. Apoptosis regulation by interaction of Bcl-2 protein find Raf-1 kinase. Oncogene. 9: 2751-2756.

249. Wang X.W., Forrester K., Yeh H., Feitelson M.A., Gu J.R., and Harris C.C. 1994. Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 91: 2230-2234.

250. Waterman M.J.F., Stavridi E.S., Waterman J.L. F., and Halazonetis T.D. 1998. ATM-dependent activation of p53 involves dephosphorylation and association with 14-3-3 proteins. Nature Genet. 19 : 175-178.

251. Weaver V.M., Lach B., Walker P.R., and Sikorska M. 1993. Role of proteolisis in apoptosis: Involvement of serine proteases in internucleosomal DNA ragmentation in immature lymphocytes. Biochem. Cell Biol. 71 : 7-12.

252. Weinberg R.A., & Harlow E. 1988. Association between an oncogene and an anti-oncogene : the adenovirus El A proteins bind to the retinoblastoma gene product. Nature. 334 : 124-129.

253. Weinberg R. 1995. The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell. 81 : 323-330.

254. Weinberg R.A. 1989. Oncogenes, anti-oncogenes, and the molecular bases of multistep cancinogenesis. Cancer Res. 49 : 3713-3721.

255. Weinberg R.A. 1985. The action of oncogenes in the cytoplasm and the nucleus. Science. 230 : 770-776.

256. White E., and Cipriani R. 1989. Speciic disruption of intermediate ilaments and the vuclear lamina by the 19-kDa product of the adenovirus E1B oncogene. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 86 : 9886-9890.

257. White E.//Nature. 1994. V. 371. P.21-22.

258. White E. 1996. Life, death. And the pursuit of apoptosis. Genes & Dev. 10 : 1-15.

259. White E., and Stillman B. 1987. Expression of adenovirus E1B mutant phenotypes is dependent on the host cell and on synthesis of El A proteins. J.Virol. 61 : 426-435.

260. White E., Blose S.H., and Stillman B. 1984. Nuclear envelope localization o an adenovirus tumor antigen maintains the integrity of cellular DNA. Mol. Cell. Biol. 4: 2865-2875.

261. White E., and Cipriani R. 1990. Role of adenovirus E1B proteins is transformation : altered organization of intermediate filaments is transformed cells that express the 19-kilodalton protein. Mol. Cell. Biol. 10 : 120130.

262. White E., Cipriani R., Sabbatini P., and Denton A. 1991. The adenonovirus E1B 19-kilodalton protein overcomes the cytotoxicity of El A proteins. J. Virol. 65: 2968-2978.

263. Whyte P.,Buchkovich K., Horowitz M., Friend S.H., Raybuck M., Weinberg R.A., and Harlow E. 1988. Associstion between an oncogene and antioncogene : The adenovirus El A proteins bind to the retinoblastoma gene product. Nature. 334 : 12-129.

264. Whyte P.,Williamson N.M.,and Harlow E. 1989. Cellula targets for transformation by adenovirus El A proteins. Cell. 56 : 67-75.

265. Williams G.T. 1991. Programmed cell death : apoptosis and oncogenesis. Cell. 65 : 1097-1098.

266. Wu X., and Levine A.J. 1994. P53 and E2F-1 cooperate to mediate apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 91 : 3602-3606.

267. Xiong Y., Zhang H., and Beach D 1992. D-type cyclins associated with multiple protein kinases and the DNA replication and repair factor PCNA. Cell. 71 : 504-514.

268. Yew P.R., and Berk A.J. 1992. Inhibition of p53 transactivation required for transformation by adenovirus early IB protein. Nature. 357: 8285.

269. Yin C., Knudson C.M., Korsmeyer S.J., and Van Dyke T. 1997 Bax suppresses tumorigenesis and stimulates apoptosis in vivo. Nature. 385: 637640.

270. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lotem J., Sachs L., Kimchi A., and Oren M. 1991. Wild-type p53 induced apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibited by interleukin-6. Nature. 352: 345-347.

271. Yoshida K., Venkatesh L., Kuppuswamy M., Ghinnadurai G. 1987. Adenovirus transforming 19-kD antigene has an enhancer-dependent transactivation function and relieves enhancer repression mediated by viral and cellular genes. Genes & Dev. 1 : 645-658.

272. Zantema A., Fransen J.A., Davis-Olivier A., Ramaekers F.C., Vooijs G.P., DeLeys B., and Van der Eb A.J. 1985. Virology. 142: 44-58.

273. Zhang H., Fisk H., Yaffe M., Mahajan N., Herman B., Read J.// Mol. Cell. Biol. 1996. V. 16. P. 6494-6508.

274. Zhang H., Hannon G.J., and Beach D. 1994 . p21-containing cyclin kinases exist in both active and inactive states. Genes & Dev. 8 : 1750-1758.

275. Zhang Y., Xiong Y., and Yarbrough W.G. 1998. ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53 : ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppressor pathways. Cell. 92 : 725-734.

276. Zerler B., Roberts R. J., Mathews M. B. and , Moran E. 1987. Different functional domains of the adenovirus El A gene are involved in regulation of host cell cycle products, Mol. Cell Biol. 7 : 821-829.

277. Zindy F., Eischen C.M., Randle D., Kamijo T., Cleveland J.L., Sherr C.J., and Roussel M. 1998. Myc signaling via the ARF tumor suppressor regulates p53-dependent apoptpsis and immortalization. Genes & Dev. 12 : 2424-2434.