Анализ и стандартизация производных парагидроксибензойной кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Сумцов, Михаил Александрович

• Сумцов, Михаил Александрович
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сумцов, Михаил Александрович

Сокращения и обозначения.4

Введение.6

1 . •

Глава I. Обзор литературы.10

1.1. Роль и механизм действия консервантов в качестве вспомогательных веществ.10

1.2. Фармакологическое действие производных ПГБК.14

1.3. Проблема гармонизации требований к качеству вспомогательных веществ.17

Выводы из главы 1.

Глава И. Объекты исследования и анализ требований к их качеству.36

2.1. Объекты исследования.36

2.2. Используемое оборудование.44

2.3. Сравнительные требования к качеству производных ПГБК.46

Выводы из главы II.

Глава III. Оценка внешнего вида и растворимости производных

ПГБК.74

Выводы из главы III.

Глава IV. Подтверждение подлинности производных ПГБК.82

4.1. Оптические (спектральные) методы анализа. . 83

4.2. Хроматографические методы.98

4.3. Температура плавления.107

4.4. Качественные реакции.112

Выводы из главы IV.117

Глава V. Показатели чистоты. 119

5.1. Органические примеси.120

5.2. Неорганические примеси.124

5.3. Остаточные растворители.126

5.4. Неспецифические методы определения примесей.133

5.4.1. Сульфатная зола.133

5.4.2. Кислотность, сульфаты, хлориды.134

5.4.3. Прозрачность растворов и цветность растворов.137

5.5. Биологические примеси.

Выводы из главы V.

VI. Количественное определение производных ПГБК.140

6.1. Количественное определение эфиров ПГБК. 140

6.2. Количественное определение натриевых солей эфиров ПГБК.

Выводы из главы VI.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и стандартизация производных парагидроксибензойной кислоты»

Актуальность исследования

Возрастающие требования к безопасности лекарственных препаратов обусловливают необходимость совершенствования методов анализа и стандартизации исходного сырья, используемого для их изготовления.

Долгое время считалось, что безопасность и эффективность лекарственного препарата определяется только качеством субстанции и технологическим процессом, используемым для изготовления лекарственной формы. Однако в последние годы в научной печати появились публикации, свидетельствующие о роли вспомогательных веществ в возникновении побочных реакций у пациентов, принимающих лекарственные препараты [139, 140]. В этой связи проблема стандартизации вспомогательных веществ по своей значимости становится на один уровень с проблемой стандартизации фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

Одной из важных технологических групп вспомогательных веществ являются консерванты, предназначенные для защиты лекарственных средств от микробной порчи и, как следствие этого, способствующие сохранению фармакологического действия препарата и увеличению срока его годности.

В качестве консервантов из группы производных ПГБК при производстве лекарственных препаратов в России применяются метилпарагидрокси-бензоат (МПГБ), пропилпарагидроксибензоат (ППГБ). Контроль качества МПГБ осуществляется по ФС 42-1460-89 «Нипагин», а ППГБ - по ВФС 422079-91 «Нипазол», срок действия которых истёк в 1995 г. и 1997 г., соответственно. Кроме того, в данных документах отсутствует ряд важных показателей качества, предусмотренных зарубежными фармакопеями для обеспечения эффективности, качества и безопасности, что свидетельствует о необходимости их гармонизации.

За рубежом, кроме указанных веществ, в качестве консервантов из группы производных ПГБК, используются: этилпарагидроксибензоат (ЭПГБ); бутилпарагидроксибензоат (БутПГБ); бензилпарагидроксибензоат (БензПГБ), а так же натриевые соли метил-, пропил-, этил- и бутилпарагид-роксибензоата. Отсутствие нормативных документов на территории России является фактором, препятствующим их использованию в составе отечественных лекарственных средств.

Таким образом, очевидно, что разработка фармацевтических стандартов качества на производные ПГБК, гармонизированных с требованиями зарубежных фармакопей является актуальной проблемой отечественной фармацевтической науки на современном этапе ее развития.

Цель работы, основные задачи исследования

Целью настоящего исследования является разработка комплексного подхода к стандартизации производных ПГБК с учетом современных требований фармацевтического анализа. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству производных ПГБК;

- изучить требования к внешнему виду и растворимости производных ПГБК; изучить методы и методики анализа, используемые для подтверждения подлинности, определения чистоты и количественного определения производных ПГБК, и выбрать оптимальные; составить проекты фармакопейных статей на исследуемую группу веществ, гармонизированных с требованиями зарубежных фармакопей.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение производных ПГБК с учетом современных требований фармацевтической науки и с использованием нового методологического подхода к гармонизации исследуемых соединений.

Впервые изучены спектральные характеристики производных ПГБК в ближней ИК-области и показана возможность использования данного метода для подтверждения подлинности указанных веществ.

Впервые показана возможность использования НПВО для идентификации производных ПГБК. Предложенная методика является более быстрой, объективной, чем используемая в настоящее время методика ИК-спектроско-пии в таблетках КВг или масле.

Найдены оптимальные условия разделения производных ПГБК методами ВЭЖХ и ТСХ, которые можно использовать для подтверждения их подлинности и чистоты.

Изучены условия определения остаточных растворителей в исследуемой группе соединений и проведена их оптимизация.

Впервые изучены термальные характеристики производных ПГБК методом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). Установлено, что исследуемые соединения являются стабильными и чистыми, установлено, что различные кристаллические формы ППГБ и МПГБ имеют одинаковые фазовые переходы.

С помощью процедуры валидации установлено, что методика количественного определения производных ПГБК, основанная на бромировании продуктов гидролиза и последующей йодометрическом определении избытка брома, содержит систематическую погрешность, связанную с адсорбцией титранта на образующихся конгломератах.

Практическая значимость исследования

Разработаны методики определения подлинности и чистоты производных ПГБК методом ТСХ и ВЭЖХ.

Разработана методика определения остаточных растворителей в исследуемой группе соединений.

На основании проведенных исследований составлены 7 проектов ФС: ФС 42-0172-06 «Метилпарагидроксибензоат», ФС 42-0173-06 «Пропилпара-гидроксибензоат», ФС 42-0199-07 «Бутилпарагидроксибензоат», ФС 42-020007 «Этилпарагидроксибензоат», ФС 42-0171-06 «Натрия метилпарагидроксибензоат», ФС 42-0201-07 «Натрия пропилпарагидроксибензоат» и ФС 420170-06 «Натрия бутилпарагидроксибензоат».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 5 глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы, приложения. Диссертационная работа проиллюстрирована 30 таблицами и 51 рисунком. Список литературы включает 141 источник.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Сумцов, Михаил Александрович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что уровень требований отечественных и зарубежных фармакопейных статей к качеству производных парагидроксибензойной кислоты (ПГБК) значительно различается и нуждается в гармонизации.

2. Установлено, что методика подтверждения подлинности производных ПГБК методом тонкослойной хроматографии, включенная в Eur. Ph. и Br.Ph., не позволяет идентифицировать БензПГБ и БутПГБ. На основании изучения хроматографического поведения исследуемой группы соединений были предложены новые условия их разделения: пластинка «DC-Fertingplatten sil G-25 UV-254» фирмы «Macherey-Nagel+Со» в системе спирт метиловый: вода (35:65). Показана возможность использования разработанной методики для определения чистоты исследуемых веществ.

3. Изучены спектральные характеристики производных ПГБК в ближней и средней ИК- области. Показано преимущество использования метода нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) для подтверждения подлинности исследуемой группы соединений.

4. Получены УФ спектры производных ПГБК и показано, что данный метод не является специфичным в отношении указанных соединений.

5. Изучены термохарактеристики производных ПГБК методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Установлено, что исследуемые соединения являются стабильными при нагревании и разные кристаллические формы МПГБ и 1111ГБ имеют одинаковую температуру плавления (126 °С и 97 °С, соответственно). Показано, что температура плавления может быть использована для подтверждения подлинности указанных вспомогательных веществ.

6. Найдены оптимальные условия разделение производных ПГБК методом ВЭЖХ: колонка Hypersil ODS, 5 мкм (25x4,6), температура колонки 40 °С, ПФ А - ацетонитрил:вода (10:90), ПФ В - ацетонитрил; условия градиента: линейный до 7,5 % ПФ В (15 мин), далее - изократический режим; детектирование - при длине волны 254 нм. Разработанная методика может быть использована для подтверждения подлинности и определения чистоты указанных вспомогательных веществ.

7. Разработана методика определения остаточных органических растворителей в производных ПГБК, с помощью которой показано, что исследуемые субстанции в качестве растворителей могут содержать метиловый спирт.

8. С помощью процедуры валидации установлено, что методика количественного определения производных ПГБК, основанная на бромировании продукта гидролиза эфира и последующим йодометрическим определением избытка брома, содержит систематическую ошибку, связанную с адсорбцией титранта на образующихся конгломератах. Для количественного определения производных ПГБК предложено использовать методику кислотного титрования кислотой избытка щелочи, не пошедшего на гидролиз эфира, а их натриевых солей - метод неводного титрования.

9. На основании проведенных исследований разработаны и утверждены 7 проектов ФС «Метилпарагидроксибензоат», «Пропилпарагидроксибен-зоат», «Этилпарагидроксибензоат», «Бутилпарагидроксибензоат», «Натрия метилпарагидроксибензоат», «Натрия пропилпарагидроксибензоат», «Натрия бутилпарагидроксибензоат».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сумцов, Михаил Александрович, 2007 год

1. Алексеев В.Н. / Количественный анализ // М.: Химия 1972 —504с.

2. Арзамасцев А. П. Багирова В. Л., Титова А. В. / Состояние проблемы систематизации и стандартизации вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов // Ведомости НЦ ЭГКЛС. -2001. № 4. -С.93-94.

3. Арзамасцев А.П., Сенов П.Л. / Стандартные образцы лекарственных веществ // М.: Медицина 1978. - 248с.

4. Беликов О.Е., Пучкова. Е.В. / Консерванты в косметике и средствах гигиены // М.: Школа косметических химиков 2003. - 250с.

5. Бенуэлл К. / Основы молекулярной спектроскопии / Пер.с англ. Гордона Е.Б. // М.:Мир. 1985. - 384с.

6. Боковикова Т.Н., Титова А.В., Сумцов М.В., Садчикова Н.П. / Выбор методики количественного определения метилгидроксибензоата // Человек и лекарство: тез. докл. XI Росс. нац. конгр., Москва, 19-23 апр. 2004. г. -М., 2004.-С.13.

7. Бранд Дж., Эглинтон Г. / Применение спектроскопии в органической химии / Пер.с англ. Корнилова М.Ю., Чугуйка В.А. // М.:Мир.-1967. -280с.

8. Вилков А.В., Пентин Ю.А. / Физические методы исследования в химии. Структурные методы и оптическая спектроскопия// Высшая школа, 1987.-367с.

9. Виттенберг А.Г./Статический парофазный газохроматографиче-ский анализ. Физико-химические основы и области применения // Рос.хим.ж. 2003. - т. XLVII №. 1. - С.7-22

10. Воздействие использования руководств Международной конференции по гармонизации (MKT) в странах не участвующих в МКГ // Женева: Всемирная организация Здравоохранения 2002. — 33с.

11. Государственная фармакопея СССР; 11 изд., доп. // М.: Медицина, 1987.-вып. 1,2.

12. Дегтерев Е.В. / Анализ лекарственных средств в исследованиях, производстве и контроле качества// Рос. Хим. Ж. 2002. - т. XLVI, №4 С.43-51.

13. Денеш И. / Титрование в неводных средах/ Под ред. И.П.Белецкой; пер. с англ. И. Ф. Долмановой, С.С. Чуранова- М.: Мир, 1971. 375с.

14. Децина А.Н. / Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология// Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.golkom.ru/book/4812.html. (аллергическое действие)

15. Информация о Международном симпозиуме «Гармонизация требований к фармаконадзору в государствах участниках Содружества Независимых Государств» - 12с. // Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.cis.minsk.by/main/aspx7uicN5440.

16. Исаев Д. / Основные теории гармонизации законодательства в процессе формирования общих пространств Россия-ЕС -8 с.// Электронный ресурс. Режим доступа: http://recep.rU//files//documents/harmonizationisaev. rus.pdf.

17. Казицына Jl.А., Куплеткая Н.Б. / Применение УФ, ИК, ЯМР и маес-епектроскопия в органической химии// М.:Изд-во Моск. ун-та, 1979. -240с.

18. Краснов В.Д. / Основы планарной хроматографии //Спб.: Химиздат -2005.-232с.

19. Лайтинен Г.А., Харрис В.Е. / Химический анализ // Под ред. Ю.А.Клячко; пер. с англ. Л. 3. Захаренок М.: Химия, 1979. - 624с.

20. Люк Э., Ягер М. / Консерванты в пищевой промышленности // Под ред. Пульцина М.Н.; пер. с. Нем. Л.А.Сарафановой Спб.: Гиорд - 2000. -256с.

21. Никольский Б.П./ Справочник химика, том II // Л.: Химия 1971. -1168с.

22. Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. ОСТ 91500.05.001-00 // Фармацевтический вестник. -11 декабря 2001. № 38 (237). - С.9-14.

23. Попков В.А., Дугачева Г.М. / Сублимация и криоскопия в фармацевтических исследованиях // М.: Московский университет 2001. - 118с.

24. Парофазный анализ / июль 1995. 6с. // Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.alsi.kiev.ua/article4.html.

25. Полюдек-Фабрини Р., Бейрих Т. /Органический анализ // пер. с нем. А.Б. Томчина-Л.: Химия, 1981. 624с.

26. Римская декларация о гармонизации // Рим. Италия 25 февраля 2003. - 8с. // Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.worldbank. org/hannoniztion/romehlCrDocuments/languages/RU%20Harmonization%20-%20Rome%20Declaration%2025%20Feb%2003.pdf.

27. Рожило Я.К., Малиновска И. / Проблема оптимизации процессов разделения в адсорбционной тонкослойной хроматографии // Рос.хим.ж. — 2003. т. XLVII №.1. - С. 127-135

28. Сарафанова JI.A. / Пищевые добавки: энциклопедия // Спб: ГИОРД -2003.-688с.

29. Скальный А. В. / Химические элементы в физиологии человека // М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир. 2004. - 216с.

30. Скальный А. В., Рудаков И.А. / Биоэлементы в медицине // М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004. 272с.

31. Смит А. / Прикладная ИК- спектроскопия. Основы, техника, аналитическое применение / Пер.с англ. Тарасевича Б.Н. // М.:Мир.- 1982.- с.328

32. Сноу. Н. / Новые направления в газохроматографическом анализе фармацевтических препаратов // Рос.хим.ж. 2003. - т. XLVII №.1. - С.49-54

33. Сумцов М.А., Титова А.В., Пихтарь А.В. / Использование метода ВЭЖХ в стандартизации производных парагидроксибензойной кислоты // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: сборник материалов, Сочи, 5-7 июня 2005 г. М., 2005. - С. 143

34. Сумцов М.А., Титова А.В., Садчикова Н.П. / Выбор методики количественного определения метилпарагидроксибензоата с использованием процедуры валидации // Вестник Воронежского государственного университета. 2005. № 1. - С.236-240.

35. Сумцов М.А., Титова А.В., Садчикова Н.П., Рылин А.Ф., Пихтарь А.В. / Гармонизация методик количественного определения метилпарагид-роксибензоата // Человек и лекарство: тез. докл. X3I Росс. нац. конгр., Москва, 18-22 апр. 2005г. М., 2005г. - С.36

36. Титова А.В. / Вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов. Стандартизация и методы контроля // Диссертация докт.фармац.наук., Москва 2006. — 312с.

37. Титова А.В., Садчикова Н.П., Боковикова Т.Н., Сумцов М.А. / Стандартизация метилгидроксибензоата // Человек и лекарство: тез. докл. X Росс. нац. конгр., Москва, 7-11 апр. 2003г. М., 2003. - С.759.

38. Титова А.В., Сумцов М.А., Садчикова Н.П. / Идентификация производных парагидроксибензойной кислоты методом тонкослойной хроматографии // Человек и лекарство: тез. докл. XI Росс. нац. конгр., Москва, 19-23 апр. 2004 г. М., 2004. - С.898.

39. Титова А.В., Сумцов М.А., Садчикова Н.П. / Разделение производных парагидроксибензойной кислоты методом тонкослойной хромато

40. Фритц Д., Шенк Г. / Количественный анализ // Под ред. А.Золо-това; пер. с англ. Т. Н. Шеховцовой, О.А. Шпигуна М.: Мир, 1978. — 560с.

41. Aldridge P.K., Mushinsky R.F., Andino M.M., Evans C.L. / Identification of Tablet Formulations Inside Blister Packages by Near-Infrared Spectroscopy//Applied Spectroscopy 1994. - 48, P. 1272- 1276.

42. Ali M., Chaudhary R., Takieddin M. / Simultaneous determination of metronidazole benzoate, methylparaben, and propylparaben by high-performance liquid chromatography // Drug Dev Ind Pharm. 1999. - V.25(l 0) - P. 1143-1147.

43. Angelini G., Colosimo M., Bucci R., Margonelli A. / Stability of methyl p-hydroxybenzoate (methylparaben) to gamma radiolysis // Radiation Physics and Chemistry, 1998. - V.51 -P.77-83.

44. Antal I., David A.Z. / Fundamentals and pharmaceutical applications of near-infrared spectroscopy // Glatt International Times 2007 - 23. Электронная версия: http://www.glatt.eom/e/l Ipresse/times23site/tms23fundamentalsl .htm

45. Barton F.E., / Theory and principles of near infrared spectroscopy //| Spectroscopy Eure-2002.- 14(1)-P. 12- 18.

46. Bergfeld W., Belsito D., Marks J., Andersen F. / Safety of ingredients used in cosmetics. // J Am Acad Dermatol. 2005. - V.52(l) - P. 125-132.

47. Bredin J., Davin-Regli A., Pages J. / Propyl paraben induces potassium efflux in Escherichia coli. // J Antimicrob Chemother. 2005. - V.55(6) - P. 10131015.

48. British Pharmacopoeia, электронный ресурс. London: 2004. -Электронный оптич. диск (CD-ROM).

49. British Pharmacopoeia, электронный ресурс. London: 2007. -Электронный оптич. диск (CD-ROM).

50. Chownhan Т. / Pharmacopeial harmonization a progress report// Drug Information Journal 1996. - V.30 - P.451 - 459.

51. Darbre P., Aljarrah A., Miller W., Coldham N., Sauer M., Pope G. / Concentrations of parabens in human breast tumours. // J Appl Toxicol. — 2004. -V.24(l)-P.5-13.

52. Darbre P., Byford J., Shaw L., Hall S., Coldham N., Pope G., Sauer M. / Oestrogenic activity of benzylparaben // J Appl Toxicol. 2003. - V.23(l) -P.43-51. .

53. Darbre P., Byford J., Shaw L., Hall S., Coldham N., Pope G., Sauer M. / Oestrogenic activity of benzylparaben. // J Appl Toxicol. — 2003. V.23(l) — P.43-51.

54. Doron S., Friedman M., Falach M., Sadovnic E., Zvia H. / Antibacterial effect of parabens against planktonic and biofilm Streptococcus sobrinus // Int J Antimicrob Agents. 2001. - V. 18(6) - P.575-578.

55. Ermens H. / Pharmacetical excipients: the past and future // Ipec Europe News. April 2005 Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.ipec. org/ news/newsj an05.pdf.

56. European Pharmacopoeia. — 4.08. Ed. Strasbourg, France. Электронный оптич. диск (CD ROM).

57. European Pharmacopoeia. 5. Ed. - Strasbourg, France. Электронный оптич. диск (CD ROM).

58. FAO Nutrition Meetings Report Series № 40А, В, С WHO/Food Add./67.29 // Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.inchem.org/ documents/jecfa/jecmono/40abcj05.htm.

59. Fukahori M, Akatsu S, Sato H, Yotsuyanagi T. / Effects of the structures of polyoxyethylene alkyl ethers on uptake of butyl p-hydroxybenzoate by Escherichia coli and its antibacterial activity. // Chem Pharm Bull (Tokyo). -1996. V.44(12) - P.2335-2337.

60. Fukahori M, Akatsu S, Sato H, Yotsuyanagi T. / Relationship between uptake of p-hydroxybenzoic acid esters by Escherichia coli and antibacterial activity. // Chem Pharm Bull (Tokyo) 1996. - V.44(8) - P. 1567-1570.

61. Fukugasako S., Ito S., Ikemoto Y. / Effects of methyl p-hydroxybenzoate (methyl paraben) on Ca2+ concentration and histamine release in rat peritoneal mast cells. // Br J Pharmacol. 2003. - V. 139(2) - P.381-387.

62. Giordano F, Bettini R, Donini C, Gazzaniga A, Caira MR, Zhang G., Grant D. / Physical properties of parabens and their mixtures: solubility in water, thermal behavior, and crystal structures. // J Pharm Sci. 1999. - V.88(ll) -P.1210-1206.

63. Guideline on exipients in the dossier for application for marketing authorization of a medicinal product. // London, 6 November 2006. - P. 12.

64. Hajkova R., Solich P., Dvorak J., Sicha J. / Simultaneous determination of methylparaben, propylparaben, hydrocortisone acetate and its degradation products in a topical cream by RP-HPLC. // J Pharm Biomed Anal.2003. V.32(4-5) - P.921-927.

65. Hanh B.D., Neubert R.H.H., Wartewig S. / Investigation of drug release from suspension using FTIR-ATR technique: Part I. Determination of effective diffusion coefficient of drugs // Int.J.Pharm 2000 - 204(1-2) - P.145 - 150.

66. Harvey P., Everett D. / Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. // J Appl Toxicol.2004. V.24(l) - P.l-4.

67. Hirsch J./ Near-infrared analysis of critical parameters in lyophilized materials // BioPharm International, Feb.l. (2006); Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.biopharminternational.com/biopharm/article/ articleDetail.jsp?id=304819

68. History and future of ICH // Электронный ресурс. Режим доступа: http://ich.org

69. Hutton C. / Harmonization of phamacopoeial monographs and test methods// Drug Information Journal 1999. - V.33 - P.297-301.

70. Hutton C., Robbin C. / Harmonization of pharmacopoeial monographs and test methods // Drug Information Journal 1999. - p.2 Электронный ресурс. - Режим доступа: http://findarticles.eom/p/articles/miqa3899/is1999901/ain8846609.

71. International Pharmaceutical Excipients Council // Электронный pe-сурс. Режим доступа: http://www.ipec.org.

72. Iyakuhin К., Eisei S., Hokoku. K. / Studies for analyzing phenoxyethanol and parabens in commercial lotions // Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=pubmed.

73. Jose. L. Ramirez, Michael K. Bellamy, Rodolfo J. Romanach / A novel Method for analyzing thick tablets by near infrared spectroscopy // PharmSciTech 2001. - V.2. - №.3. - articlel 1.

74. Juenge E., Gurka D., Kreienbaum M. / Analysis of drug contamination from parabens in theophylline olamine. // J Pharm Sci. 1981. - V.70(6) - P.589-593.

75. Lewis E.N., Carroll J.E., Clarke F. /А near infrared view of pharmaceutical formulation analysis//NIR-2001 12(3)-P.16-18.

76. Luypaert J., Massart D.L., Vander Heyden Y. / Near-infrared spectroscopy applications in pharmaceutical analysis // Talanta 2007 - 72(3) — P.865 - 883.

77. Mowad C. / Allergic contact dermatitis caused by parabens: 2 case reports and a review. // Am J Contact Dermat. 2000 - V.l 1(1) - P.53-56.

78. Nagasawa M. / Effects of 4-hydroxybenzoic acid methyl ester on the Ca(2+)-related functions of skinned skeletal muscle fibers from the guinea pig // Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=pubmed.

79. Nagatomo A. / Quality evaluation of pharmaceutical tablets by near-infrared spectroscopy combined with X-ray computed tomography // NIR 2007. - D:41. Электронная версия: http://nir2007.com/abstracts/system/posterd/D-41216.pdf

80. Nakagawa Y, Moldeus P. / Mechanism of p-hydroxybenzoate ester-induced mitochondrial dysfunction and cytotoxicity in isolated rat hepatocytes. // Biochem Pharmacol. 1998. - V.55(l 1) - P.1907-1914.

81. Nes I., Eklund T. / The effect of parabens on DNA, RNA and protein synthesis in Escherichia coli and Bacillus subtilis. // J Appl Bacterid. 1983. -V.54(2)-P.23 7-242

82. Nguyen Т., Clare В., Guo W., Martinac B. / The effects of parabens on the mechanosensitive channels of E. coli. // Eur Biophys J. 2005. - V.34(5) — P.389-395.

83. Noguera-Orti J.F., R.M. Villanueva-Camanas, G. Romis-Ramos / Determination of Parabens in Cosmetics without Previous Extraction by Micellar Liquid Chromatography // J. Chromatogr. Sci. 1999. - V.37(3) - P.83 - 87

84. O'Connell C. / The effects of methylparaben on the gelatinization and thermal decomposition of corn starch. // Электронный ресурс. Режим доступа http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=l 254654

85. Oishi S. / Effects of butyl paraben on the male reproductive system in mice. / Arch Toxicol. 2002. - V.76(7) - P.423-429.

86. Oishi S. / Effects of butyl paraben on the male reproductive system in mice // Archives of Noxicology, 2002. - V.76 (7) - P.423-429.

87. Oishi S. / Effects of propyl paraben on the male reproductive system // Food Chem Toxicol. 2002. - V.40(12) - P. 1807-1813.

88. Oishi S. / Lack of spermatotoxic effects of methyl and ethyl esters of p-hydroxybenzoic acid in rats. // Food Chem Toxicol. 2004. - V.42(l 1) - P. 18451849.

89. Pasquini С./ Near infrared spectroscopy: fundamentals, practical aspects and analytical applications II J. Braz.Chem.Soc., 14(2), 198-219 (2003),

90. Pedersen K., Pedersen S., Christiansen L., Korsgaard В., Bjerregaard P. / The preservatives ethyl-, propyl- and butylparaben are oestrogenic in an in vivo fish assay. // Pharmacol Toxicol. -2000. V.86(3) - P.l 10-113.

91. Pedersen K., Pedersen S., Christiansen L., Korsgaard В., Bjerregaard P. / The Preservatives Ethyl-, Propyl- and Butylparaben are Oestrogenic in an in vivo Fish Assay // Pharmacology & Toxicology 2000 - V.86(3) - P.l 10.

92. Perlovich G., Rodionov S., Bauer-Brandl A. / Thermodynamics of solubility, sublimation and solvation processes of parabens. // Eur J Pharm Sci. — 2005. V.24(l)-P.25-33.

93. Pifferi G., Santoro P., Pedrani M. / Quality and functionality of excipients // Farmaco. 1999. - V. 54. - №.1-2. - P.l-14.

94. Q1A (R2). Stability testing of new drug substances and products. ICH harmonized tripartite guideline. 6 febr. 2003. 19p. // Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.ich.org.

95. Q3A(R). Impurities in new drug substances. ICH Harmonised tripartite guideline.7 feb.2002. 15p. // Электронный ресурс. - Режим доступа: -http://www.ich.org.

96. Q3C. Impurities: guideline for residual solvents. ICH Harmonised tripartite guideline. 17 july 1997. 20p. // Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.ich.org.

97. Q6A. Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances. ICH Harmonised tripartite guideline.6 oct.1999. 18p. // Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.ich.org.

98. Q7A. Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients. ICH Harmonised tripartite guideline.10 nov.2000. 43p. // Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.ich.org.

99. Rastogi C., Schouten A., KruijfN., Weijland J. / Contents of methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- and benzylparaben in cosmetic products // Contact Dermatitis. 1995. - V.32(l) - P.28-30.

100. Ridi F., Fratini E., Milani S., Baglioni P./ Near-infrared spectroscopy investigation of the water confined in tricalcium silicate pastes // J.Phys.Chem. B. Condens Mater Surf.Interfaces Biophys 2006 - 110(33) - P.16326 - 16331.

101. Sasseville D. / Hypersensitivity to preservatives // Dermatologic Therapy 2004. - V. 17 - P.251 -263.

102. Sato K., Kazama J., Wada Y., Maruyama H., Narita I., Gejyo F., Sugiyama K., Satoh H. / Hypersensitivity to paraoxybenzoic Acid esters (parabens) in a dialysis patient. //Nephron. 2002. - V.92(3) - P.728-729.

103. Saul K. / Thermodynamics and molecular orbital calculations for the parabens // Dissertation Abstracts International 1973 - V.33 - P.3747

104. Soni M., Burdock G., Taylor S., Greenberg N. / Safety assessment of propyl paraben: a review of the published literature. // Food Chem Toxicol. 2001. — V.39(6) - P.513-532.

105. Soni M., Carabin I., Burdock G. / Safety assessment of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens). // Food Chem Toxicol. 2005. - V.43(7) -P.985-1015.

106. Soni M., Taylor S., Greenberg N., Burdock G. / Evaluation of the health aspects of methyl paraben: a review of the published literature. // Food Chem Toxicol. 2002. - V.40(10) - P.1335-1373.

107. Spiegel C., Roggo Y., Gendrin C., Fischer A. / Fast Identification of Counterfeit Drugs by Near Infrared Imaging // NIR, D:39 (2007). Электронная версия: http://nir2007.com/abstracts/system/posterd/D-39197.pdf

108. Steinberg D., Hirschfeld Z., Tayeb I., Ben-Yosef S., David A., Friedman M. / The effect of parabens in a mouthwash and incorporated into a sustained release varnish on salivary bacteria. // J Dent. 1999. - V.27(2) - P.101-106.

109. Strain E., Valkova N., Ldpine F., Valeanu L., Dupont M., Labrie L., Bisaillon J., Beaudet R., Shareck F., Villemur R./ Hydrolysis of 4-Hydroxybenzoic

110. Acid Esters (Parabens) and Their Aerobic Transformation into Phenol by the Resistant Enterobacter cloacae // Applied and Environmental Microbiology -2001. V.67 (6) -P. 2404-2409.

111. Structure of ICH // Электронный ресурс. Режим доступа: http://ich.org

112. The ICH process for harmonisation of guidelines // Электронный pe-сурс. Режим доступа: http://ich.org

113. United States Pharmacopeia 27 and National Formulary 22. Электронный ресурс. Электронный оптический диск (CD ROM).

114. United States Pharmacopeia 29 and National Formulary 24. Электронный ресурс. Электронный оптический диск (CD ROM).

115. Villa С., Baldassari S., Gambaro R., Mariani E., Loupy A. / Eco-friendly methodologies for the synthesis of some aromatic esters, well-known cosmetic ingredients. // International Journal of Cosmetic Science 2005. - V.27 (l)-P.ll.

116. Weiner M., Bernstein I.L. / Adverse reactions to drug formulation agents: handbook of excipients // Clinical Pharmacology: in 15 v. V.14. New York and Basel: Marcel Dekker, inc, 1989. - 463p.

117. Wong Y.L. / Adverse effects of pharmaceutical excipients in drug therapy // Ann.Acad.Med.Singapore. 1993. - V.22. - №1. - P.99-102.

118. Zhou G.X., Ge Z., Dorwart J., Izzo В., Kukura J., Bicker G., Wyvratt J. / Determination and differentiation of surface and bound water in drug substances by near infrared spectroscopy // J.Pharm.Sci, 92(5) 2003. - P.1058 - 1065.