Анализ и стандартизация лечебно-профилактических препаратов стоматологического назначения, содержащих мексидол тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Матюшин, Алексей Аркадьевич

• Матюшин, Алексей Аркадьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Матюшин, Алексей Аркадьевич

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА АНТИОКСИДАНТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА.

1.1 Общие представления о патологии пародонта.

1.2 Этиология и патогенез воспалительных заболеваний пародонта.

1.3 Роль свободнорадикальных процессов в развитии заболеваний пародонта.

1.3.1 Антиоксидантные средства в профилактике и лечении воспалительных заболеваний пародонта.

1.3.2 Применение мексидола в стоматологии.

1.4 Особенности анализа и стандартизации лечебно-профилактических стоматологических препаратов с лекарственными 35 веществами.

1.5 Выводы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Материалы и методы исследования.

2.3 Разработка методики экстракции мексидола из стоматологических композиций.

2.4 Разработка методики качественного и количественного определения мексидола в стоматологических композициях.

2.4.1 Оптимизация рН подвижной фазы.

2.4.2 Выбор оптимальной длины волны детектирования.

2.4.3 Оптимизация изократического метода хроматографирования мексидола.

2.5 Выводы.

Глава 3. ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕКСИДОЛА В СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ.

3.1 Валидация ВЭЖХ-методики количественного определения мексидола.

3.2 Выводы.

Глава 4. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ МЕКСИДОЛ.

4.1 Определение содержания действующего вещества в образцах одной серии паст MEXTOOL dent.

4.2 Оценка стабильности стоматологических препаратов, содержащих мексидол.

4.3 Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и стандартизация лечебно-профилактических препаратов стоматологического назначения, содержащих мексидол»

Актуальность темы

Воспалительные заболевания пародонта занимают особое место в современной стоматологии. Из различных литературных источников известно, что данные патологии широко распространены, характеризуются различной тяжестью их течения, преждевременной потерей зубов и возможным появлением в организме очагов хронической инфекции, поэтому поиск средств для их профилактики и лечения является актуальным [7, 74, 82].

На сегодняшний день профилактика и лечение воспалительных заболеваний тканей пародонта направлены, преимущественно, на устранение основного причинного фактора - микробного зубного налёта, а так же контроля за его образованием при помощи антимикробных, местных и общих противовоспалительных средств. В тяжелых случаях применяются хирургические методы устранения инфекционно-деструктивного очага в пародонте [10, 74].

Более перспективным и патогенетически обоснованным подходом к лечению и профилактике воспалительных заболеваний тканей пародонта представляется использование антиоксидантов. Данные соединения способны уменьшать концентрацию активных форм кислорода (АФК) в тканях, ингибировать процессы перикисного окисления липидов (ПОЛ), некоторые обладают противовоспалительными, антитоксическими и антигипоксическими свойствами. Отдельные представители стимулируют репаративные процессы, положительно воздействуя на биосинтез белков и нуклеиновых кислот.

Вышеуказанным характеристикам в полной мере соответствуют лечебно-профилактические зубные пасты "MEXIDOL® dent" (Aktiv,

Sensitive, Complex, Fito), а также ополаскиватель для полости рта "MEXEDOL® dent", отечественного производства (ООО «ФАРМАСОФТ»), содержащие в своем составе лекарственное вещество мексидол (3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридин сукцинат).

Разработанный российскими специалистами синтетический препарат мексидол обладает антиоксид антным, антигипоксическим и мембранопротекторным действием. Антиоксидантное действие мексидола проявляется в повышении активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, ферментов системы глутатиона и ингибировании ПОЛ. Антигипоксическое действие реализуется за счёт прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий с активацией их энергосинтезирующих функций. Кроме того, мексидол значительно улучшает процессы микроциркуляции в тканях и реологические свойства крови.

Высокая эффективность применения препарата мексидол в комплексном лечении пародонтита, а также других воспалительных заболеваний тканей пародонта, послужила поводом к созданию серии лечебно-профилактических зубных паст и ополаскивателя для полости рта "Mexidol dent", которые в настоящее время пользуются большим спросом у населения. Эффективность этих средств подтверждена клиническими испытаниями.

Существующая на настоящий момент нормативная документация, регламентирующая контроль качества лечебно-профилактических стоматологических препаратов (к ней относятся сертификат соответствия требованиям СанПин 1.2.676-97. "Гигиенические требования к производству, качеству и безопасности средств гигиены полости рта", ГОСТ Р 51391-99 "Изделия парфюмерно-косметические. Информация для потребителя. Общие требования", ГОСТ 7983-99 "Пасты зубные. Общие технические условия", а также, санитарно эпидемиологическое заключение, содержащее гигиеническую характеристику продукции) не предусматривает определение в них лекарственных веществ (JIB). Однако, это вряд ли является правомерным для композиций, содержащих лекарственные вещества, примером которых являются зубные пасты и полоскания, содержащие мексидол. Для таких средств стоматологического назначения целесообразно осуществлять процедуру стандартизации, аналогичную той, которой подвергаются лекарственные средства. Это можно обосновать в первую очередь соображениями эффективности и безопасности, поскольку при отклонении фактического содержания JIB в стоматологических препаратах от заявленного может наблюдаться снижение терапевтического эффекта или развитие нежелательных побочных реакций.

Исходя из вышеизложенного следует, что стандарты для производства современных стоматологических препаратов не в полной мере соответствуют требованиям определения качества подобной продукции. Контроль качества сводится к оценке безопасности по стандартам косметических и гигиенических изделий. Однако, в отличие от производителей продукции гигиенического назначения, к производителям лекарственных средств предъявляются гораздо более высокие требования. Поэтому разработка методов, позволяющих идентифицировать и количественно определять конкретные JIB в многокомпонентных стоматологических композициях для оценки их качества, представляется актуальной задачей.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилась разработка методов контроля качества и стандартизации стоматологических композиций, содержащих мексидол (зубные пасты и ополаскиватель для полости рта серии «MEXIDOL® dent»).

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Подобрать оптимальные условия изолирования мексидола из зубных паст (четыре различные композиции).

2. Разработать методики качественного и количественного анализа мексидола в зубных пастах (четыре различные композиции) и ополаскивателе для полости рта методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

3. Провести валидацию разработанных методик.

4. С помощью разработанных методик оценить качество исследуемых стоматологических композиций.

5. Изучить стабильность мексидола в зубных пастах (четыре различные композиции) при их хранении' в рекомендованных производителем' условиях. I

Научная новизна

В', работе впервые разработана методика' экстракции мексидола из комплексных матриц стоматологических композиций.

Впервые разработана и валидирована методика определения мексидола» в составе зубных паст (четыре различные композиции) с применением ВЭЖХ, обеспечивающая селективность его определения- в присутствии вспомогательных веществ:

Практическая значимость

На основании проведенных исследований впервые разработана методика аналитического контроля качества стоматологических препаратов, содержащих мексидол.

Внедрение разработанной методики в практику подтверждено актом внедрения от 20.12.2010 г, выданным ЗАО «Фармасофт».

Апробация работы

Апробация работы проведена на научной конференции кафедры общей химии стоматологического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 10.06.2011 г.).

Основные положения диссертационной работы доложены на Итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин День» (Москва, 2009), Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин День» (Москва, 2010), ХУЛ и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2010 - 2011 гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01220606352). Тема включена в план научных исследований кафедры общей химии с курсом стоматологического материаловедения «Новые знания и подходы в оценке качества и сертификации биологически активных соединений синтетического и природного происхождения, лекарственных препаратов, изделий медицинской техники (технологические аспекты)» (01.200.118796).

Положения, выносимые на защиту

1. Экспериментальные данные по разработке и валидации методики хроматографического анализа (пробоподготовка, оптимальные условия хроматографирования, идентификации и количественного определения мексидола).

2. Результаты оценки качества стоматологических композиций, содержащих мексидол.

3. Результаты изучения стабильности паст (четыре различные композиции), содержащих мексидол.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), экспериментальной части (вторая, третья и четвертая главы), общих выводов, списка литературы из 183 источника (58 из которых зарубежные) и приложений. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Матюшин, Алексей Аркадьевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана оптимальная методика изолирования мексидола из зубных паст (четыре различные композиции). В качестве экстрагента рекомендуется использовать 1 % раствор муравьиной кислоты.

2. Разработана методика качественного и количественного анализа мексидола в зубных пастах (четыре различные композиции) и ополаскивателе для полости рта методом ВЭЖХ. Условия хроматографирования: колонка Luna С 18(2) 4,6*150 мм, 5 мкм, подвижная фаза 0,05% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле - 0,05% раствор трифторуксусной кислоты в воде (1:9), изократический режим элюирования, температура колонки: 25 оС, скорость потока подвижной фазы 1,5 мл/мин, детектирование при длине волны 298 нм, время анализа — около 12 мин. Время удерживания мексидола по данной методике составляет около 2 мин:

3. Проведена валидация разработанной методики по следующим характеристикам: специфичность, линейность, правильность и прецизионность. Сходные валидационные характеристики для каждой из исследуемых стоматологических композиций свидетельствуют о применимости одной методики для? всех зубных паст (Aktiv, Sensitive, Complex и Fito), содержащих мексидол:

4. Проведена оценка качества испытуемых стоматологических композиций по содержанию мексидола. По результатам количественного определения мексидола в зубных пастах Aktiv, Complex, Sensitive и Fito одной серии были получены сходящиеся результаты (относительное стандартное отклонение не превышало 3 %), что свидетельствует о высокой однородности продукта внутри одной серии по содержанию лекарственного вещества. Это позволяет использовать содержание мексидола как основной показатель качества для всех изученных зубных паст при их стандартизации (от 110,0 % до 95,0 % от заявленного содержания для зубных паст Aktiv, Complex, Sensitive и Fito).

5. Проведена оценка стабильности мексидола в зубных пастах (четыре различные композиции) при их хранении в условиях, рекомендованных производителем. Наибольшее изменение содержания мексидола при хранении в течении 24 месяцев наблюдается в пасте Sensitive; наибольшей стабильностью обладает паста Aktiv. Скорость снижения содержания мексидола (%/мес) для паст Aktiv, Complex, Sensitive, Fito составляет 0,406; 0,601; 0,710 и 0,461 соответственно. По результатам исследования рекомендованы следующие нормы количественного определения для содержания мексидола в течение срока годности: Aktiv - не менее 84,0 % от заявленного содержания, Complex - не менее 79,0 % от заявленного содержания, Sensitive - не менее 75,0 % от заявленного содержания, Fito - не менее 85,0 % от заявленного содержания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Матюшин, Алексей Аркадьевич, 2011 год

1. Аболмасов H.H. Стратегия и тактика профилактики заболеваний пародонта. // Стоматология. 2003. - №4. - С. 34 - 39.

2. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Ленинград: Наука. -1985. - 230 с.

3. Андреева Н.Б. Влияние дибунола на состояние антиоксидантной системы у крыс при воспалении в пародонте. // Сборник научных работ МГМСУ «Теория и практика стоматологии». Москва, 2001. - С. 59 - 60.

4. Андреева Н.Б. Изменения в тканях пародонта при хронической морфинной интоксикации и применение антиоксиданта дибунола с целью коррекции (экспериментальное исследование). : дис. . канд. мед. наук. Москва, 2002. - 25 стр.

5. Арзамасцев А.П., Печенников В.М., Родионова Г.М., Дорофеев В.Л., Аксенова Э.Н. Анализ лекарственных смесей. / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова, В.Л. Дорофеев и др. // М: "Компания Спутник+". - 2000. - 275 с.

6. Базанов Г.А., Демидова М.А., Попыхов Д.А. Влияние антиоксидантов на аллергические реакции немедленного типа в эксперименте. Дальневосточный медицинский журнал, 1997.N 4.-е.59-60

7. Барер Г.М. Терапевтическая стоматология. / Г.М. Барер, Т.И. Лемецкая, Б.Ю. Суражев и др. // -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 4.2 - Болезни пародонта. -224с.

8. Барер Г.М., Кочержинский В.В., Халитова Э.С Десневая жидкость: Состав и свойства: Обзор. // Стоматология. 1986. - Т.65. - № 4. - С. 86-90.

9. Барер Г.М., Лемецкая Т.И. Болезни пародонта. М.: ВУНМЦ. - 1996 г. - 85 стр.

10. Ю.Белоклицкая Г.Ф. Клинико-биохимические варианты течения генерализованного пародонтита и методы их фармакотерапии. // Стоматология, 2003. Материалы пятого рос. Науч. Форума. М. - 2003. - С. 120- 124.

11. П.Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта. / Е.В. Боровский, В.К. Леонтьев. -М.: Медицина, 1991. 303 стр.

12. Ботушанов П. А. Пародонтология / П.А. Ботушанов // Автоспектр.- Пловдив. 2000. 333 с.

13. Брагина С.Ю. Клинико-лабораторная оценка эффективности мексидола в терапии хронического генерализованного пародонтита: : дисс. . канд. мед. наук. Саранск, 2005. - 136 стр.

14. Вавилова Т.П. Биохимия тканей и жидкостей полости рта / Т.П. Вавилова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-208 стр.

15. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств. / под редакцией В.В. Береговых. -М.: Литтерра, 2008. 132 с.

16. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Ю:А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972.-256 с.

17. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. -1998. №7. - С. 43 - 50.

18. Воронина Т.А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение. / Т.А. Воронина. М., 2002. - 20 с.

19. Воскресенский О.Н., Ткаченко E.K. Роль перикисного оксиления липидов в патогенезе пародонтита. / О.Н. Воскресенский, Е.К. Ткаченко // Стоматология. 1991. - № 4. - С. 5-10.

20. ВФС 42-2797-96 Этилметилгидроксипиридина сукцинат.

21. Гаража H.H. Зубные отложения. Гигиена полости рта. / H.H. Гаража. -Ставрополь, 1995. 20 стр.

22. Горбачева И.А., Кирсанов А.И., Орехова Л.Ю. Общесоматические аспекты патогенеза и лечения генерализованного пародонтита. // Стоматология. -2001. -№1.-С. 26-34.

23. Горбачева H.A., Кирсанов А.И., Орехова Л.Ю. Окислительный стресс и его особенности у больных генерализованным пародонтитом на фоне заболеваний внутренних органов // Пародонтология. — 2002. № 4. - С. 3-6.

24. ГОСТ 7983-99 "Пасты зубные. Общие технические условия". Взамен ГОСТ 7983-82. Введ. 1.01.2001. - Группа Р14.

25. Государственная Фармакопея Российской Федерации. ХП издание. М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.

26. Грудянов А.И; Биохимические исследования различных физиологических сред и тканей при воспалительных заболеваниях пародонта. / А.И. Грудянов. // Пародонтология. 1997. - №4. - С. 3 -13.

27. Грудянов А.И. Диагностика в пародонтологии. / А.И. Грудянов, A.C. Григорьян, O.A. Фролова. М.: МИА, 2004. - 104 стр.

28. Грудянов А.И. Зависимость показателей перикисного окисления в слюне от тактики локального применения диклоран-желе при пародонтите. // А.И. Грудянов, В.В. Овчинникова, Л!Е. Серебрякова // Стоматология. 2002. -№4. с. 31-34.

29. Грудянов А.И. Методы профилактики заболеваний пародонта и их обоснование. / А.И. Грудянов // Стоматология. -1995. том 74. №3. - с. 2

30. Грудянов А.И. Применение таблетированных форм пробиотиков бифидумбактерина и ацилакта в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / А.И. Грудянов, H.A. Дмитриева, Е.В. Фоменко // Стоматология. 2002. - №1 - С. 39 - 43

31. Грудянов А.И., Фролова O.A. Заболевания пародонта и методы их профилактики. / А.И. Грудянов, O.A. Фролова// Лечащий врач. 2001. - №4. -С. 51-56.

32. Грудянов, А.И. Сравнение антибактериальной эффективности 1% и 25% концентрации препарата Метрогил-дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта. // А.И. Грудянов, H.A. Дмитриева, В.В. Овчинникова // Стоматология. 2006. - № 4. с. 26 - 28.

33. Данилевский Н.Ф. Заболевания пародонта: Атлас / Данилевский Н.Ф., Магид Е.А., Мухин H.A., Миликевич В.Ю.; под. ред. Данилевского Н.Ф. М.: Медицина, 1993. - 320 с.

34. Данилевский Н.Ф., Борисенко A.B. Заболевания пародонта. / Н.Ф. Данилевский, A.B. Борисенко. Киев, Здоров'я. - 2000. - 462 стр.

35. Дедеян С. А. Антиоксид антотерапия гингивита в начальной стадии пародонтоза (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1981. — 26 стр.

36. Дедеян С.А. Применение дибунола в комплексной терапии пародонтита. / С.А. Дедеян // Всесоюзное совещание «Биоантиоксиданты»: тезисы. -Черноголовка, 1983. С. 74 - 75.

37. Демидова М.А. Влияние 3-оксипиридинов на показатели работы сердца при экспериментальной анафилаксии / М.А. Демидова, Д.А. Попов // Тез. докл. VI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1999. С. 26.

38. Дрожжина В. А. Естественные биологически активные вещества в профилактике и лечении заболеваний зубов и пародонта : автореф. дис. . д-ра. мед. наук. СПб, 1995. - 33 стр.

39. Дубровская E.H. Клинико-лабораторное обоснование применения препарата мексидол в комплексном лечении хронического пародонтита у больных артериальнойгипертензией. : дис. . канд. мед. наук. — Н. Новгород, 2008. — 164 стр.

40. Дюмаев K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д Смирнов. — М.: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМ Н, 1995. 271 с.

41. Иванов B.C. Заболевания пародонта 4-е изд.,перераб.и доп. / B.C. Иванов. -М.: Мед.информ.агентство, 2001. - 300 с.

42. Иванов B.C. Заболевания пародонта — основные диффренциальные диагностические признаки. Методические рекомендации. / B.C. Иванов, Т.И. Лемецкая, А.И. Грудянов. -М.:, 1984. 16 с.

43. Ивашова A.B. Лечение воспалительных заболеваний пародонта с применением антиоксидантного препарата «Мексидол» и лазерной терапии. : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ставрополь, 2008. 24 стр.

44. Илыша Л.И. Антиоксидант «Олифен» как средство патогенетического лечения заболеваний пародонта. / Л.И. Ильина, И.С. Рохвагер // Пародонтология. 1997. - № 4. - С. 38 - 39.

45. Имиряев A.A. Клинико-фармакологическое обоснование применения препарата мексидол в комплексном лечении больных с ксеростомией. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005.-24 стр.

46. Инчина В.И. Защитный эффект мексидола при хроническом стрессе. / В.И. Инчина, A.B. Зорькина, H.A. Винтин // Человек и лекарство: Тезисы докл. — М., 1996.-с. 266.

47. Калинин В.И. Применение нового ферментного антиоксидантного комплекса (БАК) при лечении начальных стадий воспалительных заболеваний пародонта. / Калинин В.И., Демченко Т.В., Рахманина Т.Ф. и др. // Новое в стоматологии. 1994. - с. 22 - 25.

48. Козлянина Н. П. Экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в комплексном лечении больных пародонтитом. / Н.П. Козлянина // Сборник «Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний». 1989. — С. 56-57.

49. Краснова В.В. Клинико-экспериментальное обоснование применения препарата мексидол в комплексном лечении пародонтита у летного состава военно-воздушных сил.: автореф. . канд. мед. наук. Москва, 2005. - 28 с.

50. Кулинский В.М. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и зашита. / В.М. Кулинский // Соросовский общеобразовательный журнал. — 1999. №1. - С. 2 - 7.

51. Курякина Н.В., Кутепова Т.Ф. Заболевания пародонта. / Н.В. Курякина, Т.Ф. Кутепова. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2000. - 162 стр.

52. Ланкин В. 3. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (пособие для врачей). / В.З. Ланин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. -М.: РКНПК, 2001.-78 с.

53. Ланкин В.З. Биоантиоксиданты — универсальное лекарство? / В.З. Ланкин // Тез. VI международ, конф. «Биоантиоксидант». М.: 2002. - С. 341 - 343.

54. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48 - 60. - 67

55. Ларенцова Л.И. Премедикация антиоксидантом мексидолом на фоне антигомотоксической терапии у больных пародонтитом. / Л.И. Ларенцова, Ю. М. Максимовский, Т-.А. Воронина, К.Р. Григорян // Стоматология. 2002. - №2. - С. 20-22.

56. Лемецкая Т.И. Клинико-экспериментальное обоснование классификации болезней пародонта и патогенетические принципы лечебно-профилактической помощи больным с патологией пародонта. : автореф. дис. . д-ра. мед. наук. -М., 1998. — 55 стр.

57. Лемецкая Т.И., Сухова Т.В. Мексидол — новый отечественный антиоксидантный и нейротропный препарат в комплексной терапии пародонтита. / Т.И. Лемецкая, Т.В. Сухова // Труды VI съезда Стоматологической Ассоциации России. Тезисы. М., 2000. - С. 223 - 226.

58. Луцкий М.А. Анализ эффективности мексидола в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом. / М.А. Луцкий // Журнал неврологии и психиатрии. 2010. - № 4. - С.57-59.

59. Максимовская Л.Н., Рощина П.И. Лекарственные средства в стоматологии. / Л.Н. Максимовская, П.И. Рощина. М.: Медицина, 2000. - 240 стр.

60. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: "Наука". 1989; - 344 стр. - 75

61. Медведев В.Э. Мексидол в психиатрической практике. / В.Э. Медведев // Психиатрия и психофармакотерапия. №4. -2010.-е. 18-21-76

62. Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксид анты. / Меньшикова Е.Б., Панкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А. и др. // М.: Фирма «Слово». 2006. - 556с.

63. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксид анты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Менщикова, Н.К. Зенков // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113. - вып. 4. - С. 442 - 455.

64. Мирошниченко И.И. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. / И.И. Мирошниченко, Л.Д. Смирнов, А.Е. Воронин и др. // Бюл. эксперимент, биол. и мед. 1996. - №2. - с. 170-173.

65. МУК 4.1.1572-03. Методические указания по спектрофотометрическому измерению концентраций 2-этил-6-метил-оксипиридина сукцината (мексидола) в воздухе рабочей зоны. Введ. 29.06.2003. электронный ресурс. URL: http.7/law7.ru/base07/part5/d07ru5058.htm 80

66. Мюллер Х.-П. Пародонтология. Пер. с немецк. / Х.-П. Мюллер. Львов, ГалДент. - 2004. - 256 стр.

67. Негреску Е.В. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецептор зависимое увеличение концентрации Са2+ в тромбоцитах человека. / Е.В. Негреску, A.B. Лебедев, Г. Н. Балденков и др. // Вопросы медицинской химии. 1992. -№21. - С.6 - 39.

68. Нидзельский М.Я. Применение препаратов антиоксидантов в комплексном лечении пародонтита. // Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний. / М.Я. Нидзельский // Материалы VII съезда стоматологов УССР, Львов, 1989.-С. 79-80.

69. Никитина Т.В., Родина E.H. Вибропародонтальный синдром. / Т.В. Никитина, E.H. Родина. М.: Медицина. 2003. -289 стр.

70. Новиков В.Е. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена. / В.Е. Новиков, A.C. Новиков, Н.О. Крюкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. — № 5. - С. 15-18.

71. Орехова Л.Ю. Заболевания пародонта. / Л.Ю. Орехова. М.: Поли Медиа Пресс, 2004.-432 стр.

72. Орехова Л.Ю. Роль изменений в системе иммунитета при заболеваниях тканей пародонта / Л.Ю. Орехова, Л.Н. Бубнова, Т.В. Глазанова. // Пародонтология. 1998. - № 2. - С. 27 - 29.

73. ОСТ 91500.05.001-00. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Введен 1.03.2001.

74. Пародонтит. / под редакцией Дмитриевой Л.А. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. 504 стр.

75. Пат. 2 239 414 РФ, МПК А61К7/16, А61Р1/02. Лечебно-профилактическая зубная паста.

76. Пат. 2 282 434 РФ, МПК А61К8/19, А61К8/34, А61К8/36, А61К8/40, А61К8/49, A61Q11/00. Лечебно-профилактическая зубная паста.

77. Пат. 2 310 436 РФ, МПК А61К8/73, А61К8/97, А61К8/37, А61К8/34, A61Q11/00. Лечебно-профилактическая зубная паста.

78. Пат. 2 026 062 РФ, МПК А61К6/00, А61К9/08. Паста для лечения пародонтита.

79. Петрович Ю.А. Железо в жидкости полости рта при гингивитах. / Ю.А. Петрович, Р.П. Подорожная, Т.П. Генесина // Пат. физиол. и эксп. тер. -1996.-№3.-с. 22-24.

80. Петрович Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защитасмешанной слюны и крови при хроническом генерализованном пародонтите. / Ю.А. Петрович, М.Н. Пузин, Т.В. Сухова // Российский стоматологический журнал. 2000. -№3.- С. 11-13.

81. Петрович Ю.А., Сухова Т.В., Немецкая Т.И., Кузьмина Э.М. Применение мексидола в лечении болезней пародонта. / Ю.А. Петрович, Т.В. Сухова, Т.И. Лемецкая, Э.М. Кузьмина // Стоматология сегодня. 2005. - № 6(47). -с. 78.

82. Пивоваренко В.Г. Синтез и исследование антиоксидантной активности изофлавонов, содержащих гидрофильные и липофильные заместители. / В.Г. Пивоваренко, A.B. Туганова, Л.Ф. Осинская и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1997. -№3. - С. 14-18.

83. Поздеев O.K. Медицинская микробиология / под ред. Академика РАМН В.И. Покровского. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-768 стр.

84. Просвирова Е.П. Исследование эффективности применения антиоксидантного препарата мексидола в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита. : дисс. . канд. мед. наук. — Москва, 2005. 153 стр.

85. Просвирова Е.П. Эффективность применения антиоксидантного препарата «Мексидол» в комплексном лечении хронического генерализованногопародонтита. / Е.П. Просвирова, JI.A. Дмитриева, В.В. Яснецов // DENTAL FORUM. 2005. - №1 (14). - С. 17 - 23.

86. Пузин М.Н., Петрович Ю.А. Применение нейротропный и антиоксидантных препаратов при генерализованном пародонтите. Методическое пособие. / М.Н. Пузин, Ю.А. Петрович. -М.: Медицина, 2000. 11 стр.

87. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности (методические рекомендации) / М.: «Спорт и культура 2000». - 2007. - 192 с.

88. Румянцева С.А. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции). / С.А. Румянцева, В.А. Ступин, В.В. Афанасьев и др. // -М.: Медицинская книга, 2010.- 176 с.

89. Румянцева С.А. Критические состояния в клинической практике. / С.А. Румянцева, В.А. Ступин, В.В. Афанасьев и др. //М: Медицинская книга 2010.-640 с.

90. СанПин 1.2.676-97. "Гигиенические требования к производству, качеству и безопасности средств гигиены полости рта".

91. Симакова Т.Г. Применение гомеопатического препарата Траумель С в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита. / Т.Г. Симакова, A.A. Марьяновский, C.JI. Боднева и др. // Биологическая медицина. 2006.- №2. - С. 40-46.

92. Смагина Л.С. Технология и анализ глазных капель эмоксипина. : автореф. дисс. . канд. фарм. наук. Москва, 1987. -22 с.

93. Смирнов Л.Д. Особенности влияния мексидола и эмоксипина на липидный обмен / Л.Д. Смирнова, А.К. Матвеева, Г.В. Танакова и др. // Бюлл. Всесоюзн. научн. центра по безопасности биологически активных веществ. -М.: 1992. с. 27 - 30.

94. Современные аспекты клинической пародонтологии. / под ред. Л.А.

95. Дмитриевой. -М.: Медпресс, 2001. 128 стр.

96. Сокольская Т.А. К вопросу стандартизации препарата ротокан. / Т.А. Сокольская, А.Е. Бурова, O.A. Коновалова // Вестник фармакопейного комитета, 1998.-N 2.-С.23-24.

97. Суражев Б.Ю. Оценка эффективности хирургического лечения больных хроническим пародонтитом по показателям капиллярного кровотока и перикисного окисления липидов. : дис. . канд. мед. наук. -М. 1999. - 144 стр.

98. Сухова Т.В. Особенности свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и состояния нервной системы у больных хроническим генерализованным пародонтитом. : автореф. дис. . канд. мед. наук. M., 2000. - 23 стр.

99. Тарасенко JI.M. Стресс и пародонт. / Л.М. Тарасенко, Т.А. Петрушанко. Полтава, 1999. - 189 стр.

100. Терапевтическая стоматология. / под ред. Е.В, Боровского. — М., «МИА», 2003. 840 стр.

101. Терехина H.A., Петрович Ю.А. Свободнорадикальное оксиление и антиоксидантная система. Теория, клиническое применение, методы. / H.A. Терехина, Ю.А. Петрович. Пермь, 1992. - 34 стр.

102. Тургенева Л.Б. Клинико-фармакологическое изучение олифена при воспалении пародонта. / Л.Б. Тургенева, В.Е. Новиков, Л.М. Цепов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - Т.60, № 2. - С. 75-77.

103. Тутельян В. А. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль, в канцерогенезе. / В.А. Тутельян, В.А. Княжев, H.A. Голубкина и др. М., 2002. - 220 стр.

104. Улитовский С.Б. Прикладкая гигиена полости рта. / С.Б. Улитовский // Новое в стоматологии. -2000. № 6. с. 7 - 88.

105. Фецыч Л.Т. Антиоксидант аекол в комплексной терапии пародонтита. / Л.Т. Фецыч // Материалы УП съезда стоматологов УССР. Львов, 3-5 октября 1989 г. «Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний». Киев, 1989. - С. 191 - 192.

106. ФСП 42-0087720205 Мексидол. Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл.

107. Цепов JI.M: Клиника, диагностика и лечение основных заболеваний пародонта. / JI.M. Цепов, А.И. Николаев. Смоленск, изд. СГМА. - 1997. -57 стр.

108. Чипизубова А.В. Эффективность применения препарата Коэнзим-QlO в комплексном лечении пародонтита : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003. - 25 с.

109. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига, «ЗИНАТНЕ». - 1988. -390 с.

110. Элларян JI.K. Эффективность сочетанного применения «Метрогил дента» и «Мексидол дент актив» при хроническом катаральном гингивите. : дис. . канд. мед. наук. -Н. Новгород, 2006. 127 стр.

111. Юнусова А.К. Оптимизация лечения воспалительных заболеваний пародонта с использованием комплекса гелей на основе антисептика и антиоксиданта. : автореф. . канд. мед. наук. Уфа, 2001.-23 стр.

112. Amoian В., Moghadamnia А.А., Mazandarani М., Amoian М.М., Mehrmanesh S. The effect of calendula extract toothpaste on the Plaque index andbleeding in gingivitis. // Research journal of medical plant. 2010. - 4(3). - pp.132.140.

113. Armitage Gary C. Development of a Classification System for Periodontal Diseases and Conditions. // Ann. Periodontol. -1999. No. 4: - pp. 1-6.

114. Bartz R.R, Piantadosi C.A. Clinical review: oxygen as a signaling molecule. // Crit. Care. 2010. - Vol. 14 (5): - p.234.

115. Battino M., Ferreiro M.S., Armeni T., Politi A., Bompadre S., Massoli A. and Bullon P. In vitro antioxidant activities of antioxidant-enriched toothpastes. // Free radical research. 2005. Vol. 39. - No. 3. - pp. 343-350.

116. Bogdanich W. Toxic toothpaste made in China is found in U.S. // The New York Times. 2007. - June 2nd. Электронный ресурс., URL: http://www.nytimes.com/2007/06/02/us/02toothpaste.html.

117. Bonnefont-Rousselot D., Segaud C., Jore D., Delattre J., Gardés-Albert M. Antioxidant effect of probucol on R02*/02(*-)-induced peroxidation of human low-density lipoproteins. // Radiation Res. 1999. - V. 151. - P. 343 - 353.

118. Butler Hilda, Poucher William Arthur. Poucher's Perfumes, Cosmetics and Soaps. 10th ed., 2000. -800 p.

119. Council directive of 27 July 1976 on the approximation of the laws of the Member States relating to cosmetic products электронный ресурс. URL: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:1976L0768:20100301:e n:PDF

120. Courant Christine, Thoret-Bauchet Isabelle and Woodget Brian. Highperformance liquid chromatographic method for the determination of bromochlorophene in toothpaste // Anal. Proc. 1995. - No.32, - pp. 111-113.

121. European Pharmacopoeia, 7th ed. European Directorate for the Quality of Medicines, Council of Europe. Strasbourg, France, 2010.

122. Firatli E, Kantarci A, Cebeci I, Tanyeri H, Sonmez G, Carin M, Tuncer O. Association between HLA antigens and early onset periodontitis. // J. Clin. Periodontal. -1996. 23(6). - pp. 563-6.

123. Firatli E, Unal- T, Onan U, Sandalli P. Antioxidative activities of some chemotherapeutics. A possible mechanism in reducing gingival inflammation. // J Clin Periodontol. 1994. - 21(10). - pp. 680-3.

124. Frei B. Molecular and biological mechanisms of antioxidant action. // FASEB J. 1999. - V. 13 - P. 962 - 964.

125. Gaspirs B., Masera A., Skaleric U. Immunolocalization of inducible nitric oxide synthase in localized juvenile periodontitis patients. // J, connect, tissue res. 2002. - 43:2—3. - pp. 413—418. - 7

126. Gordon M.H., Roedig-Penman A. Antioxidant activity of quercetin and myricetin in liposomes. // Chem. Phys. Lipids. 1998. - V.97. - P. 79 - 85. - 27

127. Grossi S.G. Treatmen of periodontal disease and control of diabetes: an assessment of the evidence and nedd for future research / S. G. Grossi // Annals of periodontology. 2001. - Vol. 6(1). - P. 138 - 145. - 14

128. Guangwei Huang, Baohan Wei, Railing Lu, Xiaoyan Huang. Determination of Total Flavonoids from the Extract of Ginkgo Leaf in Toothpaste by HPLC. // Flavour Fragance Cosmetics. — 2009. 03.

129. Hanioka T., Tanaka M., Ojima M, Shizukuishi S., Folkers K. Effect of topical application of coenzyme Q10 on adult periodontitis. // Molec. Aspects Med. 1994. - Vol. 15. - pp. 241- 248.

130. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2A «Text on Validation of Analytical Procedures». ICH, Geneva, 1995.

131. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2B «Validation of Analytical Procedures: Methodology». ICH, Geneva, 1997.

132. Jie LI, Pei-yao TIAN, Xiao-ming ZHANG, Guo-ke PENG, Hai-yan ZHAO Study on method for measuring Chlorhexidine acetate content in daily-use chemical germicidal products // Chinese journal of disinfection. 2005. -N01.

133. ISO 11609:1995 Dentistry — toothpastes Requirements, test methods and marking

134. Kawabata T., Schepkin V., Haramaki N., Phadke R.S:, Packer L. Iron coordination by catechol derivative antioxidants // Biochem Pharmacol. — 1996. -14; 51(11) P. 1569-1577.

135. Kimura S., Ooshima T., Takiguchi M., Sasaki Y., Amano A., Morisaki I., Hamada S. Periodontopathic bacterial infection in childhood! // J. Periodontol. -2002.-N73(1).-p. 20-26.

136. König H., Walldorf E. The analysis of toothpastes // Fresenius' journal of analytical chemistry. Volume 335, Number 2. - p. 216-223.

137. Lappin D.F., Kjeldsen M., Sander L. et al. Inducible nitric oxide synthase expression in periodontitis. // J. Periodontol Res. 2000. - 35(6). - p. 369—373.

138. Li L. Determination of glycyrrhetic acid in toothpaste by reversed-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC // Chinese journal of chromatography. 1999. - 17(5). - p. 493-494.

139. Mao S.J., Yates M.T., Jackson R.L. Antioxidant activity and serum levels of probucol and probucal metabolites // Methods Enzymol. 1994. - V. 234. - P. 505-513.

140. Melchiorri D., Reiter R.J., Sewerynek E., Hara M., Chen L., Nistico G. Paraquat toxicity and oxidative damage. Reduction by melatonin // Biochem Pharmacol. 1996.-26; 51(8), P. 1095 - 1099.

141. Naguib Y.M. A fluorometric method for measurement of peroxyl radical scavenging activities of lipophilic antioxidants // Anal Biochem. — 1998. — V. 15; 265(2).-P. 290-298.

142. Papas A;M. Lipid-Soluble Antioxidants: Biochemistry and Clinical Application, Birkhauser Verlag, Basel (1992) P. 123 - 149.

143. Piccolia A., Fioria J., Andrisano V. and Oriolib M. Determination of triclosan in personal health care products by liquid chromatography (HPLC) // II Farmaco Volume 57, Issue 5, 10 April 2002, Pages 369-372.

144. Pilloud, M. C., Doussiere, J. and Vignais, P. V. Parameters of activation of the membrane-bound O;-generating oxidase from bovine neutrophils in a cell-free system. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989 -159, 783-790;

145. Plumb G.W., De Pascual-Teresa S., Santos-Buelga C., Cheynier V., Williamson G. Antioxidant properties of catechins and proanthocyanidins: effect of polymerisation, galloylation and glycosylation // Free Radic Res. 1998. - V. 29(4). - P. 351-358.

146. Rice-Evans C.A., Diplock A.T. Current status of antioxidant therapy // Free Radical Biol, and Med: 1993 . - V. 15 : - P. 77 - 96.

147. Rojstaczer N., Triggle D.-J. Structure-function relationships of calcium antagonists. Effect on oxidative modification of low density lipoprotein // Biochem Pharmacol. 1996. - 26; 51(2), P. 141 - 150.

148. Saija A., Scalese M., Lanza M., Marzullo D., Bonina F., Castelli F. Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes // Free Radical Biol, and Med. 1995. - V. 19. - P. 481 - 486.

149. Sies H. Oxidative stress From basic research to clinical application // Amer. J. Med. - 1991. - V. 91. - Suppl. 3C.-P. S31 - S38.

150. Tang M., Abplanalp W.5 Ayres S., Subbiah M.T. Superior and distinct antioxidant effects of selected estrogen metabolites on lipid peroxidation // Metabolism. 1996 - V. 45. - P. 411 - 414.

151. Thorne E.M., Boulware R.T., Harkrader R.J. HPLC analysis of sanguinarine in oral health care products. // J. Soc. Cosmet. Chem. 1986. - № 37. - pp. 279 -286

152. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 33 NF 28). United States Pharmacopeial Convention, Inc. - Rockville, MD, USA, 2009.

153. Wymann M.P., Kernen P., Deranleau D.A., Baggiolini M. Respiratory burst oscillations in human neutrophils and their correlation with fluctuations in apparent cell shape. //J. Biol. Chem. 1989. - 264(27). - p. 15829-15834.

154. Yan L.J., Traber M.G., Kobuchi H., Matsugo S., Tritschler HJ, Packer L. Efficacy of hypochlorous acid scavengers in the prevention of protein carbonyl formation // Arch Biochem Biophys. 1996. - 15; 327(2), P. 330 - 334.

155. Yasui T. Epidemiology of periodontal diseases. Clin Calcium. 2001 Mar;ll(3):272-7. Japanese.