Анализ и прогноз биологической активности соединений на основе физико-химических закономерностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, доктор химических наук Гришина, Мария Александровна

  • Гришина, Мария Александровна
  • доктор химических наукдоктор химических наук
  • 2012, Уфа
  • Специальность ВАК РФ02.00.04
  • Количество страниц 249
Гришина, Мария Александровна. Анализ и прогноз биологической активности соединений на основе физико-химических закономерностей: дис. доктор химических наук: 02.00.04 - Физическая химия. Уфа. 2012. 249 с.

Оглавление диссертации доктор химических наук Гришина, Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕОРЕТИЧЕСКОМУ 12 ИССЛЕДОВАНИЮ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

1.1. Стадии действия лекарственных средств

1.1.1. Фармацевтическая стадия

1.1.2. Фармакокинетическая стадия

1.1.3. Фармакодинамическая стадия

1.1.4. Единицы измерения биологической активности

1.2. Характеристики молекул и их влияние на биологическую активность соединения

1.2.1. Характеристики атомного состава

1.2.2. Топологические характеристики

1.2.3. Геометрические характеристики молекул

1.2.3.1. Линейные характеристики

1.2.3.2. Квадратичные характеристики

1.2.3.3. Объемные характеристики

1.2.3.4. Безразмерные характеристики

1.2.3.4.1. Пропорциональные отношения линейных размеров молекул

1.2.3.4.2. Характеристики симметрии

1.2.3.4.3. Характеристики хиральности

1.2.4. Квантово-химические и молекулярно-механические характеристики

1.3. Методы статистического анализа для исследования биологически активных соединений

1.3.1. Классификация биологически активных соединений

1.3.1.1. Экспертные системы

1.3.1.1.1. Логические экспертные системы

1.3.1.1.2. Логико-статистические экспертные системы

1.3.1.1.3. Логико-статистические экспертные системы с нечеткой 39 логикой

1.3.1.1.4. Смешанные экспертные системы (системы здравого смысла)

1.3.1.2. Пространство главных компонент

1.3.1.3. Дискриминантный анализ

1.3.2. Методы распознавания образов для анализа биологической активности

1.3.2.1. Метод К-ближайших соседей

1.3.2.2. Метод s-окрестности

1.3.2.3. Метод потенциальных функций

1.3.2.4. Метод разделяющей гиперповерхности

1.3.2.5. Метод Айдарханова

1.3.2.6. Метод главных компонент для задач распознавания

1.3.2.7. Метод «идеальный эталон»

1.3.3. Регрессионное моделирование биологической активности.

1.4. 3D И 4D-QSAR МЕТОДЫ

1.4.1. Модель информационного поля

1.4.2. Использование функции радиального распределения для анализа 58 биологической активности

1.4.3. Метод фронтальных многоугольников.

1.4.4. Алгоритмы CoMFA и HASL

1.4.5. Алгоритм PARM

1.5. Методы докинга (моделирование комплексов лекарственных средств с трехмерной структурой рецептора, определенной с помощью рентгеноструктурного анализа или ЯМР-спектроскопии)

1.6. Метод конструирования новых эффективных лекарственных препаратов - 69 DesPot

ГЛАВА 2. НОВЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ

БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

2.1. Таутомерно-конформационный анализ соединений

2.1.1. Метод конформационного и таутомерно-конформационного 74 моделирования соединений

2.1.2. Таутомерно-конформационное моделирование соединений с учетом 78 эффектов влияния водного окружения

2.1.3. Анализ плотности соединений в мультиконформационном приближении

2.1.4. Мультиконформационная и мультитаутомерноконформационная модели молекул

2.1.5. Мультиконформационное и мультитаутомерноконформационное 87 моделирование биологической активности соединений

2.1.6. Сопоставление расчетных наиболее активных таутомерно- 92 конформационных форм с данными РСА

2.2. 30 (^АИ. алгоритм СогЮО для анализа электронной структуры молекул и ее 96 влияния на биологическую активность соединения

2.3. ЗР С^А!?. алгоритм СогКЗО как метод распознавания образов лекарственных 99 средств

2.4. Новый подход к оценке функции распределения электронной плотности 100 молекул (Аке(3), используемый в алгоритме СогЮО

2.5. Докинг соединений с использованием алгоритма В18/МС

2.6. Метод СоСоп для анализа комплексов лекарственных препаратов с 117 рецептором

2.6.1. Построение зависимостей БА от параметров взаимодействия всей 118 молекулы с рецептором

2.6.2. Построение зависимостей Б А от параметров взаимодействия активных 121 центров молекулы с рецептором

2.6.3. Вычисление энергий водородных связей

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕДЛОЖЕННЫХ ПОДХОДОВ

3.1. Исследование противоопухолевых средств - ингибиторов 126 дигидрофолатреду ктазы

3.1.1. Мультитаутомерно-конформационный анализ в рамках алгоритма 129 В18/МС

3.1.2. Регрессионный анализ характеристик таутомерно-конформационных 136 форм ингибиторов дигидрофолатредуктазы

3.1.3. Исследование электронного строения наиболее активных таутомерноконформационных форм ингибиторов дигидрофолатредуктазы

3.1.4. Докинг молекул в полости дигидрофолатредуктазы

3.2. Моделирование взаимодействия противовирусных соединений с нейраминидазой гриппа А

3.2.1. Моделирование комплексов «катион-анион» органических солей ингибиторов нейраминидазы

3.2.2. Рассмотрение взаимодействия молекул с модельным рецептором в рамках алгоритма BiS/MC

3.2.3. Моделирование комплексов противовирусных средств с 150 нейраминидазой. Определение количественных закономерностей с использованием алгоритма СоСоп

3.3. Классификация ингибиторов р38 МАР-киназы

3.3.1. Построение экспертных систем

3.3.2. Проведение дискриминантного анализа

3.3.3. Моделирование комплексов р38 MAP киназы с ингибиторами

3.4. Моделирование комплексов изоформы 1А2 цитохрома Р450 с субстратами

3.5. Моделирование комплексов изоформы 2С9 цитохрома Р450 с субстратами

3.6. Исследование субстратов изоформы ЗА4 цитохрома Р

3.6.1. Классификация субстратов изоформы ЗА

3.6.2. Построение мультиконформационной модели субстратов ЗА4 изоформы

3.6.3. Моделирование комплексов субстратов с изоформой цитохрома Р450.

3.7. Теоретическое исследование электронных и структурных особенностей 187 туберкулостатических средств -ингибиторов дигидрофолатредуктазы

3.7.1. Определение фармакофорных и антифармакофорных фрагментов 187 ингибиторов дигидрофолатредуктазы.

3.7.2. Построение модельных комплексов «лиганд - рецептор»

3.7.3. Квантовохимическое рассмотрение

3.7.4. Докинг ингибиторов в полости дигидрофолатредуктазы

3.7.5. Анализ соединений классифицирующими версиями алгоритмов BiS и

ConGO

3.8. Теоретическое исследование агонистов 5НТ1А-рецептора

3.8.1. Анализ агонистов 5НТ]А-рецептора в рамках алгоритма BiS/MC

3.8.2. 3D/4D-QSAR анализ агонистов 5НТ1А-рецептора и моделирование 202 комплексов "рецептор - лиганд" в рамках алгоритма ConGO

ГЛАВА 4. ПОГНОЗ НОВЫХ ЭФФЕКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 204 ПРЕПАРАТОВ

4.1. Молекулярный дизайн новых потенциальных агонистов 5НТ1 д-рецептора

4.2. Поиск новых перспективных лекарственных средств - ингибиторов дигидрофолатредуктазы

4.3. Потенциально активные лекарственные средства против вируса гриппа А 216 (ингибиторы нейраминидазы)

4.4. Структуры сконструированных в данной работе соединений, для которых 220 проведены биологические испытания

ВЫВОДЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Физическая химия», 02.00.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и прогноз биологической активности соединений на основе физико-химических закономерностей»

С самого зарождения прикладной химии и по сей день в области химии учеными преследовались различные цели, но основными были и остаются на сегодняшний день две из них - это изготовление новых материалов и создание эффективных лекарственных препаратов. Процесс производства лекарственных средств обычно включает в себя следующие стадии:

1) выбор биологической мишени, действие на которую лекарственным средством будет приводить к терапевтическому эффекту;

2) синтез в химической лаборатории соединений;

3) биотесты in vitro (экспериментальный скрининг in vitro), примерная установка показана на Рис. 1.1.;

4) биотесты in vivo (например, на крысах, приматах и т.д.);

5) клинические тесты;

6) разработка и оптимизация технологии производства.

На разработку одного лекарственного препарата с использованием данной методологии в среднем требуется от 5 до 16 лет с затратами, часто превышающими 1 млрд. долларов с учетом препаратов, не достигших рынка [1]. Очевидно, что подобные расходы очень велики, учитывая то, что примерно из 1 млн. синтезированных соединений в результате скрининга выделяется лишь 3-5 прототипов лекарства. Данные соединения модифицируются химиками-синтетиками с получением порядка 10000 новых производных прототипов, из которых лишь три соединения доходят до стадии клинических испытаний. В связи с этим учеными интенсивно создаются теоретические (или их еще часто называют in silico) методы исследования механизмов действия лекарственных средств, прогноза активности, виртуального дизайна новых препаратов, например [2-45]. Данные подходы позволяют осуществлять виртуальные биотесты in vitro (виртуальный скрининг), выделять только потенциально активные соединения и лишь затем проводить их синтез и биологические испытания.

Рис. 1.1. Аппаратура, используемая для высокопроизводительного скрининга. А.

Роботизированная пипетка, в автоматическом высокопроизводительном режиме наносящая образцы тестируемых соединений в плашку с системой для скрининга. Типичное количество углублений на плашке — тысячи. Объем системы в одной лунке микролитры. Объем вносимого образца — нанолитры. Б. Установка для высокопроизводительного скрининга и считывания флуоресцентного сигнала Mark II

Scarina. Работает с плашками, содержащими 2048 углублений (NanoCarrier). Полностью автоматическая (работает в круглосуточном режиме). Производительность более 100000 лунок (образцов) в день.

Применение виртуальных методов существенно снижает материальные и временные затраты на разработку лекарства, однако данные подходы не могут полностью заменить биотесты, поскольку важной является так называемая ADMET-проблема (Adsorbtion, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity), вызывающая серьезный отсев потенциально активных соединений (предшественников лекарства) и проявляющаяся главным образом на четвертой стадии [46-49]. Дело в том, что в организме человека предшественник лекарства может адсорбироваться не только на целевом рецепторе. Это может приводить к преждевременному метаболизму с потерей активности или ее изменением, к обратному терапевтическому эффекту, проявлению токсичности. Кроме того, может наблюдаться неэффективное распределение предшественника лекарства по органам человека, микровыделение (недостаточное время пребывания молекулы в клетке) или макровыделение (выделение молекулы, не достигнувшей клетки) и т.д. Все эти причины могут приводить к невозможности использования соединения в лечебной практике.

До сих пор нет универсальных решений АОМЕТ-проблемы. Однако существуют приближенные правила, которым должно соответствовать хорошее лекарственное средство. Эти правила были высказаны Липинским еще в 70-е годы XX века (правило пяти) [50]:

1) молекулярная масса лекарственного средства должна лежать в пределах от 200 до 500 а.е.м. (значения больше 500 затрудняют диффузию в воде, меньше 200 затрудняют диффузию через липидную мембрану);

2) десятичный логарифм параметра липофильности должен принимать значения от 0 до 5 (влияет на растворимость в воде);

3) соединение должно содержать не более 5 доноров протонов;

4) соединение должно иметь не более 10 акцепторов протонов (при больших значениях молекула будет сильно гидратирована);

5) число нитрогрупп в молекуле не должно превышать 3 (из-за высокой токсичности нитросоединений).

В основе первых теоретических подходов, используемых для разработки лекарств, был заложен принцип сходства, например, с некоторым агонистом биомишени [51]. Так появились аспирин, стрептоцид, новокаин. Затем Эрлихом была предложена концепция существования в молекуле лекарственного средства групп-фармакофоров и скаффолдов (балластных частей) [52, 53]. Фармакофором называется группа, обеспечивающая биологическое действие лекарственного препарата, например, сульфаниламидная группа в одноименных антибактериальных препаратах. При этом считалось, что изменение заместителей у фармакофорной группы может приводить к повышению биологической активности и снижению(нежелательных эффектов.

На концепции фармакофоров основан комбинаторный синтез, осуществляемый путем введения различных заместителей в предполагаемый фармакофор [54-57]. В настоящее время эффективность комбинаторного синтеза не превышает 0,01%. Это связано с тем, что понятие фармакофора не универсально, и поэтому вероятность подбора нужного заместителя очень мала.

Другой интересной идеей, используемой при разработке лекарственных препаратов, оказалась идея Ханша (1964 г.) [13,14], которая заключается в том, что биологическую активность можно количественно представить как функцию некоторых характеристик молекул лекарственных средств. Он предложил уравнение связи биоактивности (ВА) вещества с его логарифмом константы распределения (lgP) в системе н-октанол-вода: BA-a + b\gP. В данном случае н-октанол моделирует липофильную часть клетки живого организма (липидный бислой), а вода -гидрофильную часть. Так зародились методы количественной взаимосвязи «структура-свойство» (QSPR - Quantitative Structure-Property Relationship) и количественной взаимосвязи «структура-активность» (QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationship). Поскольку данные методы рассматривают трехмерную структуру взаимодействующих частиц, то их называют 3D QSAR - методами, например [9,20,21,24], в ряде случаев добавляется учет вероятности существования молекул в различных конформационных и таутомерных состояниях, поэтому такие методы называют 4D QSAR-методами, например [24,28]. Последним витком достижений медицинской химии стало развитие методов докинга (например [44,45]) лекарственных препаратов в рецепторе, структура которого установлена с помощью рентгеноструктурного анализа или ЯМР-спектроскопии. Данные методы основаны на моделировании комплексов лекарственных средств (лигандов) с рецептором, определении взаимосвязей активности с параметрами строения данных комплексов. Дальнейшее развитие химии в этом направлении вплоть до настоящего времени было связано с усовершенствованием существующих методов анализа и прогноза новых лекарственных препаратов, учитывая то, что многие из них проводят недостаточный учет основных стадий биологического действия соединений, конформационную подвижность, динамику взаимодействий в системе «рецептр-лиганд» и т.д.

Поэтому целью работы является компьютерное моделирование биологического действия соединений с учетом таутомерно-конформационного (ТК) состояния молекул, распределения электронной плотности, взаимодействия с биологическим рецептором, возможности метаболизма для прогноза новых перспективных лекарственных средств с учетом их метаболических свойств.

Похожие диссертационные работы по специальности «Физическая химия», 02.00.04 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Гришина, Мария Александровна

Выводы

1. Предложена комбинация компьютерных методов для анализа и прогноза биологически активных соединений, позволяющая

- производить детальное рассмотрение внешнего (характеристики поля) и внутреннего (параметры электронной структуры) строения биологически активных соединений с оценкой их таутомерно-конформационного состояния в момент взаимодействия с биологическим рецептором;

- осуществлять докинг соединений на сайте рецептора;

- определять количественные закономерности величины активности от параметров поля молекул, их электронной структуры, характеристик взаимодействия в модельных комплексах «рецептор-лаганд».

Данная комбинация включает алгоритм РгоК для оценки таутомерно-конформационного равновесия в водных растворах органических соединений, 3D/4D QSAR алгоритмы BiS/MC и ConGO для анализа внешнего поля молекул, докинга соединений, рассмотрения параметров электронной структуры биологически активных соединений, алгоритм СоСоп для анализа комплексов «рецептор-лиганд».

2. Впервые в предложенной комбинации методов использован алгоритм AlteQ для оценки электронного строения молекул, с хорошим качеством воспроизводящий данные прецизионного РСА при значительно меньших временных затратах по сравнению с квантово-химическими подходами.

3. С помощью данной комбинации компьютерных методов проведен анализ и выявлены детали механизмов биологического действия органических соединений: противоопухолевых средств - ингибиторов DHFR, противовоспалительных средств - ингибиторов р38 MAP киназы, противовирусных средств - ингибиторов нейраминидазы; изучено селективное действие антидепрессантных средств -ингибиторов 5НТ1д-рецептора - в присутствии конкурирующего ai-AR рецептора.

4. Данная комбинация методов использована для определения закономерностей в реакциях метаболизма субстратов на различных изоформах цитохрома Р450 (1А2, ЗА4, 2С9 и др.).

5. Для всех рассмотренных в работе соединений определены таутомерно-конформационные формы, встраивающиеся в рецептор, выделены фармакофорные и антифармакофорные фрагменты электронной структуры соединений.

6. Выполнено построение комплексов «рецептор-лиганд». Сопоставление более 70 расчетных комплексов с данными РСА показало хорошее согласие между ними: найдено, что среднеквадратичное отклонение координат атомов молекул в расчетной и экспериментальной ориентациях в рецепторе, как правило, не превышает 1 Á, что показывает более высокое качество прогноза строения комплексов «рецептор-лиганд» по сравнению с мировыми аналогами.

7. Найдены количественные закономерности биологической активности от параметров внешнего поля молекул, их электронной структуры, характеристик взаимодействия в комплексах «рецептор-лиганд». Полученные количественные модели позволяют описать величины БА соединений (pICso%, pGl5o%, Ef, рКм и др.) с коэффициентами корреляции не менее 0.90.

8. Полученные количественные закономерности использованы для конструирования новых лекарственных средств с оценкой возможности их метаболизма на изоформах цитохрома Р450. Четыре предсказанных соединения (два из них противоопухолевого и два противовоспалительного действий) синтезированы и прошли успешные предклинические биологические испытания in vivo в Миланском университете (Италия) и университете Аристотеля г. Салоники (Греция). Показано, что данные соединения обладают большей активностью по сравнению с используемыми в лечебной практике лекарственными средствами аналогичного терапевтического действия.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Гришина, Мария Александровна, 2012 год

1. Чугунов А. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства// Популярная механика.-2007.- N 7.-С. 3-10.

2. Barysz, М., Jashari, G., Lall, R.S., Srivastava, А.К., Trinajstic, N. Chemical Applications of Topology and Graph Theory, King R.B. (Ed.), Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1983.

3. Timmerman, H., Todeschini, R., Consonni, V., Mannhold, R., Kubinyi, H. Handbook of Molecular Descriptors, Wiley-VCH, Weinheim, 2002.

4. Wildman S.A., Crippen G.M. Prediction of Physiochemical Parameters by Atomic Contributions// J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1999.-Vol.39.-N5.-P. 868 873.

5. Basak S.C., Harriss D.K., Magnuson V.R. Comparative study of lipophilicity versus topological molecular descriptors in biological correlations// J. Pharm. Sci.- 1984,-Vol. 73, P. 429-437.

6. Dearden J.C. In silico prediction of drug toxicity// J. Comp.-Aided Mol. Des.- 2003.-Vol. 17.-N 2-4.-P. 119-127.

7. Kier, L.B., Hall, L.H. Molecular Connectivity in Structure-Activity Analysis, Wiley & Sons, Chichester, UK, 1986.

8. Lee В., Richards F.M. The interpretation of protein structures: estimation of static accessibility//J. Mol. Biol.- 1971.-Vol. 55.-N 3,- P. 379-400.

9. Kubinyi, H., Folkers, G., Martin, Y.C. 3D QSAR in Drug Design, Kluwer Academic Publishers, Great Britain.

10. Gramatica P. WHIM Descriptors of Shape// QSAR & Combinatorial Science.- 2006,-Vol.25.-N 4.-P. 327-332.

11. Holmstedt, В., Frank, H., Testa, B. Chirality and Biological Activity, Alan R. Liss, NY, 1990.

12. Ariens E.J. Chirality in bioactive agents and its pitfalls// Trends Pharmacol. Sci.- 1986.-N7.-P. 200-205.

13. Kubinyi, H. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches, VCH, Weinheim, 1993.

14. Hansch, C., Leo, A. Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology, American Chemical Society, Washington, DC, 1995.

15. Jensen, F. Introduction to Computational Chemistry, Wiley, Chichester, 2006.

16. Schneider, G., Baringhaus, K.-H., Kubinyi, H. Molecular Design: Concepts and Applications, Wiley, NY, 2008.

17. Cramer R.D. Ill, Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins// J. Am. Chem. Soc., 1988,- Vol.110.-N18.- P. 5959-5967.

18. U.S. Patent 5025388. Comparative molecular field analysis (CoMFA).

19. SYBYL/QSAR, Molecular Modelling Software, Tripos Inc., 1699 S. Hanley Road, St. Louis, MO 63944, USA.

20. Kubinyi H. 3D QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications', ESCOM, Leiden, 1993.

21. DePriest S.A., et al 3D-QSAR of angiotensin-converting enzyme and thermolysin inhibitors: a comparison of CoMFA models based on deduced and experimentally determined active site geometries// J. Am. Chem. Soc.- 1993.- Vol.115,- N 13,- P. 5372-5384.

22. Clark M., Crammer R.R., Van O.N. (1989), The Tripos force field. J. Comput. Chem., 10, 982-1012.

23. Burden F.R., Winkler D.A. (1999), New QSAR methods applied to structure-activity mapping and combinatorial chemistry. J. Chem. Info. Comp. Sci., 39, 236-242.

24. Guccione S., Doweyko A.M., Chen H„ Uccello Barretta G., Balzano F. (2000), 3D-QSAR using 'Multiconformer' alignment: The use of HASL in the analysis of 5-HT1A thienopyrimidinone ligands. J. Comput. Aided Mol. Des., 14(7), 647-657.

25. Klebe G., Abraham U., Mietzner T. (1994), Molecular similarity indices in a comparative analysis (CoMSIA) of drug molecules to correlate and predict their biological activity. J. Med. Chem., 37(24), 4130-4146.

26. Klebe G., Abraham U. (1999) Comparative molecular similarity index analysis (CoMSIA) to study hydrogen-bonding properties and to score combinatorial libraries. J. Comput. Aided Mol. Des., 13(1), 1-10.

27. Vedani A., Dobler M. (2002), Multi-dimensional QSAR: Moving from three- to five-dimensional concepts. Quant. Struct.-Act. Relat. 21, 382-390.

28. Lill M.A., Dobler M., Vedani A. (2005), Multi-dimensional QSAR in drug design &mdash Application to GPCRs and nuclear receptors. Curr. Comp.-Aided Drug Design, 1, 307324.

29. Lill M.A., Winiger F., Vedani A., Ernst B. (2005), Impact of induced fit on the ligand binding to the androgen receptor: A multi-dimensional QSAR study to predict endocrine-disrupting effects of environmental chemicals. J. Med. Chem., 48, 5666-5674.

30. Lill M.A., Vedani A. (2006), Combining 4D pharmacophore generation and multidimensional QSAR: Modeling ligand binding to the Bradykinin B2 receptor. J. Chem. Inf. Model., 46,2135-2145.

31. Vedani A., Zumstein M., Lill M.A., Ernst B. (2007), Simulating a/|3 specificity at the thyroid receptor: Consensus scoring in multi-dimensional QSAR. ChemMedChem, 2, 78-87.

32. Spreafico M., Smiesko M., Lill M.A., Ernst B., Vedani A. (2009), Mixed-model QSAR at the glucocorticoid receptor: Predicting the binding mode and affinity of psychotropic drugs. ChemMedChem, 4, 100-109.

33. Vedani A., Smiesko M. (2009), In silico toxicology in drug discovery — Concepts based on three-dimensional models. Altern. Lab. Anim., 37, 477-496.

34. Spreafico M., Smiesko M., Peristera O., Rossato G., Vedani A. (2010), Probing small-molecule binding to the Liver-X receptor: A mixed-model QSAR study. Mol. Inf., 1, 27-36.

35. Chen H.M., Zhou J.J., Xie G.R. (1998), PARM: A genetic evolved algorithm to predict bioactivity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 38, 243- 250.

36. Weaver D.F., Knight J.L. (1998), A computational quantitative structure-activity relationship study of carbamate anticonvulsants using quantum pharmacological methods. Seizure, 7, 347-354.

37. ParaSurf 06, Cepos InSilico Ltd, Ryde, UK, 2006.

38. Ramsden, C.A. (Ed.), Quantitative Drug Design, Vol. 4, Comprehensive Medicinal Chemistry, C.Hansch, P.G.Sammes, and J.B.Taylor (Eds.), Pergamon, Oxford, 1990.

39. Burger's Medicinal Chemistry, Vol. I: Principles and Practice, M.E. Wolff (Ed.), Wiley, New York, 5th edn., 1995.

40. The Practice of Medicinal Chemistry, C.G. Wermuth, (Ed.), Academic Press, London, 1996.

41. Lill M.A., Dobler M., Vedani A. (2006), Prediction of small-molecule binding to Cytochrome P450 3A4: Flexible docking combined with multi-dimensional QSAR. ChemMedChem, 1, 73-81.

42. Lemmen C., Lengauer T., Klebe G. FLEXS: A Method for Fast Flexible Ligand Superposition// J. Med. Chem.- 1998,- V. 41.- P. 4502 4520

43. Hoffmann D., Kramer B., Washio T. et al. Two-Stage Method for Protein-Ligand Docking// J. Med. Chem.- 1999.- V. 42,- P. 4422 4433

44. Cruciani, G., Mannhold, R., Kubinyi, H., Folkers, G. Molecular Interaction Fields: Applications in Drug Discovery and ADME Prediction, Wiley WILEY-VCH Verlang GmbH & Co. KGaA, Weinheim., 2005.

45. Stouch T.R., Kenyon J.R., Johnson S.R., Chen X.-Q., Doweyko A.M., Li Y. (2003), In silico ADME/Tox: why models fail. J. Comput. Aided Mol. Des., 17(2-4), 83-92.

46. Vedani A., Dobler M., Lill M.A. (2006), The challenge of predicting drug toxicity in silico. Pharmacol. Toxicol., 99, 195-208.

47. Tetko I.V., Bruneau P., Mewes H.W., Rohrer D.C., Poda G.I. (2006), Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions? Drug Discov. Today, 11(15-16), 700-707.

48. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. (1997), Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug. Del. Rev., 23, 3-25.

49. Ehrlich P Über athreptische Funktionen. Beiträge zur experimentellen Pathologie und Chemotherapie.- 1909.-P. 50-96.

50. Gund P. (1977), Three-dimensional pharmacophoric pattern searching. Prog. Mol. Subcell. Biol., 5, 117-143.

51. Kubinyi, H. (1998) Combinatorial and computational approaches in structure-based drug design. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 1:16-27.

52. Hue, I., Lehn, J.-M. (1997) Virtual combinatorial libraries: dynamic generation of molecular and supramolecular diversity by self-assembly. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:21062110; erratum in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:8272.

53. Lehn, J.-M., Eliseev, A. V. (2001) Dynamic combinatorial chemistry. Science 291: 23312332.

54. Ramström, О., Lehn, J.-M. (2002) Drug discovery by dynamic combinatorial libraries. Nature Rev. Drug Discov. 1:26-36.

55. Richon A.B. (2008), An early history of the molecular modeling industry. Drug Discovery Today, 13(15-16), 659-664.

56. Savageau M.A. (1995), Michaelis-Menten mechanism reconsidered: Implications of fractal kinetics, J. Theor. Biol., 176, 115-124.

57. Cheng Y., Prusoff W.H. (1973), Relationship between the inhibition constant (K,) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction, Biochem. Pharmacol., 22 (23), 3099-3108.

58. Grima R., Schnell S. (2007), A systematic investigation of the rate laws valid in intracellular environments, Biophys. Chem., 124, 1-10.

59. Olsen S. (2006), Applications of isothermal titration calorimetry to measure enzyme kinetics and activity in complex solutions, Thermochim. Acta, 448, 12-18.

60. Trinajstic, N. Chemical Graph Theory, CRC Press, Boca Raton, 1992.

61. Balaban A.T. (1979), Five New Topological Indices for the Branching of Tree-Like Graphs. Theoretica Chimica Acta, 53, 355-375.

62. Balaban A.T. (1982), Highly Discriminating Distance-Based Topological Index. Chem. Phys. Lett., 89(5), 399-404.

63. From Chemical Topology to Three-Dimensional Geometry, Balaban A.T. (Ed.), Plenum Publishing Corporation, New York, 1997.

64. Devillers, J., Balaban ,A.T. Topological Indices and Related Descriptors in QSAR and QSPR, Gordon and Breach, Amsterdam, The Netherlands, 1999.

65. Hosoya H. (1971), Topological index. A newly proposed quantity characterizing the topological nature of structural isomers of saturated hydrocarbons. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 44 (9), 2332-2339.

66. Biggs, N.L., Lloyd, E.K., Wilson, R.J. Graph Theory 1736 1936. Oxford University Press, Oxford, 1986.

67. Wiener N. Cybernetics, or control and communication in animal and machine, John Wiley & Sons Inc, New York, 1948.

68. Wiener H. (1947), Structural Determination of Paraffin Boiling Points. J. Am. Chem. Soc., 69, 17-20 .

69. Gutman I., Kortvelyesi T. (1995), Wiener indices and molecular surfaces. Z. Naturforsch., 50a, 669-671.

70. Randic M. (1975), On characterization of molecular branching. J. Am. Chem. Soc., 97, 6609-6615.

71. Глориозова T.A., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков B.B. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых соединений// Хим.-фарм. журн,- 1998.- Т. 32,- № 12,- С. 33 39.

72. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Степанчикова А.В. и др. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности// Хим.-фарм. журн,- 1996.- Т. 30.- № 9,- С. 20 23

73. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Караичева Е.И. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS// Эксп. клин, фармакол.- 1985.- Т. 58.- № 2,- С. 56 62.

74. Jolliffe, I.T. Principal Component Analysis, Series: Springer Series in Statistics, 2nd ed„ Springer, NY, 2002.

75. Gramatica P. (2006), WHIM Descriptors of Shape. QSAR & Combinatorial Science, 25(4), 327-332.

76. Shrake A., Rupley J.A. (1973), Environment and exposure to solvent of protein atoms. Lysozyme and insulin. J. Mol. Biol., 79(2), 351-71.

77. Richmond T.J. (1984), Solvent Accessible Surface Area and Excluded Volume in Proteins. J. Mol. Biol., 178, 63-89.

78. Gibson K.D., Scheraga H.A. (1987), Exact Calculation of the Volume and Surface Area of Fused Hard-sphere Molecules with Unequal Atomic Radii. Mol. Phys., 62, 1247-1265.

79. Gibson K.D., Scheraga H.A. (1988), Surface Area of the Intersection of Three Spheres with Unequal Radii: A Simplified Analytical Formula. Mol. Phys., 64, 641-644.

80. Hasel W., Hendrickson T.F., Still W.C. (1988), A Rapid Approximation to the Solvent Accessible Surface Areas of Atoms. Tetrahedron Comput. Method., 1, 103-116.

81. Kundrot C.E., Ponder J.W., Richards F.M. (1991), Algorithms for Calculating Excluded Volume and Its Derivatives as a Function of Molecular Conformation and Their Use in Energy Minimization. J. Comput. Chem., 12, 402-409.

82. Wesson L., Eisenberg D. (1992), Atomic Solvation Parameters Applied to Molecular Dynamics of Proteins in Solution. Protein Science, 1, 227-235.

83. Sridharan S., Nichols A., Sharp K.A. (1995), A Rapid Method for Calculating Derivatives of Solvent Accessible Surface Areas of Molecules. J. Comput, Chem., 16, 10381044.

84. Connolly M.L. (1985), Molecular Surface Triangulation. J. Appl. Cryst., 18, 499-505.

85. Connolly M.L. (1985), Computation of Molecular Volume. J. Am. Chem. Soc., 107, 1118-1124.

86. Connolly M.L. (1992), The molecular surface package. J. Mol. Graphics, 11(2), 139141.

87. Connolly M. (1996) Molecular surfaces: A review. Network Science, 14.

88. Chapman, M., Connolly, M.L., Molecular surfaces: calculations, uses and representations, International Tables for Crystallography, lUCr- Springer, 2001, 539-545.

89. Grant J.A., Pickup B.T. (1995), A Gaussian description of molecular shape. J. Phys. Chem, 99,3503-3510.

90. Grant J.A., Gallardo M.A., Pickup B.T. (1998), A fast method of molecular shape comparison: A simple application of a Gaussian description of molecular shape. J. Сотр. Chem., 17(14), 1653-1666.

91. Zauhar R.J. (1995), Smart: A Solvent-Accessible Triangulated Surface Generator for Molecular Graphics and Boundary Element Applications. J. Сотр.-Aided Mol. Des., 9, 149— 159.

92. Petitjean M. (1992), Applications of the Radius-Diameter Diagram to the Classification of Topological and Geometrical Shapes of Chemical Compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 32,331-337.

93. Потемкин В.А., Барташевич E.B., Велик А.В. Новые представления об объемной форме молекул// Журн. общ. химии.- 1995.- Т. 65,- № 2.- С. 205- 208.

94. Марков В.М., Потемкин В.А., Велик А.В. Алгоритм количественной оценки диссимметрии молекул//Журн. структ. химии.- 1998.- Т. 39.- № 3.- С. 500 506.

95. Марков В.М., Потемкин В.А., Велик А.В. Количественные критерии симметрии органических молекул// Молодежная научная школа по органической химии.- Тез. Докл.-Екатеринбург, 1999.- С. 148.

96. Марков В.М., Потемкин В.А., Велик А.В. Количественная оценка степени симметрии и хиральности молекулярных структур// Журн. структ. химии.- 2001.- Т. 42.-№ 1.-С. 91 100.

97. Kuz'min V.E., StePmakh I.B., Bekker М.В., Pozigun D.V. Quantitative aspects of chirality. I. Method of dissymmetry function. J. Phys. Org.Chem., 1992, V. 5, P. 295 298.

98. Sprague J.T., Tai J.C., Yuh Y., Allinger N.L. (1987), The MMP2 Calculational Method. J. Comput. Chem., 8, 581-603.

99. Allinger N.L., Kok R.A., Imam M.R. (1988), Hydrogen Bonding in MM2. J. Comput. Chem., 9, 591-595

100. Allinger N.L., Yuh Y.H., Lii J.-H. (1989), Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons. J. Am. Chem. Soc., Ill, 8551-8566.

101. Lii J.-H., Allinger N.L. (1989), Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons. 2. Vibrational Frequencies and Thermodynamics. J. Am. Chem. Soc., Ill, 85668575.

102. Lii J.-H., Allinger N.L. (1989), Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons. 3. The van der Waals' Potentials and Crystal Data for Aliphatic and Aromatic Hydrocarbons. J. Am. Chem. Soc., Ill, 8576-8582.

103. Allinger N.L., Geise H.J., Pyckhout W., Paquette L.A., Gallucci J.C. (1989), Structures of Norbornane and Dodecahedrane by Molecular Mechanics Calculations (MM3), X-ray Crystallography, and Electron Diffraction. J. Am. Chem. Soc., 111,1106-1114.

104. Allinger N.L., Li F., Yan L. (1990), Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Alkenes. J. Comput. Chem., 11, 848-867.

105. Allinger N.L., Li F., Yan L., Tai J.C. (1990), Molecular Mechanics (MM3) Calculations on Conjugated Hydrocarbons, J. Comput. Chem., 11, 868-895.

106. Lii J.-H., Allinger N.L. (1994), Directional Hydrogen Bonding in the MM3 Force Field.

107. J. Phys. Org. Chem., 7, 591-609.

108. Allinger N.L., Chen K., Lii J.-H. (1996), An Improved Force Field (MM4) for Saturated Hydrocarbons. J. Comput. Chem., 17, 642-668.

109. Lii J.-H., Allinger N.L. (1991), The MM3 Force Field for Amides, Polypeptides and Proteins. J. Comput. Chem., 12, 186-199.

110. Dykstra C.E. (1989), Molecular Mechanics for Weakly Interacting Assemblies of Rare Gas Atoms and Small Molecules. J. Am. Chem. Soc., Ill, 6168-6174.

111. Halgren T.A. (1992), Representation of van der Waals (vdW) Interactions in Molecular Mechanics Force Fields: Potential Form, Combination Rules, and vdW Parameters. J. Am. Chem. Soc., 114, 7827-7843.

112. Halgren T.A. (1996), Merck Molecular Force Field. I. Basis, Form, Scope, Parameterization, and Performance of MMFF94. J. Comput. Chem., 17, 490-516.

113. Rasmussen, K. Potential Energy Functions in Conformational Analysis (Lecture Notes in Chemistry, Vol. 27), Springer-Verlag, Berlin, 1985.

114. Weiner S.J., Kollman P.A., Case D.A., Singh U.C., Ghio C., Alagona G„ Profeta S. (Jr.), Weiner P. (1984), A New Force Field for Molecular Mechanical Simulation of Nucleic Acids and Proteins. J. Am. Chem. Soc., 106, 765-784.

115. Schrodinger E. (1926). Quantisierung als Eigenwertproblem. Part 1. Ann. Phys. Leipsig, 79,361-376.

116. Schrodinger E. (1926). Quantisierung als Eigenwertproblem. Parts 2. Ann. Phys. Leipsig, 79, 489-527.

117. Schrodinger E. (1926). Quantisierung als Eigenwertproblem. Parts 1-4. Ann. Phys. Leipsig, 80, 437-490.

118. Schrodinger E. (1926). Quantisierung als Eigenwertproblem. Parts 1-4. Ann. Phys. Leipsig, 81, 109-139. 1926.

119. Dewar, M.J.S. The Molecular Orbital Theory of Organic Chemistry, McGraw-Hill, NY,1969.

120. Pople, J.A., Beveridge, D.L. Approximate Molecular Orbital Theory, McGraw-Hill, NY,1970.

121. Nanda D.N., Jug K. (1980), A Semiempirical SCF MO Method for molecular binding energy and geometry I. Approximations and parametrization. Theor. Chim. Acta, 57, 95-106.

122. Hehre, W.J., Radom, L., Schleyer, P.v.R., Pople, J.A. Ab Initio Molecular Orbital Theory, John Wiley and Sons, NY, 1986.

123. Stewart J.J.P. (1990), MOPAC: A Semiempirical Molecular Orbital Program. J. Comp.-Aided Mol. Des. 4, 1-105.

124. Levine, I.N. Quantum Chemistry, Prentice Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1991.

125. Szabo, A., Ostlund, N.S. Modern Quantum Chemistry, Dover Publishing, Mineola, NY, 1996.

126. Cramer, C.J. Essentials of Computational Chemistry, John Wiley & Sons, Chichester, 2002.

127. Jensen, F. Introduction to Computational Chemistry. John Wiley and Sons, Chichester, 2007.n

128. Hohenberg P., Kohn W. (1964), Inhomogeneous electron gas. Physical Review, 136, B864—B871.

129. Kohn W., Sham L.J. (1965), Self-consistent equations including exchange and correlation effects. Phys. Rev., 140, A1133-A1138.

130. Parr, R.G., Yang, W. Density-Functional Theory of Atoms and Molecules, Oxford University Press, New York, 1989.

131. Dreizler, R., Gross, E. Density Functional Theory, Plenum Press, New York, 1995.

132. Koch, W., Holthausen, M.C. A Chemist's Guide to Density Functional Theory, Ed. 2, Wiley-VCH, Weinheim, 2002.

133. Yang T. (2006), Computational Verb Decision Trees. International Journal of Computational Cognition, 4(4), 34-46.

134. Cha S.-H., Tappert C.C. (2009), A Genetic Algorithm for Constructing Compact Binary

135. Decision Trees. Journal o{'Pattern Recognition Research, 4(1), 1-13.

136. Yuan Y., Shaw M.J. (1995), Induction of fuzzy decision trees. Fuzzy Sets and Systems 69, 125-139.

137. Hill, T„ Lewicki, P. STATISTICS Methods and Applications, StatSoft, Tulsa, OK, USA, 2007.

138. Lindman, H.R. Analysis of variance in complex experimental designs, W.H. Freeman & Co. Hillsdale, San Francisco, 1974.

139. Loeve, M. Probability Theory, Graduate Texts in Mathematics, Volume 45, 4th edition, Springer-Verlag, New York Berlin - Heidelberg, 1977.

140. Hogg, R.V., Craig, A.T. Introduction to Mathematical Statistics. Macmillan, New York, 1978.

141. Papoulis, A., Probability, Random Variables, and Stochastic Processes, 2nd ed., McGraw-Hill, New York, 1984.

142. Kallenberg, O. Foundations of Modern Probability, 2nd ed., Springer-Verlag, New York, Berlin, Heidelberg, 2001.

143. Carvalho L., Lawrence C. (2008), Centroid estimation in discrete high-dimensional spaces with applications in biology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105 (9), 3209-3214.

144. Christensen, R. Plane Answers to Complex Questions: The Theory of Linear Models, 3d ed., Springer, New York, 2002.

145. Eisenhauer, J.G. (2008), Degrees of Freedom. Teaching Statistics, 30(3), 75-78.

146. Kagan A., Shepp L.A. (1998), Why the variance? Statistics and Probability Letters, 38(4), 329-333.

147. Joanes D.N., Gill C.A. (1998), Comparing measures of sample skewness and kurtosis. Journal of the Royal Statistical Society (Series D): The Statistician, 47(1), 183-189.

148. Fisher, R.A. Statistical Methods for Research Workers, Oliver and Boyd, Edinburgh, 1925.

149. Markowski C.A., Markowski E.P. (1990), Conditions for the Effectiveness of a Preliminary Test of Variance. The American Statistician, 44(4), 322-326.

150. Weiss, N.A. Introductory Statistics (5th ed.), Addison Wesley, Reading, MA, 1999.

151. Lehmann, E.L.; Romano J.P. Testing Statistical Hypotheses (3 ed.), Springer, New York, 2005.

152. Wallace, B., Ross A. Beyond Human Error, CRC Press, Florida, 2006.

153. McCloskey, D. The Cult of Statistical Significance, University of Michigan Press, Ann Arbor, 2008.

154. Hinkelmann, К., Kempthorne, О. Design and Analysis of Experiments. Vol. I and II (Second ed.). Wiley, 2008.

155. Fadem, B. High-Yield Behavioral Science (High-Yield Series), Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD, 2008.

156. Freedman, D.A., Pisani, R., Purves, R. Statistics, 4th edition, W.W. Norton & Company, 2007.

157. Keppel, G., Wickens, T.D. Design and analysis: A researcher's handbook (4th ed.), Pearson Prentice-Hall, Upper Saddle River, NJ, 2004.

158. Glossary and tables for statistical quality control (4th ed.), ASQ Statistics Division, Milwaukee, 2005.

159. Fisher B.J. (1987), Guinness, Gosset, Fisher, and Small Samples. Statistical Science, 2(1), 45-52.

160. Zimmerman D.W. (1997), A Note on Interpretation of the Paired-Samples t-test. Journal of Educational and Behavioral Statistics, 22(3), 349-360.

161. David H.A., Gunnink J.L. (1997), The Paired t-test Under Artificial Pairing. The American Statistician, 51(1), 9-12.

162. Wold S., Eriksson L. Statistical validation of QSAR results. In: Chemometric methods in molecular design, H. van de Waterbeemd (Ed.), VCH, Weinheim, 1995, 309-318.

163. Roy K. (2007), On some aspects of validation of predictive quantitative structure-activity relationship models. Expert Opin. Drug Discov., 2(12), 1567-1577.

164. Leonard J.T., Roy K. (2006), On selection of training and test sets for the development of predictive QSAR models. QSAR & Combinatorial Science, 25(3), 235-251.

165. Efron В., Tibshirani R. (1997), Improvements on cross-validation: The .632 + Bootstrap Method. Journal of the American Statistical Association, 92(438), 548-560.

166. Stone M. (1977), Asymptotics for and against cross-validation. Biometrika, 64(1), 29-35.

167. Pearson K. (1901), On Lines and Planes of Closest Fit to Systems of Points in Space. Philosophical Magazine, 2(6), 559-572.

168. Geladi P.; Kowalski B. (1986), Partial Least Squares Regression: A Tutorial. Analytica Chimica Acta, 185, 1-17.

169. Greenacre, M. Theory and Applications of Correspondence Analysis. Academic Press, London, 1983.

170. Gorban, A., Kegl, В., Wunsch, D., Zinovyev, A. Principal Manifolds for Data Visualisation and Dimension Reduction, Berlin Heidelberg - New York, Springer, 2007.

171. Вапник, Червоненкис, 1974; Алгоритмы и программы., 1984

172. Айдарханов М.Б. Алгоритмы распознавания в континуальной обучающей информации. I, Журнал вычислительной математики и математической физики, 1981, т.21, с. 1544-1551

173. Айдарханов М.Б. Алгоритмы распознавания в континуальной обучающей информации. II, Журнал вычислительной математики и математической физики, 1982, т.22, №2, с. 441-448

174. Айдарханов М.Б. К решению задач распознавания с информацией, заданной перечислением областей, Журнал вычислительной математики и математической физики, 1983, т. 23, №3, с. 719-729

175. Айдарханов М.Б. О подходе к анализу исходной информации в задачах распознавания образов, Журнал вычислительной математики и математической физики, 1988, т. 28, № 11, с. 1750-1757

176. Айдарханов М.Б. О некоторых метрических свойствах пространства классификаций, Журнал вычислительной математики и математической физики, 1991, т. 31, № 1, с. 169-174

177. Aidarkhanov М.В., La L.L. Some properties of group classifications, Pattern Recognition and Image Analysis, 1999, vol. 9 , № 1, p.7-10

178. Geladi P.; Kowalski В. (1986), Partial Least Squares Regression: A Tutorial. Analytica ChimicaActa, 185, 1-17.

179. Журавлев Ю.И., Зенкин А.И. Зенкин A.A., Дюкова Е.В., Исаев И.В., Кочетков Д.В., Кольцов П.П., Рязанов В.В. Пакет прикладных программ для решения задач распознавания и классификации (ПАРК). ВЦ АН СССР, Москва, 1981. 24 с.

180. Бушманов О.Н., Дюкова Е.В., Журавлев Ю.И., Кочетков Д.В., Рязанов В.В. Система анализа и распознавания образов, Распознавание, классификация, прогноз: Мат. методы и их применение. М.:Наука, 1988. Вып.2. С.250-273.

181. В. Гончаров, И.Б. Мучник, J1. В. Шварцер. Алгоритм выбора признаков в задаче обучения классификации методом опорных векторов // Журнал вычислительной математики и математической физики,- 2008.- Т. 48,-N 7.-е. 1318-1336.

182. Хлебников А.И. Метод фронтальных многоугольников: новый подход к анализу взаимосвязи структура биологическая активность//Хим.-фарм. журн. 1994. № 11. С. 3235.

183. Хлебников А.И. Алгоритм установления локального подобия молекул // Журн. структур, химии" 19957 Т. ЗбГ С. 10831087.

184. Хлебников А.И. Метод фронтальных многоугольников для конформационно нежестких молекул. Взаимосвязь структура активность в ряду триазинов Бейкера -ингибиторов дигидрофолатредуктазы // Хим.-фарм. журн. 1997. № 3. С. 4148.

185. Guccione S., Doweyko A.M., Chen H., Uccello Barretta G., Balzano F. (2000), 3D-QSAR using "Multiconformer' alignment: The use of HASL in the analysis of 5-HT1A thienopyrimidinone ligands. J. Comput. Aided Mol. Des., 14(7), 647-657.

186. Chen H.M., Zhou J.J., Xie G.R. (1998), PARM: A genetic evolved algorithm to predict bioactivity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 38, 243- 250.

187. Потемкин В.А., Гришина М.А., Пожиленкова Г.В., Микушина К.М., Лауфер С. Генетический алгоритм молекулярного 3D дизайна биологически активных соединений// Биомедицинская химия.- 2004. Т. 50.- Прил. № 1,- С. 42 48.

188. Потемкин B.A., Гришина M.A., Велик А.В., Чупахин О.Н. Исследование количественной взаимосвязи структура антибактериальная активность производных хинолона// Хим.-фарм. журн.- 2002,- Т. 36.- № 1.- С. 22-25.

189. Барташевич Е.В., Гришина М.А., Потемкин В.А., Белик А.В. Метод мультиконформационного моделирования пространственной формы молекулы// Журн. структ. химии.- 2002,- Т. 43,- № 6.- С. 1120 1127.

190. Гришина М.А., Барташевич Е.В., Потемкин В.А., Белик А.В. Генетический алгоритм для прогноза строения и свойств молекулярных агломератов в органических веществах// Журн. структ. химии,- 2002,- Т. 43,- № 6.- С. 1128 1133.

191. Потемкин В.А., Арсламбеков P.M., Барташевич Е.В., Гришина М.А., Белик А.В., Перспикаче С., Гуччионе С. Мультиконформационный метод анализа биологическойактивности молекулярных структур// Журн. структ. химии.- 2002.- Т. 43.- № 6.- С. 1134 -1138.

192. Mikuchina К., Potemkin V., Grishina М., Laufer S. 3D QSAR analysis and pharmacophore modelling of p38 MAP kinase inhibitors using BiS algorithm// Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.- 2002.- Vol. 335,- N 1,- P. C74.

193. Потемкин B.A., Гришина M.A., Федорова O.B., Русинов Г.Л. , Овчинникова И.Г., Ишметова Р.И. Теоретическое исследование противотуберкулезной активности мембранотропных подандов// Хим.-фарм. журн,- 2003.- Т. 37.- № 9.- С. 17-21.

194. Гришина М.А., Потемкин В.А., Микушина K.M., Пожиленкова Г.В., Лауфер С. Комбинированный подход к анализу биологической активности соединений// Биомедицинская химия.- 2004. Т. 50.- Прил. № 1.- С. 68 76.

195. Погребной A.A., Рябинин В.Е., Барташевич Е.В., Гришина М.А., Потемкин В.А. Подход к отбору веществ с заданными метаболическими свойствами// Биомедицинская химия.- 2004. Т. 50,- Прил. № 1.- С. 77 84.

196. Потемкин В.А., Гришина М.А., Барташевич Е.В., Зракова Т.Ю., Погребной A.A. Моделирование взаимодействий изоформы 2Е1 цитохрома Р450 человека с субстратами// Биофизика,- 2005.- Т. 50,- № 3,- С. 418 422.

197. Гришина М.А., Погребной A.A., Потемкин В.А., Зракова Т.Ю. Теоретическое исследование субстратной специфичности изоформ цитохрома Р450// Хим.-фарм. журн.-2005,-Т. 39.-№ 10,- С. 3-7.

198. Потемкин В.А., Гришина М.А., Барташевич Е.В. Моделирование ориентации молекул лекарственных средств в полости рецептора в рамках алгоритма BiS// Журнал структурной химии. 2007.-48,-N 1,- с. 153-158.

199. Grishina M.A., Bartashevich E.V., Pereyaslavskaya E.S. and Potemkin V.A. A Novel Techniques for Virtual Discovery for Study of Multistage Bioprocesses// Drugs of the Future.2007,- Vol. 32, Suppl. A.- P. 27.

200. Pereyaslavskaya E.S., Potemkin V.A., Grishina M.A., Bartashevich E.V. The analysis of pharmacophoric parts of DHFR inhibitors using 3D-QSAR algorithm BiS/MC and X-ray data// Drugs of the Future.- 2007.- Vol. 32, Suppl. A.- P. 87.

201. Grishina M.A., Potemkin V.A. A novel approach to pattern recognition for drugs// Drugs of the Future.- 2007,- Vol. 32, Suppl. A.- P. 112.

202. Potemkin V. A novel technique for virtual discovery for study of multistage bioprocesses// 234th ACS National Meeting.- Boston, August 19-23, 2007.- Book of Abstr.- P. COMP253.

203. Гришина M.A., Потемкин B.A., Матерн А.И. Теоретическое исследование реакций окисления акриданов// Журн. структ. химии.- 2008.- Т. 49,- № 1,- С. 13 18.

204. Potemkin V.A., Grishina М.А. A new paradigm for pattern recognition of drugs. Journal of Computer Aided Molecular Design. 2008.- 22.- P. 489-505.

205. Гришина M.A., Потемкин B.A. GonGO N 2007614593 зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 31 октября 2007 г., заявка N 2007613592 от 7 сентября 2007 г.

206. Гришина М.А., Потемкин В.А. РгоК N2008610190, зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 9 января 2008 г., заявка N 2007613591 от 7 сентября 2007 г.

207. Гришина М.А., Потемкин В.А. BiS/MC (multi-conformational), зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 18 февраля 2008 г., заявка N 2007613594 от 7 сентября 2007 г.

208. Гришина М.А., Потемкин В.А., Погребной А.А., Ившина Н.Н. Исследование конформационных состояний субстратов изоформы ЗА4 цитохрома Р450 // Биофизика.2008. Т.53. - Вып.5. - С.758-765.

209. Potemkin V., Grishina М. Princiles for 3D/4D QSAR classification of drugs // Drug discovery today.- 2008,- Vol.13. N21/22.-P. 952-959.

210. Potemkin V, Pogrebnoy A., Grishina M. A Technique for Energy Decomposition in the Study of "Receptor-Ligand" Complexes //Journal of Chemical Information and Modeling -2009,- Vol. 49.- № 6,- P. 1389 1406

211. Potemkin V., Galimova O., Grishina M. Cinderella's Shoe for virtual drug discovery screening and design// Drugs of the Future. 2010.- Vol. 35.-P. 14-15.

212. Grishina M., Potemkin V. Electron-nuclear quintessence of drugs therapeutic action. Drugs of the Future. 2010,- Vol. 35.-P. 130-131.

213. Afonkina E., Palko N., Toreeva N., Potemkin V., Grishina M. Restricted docking of the DHFR inhibitors to the DHFR receptor. Drugs of the Future. 2010. Vol. 35. P. 182.

214. Афонькина E.C. Потемкин B.A., Гришина M.A. Теоретическое исследование реакции несимметричных 3,6-дизамещённых сим-тетразинов с некоторыми енаминами// Химия гетероциклических соединений,- 2010.-Т. 518,- N 8. Р. 1217 - 1222.

215. Гришина М.А., Потемкин В.А., Погребной А.А., Сысаков Д.А. Моделирование комплексов субстратов с цитохромом Р450 2С9. -2010. Т. 44.- N 5.- с. 16-20.

216. Гришина M.A., Матвеев Г.А., Потемкин В.А. BiSp N 2010615221 зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 13 августа 2010 г.

217. Потемкин В.А., Матвеев Г. А., Гришина M.A. CiSp N 2010615222 зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 13 августа 2010 г.

218. B.Г.Карцева, Г.А.Толстикова.- Т. 2,- М., 2001,- С. 85

219. Sinyaev A.A., Grishina M.A., Potemkin V.A. Theoretical study of solvent influence on the regiospecificity of the reaction of 3-phenyl-s-tetrazine with ketene-N,N-aminal// ARKIVOC.- 2004.- V. XI.- P. 43 52.

220. Потемкин В.А., Гришина М.А., Барташевич Е.В. Комбинированная вычислительная 3D-QSAR технология BiS// Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных задач (Сессия ИВТН-2004). Сборник материалов.- М., 2004,- С. 24.

221. Гришина M.A., Потемкин В.А., Переяславская E.C., Барташевич Е.В., Русинов В.Л. Моделирование взаимодействий противовирусных препаратов с нейраминидазой гриппа

222. А// Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных научных задач (Сессия ИВТН-2006). 24 ноября 2006.- Тез. докл. М., 2006.- С. 13.

223. Потемкин В.А., Гришина М.А. "Башмачок Золушки" для моделирования биологического действия лекарственных средств// XIV Симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул.- Челябинск, 15-21 июня 2008.- Тез. Докл.-Челябинск, 2008,- С. 30.

224. Гришина М.А., Погребной A.A., Потемкин В.А. Моделирование комплексов веществ с изоформой За4 цитохрома Р450// XIV Симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул.- Челябинск, 15-21 июня 2008.- Тез. Докл.-Челябинск, 2008.- С. 129.

225. Афонькина Е.С., Потемкин В.А., Гришина М.А., Русинов Г.Л., ФедороваО.В. Ингибиторы дигидрофолатредуктазы как про-лекарства// XI конференция по органической химии Екатеринбург, 23 - 29 ноября 2008 - Тез. Докл.- Екатеринбург, 2008,-С. 44.

226. Афонькина Е.С., Потемкин В.А., Гришина М.А., Русинов Г.Л., ФедороваО.В. Ингибиторы дигидрофолатредуктазы как про-лекарства. В сб. XI конференция по органической химии Екатеринбург, 2008 - С. 252 - 254.

227. Grishina, М.А., Potemkin, V.A ConGO: a new paradigm for pattern recognition of drug electronic structure// Proceedings of the Conference "Screening, MedChem and ADMET Europe 2008".- Stockholm, 19-20 February, 2008.- P. 18.

228. Potemkin, V.A., Grishina, M.A., Geronikaki, A. Cinderella's shoe for biological action modeling// Proceedings of the Conference "Screening, MedChem and ADMET Europe 2008".-Stockholm, 19-20 February, 2008.-P. 27.

229. Potemkin, V., Grishina, M., Toreeva, N., Galimova, O. Drugs Transformations on the way to Their Therapeutic Mission: In Silico Study. Proceedings of the Conference "ADMET Europe-2010".- Munich, Germany, 8-9 April, 2010.- P. 26.

230. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z„ Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H„ Shindyalov I.N., Bourne P.E. (2000), The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28, 235-242.

231. Pappu R.V., Hart R.K., Ponder J.W. Analysis and Application of Potential Energy Smoothing and Search Methods for Global Optimization // J.Phys.Chem.B.-1998.-V. 102.- N 48,-pp. 9725 9742.

232. Griewank A. O. Generalized Descent for Global Optimization // J. Opt. Theor. Appl.-1981,- N 34.-pp. 11-39.

233. Butler R. A. R., Slaminka E. E. An Evaluation of the Sniffer Global Optimization Algorithm Using Standard Test Functions // J. Comput. Phys.- 1993.-N. 99.- 28-32.

234. J. W. Rogers and R. A. Donnelly, Potential Transformation Methods for Large-Scale Global Optimization, SIAM J. Optim.- 1995.-N 5.-pp. 871-891.

235. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Велик А.В. Новые представления об объемной форме молекул// Журн. общ. химии.- 1995.- Т. 65.- № 2,- С. 205- 208.

236. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Велик А.В. Новые подходы к прогнозу термодинамических параметров веществ по молекулярным данным// Журн. физ. химии.-1996,- Т. 70.-№ 3.-С. 448 452.

237. Mortier W.J., Van Genechten К., Gasteiger J. Electronegativity equalization: application and parametrization//J. Am. Chem. Soc.- 1985.- V. 107.- P. 829 835.

238. Велик А.В., Потемкин B.A., Белоусов Д.В. Новый индекс, позволяющий определить направление перегруппировки Боултона-Катрицкого// Изв. вузов. Химия и хим. технология,- 1992.- Т. 35,- № 3,- С. 49 52.

239. Порай-Кошиц М.А., Кузьмин B.C. О связи между молекулярной структурой и плотностью органического вещества// Докл.АН СССР.- 1991.- Т. 317.- N 5.- С. 1148-1149.

240. Cody, V., Galitsky, N., Lufit, J.R., et. al. Comparison of ternary complexes of pheumocystis carinii and wild-type human dihydrofolate reductase with a novel classical antitumor furo2,3-d.pyrimidine antifolate // Acta Crystallogr. 1997. 53D. 638 p.

241. Lewis, W.S., Cody, V., Galitsky, N., et. al. Methotrexate-resistant variants of human dihydrofolate reductase with substitutions of leucine 22. Kinetics, crystallography, and potential as selectable markers // J. Biol. Chem. 1995. № 270. 5057p.

242. Chunduru, S.K., Cody, V., Lufit, J.R., et. al. Methotrexate-resistant variants of human dihydrofolate reductase. Effects of phe31 substitutions // J. Biol. Chem. 1994. № 269. 9547p.

243. Cody, V., Lufit, J.R., Ciszak, E., Kalman, T.I., Freisheim, J.H. Crystal structure determination at 2.3 A of recombinant human dihydrofolate reductase ternary complex with NADPH and methotrexate-gamma-tetrazole // Anti-cancer Drug. 1992. № 7. 483p.

244. Bystroff, C., Kraut, J. Crystal structure of unliganded Escherichia coli dihydrofolate reductase. Ligand-induced conformational changes and cooperativity in binding // Biochemistry. 1991. №30. 2227p.

245. Bystroff, C., Oatley, S.J., Kraut, J. Crystal structures of Escherichia coli dihydrofolate reductase: the NADP+ holoenzyme and the folate. NADP+ ternary complex. Substrate binding and a model for the transition state. Biochemistry. 1990. № 29. 3263p.

246. Cosgrove, D.A.; Bayada, D.M.; Johnson, A.P. A novel method of aligning molecules by local surface shape similarity. J. Comput.-Aided Mol. Design. 2000, 14, 573-591.

247. Chloe E.A., Johnson E.F., Williamson J., et. al. Probing Electrostatic Channeling in Protozoal Bifunctional Thymidylate Synthase-Dihydrofolate Reductase Using Site-directed Mutagenesis // Jourmal of Biological Chemistry. 2003. № 31. P. 28901-28911.

248. Шварцман Я.С., Иванннков Ю.Г. Вернется ли "испанка"?// В мире науки. 1991. N 12. С.88-99.

249. Fundamental Virology. Chief editors: Bernard N.Fields, M.D,David M., Knipe Ph.D., New York: Raven Press, 1986.

250. Маренникова С.С. Патогенные для человека вирусы. М.: Медицина, 1998.

251. Wang, Z.; Canagarajah, B.J.; Boehm, J.C.; Kassisa, S.; Cobb, M.H.; Young, P.R.; Abdel-Meguid, S.; Adams, J.L.; Goldsmith, E.J. Structural basis of inhibitor selectivity in MAP kinases. Structure 1998, 6, 1117-1128.

252. Lewis D.F., Lake B.G. // Xenobiotica. 1996. - 26, N 7. - P. 723 - 753.

253. Lewis D.F., Eddershaw P.J., Dickins M., et al. // Chem. Biol. Interact. 1998. - 115, N 3.-P. 175- 199.

254. Iori F., da Fonseca R., Ramos M.J., Menziani M.C. // Bioorg. Med. Chem. 2005. - 13, N 14.-P. 4366-4374.

255. Белкина H.B., Скворцов B.C., Иванов A.C., Арчаков А.И. // Вопр. мед. хим. 1998. -44, №5.-С. 464-473.

256. Tu Y., Deshmukh R., Sivaneri M„ Szklarz G.D. // Drug Metab. Dispos. 2008. - 36, N 11.-P. 2371 -2380.

257. Sansen S., Yano J.K., Reynald R.L., et al. // J. Biol. Chem. 2007. - 282, N 19. - P. 14348- 14355.

258. Smith T.J., Guo Z., Guengerich F.P., Yang C.S. // Carcinogenesis. 1996. - 17, N 4. - P. 809-813.

259. Patten C.J., Thomas P.E., Guy R.L., et al. // Chem. Res. Toxicol. 1993. - 6, N 4. - P. 511-518.

260. Gallagher E.P., Kunze K.L., Stapleton P.L., et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. -141, N2.-P. 595-606.

261. Olesen O.V., Linnet K. // Pharmacology. 1997. - 55, N 5. - P. 235 - 243.

262. Yoshii K., Kobayashi K., Tsumuji M., et al. //Life. Sci. 2000. 67, N 2. - P. 175 - 184.

263. Shou M„ Korzekwa K.R., Brooks E.N., et al. // Carcinogenesis. 1997. - 18, N 1. - P. 207-214.

264. Nakajima M., Kobayashi K., Shimada N., et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. - 46, N l.-P. 55-62.

265. Coleman T., Ellis S.W., Martin I.J., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - 277, N 2. -P. 685-690.

266. Miners J.O., Coulter S., Tukey R.H., et al. // Biochem. Pharmacol. 1996. - 51, N 8. - P. 1003- 1008.

267. Tracy T.S., Marra C„ Wrighton S.A., et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. - 52, N 4. -P. 293-298.

268. Olesen O.V., Linnet K. // Drug. Metab. Dispos. 1997. - 25, N 6. - P. 740 - 744.

269. Venkatakrishnan K., von Moltke L.L., Greenblatt D.J. // J. Pharm. Sci. 1998. - 87, N 12.-P. 1502- 1507.

270. Zhang Q.Y., Dunbar D., Kaminsky L. // Drug. Metab. Dispos. 2000. - 28, N 3. - P. 292 -297.

271. Zhao G., Allis J.W.//Chem. Biol. Interact. 2002. - 140, N 2. - P. 155- 168.

272. Khojasteh-Bakht S.C., Chen W., Koenigs L.L., et al. // Drug. Metab. Dispos. 1999. -27, N5.-P. 574-580.

273. Bournique B., LambertN., Boukaiba R., Martinet M. //Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. -52,N l.-P. 53 -63.

274. F.P. Guengerich, A.D. Vaz, G.N. Raner, et al., Mol. Pharmacol., 51, 147- 151 (1997).

275. Kudo, S.; Okumura, H.; Miyamoto, G.; Ishizaki, T. Cytochrome P-450 Isoforms Involved in Carboxylic Acid Ester Cleavage of Hantzsch Pyridine Ester of Pranidipine. Drug Metab. Dispos. 1999, 27, 303-308.

276. Patten, C.J.; Thomas, P.E.; Guy, R.L.; Lee, M.; Gonzalez, F.J.; Guengerich, F.P.; Yang,

277. C.S. Cytochrome P450 enzymes involved in acetaminophen activation by rat and human liver microsomes and their kinetics. Chem. Res. Toxicol. 1993, 6, 511-518.

278. Wienkers, L.C.; Steenwyk, R.C.; Sanders, P.E.; Pearson, P.G. Biotransformation of tirilazad in human: 1. Cytochrome P450 3A-mediated hydroxylation of tirilazad mesylate in human liver microsomes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 277, 982-990.

279. Ghosal, A.; Satoh, H.; Thomas, P.E.; Bush, E.; Moore, D. Inhibition and kinetics of cytochrome P4503A activity in microsomes from rat, human, and cdna-expressed human cytochrome P450. Drug. Metab. Dispos. 1996, 24, 940-947.

280. Rochat, B.; Amey, M.; Gillet, M.; Meyer, U.A.; Baumann, P. Identification of three cytochrome P450 isozymes involved in N-demethylation of citalopram enantiomers in human liver microsomes. Pharmacogenetics, 1997, 7, 1-10.

281. Ishiguro, N.; Senda, C.; Kishimoto, W.; Sakai, K.; Funae, Y.; Igarashi, T. Identification of CYP3A4 as the predominant isoform responsible for the metabolism of ambroxol in human liver microsomes. Xenobiotica, 2000, 30, 71-80.

282. Olesen, O.V.; Linnet, K. Metabolism of the tricyclic antidepressant amitriptyline by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes. Pharmacology, 1997, 55, 235-243.

283. Haaz, M.C.; Rivory, L.; Richa, C.; Vernillet, L.; Robert, J. Metabolism of CPT-11 by Human Hepatic Microsomes: Participation of Cytochrome P-450 3A and Drug Interactions. Cancer. Res. 1998, 58, 468-472.

284. Koudriakova, T.; Iatsimirskaia, E.; Utkin, I.; Gangl, E.; Vouros, P.; Storozhuk, E.; Orza,

285. Yaich, M.; Popon, M.; Madard, Y.; Aigrain, E.J. In-vitro cytochrome P450 dependent metabolism of oxybutynin to N-deethyloxybutynin in humans. Pharmacogenetics 1998, 8, 449451.

286. Dupont, I.; Berthou, F.; Bodenez, P.; Bardou, L.; Guirriec, C.; Stephan, N.; Dreano, Y.; Lucas, D. Involvement of cytochromes P450 2E1 and 3A4 in the 5-hydroxylation of salicylate in humans. Drug. Metab. Dispos. 1999, 27, 322-326.

287. Tracy, T.S.; Korzekwa, K.R.; Gonzalez, F.J.; Wainer, I.W. Cytochrome P450 isoforms involved in metabolism of the enantiomers of verapamil and norverapamil. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999, 47, 545-552.

288. Zhang, Q.Y.; Dunbar, D.; Kaminsky, L. Human cytochrome P-450 metabolism of retinals to retinoic acids. Drug. Metab. Dispos. 2000, 28, 292-297.

289. Tang, C.; Shou, M.; Mei, Q.; Rushmore, T.H.; Rodrigues, A.D. Major role of human liver microsomal cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) in the oxidative metabolism of celecoxib, a novel cyclooxygenase-II inhibitor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 453-459.

290. Molden, E.; Asberg, A.; Christensen, H. Desacetyl-Diltiazem Displays Severalfold Higher Affinity to CYP2D6 Compared with CYP3A4. Drug Metab. Dispos. 2002, 30, 1-3.

291. Zhou, Q.; Yao, T.W.; Yu, Y.N.; Zeng, S. Stereoselective metabolism of propafenone by human liver CYP3A4 expressed in transgenic Chinese hamster CHL cells lines. Acta Pharmacol. Sin. 2001, 22, 944 948.

292. Zhao, G.; Allis, J.W. Kinetics of bromodichloromethane metabolism by cytochrome P450 isoenzymes in human liver microsomes. Chem. Biol. Interact. 2002, 140, 155-168.

293. Zhang, W.; Ramamoorthy, Y.; Tyndale, R.F.; Sellers E.M. Interaction of buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine with cytochromes p450 in vitro// Drug Metab. Dispos. 2003,- Vol.31.- P. 768-772.

294. Wang, R.W.; Newton, D. J.; Scheri, T. D.; Lu, A. Y. H. Human cytochrome P450 3A4-catalyzed testosterone 6(3-hydroxylation and erythromycin N-demethylation: competition during catalysis// Drug Metab. Dispos.- 1997,- Vol. 25,- P. 502-507.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.