Анализ и математическое моделирование распространения ВИЧ-инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Носова, Екатерина Александровна

• Носова, Екатерина Александровна
• кандидат физико-математических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Носова, Екатерина Александровна

Содержание

Введение

Глава 1. Краткие сведения о ВИЧ-инфекции

1.1. Патогенез и естественное течение инфекции

1.2. Эпидемиология и контроль распространения

1.3. Классификация моделей распространения ВИЧ-инфекции

1.4. Обзор работ по моделированию распространения ВИЧ-инфекции

Выводы

Глава 2. Анализ данных о ВИЧ-инфекции в России

2.1. Особенности распространения ВИЧ-инфекции в России

2.2. Характер и источники данных

2.3. Индекс риска инфицирования

2.4. Классификация регионов России по способу формирования групп риска ВИЧ-инфекции

Выводы

Глава 3. Математическая модель и ее исследование

3.1. Модель процессов социальной дезадаптации и распространения ВИЧ-инфекции

3.2. Корректность постановки задачи для моделей распространения ИППП в популяции с п группами риска и динамическим риском инфицирования

3.3. Анализ чувствительности функционалов от решения к малым возмущениям параметров модели распространения ИППП в популяции с п группами риска и динамическим риском инфицирования методом

сопряженных уравнений

3.4. Аналитические свойства модели распространения ВИЧ-инфекции в результате социальной дезадаптации

Выводы

Глава 4. Результаты моделирования на данных по России

4.1. Проблема оценки параметров модели

4.2. Подмодель социальной дезадаптации

4.3. Оценка параметров инфицирования и начальных условий

4.4. Чувствительность эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели

4.5. Результаты моделирования и классификация регионов России

Выводы

Заключение

Литература

Приложения

Приложение А. Показатели, использованные при анализе данных о распространении ВИЧ-инфекции в России

Приложение Б. Классификация регионов России

Приложение В. Оценка параметров модели по данным статистики

Приложение Г. Чувствительность эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели

Приложение Д. Функции для расчетов прогноза и анализа чувствительности модели в МАТЬАВ

Список использованных сокращений

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

ЛЖВС - люди, живущие с ВИЧ/СПИД

ФГБУ ЦНИИОИЗ — Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» UNAIDS - The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS CDC- Communicable Disease Center ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ООН — Организация Объединенных Наций

МКБ -10 - Международная классификация болезней X редакции

ПИН — потребители инъекционных наркотиков

КСР - работники коммерческого секса

МСМ - мужчины практикующие секс с мужчинами

ПАВ - психоактивные вещества

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

АРВТ - антиретровирусная терапия

К. с. - константа скорости

У. с. - удельная скорость

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и математическое моделирование распространения ВИЧ-инфекции»

Введение

Актуальность работы. Инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, является социально-опасным заболеванием. Масштабы эпидемии ВИЧ-инфекции на сегодняшний день относительно невелики (во всем мире инфицировано около 70 млн. человек), но ежегодная заболеваемость высока (до 3 млн. новых случаев в год). При этом поражается трудоспособное население фертильного возраста (20-30 лет). ВИЧ-инфекция неизлечима и без поддерживающей терапии через 7-10 лет приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и гибели. Таким образом, распространение ВИЧ может привести к серьезным экономическим и демографическим потерям.

ВИЧ-инфекция распространяется по территории Земли неравномерно. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) классифицирует эпидемию ВИЧ в одних странах как генерализованную, когда угроза инфицирования высока для основной части населения, в других отмечается концентрация заболевания в отдельных группах населения, в третьих - процесс распространения настолько замедлен, что эпидемия классифицируется как низкоуровневая.

Одним из факторов, объясняющих неоднородное распространение ВИЧ-инфекции, является время проникновения возбудителя в популяцию. В странах Южной Африки и Юго-Восточной Азии ВИЧ появился, по-видимому, значительно раньше, чем в остальном мире и долгое время не подвергался никакому контролю со стороны общества. Накоплена обширная база данных о развитии эпидемии в этих регионах.

В то же время, пример таких крупных государств как Россия и США показывает, что не только время проникновения ВИЧ на территорию влияет на характер течения эпидемии. В одном государстве распространённость инфекции в регионах может отличаться в сотни раз - от 10 до 1000 случаев на 100 000 населения. Следовательно, локальные, региональные факторы

оказывают существенное влияние на распространение инфекции. Описание и оценка вклада этих факторов является важной задачей эпидемиологии.

При предположении, что свойства вируса и восприимчивость хозяев одинаковы на всей территории, пути и темп распространения ВИЧ определяются поведением индивидов. Важную роль в эпидемической динамике заболевания, вызванного этим вирусом, играют социальные и демографические характеристики населения, а в некоторых случаях и географические особенности территории проживания. Наличие подобных факторов в механизмах формирования эпидемии делает невозможным использование одних и тех же математических моделей и одинаковых значений параметров для прогноза ситуации в разных регионах мира и требует применения разных стратегий противодействия.

Рекомендации и прогнозы ведущих зарубежных организаций (ВОЗ, ООН) по построению программ противодействия распространению ВИЧ-инфекции на территории России, как правило, опираются на оценки, полученные с помощью математических моделей, разработанных для стран Африки. Уровень относительной заболеваемости в Африке и Восточной Европе (соответственно 0,08 и 0,09 новых случаев в год на 1 одного инфицированного по данным ХЖАГОБ), хорошо отработанная на данных африканских исследований модель распространения ВИЧ-инфекции позволяют зарубежным экспертам распространять результаты на другие развивающиеся страны. Однако, некоторые виды воздействий, обоснованные таким образом не оправдали ожидаемых результатов.

Обзор литературы, содержащей математические модели распространения ВИЧ-инфекции, показал, что ни в одной из опубликованных моделей не рассматриваются механизмы формирования групп риска ВИЧ-инфекции и не исследовано влияние этого процесса на распространение инфекции. При этом наблюдения свидетельствуют о том, что в большинстве случаев ВИЧ-инфекция сосредоточена в группах риска.

Еще одним недостатком рассмотренных моделей является методика их идентификации. Эти модели требуют проведения специальных исследований для калибровки параметров на реальных данных и, поэтому, являются зависимыми от условий организации исследования.

Ни в одной из работ не рассматривается распространение ВИЧ-инфекции в России и не предложен подход к применению результатов моделирования для анализа эпидемиологических процессов на указанной территории. Поэтому применение этих моделей для систематического мониторинга и оценки эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции в России затруднительно.

Таким образом, актуальна разработка методики анализа и прогноза процессов распространения ВИЧ-инфекции в России, которая включала бы в себя алгоритм классификации регионов России по факторам формирования групп риска ВИЧ-инфекции, математическую модель, позволяющую объяснить наблюдаемые различия распространенности и заболеваемости ВИЧ-инфекцией в регионах РФ и исследовать эффективность противоэпидемического воздействия на отдельные части популяции, а также алгоритм идентификации модели и метод оценки чувствительности эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров модели.

Цели диссертационной работы

1. Выделение и количественная оценка факторов, определяющих региональные различия в уровнях заболеваемости ВИЧ.

2. Разработка и исследование модели прогноза распространения ВИЧ-инфекции в популяции, учитывающая динамику численности групп риска.

3. Разработка метода оценки параметров модели.

4. Анализ чувствительности эпидемиологических показателей к ошибкам оценки параметров модели.

Объект исследования - социально и биологически детерминированные группы населения с различной скоростью инфицирования ВИЧ. Предмет исследования - статистические региональные данные, математическая модель распространения ВИЧ в результате социальной дезадаптации. Методы исследования. При выполнении работы использовались: методы корреляционного и регрессионного анализа, математического моделирования, оптимизации, сопряженных уравнений.

Научная новизна работы. Настоящая работа является одной из первых, посвященных анализу факторов, влияющих на распространение ВИЧ-инфекции в России. К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести:

• предложена и исследована модель прогноза распространения ВИЧ-инфекции в популяции, учитывающая динамику численности групп риска и процессы социальной дезадаптации населения;

• разработана методика и получены оценки параметров модели эпидемического процесса по данным государственного статистического наблюдения;

• предложен способ оценки регионального риска инфицирования ВИЧ на основе социально-экономических показателей территории;

• предложена классификация регионов России по способу формирования групп риска распространения ВИЧ-инфекции.

Практическая ценность работы. Разработанный подход к анализу и прогнозированию динамики эпидемии ВИЧ-инфекции позволяет строить прогноз ее развития и проводить количественную оценку эффективности противодействия с учетом неоднородности регионов России по механизмам формирования групп риска.

На защиту выносятся следующие результаты и положения

1. Разработан метод оценки параметров модели распространения ВИЧ-инфекции по региональным статистическим данным и экспертным оценкам.

2. Для систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих распространение ИППП в популяции с п группами риска с учетом динамики их численности, получены формулы для оценки чувствительности функционалов от решений к малым возмущениям параметров модели методом сопряженных уравнений.

3. Проведено исследование модели:

• построен прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции в 6 регионах Российской Федерации,

• проведена оценка чувствительности эпидемиологических показателей для модели методом сопряженных уравнений и статистическим методом.

4. Проведен анализ данных о распространении ВИЧ-инфекции на территории России и факторах, влияющих на процесс:

• построен индекс риска инфицирования ВИЧ,

• построена классификация регионов России.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях:

• «Математика, компьютер, образование» г. Пущино 19-24 января 2009 г. и 28 января - 2 февраля 2013 г.,

• «Математические модели и численные методы в биоматематике» г. Москва 11-12 октября 2012 г.;

• «European Conference on Mathematical and Theoretical Biology» г. Краков (Польша) 28 июня - 2 июля 2011 г.,

• «Математические идеи П. Л. Чебышёва и их приложения к современным проблемам естествознания» г. Обнинск 14-18 мая 2011 г.,

• «СПИД, рак и общественное здоровье» г. Санкт-Петербург 24-26 мая 2010 г.,

• «Математика, информатика, их приложения и роль в образовании» г. Москва 14-18 декабря 2009 г.,

• «Новые алгебро-логические методы решения систем уравнений в алгебраических системах» г. Омск 16-22 августа 2009 г.,

и семинарах:

• «Математическое моделирование и системная биология» г. Москва 23 ноября 2010 г. (ИЛУ РАН и ИВМ РАН),

• «Рабочий семинар сектора биоинформатики и биофизики сложных систем» г. Москва 27 сентября 2012 г. (МГУ им. М. В. Ломоносова). Работа выполнялась при поддержке гранта РФФИ 09-01-00098а, проекта

ПРООН №ШБР/212/2007.

Область исследования. Содержание диссертации соответствует Паспорту специальности 05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ» (физико-математические науки). Область исследования соответствует п. 1 «Разработка новых математических методов моделирования объектов и явлений»; п. 5 «Комплексные исследования научных и технических проблем с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента»; п. 7 «Разработка новых математических методов и алгоритмов интерпретации натурного эксперимента на основе его математической модели».

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Из них 5 в журналах из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК [1 - 5]. Общий объем публикаций 136 страниц. Из них лично автору принадлежат 106 страниц.

Личный вклад автора Основные результаты по теме диссертации получены лично автором. Сбор данных для анализа распространения ВИЧ-инфекции на территории России, разработка метода идентификации параметров модели, настройка модели на региональные данные осуществлены лично автором. Разработка индекса риска инфицирования ВИЧ и классификации регионов России, исследование чувствительности решения модели к малым возмущениям параметров проведены автором совместно с соавторами работ, в которых они опубликованы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы и пяти приложений. Объем диссертации составляет 116 страниц (из них 10 занимают приложения). Кроме основного текста диссертация содержит 18 рисунков, 27 таблиц (из них 7 в приложениях) и список литературы из 55 наименований.

Краткая аннотация диссертации по главам.

Первая глава носит вводно-обзорный характер. В первых двух параграфах описываются современные представления о патогенезе, иммунологических аспектах, эпидемиологии и методах контроля распространения ВИЧ-инфекции. Рассмотрены основные проблемы динамики ВИЧ-инфекции и оценки эффективности противоэпидемических мероприятий, связанные с ними задачи для математического моделирования. Два последующих параграфа посвящены классификации и обзору наиболее значимых работ по математическому моделированию эпидемиологии ВИЧ-инфекции.

Вторая глава посвящена анализу данных о распространении ВИЧ-инфекции в России и факторах влияющих на этот процесс. В первых двух параграфах, приведены краткие сведения о распространении ВИЧ-инфекции в России, источниках и характере данных. Отдельный параграф содержит

процедуру построения индекса риска инфицирования ВИЧ, показана неоднородность территорий РФ по факторам формирования групп риска ВИЧ-инфекции. В четвертом параграфе описана процедура классификации регионов, введено понятие социальной дезадаптации и способ количественной оценки связанных с ней процессов. Результаты проведенного анализа позволили сформулировать модель распространения ВИЧ-инфекции в условиях социальной дезадаптации населения.

Третья глава посвящена построению уравнений модели распространения ВИЧ-инфекции при социальной дезадаптации, исследованию свойств этой модели и анализу чувствительности функционалов от решения к малым возмущениям параметров модели.

В четвертой главе описан метод оценки параметров модели, приведены результаты расчетов прогноза и оценки чувствительности эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров для 6 регионов РФ и их связь с классификацией, полученной в главе 2.

Заключение содержит основные результаты и выводы диссертации.

В приложениях приведены перечень статистических показателей, использованных при анализе данных, классификация регионов РФ, подход к использованию статистических данных для оценки параметров модели, приведены значения изменения эпидемических показателей при малых возмущениях параметров модели, а так же тексты программ для расчетов прогноза эпидемии и оценки чувствительности эпидемиологических показателей в среде МАТЬАВ.

Благодарности.

Автор выражает благодарность руководству и сотрудникам Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения Минздрава РФ за предоставление данных и участие в обсуждении проекта и результатов исследования.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Носова, Екатерина Александровна

Выводы

В первой части настоящей главы описана методика идентификации модели с использованием данных государственной медицинской и демографической статистики, приведены процедуры оценки параметров скрытых процессов, путем решения оптимизационных задач.

Во второй части приведены основные результаты анализа чувствительности эпидемиологических показателей к малым возмущениям параметров. Указаны параметры управления и их роль в эпидемическом процессе.

Третья часть настоящей главы посвящена обсуждению результатов моделирования для 6 регионов России и их связи с классификацией регионов по способам формирования групп риска, предложенной в главе 2.

Среди результатов исследования можно отметить следующие.

• Модель и предложенная процедура идентификации хорошо описывают реальные данные.

• Результаты анализа чувствительности эпидемиологических показателей методом сопряженных уравнений и методом регрессионного анализа согласуются.

• Регионы России классифицируются по фазам эпидемии. Предположение о существовании двух типов концентрированной фазы эпидемии ВИЧ-инфекции на территории России неверно.

• Выявлены региональные различия влияния процессов социальной дезадаптации на эпидемиологические показатели ВИЧ-инфекции. Установленные закономерности согласуются с предложенной классификацией регионов.

Заключение

Настоящая диссертация посвящена анализу и моделированию распространения ВИЧ-инфекции. Основной проблемой в этой области является изучение влияния структуры популяции на динамику эпидемических процессов. Исследовано распространение ВИЧ-инфекции на территории России. Основные научные результаты настоящей работы приведены ниже.

1. Разработан метод оценки параметров модели распространения ВИЧ-инфекции по региональным статистическим данным и экспертным оценкам.

2. Для систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих распространение ИППП в популяции с п группами риска с учетом динамики их численности, получены формулы для оценки чувствительности функционалов от решений к малым возмущениям параметров модели методом сопряженных уравнений.

3. Проведено исследование модели:

• построен прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции в 6 регионах Российской Федерации,

• проведена оценка чувствительности эпидемиологических показателей для модели методом сопряженных уравнений и статистическим методом.

4. Проведен анализ данных о распространении ВИЧ-инфекции на территории России и факторах, влияющих на процесс:

• построен индекс риска инфицирования ВИЧ,

• построена классификация регионов России.

Таким образом, разработан подход к оценке и прогнозированию распространения ВИЧ-инфекции. Результаты работы могут быть использованы для повышения эффективности противоэпидемических мероприятий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Носова, Екатерина Александровна, 2013 год

Литература

1. Nosova Е. A., Romanyukha A. A. Regional index of HIV infection Risk based on factors of social disadaptation II Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling - 2009. V. 24, No. 4, P. 325-340.

2. Романюха А. А., Носова E. А. Модель распространения ВИЧ-инфекции в результате социальной дезадаптации / Управление большими системами. Выпуск 34. М.: ИПУ РАН - 2011. С.227-253.

3. Обухова О. В., Носова Е. А. Оценка потребностей в ресурсах для предотвращения распространения ВИЧ-инфекции II «Финансы и бизнес» М.: Издательство Проспект - 2012, №2, С. 101-110

4. Носова Е. А. Модели контроля и распространения ВИЧ-инфекции. II Математическая биология и биоинформатика. Пущино: Институт математических проблем биологии Российской академии наук. - 2012. Т. 7, № 2, С. 632-675

5. Носова Е. А., Романюха А. А. Математическая модель распространения ВИЧ-инфекции и динамики численности групп риска // Математическое моделирование. - 2013, Т. 25, № 1, С. 45-64

6. Носова Е. А., Обухова О. В., Романюха А. А. Распространение ВИЧ и социальная дезадаптация населения России II Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье» СПб.: ННИУ "Биомедицинский центр". - 2010, Т. 14, №2(24), С. 13-32

7. Стародубов В. И., Обухова. О. В., Носова Е. А. Применение инструментов статистического наблюдения для оценки зависимости объемов финансирования и эпидемиологических данных по ВИЧ-инфекции в РФ II «Экономика региона» Екатеринбург: Институт экономики УрО РАН - 2009, 1(17), С. 22-27

8. Авилов К.К., Романюха A.A. Математическое моделирование процессов распространения туберкулеза и выявления больных // Автоматика и телемеханика. 2007, Т. 9, С. 145-160.

9. Агошков В. И., Владимиров B.C. и др. Метод сопряженных уравнений и анализ сложных систем. II Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования. Т. 1.: Вычислительная математика - М.: Наука, 2005.

Ю.Андерсон Р. М., Мэй Р. М. Инфекционные болезни человека: динамика и контроль - М.: Мир, «Научный мир», 2004, 784 с.

П.Денисов Б. П., Сакевич В. И. Динамика эпидемии ВИЧ/СПИД II Социологические исследования - 2004, № 1, С. 75-85

12. Денисов Б. П., Сакевич В. И. Прогноз возможных демографических последствий эпидемии ВИЧ/СПИДа в РФ II Проблемы прогнозирования - 2005, №5, С. 149-160

13.Малый В. П. ВИЧ. СПИД. Новейший медицинский справочник. — М.: Эксмо, 2009, 672 с.

14.Марчук Г. И. Сопряженные уравнения. Курс лекций - М.: ИВМ РАН, 2001, 241 с.

15.Марчук Г. И., Нисевич Н. И., Зубикова И. И. Биохимический индекс и оценка функционального состояния печени при вирусном гепатите у детей с

применением математических методов. Применение математических методов в клинической практике. Новосибирск, 1970.

16. Мельниченко О. А. Модель распространения туберкулеза в России: анализ чувствительности II Математическая биология и биоинформатика. Сборник докладов конференции. 2008, С. 196-197.

17. Покровский В. В., Ладная Н. Н., Соколова Е. В., Буравцова Е. В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 33 — М.: ФНМЦ СПИД, 2009, 24 с.

18.Сельцовский А. П., Поляков С. В., Мазус А. И., Кожокин Е. М., Ольшанский А. Я. ВИЧ/СПИД в России: тенденции, проблемы, меры противодействия // Аналитический материал, Москва, 2005, 22 с.

19. Сорокин П. А. Электронный журнал "Исследовано в России", 50, 574-588, 2003.

20. Статистические сборники «Медико — демографические показатели Российской Федерации» 2007-2009 г.г.» М.: Минздравсоцразвития России 2007-2009 г.

21. Статистический сборник «Население России» / ред. А. Е. Суринова, 2009

22. Электронный ресурс. Сайт ЮНЭЙДС. http://unaids.org

23. Электронный ресурс. Сайт Государственной службы статистики, http://gks.ru

24. Электронный ресурс. Сайт CDC. http://www.cdc.gov/nchhstp/healthdisparities/

25.Bacaer N., Pretorius С., Auvert В. An age-structured model for the potential impact of generalized access to antiretrovirals on the South African HIV epidemic II Bulletin of Mathematical Biology, 2010, 19 p.

26. Castillo-Chavez C., Cooke K., Huang W., Levin S. A. On the role of long incubation periods in the dynamics of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) II Journal of Mathematical Biology 1989, No 27, P. 373-398.

27. Cooke K. L., Yorke J. A. Some equations modelling growth processes and gonorrhea epidemics. II Math. Biosci., 1973, 16, P. 75-101.

28. Cowell M. J., Hoskins W. H. AIDS, HIV mortality and life insurance / Actuaries Special Report, 1987.

29. Hendriks J. С. M., Satten G. A., Longini I. M., van Druten H. A. M., Schellekens P. T. A., Coutinho R. A., van Griensven G. J. P. Use of immunological markers and continuous-time Markov models to estimate progression of HIV infection in homosexual men II AIDS, 1996, No. 10, P. 649-656

30. Hendriks J. С. M., Satten G. A., van Ameijden E. J. C., van Druten H. A. M., Coutinho R. A., van Griensven G. J. P. The incubation period to AIDS in injecting drug users estimated from prevalent cohort data, accounting for death prior to AIDS diagnosis II AIDS, 1998, 12, P. 1537-1544

31.Hsieh Y.-H., Cooke K. Behaviour change and treatment of core group and bridge population: its effect on the spread of HIV/AIDS. II IMA J. Math. Appl. Med. Biol. -2000, No. 17, P. 213-241.

32.Hyman J. M., Li J., Stanley E. A. Sensitivity studies of the Differential infectivity and staged progression models for the transmission of HIV / LA-UR-99-2253, 1999, 32 p.

33.Нутап J. M., Li J., Stanley E. A. The differential infectivity and staged progression models for the transmission of HIV II Mathematical Biosciences, 1999, No. 155, P. 77-109

34.Hyman J. M., Li J., Stanley E. A. Modeling the impact of random screening and contact tracing in reducing of spread of HIV II Mathematical Biosciences, 2003, No. 181, P. 17-54

35.Hyman J. M., Li J. The reproductive number for an HIV model -with differential infectivity and staged-progression II Linear algebra and its applications, 2004, No. 398, P. 101-116

36.Jacquez J. A., Simon C. P., Koopman J., Sattenspiel L., Perry T. Modeling and analyzing HIV transmission: the effect of contact patterns. II Mathematical Biosciences 1988, No. 92, P. 119-199

37. Jacquez J. A., Simon C. P. AIDS: the epidemiological significance of two different mean rates of partner change. / IMA preprint series, 1990, No. 668, 10 p.

38. Jacquez J. A., Koopman J. S., Simon C. P., Longini I. M. Role of primary infection in epidemics of HIV infection in gay cohorts II Journal of Acquired Immunodeficiency Syndrome, 1994, No. 7, P. 1169-1184

39. Kretzschmar M., Wiessing L. G. Modeling the spread of HIV in social networks of injecting drug users //AIDS, 1998, No. 12, P. 801-811

40. Law M. G., Prestage G., Grulich A., van de Ven P., Kippax S. Modeling the effect of combination antiretroviral treatments on HIV incidence II AIDS, 2001, No. 15, P. 1287-1294

41. Longini I. M„ Clark W. S., Byers R. H., Ward J. W., Darrow W. W„ Lemp G. F., Hethcote H. W. Statistical analysis of the stages of HIV infection using a Markov model. II Statistics in Medicine 1989, V. 8, P. 831-843

42. Longini I. M., Clark W. S., Karon J. M. Effect of routine use of therapy in slowing the clinical course of human immunodeficiency virus (HIV) infection in a population based cohort. II American Journal of Epidemiology, 1993, V. 137, No. 11, P. 12291240

43.Longini I. M., Satten G. A. Markov chains with measurement error: estimating the 'true' course of a marker ofprogression of human immunodeficiency virus disease // Applied Statistics, 1996, V. 45, No. 3, P. 275-309

44.Marchuk, G., Shutyaev, V. and Bocharov, G. Adjoint equations and analysis of complex systems: Application to virus infection modelling. II Journal of Computational and Applied Mathematics, 2005, V.184, No. 1, P. 177-204.

45.Mathieu E., Loup P., Dellamonica P., Daures J. P. Markov modeling of immunological and virological states in HIV-1 infected patients II Biometrical journal, 2005, V. 47, No 6, P. 834-846

46. Mei S., Sloot P. M. A., Quax R., van de Vijver D., Zhu Y. Complex Agent Networks explaining the HIV epidemic among homosexual men in Amsterdam II arXiv:0812.1155vl, 2008, 9 p.

47. Morris M., Kretzschmar M. Concurrent partnerships and the spread of HIV II AIDS, 1991, No. 11, P. 641-648

48. Nagelkerke N. J. D., Plummer F. A., Holton D., Anzala A. O., Manji F., Ngugi E. N. Moses, S. Transition dynamics of HIV disease in a cohort of African prostitutes: a Markov model approach II AIDS, 1990, No. 4, P. 743-747

49.Nagelkerke N. J. D., Jha P., de Vlas S. J., Korenromp E. L., Moses S., Blanchard J. F., Plummer F. A. Modeling HIV/AIDS epidemic in Botswana and India: impact of interventions to prevent transmission / Bulletin of World Health Organization, 2002, No. 80, P. 89-96

50. Robinson N. J., Mulder D. W., Auvert B., Hayes R. J. Modeling the impact of alternative HIV intervention strategies in rural Uganda II AIDS, 1995, No. 9, P. 1263-1270

51. Simon C. P., Jacquez J. A. Reproduction numbers and the stability of equilibrium of SI models for heterogeneous populations. / IMA preprint series, 1990, No. 669, 56 p.

52. Sloot P. M. A., Ivanov S. V., Boukhanovsky A. V., Van De Vijver D., Boucher C. HIV Population Dynamics on Complex Networks II European Conference on Complex Systems, 2007, P. 1-2

53.Thieme H. R., Castillo-Chavez C. How may infection-age-dependent infectivity affect the dynamics of HIV/AIDS? //SIAM Journal on Applied Mathematics, 1993, V. 53, No. 5, P. 1447-1479

54. Velasco-Hernandez J. X., Brauer F., Castillo-Chavez C. Effects of treatment and prevalence-dependent recruitment on the dynamics of the fatal disease II IMA Journal of Applied Mathematics in Medicine and Biology, 1996, No. 13, P. 175-192

55. Wilson D. P., Kahn J., Blower S. M. Predicting the epidemiological impact of antiretroviral allocation strategies in KwaZulu-Natal: the effect of urban-rural divide IIPNAS, 2006, V. 103 No. 38, P. 14228-14233