Анализ и контроль качества радиофармпрепарата "Альбумин, #299м#1 Тс" и реагента для его получения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Янкова, Виктория Германовна

• Янкова, Виктория Германовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Янкова, Виктория Германовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. J

1.1, Htmcfue понятия и мроекпи, исяммуемые • радио* фармоцевтчсскоА химии, ядерноЛ медицине и в химии белков

6-9J.

1.2. Препараты для радионуклздоого исследования гемодинамики —

IJ. Получение изотопа тсхнеиия-99м (***Тс).

14, Получение РФП с tcxhcuiicm-99m на основе альбумина.

14.1. Методы восстановления *Tc{Vll).

1 4.2. Получение зарубежных РФГ1 с тсхнеиием-99м на основе альбумина.2\

1,4.3. Получение отечественного peoratn для приготовления препарата на основе альбумина, меченного технеинем*99м.

1.5. Методы анализа реагента н РФ!1 на основе альбумина (ТСК-2),,,,,

1.6 Методы анализа реагента н РФ И на основе альбумина

Альвумкн,Тс).~,~„.~------„,„„.„.„,„„,„.„.„„.^.„.„„.„„

1.6 I. Анализ реагента

1.6.2. Тест-методы анализа. t .&3. Стандартизация исходных роетлорои о.вди (П),. .„.„

164, Условия стабилизации олова^П) в (чибааденных растворах.

1 .£.3 Взаимосвязь аналитических показателей качества к клинических требований для РФП. ,6.6. Методы ШЛНП РФП на ос ко не шьбумпа

1.6.7 Краткие выводы к раздел}' 1,6.3$

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.—«.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.---------„,

1 Материалы

2, Методы неследомин* .„„.«,«,„,„„„.„.,.

ГЛАВА 2. АНАЛИЗ РЕАГЕНТА.

2.1. Разработка требований и методик контроля качества реагента.

2-2. Определение альбумина.

2.2.1. Определение альбумина по бнуретоаой реакции.—».

2 2.2. Определение альбумина по собственному поглощению в

УФ области.

2.3. Определение олова(|]).

2.3.1. Спектрофотометрическос определение <мюва(11) по «рсниевой» методике. е онрелеяеиие олон(11) «о «желеяюй»

2.3.3. Спектрофотометрнческос определение оловл(Щ в виде ШЮИ(ГУ)с пнроотехииояим фиолетовым.

2-3,4. Разработка индикаторной трубки для определения олова)II) в

2.3.4.1 Выбор оптимального ГПС в качестве аналитического

2.3.4,2. Подготовка ксерогеля. модифицированного реактивом

2-3.4,3. Определение способа вида пробы и индикаторную трубку.*.

2.3.4.4. Изучен не влияния скорости потока пробы на длину окрашенной томы.

2.3.4.5. Выбор внутреннего диаметра индикаторной трубки,,. , „

2.3.4.6. Определение условий етвбилкмцин расттюрои олом(11).

2.3.4.7- Изучение микина ыеди(Н) иа скорость нелпоммИ иммобилизованного реактива Вавсле раствором ОЛОМ(11).,.»

2.3.4.8, Изучение мшн количества мкмобнликммиого молибдена! VII на глубину восстановления реактива

Вамяе ояомм(11).„.

2.3.4.9, Определение ОЛОМ(11) в решен тс методом индикатор ныл трубок.

2.4. Краткие выводы к главе

ГЛАВА 3 АНАЛИЗ ПРЕПАРАТА «Аякбумин.Т«» И КОРРЕЛЯЦИЯ С ДАННЫМИ ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ.

3.1 Требован пя к контролю качества препарата.

3.2. Корреляции с биологическими исследованиями.—

3.3. Краткие выводы к главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и контроль качества радиофармпрепарата "Альбумин, #299м#1 Тс" и реагента для его получения»

Л ктулл 1.Нас11. -гемм. Хорошо ШИПНО, 'ГТО раним* диагностика заболевания - это половика успеха при лечении Самыми распространенным» методами визуализации патологических процессов в организме человека валяются рентгенологические и ультразвуковые В клинической практике широко используется магм мпю-реишюсим и компьютерная томография В этом рад}' достойное место занимает радиоиуклиднвя (радиоизотоп пая, ядерная) диагностика, дополняя, а нногяа и замен** перечисленные выше методы.

Раянонуклидная диагностика направлена, во-первых, но функциональное исследование органов и систем, и, во-вторых, на анализ их анатомо-морфологнчсских особенностей- Этим она выгодно отлижете* от рапгсшнишкш и ультратиуковых методе» исследования, которые фиксируют только онатомо-морфолоптческне особенности органов и тканей. Возможность выявить функциональные изменения, намного опережающие анатомические, делает радмонукдкдау» диагностику уникальным метолом кож в ранней ли л гностике заболевании, так и при динамическом наблюдении: при этом разовая лучевая нагрузка на пациента в 10 раз меньше, чем при рентгенологическом обследовании. Роли офармпрспл роты дают возможность получать информацию о различных сторонах обмена веществ и биохимических процессах в тканях, причем количественную информацию и часто - на клеточном уровне Удается КССЛСДОМГСЪ функциональное состояние н структуру различных органов и систем человека; можно получить изображения локализации мест с аномальным метаболизмом, а это позволяет визуализировать опухоли, воспаления, места тромбоза [1-3].

В клинической практике доля использования импортны* радио-формпреипрато» достаточно велика. Полому разработка и применение новых отечественных рщиофармпреларато», надежных по своим характеристикам, как никогда, актуальна

Остро стоит этот вопрос п дналюспке кровотечений, особенно скрытых, когда начальные изменения (снижение гемоглобина, 'тела эритроцитов, гематокрнта) наступают не ранее 3-го часа от качала кротопотери; выряженные «степени*, адекватные объему хровопотерн. определяются к исходу 12-24 часов, а полная картина становится ценой через 3-4 суток. Поэтому ценность информации клинического анализа периферической красно« крови и традиционных методов (осмотра, измерения АД, пульса) ■ диошостакс острой анемии, где счет мерел*е идет на минуты, невелика Наиболее достоверным является метол определения объема циркулирующей крови, основанный на использовании радиоактивных изотопов, Эти мшества вводлтея и крога. через некоторое время определяется их удельная радиоактивность в крови Удельная радиоактивность крови будет тем выше, чем меньше объем циркулирующей крови (ОЦК) « наоборот Зипя первоначальную радиоактивность и объем вводимого !'Ф11 * Альбумин,Гс». нетрудно рассчитать О ЦК (4 ].

Диагностическое средство, предназначенное для раднонуклидной диагностики, должно отвечать определенным требованиям 13 ], 1. Критерии выбора радионуклида

- оптимальным нуклидом для РФП является тот, который позволяет получить максимум диагностической информации при минимальной лучевой нагрузке ил больного; по физическим характеристикам он должен обладать коротким периодом полураспада, быстрый распад нуклида также обеспечивает безопасность исследования;

- у нуклида должно бить у-галучение, удобное для наружной регистрации 2 Радиофармпрспарат должен:

- обладать высокой специфичность» к поглощению и фиксации а том или ином органе или системе организма; одержать радионуклид, не связанный с пренпратом, не более $ % -радиохимическая примесь (РХ11);

- подвергаться биологическому разложению и выведению из организма ■ определенном (воспроизводимом! времени. характеризоваться безвредностью. стерильностью, алирогениостью;

- быть недорогам н доступным.

В ГУ-Медицинский ралиологнчсскоийнвучиыЛ центр РАМН (ГУ-МРНЦ РАМН) {г. Обнинск) разработан новый отечественный препарат лдя исследования гемодинамики - «Альбумин, Тс».

В производстве медицинских препаратов нажми не только качество сыры н соответствие нормам хорошей технологической практики, но п надежный аналитический контроль как исходного сыры, так и готового препарата Хнмнко-фармацсвтаческий и радиохимический анализ должен проводится в полном соответствии с нормативной ДОКУМСИТЯШКЯ. На полый диагностический препарат «АльСумнн."*Гс» такая документация отсутствовала, что и обусловило проведение данного исследования

Спить задач исследовании с проблемным планом фармаисвтнчсски* наук,

Работа выполнена в рамках шиша научных исследований кафедры вИйлтнчестА, физической, коллоидной химии ММА им. Н-М.Сечеиова по проблеме «Исследование и получение новых лекарственных форм с магнитными наполнителями Разработка способов и методик анализа лекарственных средств» (номер гос. регистрации - 01,200.110542) н «Разработка новых радиофармнрепаратов дня диагностики и терлпнн. их физико-химическое и радиобиологическое сопровождение (номер гос. регистрации - 01.9.10008411).

Цель н задачи работы. Данное исследование ноемщено разработке способов и методик анализа препарата «Альбумин.***?«» н реагента для его получения, 'гго позволило бы провозить контроль их качества и создать нормативную документацию.

Для достижения поставленной цели необходимо было (МШИТЬ следующие задачи

- изучить фнтко-хнмичсскис свойства реагента н радиохимические евоЛетал радиофармпрепарата «Адьбумии.Те»: разработать способы и методики качественного к количественного анализа реагента н родиофары препарата. ■ исследовать стабильность реагента и раднофармпрсварата при хранении:

- разработать проект фармакопейной статьи предршттия

Научила ници пш. РирзСотаны способы н методики фармацевтической физико-химического к радиохимического анализа и оценки качества нового отечественного препарата лля радиоиукладиого исследования гемодинамики «Альбумин,"Теч н реагента для его получения II результате проявленного коыяяеиеа исследований физнко-химических свойств реагента и радиохимических свойств препарата.

Разработаны две спсктрофотометрнчесим методики количественного определения 5п(Щ о реагенте но реакции воестансюления оловом(И) рения(У[1> в присутствии роданид-ионов и по реакции восстановления оловом* II) жслеза(Ш) в присутствии о-фенактролнна.

Ратриботвиа методика колн'кетвеиного определения олова)!!) в виде олова([У> в реагенте, основами* ил ратруигении альбумина "мокрым" сжиганием в присутствии окислителя с последующим определением с инрокакхииолим фиолетовым.

Рлзроботаи экспресс-методика определения оло«а(Н) в реагенте с помошью метода ннликлторныхтрубо*

Практическая значимость работы. Результаты исследования положены а основу разработки проекта ФСП «Альбумин. Тс, реагент лля пожени*», Разработанные методики внедрены в лаборатории экспериментальной ядериоЛ меляиниы ГУ-МРНЦ РАМН.

Апробации раба I ы. Результаты работы представлены на IX Российском национальном конгрессе ««Человек к лекарство» (Моста, 2002 г.), на международном конгрессе ^Энергетика - 1000ч (г. Обнинск» октябрь 2002 г.)г ко научно-практической конференции «Современные проблемы метлой медицины и радиофармдцепики» (г Обнинск. 2002 г,)» в школе «Ядерная медицина в XX] вехе - клинические и методические аспекты использования РФЛ н их препаратов на основе Тс-99м» (г. Дубна, 2002 г), на II МежцшрЩПМ симпозиуме «Разделение и концентрирование в аналитической химии и радиохимии» (Краснодар, 200} г)

11уГ|.1Икти1ии. Осноише результаты работы наложены > 6 публикациях. Положении выдвигаемые на »шип.

Разработка способов полного анализа отечественного препарата для ралиоиуклндного аеоюкпт гемодинамики «Альбумин,**"!«:» н реагента для его получения.

Разработка спсктрофотометрнческих методик определения олова(Н) в реагенте на основе реакций восстановления реиия(\'|1) одо«ОМ(Т[) • присутствии тнатии Спт-нОНО* к ревКШМ восстановления железа(Ш) оловом(П) в присутствии о-фенаитролнна.

Разработка методики определения о.юва<Щ в реагенте на основе разрушения альбумиив «мокрым» сжиганием п присутствии окислителя с последующим определением с пнрокатсхиновым фиолетовым Разработка экспресс-методики определения олова(11) в реагенте с помощью индикаторных трубок

Разработка методики определения альбумин« в реагенте Выявление влияния основных факторов на относительную активность иселедоваизюго радиофар.и прея арата

Разработка проекта фармакопейной статьи предприятия па исследованный раднофармнреиарат иЛдьбумнн.Тс».

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Янкова, Виктория Германовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

На основании пройденных исследований, основные результаты которых отражены в публикация* {132-136 |, можно сделать следующие выводы. Разработаны схемы полного анализа нового отечественного препарата для рвдноиуклишюго исследования гемодинамики «Альбумна.Тс» и реагента для его получения. Проведено комплексное л ¡у чение физико-химических свойств реагент и радиохимических свойств препарата.

2, Разработаны две снектрофотомстрнческис методики количественного определения Si»(l[) в реагенте, по реакции восстановления аюмнЩ) (вш(УН) в присутствии родан^йнюнов и по реакции восстановления ОЛОВОМЩ) жедсзаШГ)в присутствии о-фенатролина,

3, Разработана методика количественного определения оловаШ) в виде uJioBa(IV) в реагенте, основанная на разрушении альбумина "мокрым" сжиганием в присутствии окислителя с последующим определением с пнрокатехиновым фиолетовым

4, Разработана экспресс-методика определен и* опоимЦН) в реагенте с помощью индикаторных трубок, Для этого: было выбрано оптимальное гетсрополнсоединеиие (реактив Вавеле) в качестве аналитического реагента,

• определен способ ввода пробы в индикаторную трубку;

• определена оптимальная скорость поступления анализируемого раствора в индикаторную трубку:

• установлены оптимальные длина и диаметр индикаторной трубки.

• изучены условия стабилизации растворов олова(Н);

• изучено влияние медн(Н) на скорость восстановления иммобилизованного реактива Вавсле оловом(П);

• изучено влияние количества иммобилизованного реагягга на глубину восстановления реактива Вавсле оловом(И)

5 Разработаны методики количественного определения альбумина в реагенте.

6. Изучено влияние следующих факторов на относительную активность РХП - основной показатель качества рплиофармпрепарлтв Объема элюата. применяемого для получения РФП. a тпкже возможного разбавления уже готового радиофармпрепарата 0,9%-ным раствором хлорида натрия.

Установлено, что на содержание РХП практически не оказывает влияния объем здюата, используемый для приготовления препарата в интервале от I до 5 мл, и возможное разбавление готового прспрата 0,9 % раствором нкркя хлорида.

• Времени хранения ралнофармпрепарата. Установлено, что препарат устойчив в течение 5 часов с момента его приготовления

7. Установлен срок годности реагента. Он составляет 12 месяцев при температуре +2-10° С в условиях холодильника. При этом не изменяются радиохимические свойства получаемого in него РФП «Альбумин, ""'le». Изучена стабильность реагента при хранении в течение 14 суток при комнатной температуре. Установлено, что хранение реагента при указанных условиях не изменяет его химических свойств и радиохимических свойств получаемого из него РФП

Установлен срок годности препарата «"Альбумин, Тс» исходя из периода полураспада "Тс, радиохимическою и биологического поведения РФП Он составляет 4 часо с момента его прнютовлення, i. Разработанные методики вошли а проект ФСП "Альбумин. ^Те, реагент дли получения'

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Янкова, Виктория Германовна, 2007 год

1. Важенин A.B., Воронин М И., Ваганов Н В,. ВвсильчеикоHB. Учебное пособие по лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской медицинской академии. Челябинск, 1997

2. Мадинин А.Б., Марченкои Н.С- Производство радионуклидов и их использование в медицине. М ; МЦНТИ, 988.- С 5-15.

3. Горбачев В Н., Зуев Н.С., Цирятъева С-Б., Алиев ФЖ. Ерков А.А. Кровотеченне. Учебное пособнс но обшей чирургни Тюменской государственной академии, 1998

4. КорсуискнА ВИ , Тарасов Н Ф, Колннв Г.Е., Малнннн А Б Оиенкн качествароднофармлцевтических препаратов./11 Мед. Радиология.- 199 t -N4.-C. 27-33.

5. Гоеударегясиная Фармакопея СССР XI. вып. I Медицина, 1987, 334 е.; вып. 2. - М.: Медицина, 1989. - 398 с.7, Телмоян 10. Радиоаналитическая химия, М.: Энергоотомитдят, 1987.-183 в.

6. S. Уайт Д., Хсндлср Ф. Смит Э„ Хнлл Р., Лсман Н. Основы биохимии Пер с англ.-М Мир, 1981.-т,1. -с. 94-( |0.9, Ткясикияа H.A., Бауков Ю.И Бнооргоническая ХПШ.-М.; Геотзр-мед, 2001.- стр. 209,335,

7. J opal В. Saha. Fundamentales of Nuclear Pharmacy. Fifth ed. Springer, 2004, p 243, p. 126-127.11, Teclmelii (99m-Tc. Albumin injection'/ European Pharmacopoeia, s 0640

8. The Uniied Stales Pharmacopeia, 23 rd rev., and The National FomiuJwy, 18 th ed. Rockville,MD The United States Pharmacopeial Convention, 1994.

9. ФС 42-2837-92 Раствор пертсхнсиагз Натрм*.99м-Тс из генератора.18, Лаврухина А-К-. Поздняков А.А. Аналитическая химия технеция, прометия, исттгтия и франция M : Паука. 1966 - 306 с.

10. Турова н.Я Неорганическая химия а таблицах m , Высший химический колледж Российской академии наук, 1999.-140 с

11. Griffiths G.H . GoEdcnberg DM. Jones A L Harnai HJ. Radiolabcling of monoclonal aiuibodt« and fragments with techntfiumand rhenium// Bioconjugate Chern -1992--V,3, p, 91-99.

12. Rhodes В A and Stem U.S. A rapid „kit" method for labeling albumin microspheres with 99m-Tc//J. Nud Med -1969-VДО.-p. 368,

13. Rhodes В A., Stem HS., Buchanan J A, Zolle, Wagner IIN Lung scanning wilh99m-Tc-microspheTes//RadioIogy.-t97l.-V 99,-p.6l3-62I.

14. Mayron L W, Kaplan Е.А. Companion of four techniques for labeling albumin microspheres with teehiwtium-WnvVTnt. J. Nucl. Med. Biol.-1975.-V. 2-» p.74 80

15. Pertstm R.B R and Lidcn K. 99m-Tc-labeled human senim albumin: A study of the labeling procedure/lint. J. AppL Radiat. Isotopes-1969,-V,20.-p,241-248.

16. Benjamin P-P-. Rejali A., Friedell.H Electrolytic complexation of 99m-Tc at constant current; its applications in nuclear medic ine/ZJ. Nucl Med -1970.-V.U.-p. 147-154.

17. Dworkin HJ., Gutkowiki R ¥ Rapid closed system production of 99m-Tc-albumin using etectrolysis/if. Nucl Med., 197 L-V.12.-p,562-565

18. Russcl C D. Majenk J. Tracer electrochemistry ofpertcclineLate. chelation of99ro-Tc by EDTA after coniroded-potential reduction at mercury and platinum cathodesAlnt. J. Appl Radiat liot,-1978.-V,29.-p,№9-l 14,

19. Sleigman J., Mtuikcn G., Richards P. The reduction of pertecimctate-99 by stannous chloride -1. The stoichiomelry of the reaction in HCI, in curate buffer and in a DTPA buflcr// Intern. J. Appl. Radioat. IsoL-1975.- V.26- P.601 -609,

20. Steigmon J. and Eckclman W.C. Diiwl kbeling with 99m-Te// Nucí. Biol -1991 .-V. 18 -p. 3-7.

21. Eeielman W.C Radiolabeting wiih tcchnctium-99m to studi bigh-capacity and lew-capacLty biochemical syBtemsj1/ Eur i, Nací, Med,-1995,-V.22 -p. 249-263.

22. Thmkur M.L. *nd De Fulvio J.D. Determlnaiiou ofredueed groups tn nwnoclonal autibodiea// Bto TecbnHpies,-1990,- V.«.- p. 512-516,

23. Technetíi J99m-Tc. huraani albumini solulio injcctablli»1/ Pharmacopee F'nuieaise- 1989- P.86-90

24. OCT «CTaMitapTW Hanccina .TeKapcnraiMnx cpeacm OexofiMue nonoweHitH» ífe 91500.05.001-00.

25. CoJin EJ., Hughes W.L., WeareJ.H. Prepapation and pcoprietcs of se ruin and plasma prolcins XIII. Crytfallisaiion of serum albumins from elhanol-watcr mixtures// J. Amer. Chem, Soc 1947,- V.69.- P. i 753-1761.

26. Gomal. A.C., Bardawj ll С J„ David M M Determination of strum proteins by теля» of the biuret reactions//J. Biol, Chem,*1949,- V,177- P.7SI-Ш,

27. С пи ваковский В. Б Аналитическая химия олова.- М.: Наука, 1975.^ 250 с.

28. Elizabeth С, V., Jorge R.N, Conrado S.A. La determination de etfano como factor de calidad de los radioFaimacos con tccnccio 99 mil Boletín de la sosiedad química del Pery. -1982,- vol. JK p, 119-134.

29. Chervu L R , Vallabhajosyula В. Mam J., Chun S,S,. Bluufox M D. Stannous ion quantitation in 99m-Tc- radiopharmaceutical kits// Eur. J. Nucl. Mcd.-19S2.-VoL 7 P. 291-293,

30. Meiwin OE, Srivastava S,C., Richards P. Determination of microgram amounts of stanous tin in technetium labeling kits// J. Nucl. Mcd.-I9S0.-Vo. 21.-P. 78-82.

31. Vyih A. Colofimdric determination of lin (I I) léveles in 99-m-Tc labeling kits'/ Pharm Weekbl- Sei. Bd.-1982.- Vol. 4- P. 79-82.

32. Дороченкова TÜ, Инюги A.A., Харламов B T,

33. Спектро фотометрическое определение двухвалентного олова в реагентах для получения раднофармапектических препаратов с техисцием-99м//Хим.-фврм. журнал.-1988т. 22, fit 3,- С,376-377

34. Polapova Z.M., Epstein N.B. Kharitonov Y.Y., Khleskov VJ., Starovoylova LP., Kharfnmov V.T., Skvortsov V.G- Stannous ion detennination in human serum albumin micnuphcres with attached stannous ion// Pharm. Pharmacol. Lett.- 1998 V„L 8, M 3-- P- 103-105

35. Mushlag A., Haider I. Spectropbotometnc determination of Sn<ll) u»ing palladium chhwidc in kits for 99m-Tc radi о form ac eu I i cal ti i) Appl Radiout lsot,-1999- V-50,- P 649-653.

36. Bajic S.J,» Jaselskis B, Indirect speetrophotometric determination of micro-amounts of tin (II) in the presence tin ((V > and in dental gelb'/ Analysi-1991 Vol. 116. St IO.-P. 1059-1061.

37. Bolcerak M Sensitive spectropJvotamcttic determination of osmium with tin (11) chloride and phodamine В after flotation usi ug cyclohexaiie// Analyst- I98B.- Vol. 113, Ле I.-P. 129-132.

38. McBride M H D., George R E-, Kessler W V , Shaw S.M. Stannous ion quantitation in pyrophosphate radiopharmaceutical tits using differential pulse polarttfiraphy.1'.1 J. Pharm Sei. 1977.- Voä. 66,- P. 870-871

39. Allen T.L. Microdeterminalion of chromium with 1.5 dipbenyl -carbohydruide/TAnal. Chem - 1958.- V. 30.- p. 447-450,

40. Фиолхои Я.A Межшлондиие соединения,- Киев- Итд-вп АН УССР. 1958.- 17 с.

41. Сендсл Е. Колориметрические методы определенна следов металлов М.: Мир, 1964.-е. 577.

42. Kottonov V , Gomonova T. Reaction in Re (VU)-Sn(II)-HQ system// extended synopses of reports to tlie 3 Russian-Japanese Seminar on Technetium (Dubna. Зале 23-July |, 2002).- Dvbw, 2<И>2.* P. 1 «8-120,

43. Techrtetn 99m-TcJ microsphaerarum wspensio injectabilib'i' Plurmacopce Francaise.- 1987.- P I 19-122.

44. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии M: Химия, 1ЭД9.

45. Бок Р Методы разложения в аналитической химии,-М,г Химия. 1984-428 С.

46. Yoc J.H., Koch H-J, Trace analysis. I sl ed New Yoit: Wiley, 1957.-P637.

47. Goriuch TT The destruction of organic mailer Oxford: Pergamon Press, 1970-P. 203,

48. Бабко А.К., Карнаухова Н И Сравнительное изучение реагентов для фотометрического определении четырехвалентного олова// Жури. Аналит Хим,- ¡967,-Т, 22,-с. 868.

49. Индикаторы!1 Под ред. Бигиоиа Э, в 2 т.- М : Мир, 1976.80, Martdl A E , Smith R.M. Critical stability constants,- New Yorfc, London: Plenum Press. 1974, V4; 1985.- V.5,

50. ВФС 42 -1243-79 Определение прнмссей химических элементов в радиофармацевтических препаратах

51. Золотев Ю.Л. Простейшие средства аналитического контроля// Химическая проыыш л е н и ость.-1997. .4» 6.- С. 48-56.

52. Золотой Ю,А., Иванов В М , Амелин В,Г. Химические тест-методы анализа.- М. Еднториал УССР, 2002 304 с.

53. Никулина ГЛ. Обзор методов колориметрического определения фосфора по образованию «молибденовой сини»,- М.: Наука, 1965.44 е.

54. Никитина ЕЛ. Гстероподисосдиисиня-М : Госхимиздат, 1962,422 с,

55. Моросанова Е И , Великородный А А., Кузьмин Н М .Золотое Ю А. Патент РФ 2139243

56. Morosanova E.L, Kunnin N.M., Zololov Yu.A. Length-of-stain indicator tub« (ci г the detenu motion of metals in water and solution// Fresen, J, Anal, Cbcm -1997. -Vol, 537. № 7 P. 853-859.

57. Марченко Д.Ю., Морозкнн И-Л., Моросанова EJH-, Кузьмин H.M., ЗвйОТОВ Ю.А. Индикаторные трубки для определения анилина в растворе^ЖАХ, 1997. -t.52.Jfe 12.-е. 1292-1295.

58. Марченко Д.К), Мороеанова F. И, Кузьмин НМ, Золотое Ю.А. Индикаторные трубки для определения иосстпномггелей в растворе//ЖАХ-- 1997, -Т.52, Mi 12,-С. 1287-1291.

59. Мороеанова E.H., Морченко Д.Ю., Золотев Ю.А. Тест-определение восстановителей с использованием нековаяентио иммобилизованных хинопимииовихннаккятаро^/ЖАХ -2000, -т. 55, >т 1.-е. 86

60. Марченко Д.Ю., МороеановаЕЛ. Кузьмин Н.М, Золотев Ю А Тест-средства на основе им мобилизован них зеленого Бнндшсдлсра н N.N-Шйтнл-л-фенняекдиамнна дам экспрессного определении активного хлора в водсЛТКАХ. 1999. -т.54, Jft 5.-е. 519.

61. Разработка методик анализа роднофярмаиевтических преииратов, меченных тех1гепнем-99м и реагентов наборов, используемых для их получения Отист по теме № 83143 Института биофизики МЗ СССР, М„ 1985-90 с

62. Брвузр Г Руководство по препаративной неорганической химии -М.:Изюстр. лит., 1956.-е. 347.

63. The United State» Pharmacopeia, 23 rd rev., and The National Formulary, IB th ed. Rockville, MD: The Untied State* Pharmacopeia! Convention, 1994,

64. American Pharmaceutical Association. Section of Nuclear Pharmac y Nuclear pharmacy practice siandarts. Washington. DC AnKrican Pharmaceutical Astociuion, 1978.105. rocyAapcTBciuitui «fcapHuiKonen CCCP. XI nun. 1,2-* M Mejumnnn, 1998.- 389 c,

65. Hung J.C, Buddc P A-, Wilson M.E. Testing the radiochemical purily ofTc-Wm-labeicd radiofarmaceuticals// Am. J. Health-Syst. Pharm -1995 Vol. 52,- P. 310-313,

66. Valk P£„ DiJts C-A-. McRac 1 A possible artefact in gel chromatography of some 99m-Tc chelates// J. Nucl. Mcd.-1973.-Vo1. 14,- P. 235237,

67. Eckelman W C . Richards P. Analytical pitfalls with 99m-Tc labeledeomproundi//1 Nucl Med.- 1972.- V.U.- P. 202-204.

68. Billingurst M.W. Chromatographie qualiiy cottuol of 99n»-Tc Labeted comprounda// J. Nucl. Med.- 1973,- V-14,- P, 793-797.

69. Caltery P.S., Failh W.C., Loberg M D Tissuc distribution of lechnelium-99m and carbon-14 labeled N-(2.6- dimethyl-pIvenyl-carbamoylnKthyl) ■minodiacetic acid//) Med Cb«ffl.-I976.-V. 19.- P. 962-964

70. Zimmer A M,, Pavel D G. Rapid miniolurized chromnlographic quahly control procedura Cor Tc-99m radiofarmacctHicalbV J. Nucl. Med.-1977.- V.18.-P. 1230-1233,

71. Taufculii RA, Zimmer A M-, Pavel D-G. Technical parameters associaied with mmialurizcd chromatography systems// J, Nucl Med Technol -I979.-V.7-P 19-22,

72. Webber В., Zimmer А .M. Spies S M- Common error* assoejated with mmiaiuriüedchromatogrnphy/iJ.Kuct, Med. Technol,-1983,- V.U.- P 66-68.

73. Потапова 3 M , Крылова А Ю , Харламов B.T, Восстановление пертехлетата-99м-Тс натрия хлоридом двухвалентного олова'/ Хим. Фар, Ж>риал -1989 № 2,- с. 243-245,

74. Gansbcke B.V. Jegheri 0„ Ermans AM Comparaüve studi ofquality conircd procedura® for Tc-99m radiofaimaceuticalsÄ 1 Radioanal. Nucl Chem ■ 1985,-V.92.-P,323-332,

75. Gutkosvski R.F., Dworkin R.J. A simplified radiochromalografic purity checktf J. Nucl. Med.-l97U V.12.~ P. 513-515.

76. И 8, Егсил M.T. Rapid determmntion of hydroljned-redüced iechfl«iuitl-99m in poiticulnte radiofarmaccmicalbV J. Appl Radial Isol 1992 - V, 43,- P 11751177.

77. Domcfc N.S. Loken M К Chromatographie numcotolumns for rapid controi ofquality ofTc-99m radiofarmacevUicab labeled 99m-Tc//J. Nucl Med -1974,- V. 15,- Р.4ЯЯ-491.

78. Рыбаков 3. Внм Я , Новак К- Рдтрвботка клинического набора для получения препарата лиледен- 1-окси-1Д-дифосфонат натрия, меченный технеш1ем-99м, внутренний отчет ИЛИ. № O-220/OpiDJ/79.1979 (на польском языке)

79. SlcLmach НА. Quigg Ш J.L Radiofarmnceutieal quality control// Semin. Nucl Med.-1974,- V. 4. № 3.- P.295-303.125. «Technetium 99m-Tc etidronate injection»// USP 27 -NF 22P, 1772.

80. Castranovo F,P.f Callahan J and R I, New bone scanning agenl: 99m-Tc-labeicd J-hydroxy-rthyf ¿dene-!, l-drsodium phosphorate1/J. Nucl. Med -1972.- V. 13, Л? П.- P.B23-B27.

81. Tofi A. J., Francis M-D. Optimization of the tatio of stannous tin: ethane-l-hydroxy-L,l-diphosplianatc for bone scanning with 99v-Tc-pcrtechnetate// J Nucl. Med -1974.-V. I5.J62,- P69-74.

82. Vano V., Mcftae J. Dyke D C. ei al. Technetium- 99m- Labeled stannous ethane-1 -hydroxy-1,1-diphosphanate; a new bone scanning agent/' J. Nucl Med.-I973 V. 14, № 2,- P.73-7S.

83. SubramantanG., McAfee J. et al Technetium 99m- methylene dipbosphanate a superior agerU for skeletal imaging comparison with other technetium complexes//J. Nucl. Med,-1975.- V. 16, ТЙ 8,- P 744-755,

84. Schilt A. Analytical application of 1,10-phenaniroline and related compotirtds Oxford: Pergamon Press, 1969,- P 56-59

85. Пешкова В.М , Громом М.И. Методы абсорбционной спектроскопии а аналитической химии.- М : Высшая школа, 1976,- с, ! 156.

86. Эпштейн Н.Б., Янкова ВГ., Скворцов В.Г., Томчаин О.В., Харитонов ЮЛ, Контроль качества реагента и РФП «*Те-адьбумин». IX Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство», Тег локл *■ М„ 2002, стр. 728.

87. ЭпштеЛн Н.Б,, Янковл ВТ. Моросаиова Е.И., Магомедом З У,, Терехова ТВ., Харитонов ЮЯ. Определение олова в реагентах для приготовления раднофармоиевтнческих препаратов с Технецием-99м// Фарнлшиг -2007. -Kt I -C.S-10.

88. Выражаю глубокую признательность к благодарность моим научным руковоадггелям доктору химических наук ЮЛ.Харитонову н кандидату фармацевтических наук И.Б Эпштейн, благодаря которы.м эта работа появилась на свет.

89. Выражаю уважение н признательность доктору химических наук, профессору Моросановой Е.И зз сотрудничество и общий научный поиск в расширении практического использования метода индикаторных трубок

90. Выражаю искреннюю благодарность всем сотрудникам кафедры аналитической, физической и коллоидной химий фирмпневти некого факультета ММА им. И М.Сеченова за цепные советы, помошь в работе и постоянную моральную поддержку