Анализ факторов риска и особенностей сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор наук Антонов Владимир Николаевич

• Антонов Владимир Николаевич
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Антонов Владимир Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ПРОБЛЕМА СОЧЕТАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

1.1. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких

1.2. Эпидемиология ишемической болезни сердца

1.3. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких

и ишемической болезни сердца

1.4. Факторы риска развития хронической обструктивной

болезни легких и ишемической болезни сердца

1.5. Общность механизмов развития хронической обструктивной

болезни легких и ишемической болезни сердца

1.6. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких

1.7. Фенотипические маркеры ишемической болезни сердца

1.8. Связь клинической манифестации обструктивных процессов

и фенотипа хронической обструктивной болезни легких

1.9. Программы вакцинопрофилактики в ведении пациентов

с хронической обструктивной болезнью легких

1.10. Вакцинопрофилактика при сочетании хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Критерии включения/невключения на различных этапах исследования

2.3. Основные методы обследования

2.3.1. Анкетирование

2.3.2. Методы лабораторной и иммунологической диагностики

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.3.4. Другие использованные методы исследования и определения

2.3.5. Методики расчета прогностических индексов

2.3.6. Методы математического моделирования

2.3.7. Вакцинация пациентов с хронической обструктивной

болезнью легких и ишемической болезнью сердца

2.3.8. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика обследованных пациентов

3.1.1. Общая характеристика пациентов в группах исследования

3.1.2. Клинико-функциональная характеристика пациентов

с проявлениями бронхиальной обструкции

3.1.3. Структурно-функциональные особенности правых отделов сердца у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

и при сочетании с ишемической болезнью сердца

3.1.4. Клинико-функциональная характеристика пациентов

с ишемической болезнью сердца

3.2. Исследование влияния табакокурения на течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца

3.3. Исследование влияния профессионального статуса на течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической

болезни сердца

3.4. Исследование влияния динамики массы тела на течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца

3.5. Исследование основных маркеров системного воспаления

и их взаимосвязь с основными клиническими проявлениями течения

хронической обструктивной болезни легких и ишемической

болезни сердца

3.6. Исследование взаимосвязей маркеров системного воспаления и кардиологических событий у пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической

болезни сердца

3.7. Особенности сочетанного течения хронической обструктивной

болезни легких и хронической сердечной недостаточности

3.8. Исследование индекса коморбидности СИагЬоп и качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

и ишемической болезнью сердца

3.9. Обоснование математической модели пациента с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЛИЯНИЯ

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ НА РАЗЛИЧНЫЕ ВАРИАНТЫ

ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

4.1. Изучение пятилетней клинической и экономической эффективности вакцинопрофилактики у больных с хронической обструктивной

болезнью легких

4.2. Изучение влияния вакцинопрофилактики на течение хронической обструктивной болезни легких при сочетании с ишемической

болезнью сердца

4.3. Изучение влияния вакцинопрофилактики на течение хронической обструктивной болезни легких при сочетании

с хронической сердечной недостаточностью

4.4. Создание программ вакцинопрофилактики

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1. Вопросник для диагностики хронической обструктивной

болезни легких (Chronic Airways Diseases)

Приложение 2. Общая анкета

Приложение 3. Оценочный тест по хронической обструктивной

болезни легких - CAT (COPD Assessment Test)

Приложение 4. Вопросник для больных с заболеваниями

органов дыхания госпиталя Святого Георгия

Приложение 5. Оценка одышки по шкале mMRC

Приложение 6. Шкала коморбидности M. E. Charlson et al.,

Приложение 7. Шкала «0-10, категория-отношение» Борга

(Borg G. A. V., 1982), русскоязычная версия

Приложение 8. Вопросник качества жизни SF-36

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ факторов риска и особенностей сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Важнейшей качественной характеристикой общества является здоровье населения, рассматриваемое как интегральный показатель сложного взаимодействия социальных, экологических, медицинских, биологических и демографических факторов [153]. Основными терапевтическими нозологиями, имеющими определяющие показатели заболеваемости и смертности в популяции, являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и болезни органов дыхания [161, 304, 350]. В эпидемиологических исследованиях заболеваемости и смертности показано, что часто недооценивают значение и распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), так как обычно это заболевание не диагностируется до развития клинически выраженных тяжелых стадий, особенно у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) [116, 184, 185, 241, 296]. По данным Европейского респираторного общества, только 25 % случаев заболевания диагностируются своевременно [336]. В России диагностика ХОБЛ находится на еще более низком уровне [171, 179, 201]. По официальным данным Министерства здравоохранения РФ, в стране насчитывается около 1 млн пациентов с ХОБЛ (по расчетным данным - 11 млн человек) [12, 184, 350]. В настоящее время ХОБЛ занимает 4-е место среди причин смертности в мире с прогнозируемым ростом распространенности в ближайшее десятилетие. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ХОБЛ к 2020 г. будет занимать 5-е место в мире по экономическому ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе [180, 184, 350].

ИБС в последние десятилетия стабильно занимает одно из ведущих мест в структуре обращаемости, инвалидизации и смертности при ССЗ в экономически развитых странах мира. По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире отсердечно-сосудистых заболеваний погибают более 17 млн человек, из них

от ИБС - около 7 млн. Ожидается, что к 2020 г. ИБС станет причиной смерти более 11 млн человек ежегодно [57, 168, 253]. В странах Европы и Северной Америки на 1 млн населения приходится 30-40 тыс. больных ИБС. По данным обследования Российской национальной выборки, распространенность стенокардии различных функциональных классов составляет от 3,3 % у мужчин до 7,5 % - у женщин. При этом летальность от ИБС обуславливает 56,6 % случаев от общего числа неблагоприятных исходов при ССЗ [69, 97, 161]. Вышесказанное свидетельствует о широкой распространенности ИБС в странах мира и в Российской Федерации, о продолжающемся росте заболеваемости, инвалидизации и смертности среди больных с ИБС, а также о низкой приверженности организации медицинских мероприятий по профилактике и лечению этого заболевания.

Другая составляющая актуальности обсуждаемой проблемы - это полиморбидность. Она характерна для пациентов различных возрастных групп, и особенно тех, чей возраст превышает 60 лет. Течение болезни, лечебные и профилактические программы в значительной степени зависят отсопутствующих заболеваний, на фоне которых протекает ИБС [57, 103, 112, 203]. ХОБЛ - заболевание, которое способно дополнительно отягощать течение сопутствующих заболеваний, в частности ИБС. У пациентов с сочетанной патологией, ХОБЛ и ИБС, снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 10 % увеличивает вероятность смертельного исхода на 14 % [339, 340]. Оба эти заболевания достаточно часто являются сочетанными патологиями. По данным различных авторов, более чем в 60 % наблюдений среди больных ХОБЛ старше 60 лет выявлены сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ИБС [24, 95, 101].

Понятие коморбидности подразумевает общность этиологических факторов и механизмов развития заболеваний. Актуальность изучения распространенности курения как одного из основных факторов риска ИБС и ХОБЛ обусловлена достаточно большим распространением и ростом данного показателя в Российской Федерации среди взрослого населения [62, 163, 164].

Степень изученности и проработки данного показателя достаточно высока, однако в основном затрагивает изолированные формы хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Представляется актуальным рассмотрение комплексной оценки влияния факторов риска на сочетанное течение данных нозологий.

В последние годы внимание ученых обращено к концепции, рассматривающей ХОБЛ не только как патологию респираторной системы, как топическое или местное воспаление, но также как системное расстройство, для которого характерно развитие дисфункции скелетной мускулатуры и миопатии, снижение массы тела, а также системный воспалительный процесс [7, 12, 32, 33, 34, 51, 188, 332]. Общепризнано, что центральную роль в повреждении и ремоделировании бронхолегочной ткани при ХОБЛ играют три основных составляющих: дисбаланс в протеазно-антипротеазной системе, оксидативный стресс и воспалительный процесс [110, 127, 174, 344]. В редакции GOLD (2017) при обсуждении проблемы системного и местного воспаления в генезе ХОБЛ эксперты уже не столь категоричны, как в предыдущие годы. Указывается на приоритетное значение лимфоцитов Tc1, Th1, Th17, ILC3 как медиаторов воспалительного процесса. Также обсуждается значение эозинофильного воспаления. Вопрос о значении, месте и роли местного и системного воспаления остается открытым и подлежит дальнейшему изучению [350]. Данный факт обуславливает научный поиск в этом направлении и делает еще более актуальными разработки воспалительной концепции ХОБЛ.

Воспаление дыхательных путей является основным компонентом в генезе бронхиальной обструкции [326]. Оно характеризуется разными клеточными профилями, которые могут отображать различные подгруппы ХОБЛ в зависимости от характера воспаления и уровня медиаторов воспаления. Воспаление дыхательных путей до определенной степени может быть изучено неинвазивными методами с использованием индуцированной мокроты и выдыхаемого конденсата. На сегодняшний день наиболее подробно изучен такой маркер воспаления, как С-реактивный белок (С-РБ). Исследования

по оценке здоровья выявили корреляцию повышенного уровня С-РБ с прогрессированием заболевания [5, 114, 243, 316]. Необходимость определения маркеров воспаления, позволяющих в количественном выражении в более короткий срок оценить регресс местного и системного воспаления, подтверждается при рассмотрении ХОБЛ как системного заболевания. ХОБЛ сопровождается не только ограничением воздушного потока, но и внелегочными проявлениями, связанными с хроническим системным персистирующим воспалением, увеличивающим тяжесть заболевания. Известно, что при хроническом воспалительном процессе в легких повышение уровня протеаз и оксидантов, вероятно, способствует деградации легочной ткани и прогрессированию ХОБЛ. Однако маркеры воспаления могут изменяться под воздействием и других заболеваний и, таким образом, при определенных обстоятельствах представляют не относящиеся к ХОБЛ фенотипы [114, 347]. Однако в доступной литературе недостаточно данных по комплексной оценке показателей маркеров системного воспаления, что требует дальнейшего изучения.

Наибольшая доля затрат на лечение ХОБЛ связана с обострениями заболевания [275]. Самыми частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные, вирусные инфекции и атмосферные поллютанты. Однако причины примерно 20-30 % случаев обострений установить не удается. Среди возбудителей при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis [1, 37]. По оценкам экспертов, прямые затраты на ведение пациентов с ХОБЛ без учета затрат намедикаментозную терапию составляет до 61,6 млрд рублей в год, при этом 77 % затрат приходится на госпитализацию [109, 184].

В связи с этими фактами особую актуальность приобретают различные меры профилактики тяжелых обострений ХОБЛ, в частности вакцинопрофилактика. Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции является эффективным средством профилактики бронхообструктивных заболеваний и их обострений, снижает риск летальных исходов [130, 207, 346,

350]. Кроме того, вакцинопрофилактика пневмококковыми вакцинами включена в рекомендации по ведению пациентов с хронической сердечной недостаточностью при ИБС как средство для предотвращения декомпенсации заболевания [161]. Это обусловило выбор 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ13) для массовой иммунизации в России как содержащего актуальные антигены препарата, позволяющего обеспечить максимальную эффективность иммунизации. В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований по изучению влияния вакцинопрофилактики на течение сочетанных форм ХОБЛ, в частности с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Все вышеизложенное определяет актуальность исследования проблемы сочетания ИБС и ХОБЛ, указывает на необходимость изучения особенностей возникновения, прогрессирования клинических проявлений сочетанной патологии и совершенствования диагностических, профилактических мероприятий, а также поиска рациональных путей лечения.

Цель исследования: совершенствование подходов к оценке влияния факторов риска на особенности сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца.

Задачи исследования:

1. Провести анализ факторов риска развития сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца.

2. Изучить клинические и функциональные особенности сочетанного течения заболевания у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца.

3. Выявить изменение основных маркеров системного воспаления при сочетанном течении хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца.

4. Обосновать и разработать математическую модель пациента с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца.

5. Оценить эффективность вакцинации пневмококковой конъюгированной вакциной в общей системе медицинской реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа представляет собой научное исследование, в котором решается проблема повышения эффективности оказания медицинской помощи пациентам с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца за счет разработки принципов ранней диагностики данных заболеваний и обоснования программы вакцинопрофилактики.

Объектом исследования являются пациенты с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца. Предметом исследования послужили: основные факторы риска ХОБЛ и ИБС, в частности курение; клинико-лабораторные, инструментальные маркеры заболеваний; особенности влияния изучаемых нозологий на качество жизни пациентов; разработка математической программы диагностики сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца; направления профилактических мероприятий; возможность использования прогностических индексов для оценки эффективности проводимых программ вакцинопрофилактики.

Гипотеза исследования: хроническая обструктивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца при их сочетанном течении имеют особенности распространенности, клинической картины, лабораторных и функциональных изменений респираторной и сердечно-сосудистой систем, различной степени влияния на качество жизни. Выделение ключевых характеристик заболеваний легких у пациентов с коморбидным течением позволяет оптимизировать раннюю диагностику и профилактику.

Для решения поставленных задач были использованы как универсальные методы научного познания (анализ, синтез, индукция, моделирование и др.), так и эмпирические методы в виде наблюдения, описания и измерения.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора. Достоверность исследования определяется дизайном исследования с точно сформулированными критериями включения и невключения, репрезентативностью выборки, наличием групп сравнения. Использовались адекватные современные методы исследования, проводилась корректная статистическая обработка данных с использованием современных компьютерных программ на сертифицированном оборудовании.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (Челябинск, 2015), Международном конгрессе Европейского респираторного общества (Амстердам, Голландия, 2015), областной научно-практической конференции «Артериальная гипертония и коморбидность: проблемы и пути решения» (Челябинск, 2015), Международной конференции Европейской академии аллергологии (Барселона, Испания, 2015; Вена, Австрия, 2016), Уральском медицинском форуме (Екатеринбург, 2016), XXVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2016), научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (Челябинск, 2016), XXVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург,

2017), Международной конференции Европейской академии аллергологии (Хельсинки, Финляндия, 2017), Международном конгрессе Европейского респираторного общества (Милан, Италия, 2017), Евразийском совете экспертов «Современные подходы к оценке технологии здравоохранения напримере вакцинопрофилактики» (Астана, 2017), Межрегиональной научно-практической конференции «Оптимизация противоэпидемических и профилактических мероприятий в медицинских организациях. Проблемы и пути решения» (Пятигорск, 2017), XXVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2018), Международной конференции Европейской академии аллергологии (Мюнхен, Германия, 2018), научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (Челябинск,

2018), 45-й Межрегиональной научно-практической конференции Российского

научного медицинского общества терапевтов (Челябинск, 2018), 2-м ЕвроАзиатском саммите специалистов по пневмококковой инфекции (Санкт-Петербург, 2018), II Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Аллергология и иммунология: достижения и перспективы» (Алма-Ата, Казахстан, 2018), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных и неинфекционных болезней» (Москва, 2018), 11-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы полипатиологии в клинической и профилактической медицине» (Челябинск, 2018).

Апробация диссертации состоялась 30 января 2019 г. на совместном заседании проблемной комиссии № 6 и кафедры терапии Института дополнительного профессионального образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 9 от 30.01.2019).

По теме диссертации опубликовано 62 научные работы общим объемом 12,08 печатного листа, в том числе 27 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в «Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук», а также 7 работ в зарубежных научных изданиях, 5 публикаций в журналах, входящих в международные базы данных SCOPUS и PubMed. Работы выполнены автором лично, а также в соавторстве с научным консультантом профессором Г. Л. Игнатовой, сотрудниками кафедры терапии ИДПО ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, врачами ГБУЗ ОКБ № 3.

Подготовлены и изданы (в соавторстве) монографии «Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине» (1-я и 2-я редакции, Москва, 2016; 2018).

Разработанные методические рекомендации «Применение пневмококковых вакцин у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких» (2018) и «Метод диагностики сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца» (2019) рекомендованы Министерством здравоохранения Челябинской области для использования в работе государственных учреждений здравоохранения.

Личный вклад докторанта состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. Формулирование основной идеи и планирование научной работы проводились совместно с научным консультантом Г. Л. Игнатовой, заведующей кафедрой терапии Института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Автором разработаны научная концепция, дизайн и план исследования, проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, проанализированы и интерпретированы клинико-лабораторные и инструментальные показатели; проведены статистическая обработка результатов, написание рукописи диссертации, представление результатов в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, конгрессах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца наиболее значимо комплексное воздействие следующих факторов риска: возраст старше 65 лет, увеличение индекса курящего человека и отрицательная динамика индекса массы тела.

2. Сочетанное течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца приводит к увеличению степени одышки, снижению объема форсированного выдоха в первую секунду, к росту количества обострений, частоты госпитализаций, прогрессирующему уменьшению толерантности к физической нагрузке и десатурации, снижению качества жизни.

3. Уровни С-реактивного белка и фибриногена у пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца имеют важное прогностическое значение для ранней диагностики и предотвращения нежелательных сердечно-сосудистых осложнений, а прокальцитонин является предиктором бактериального воспаления.

4. Анализ результатов исследования показал, что при сочетании с ишемической болезнью сердца хроническая обструктивная болезнь легких имеет отличительные характеристики клинико-функциональных и лабораторных признаков. Математическая модель сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца с высокой степенью достоверности позволяет определять тяжесть коморбидных заболеваний и прогноз.

5. Применение пневмококковых вакцин снижает количество обострений заболевания, число развития пневмоний и связанных с этим госпитализаций у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью легких, и в особенности при сочетанном течении хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, что позволяет стабилизировать основные клинико-функциональные показатели состояния больных и значительно сокращать издержки здравоохранения на лечение пациентов с данной нозологией.

Научная новизна. При изучении сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца впервые изучены и комплексно оценены основные параметры факторов риска, маркеров воспаления, клинических проявлений, объединяющие течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, с позиции создания математической диагностической и прогностической модели, которая с высокой степенью достоверности позволяет оценить степень тяжести и прогноз данных нозологий. Показаны место и роль влияния возраста, индекса курящего человека, индекса массы тела в формировании системного воспалительного процесса у пациентов с коморбидной патологией.

Впервые изучены клинико-функциональные особенности сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, показано, что у таких пациентов наблюдается более выраженная бронхиальная обструкция, обуславливающая тяжесть заболевания. Коморбидное течение хронической обструктивной болезни легких и хронической ишемической болезни сердца приводит к увеличению числа обострений и кардиологических событий, росту количества госпитализаций, уменьшению толерантности к физической нагрузке и десатурации, снижению качества жизни.

Впервые изучено влияние вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Показана эффективность конъюгированной вакцины в снижении количества обострений и кардиологических событий, числа госпитализаций, уменьшении развития пневмоний как у пациентов с изолированными формами заболевания, так и в особенности с сочетанной патологией. Впервые продемонстрировано использование прогностических индексов BODE, DOSE, ADO для оценки эффективности вакцинопрофилактики у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца.

Впервые разработана региональная эффективная клинико-экономическая программа вакцинации пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца для профилактики обострений как важнейшего фактора прогрессирования заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость. Диссертационное исследование представляет собой научную концепцию, в основе которой лежит оригинальная гипотеза, предлагающая новые подходы к диагностике и профилактике сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Полнота концепции обеспечивается построением системы диагностики, охватывающей все аспекты рассматриваемой проблемы. Положения предложенной научной концепции

позволяют выявить и объяснить противоречия современного состояния вопроса, разработать единые методологические подходы и обеспечить сопоставимость результатов теоретических и эмпирических методов исследования.

Для оценки состояния респираторной системы лиц с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца результативно применен комплекс эпидемиологических, клинических, лабораторных, инструментальных и математических методов, позволяющих учесть все многообразие особенностей течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, а также установить причинно-следственные связи между изучаемыми явлениями.

Высокая распространенность хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, их социальная значимость обосновывают совершенствование скрининговых программ для раннего выявления и профилактики обострений данных нозологических форм с целью своевременного предотвращения прогрессирования заболеваний и инвалидизации населения.

Установлены особенности факторов риска, клинических, лабораторных и инструментальных характеристик, а также качества жизни среди пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Выявленные ассоциации использованы для разработки математической диагностической и прогностической модели сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца.

Доказанная клиническая и экономическая эффективность вакцинопрофилактики обострений хронической обструктивной болезни легких позволяет рекомендовать применение конъюгированной пневмококковой 13-валентной вакцины для широкого использования в практической медицине для данной категории больных.

В практической деятельности основные положения исследования могут быть востребованы терапевтами, пульмонологами, кардиологами, врачами общей практики при оказании первичной и специализированной медицинской помощи пациентам с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, обеспечивая оптимальную тактику ведения пациентов и преемственность между врачами различных специальностей.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения, разработанные в диссертации, внедрены в учебный процесс кафедры терапии Института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, кафедры клинической фармакологии и терапии Института дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, в практическую работу пульмонологического отделения № 2 ГБУЗ «Областная клиническая больница № 3», терапевтического отделения МБУЗ ГКБ № 8.

Структура и объем работы. Диссертация носит клинический характер и основана на анализе результатов проспективного комплексного клинико-инструментального обследования 1199 пациентов, проходивших лечение в ОКБ № 4 и городском пульмонологическом центре г. Челябинска в 2012-2017 гг. Из них с диагнозом ХОБЛ - 394 больных; с диагнозом ИБС - 350; 350 пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС, в том числе 324 с клиническими признаками хронической сердечной недостаточности. Группа контроля составила 105 пациентов.

Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. В диссертации приведены ссылки на 378 литературных источников, включающих 216 работ отечественных и 162 -зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 78 таблицами.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Антонов Владимир Николаевич, 2019 год

- 35 с.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность изучения течения ХОБЛ, в том числе в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями, остается достаточно высокой напротяжении ряда лет [312, 345]. В последних международных и отечественных руководствах и рекомендациях подчеркивается особая социальная значимость ХОБЛ и ИБС в структуре заболеваемости и смертности населения [162, 196, 350]. Это обусловлено несколькими факторами. Во-первых, высокой распространенностью среди населения всех без исключения стран [162, 350]. Средние цифры диагностики ХОБЛ в мире составляют 9,34/1000 и 7,33/1000 среди мужчин и женщин соответственно. Ежегодно на каждые 30-45 случаев ХОБЛ выявляется 5-7 новых [350]. По данным эпидемиологических исследований, ИБС диагностируется у 19,5 % мужчин в возрасте 50-59 лет. В России распространенность ИБС среди взрослого населения 13,5 %, у мужчин -14,3 %, у женщин - 13,0 % [205]. ИБС у лиц старше 70 лет в нашей стране встречается более чем в 50 % случаев [206].

Во-вторых, ИБС стоит на первом месте среди сердечно-сосудистых причин смерти, составляя около 49 % в структуре смертности [162]. В структуре причин смерти пульмонологических больных за последние годы заболевания нижних дыхательных путей делят 3-4-е место, а суммарно фактически выходят на первое место [162, 350]. С учетом того, что от 47,5 до 62 % пациентов с ХОБЛ имеют в анамнезе и ИБС, то при суммировании этих заболеваний цифры и заболеваемости, и смертности представляются еще более впечатляющими [215, 253, 342].

В-третьих, расходы на ведение пациентов с данными нозологиями создают достаточно ощутимую нагрузку на бюджет любой страны [115, 244]. Причем если рассматривать вопрос с точки зрения сочетанной патологии и современных подходов к назначению терапии, то можно удваивать расчетные цифры по каждой отдельно взятой нозологии [244].

Распространение стенокардии увеличивается с возрастом, причем независимо от пола. У пациентов 45-54 лет частота встречаемости стенокардии составляет около 2-5 %, тогда как в когорте 65-74 лет - 10-20 %. Распространенность ИБС, однако, значительно больше, что обусловлено частым отсутствием болевого синдрома у больных со стабильной или стабилизированной ИБС [278].

Литературных данных о влиянии возраста на развитие ХОБЛ не так много [70, 153, 234, 279]. В случае с генезом данного заболевания возраст как таковой имеет опосредованное значение. Большую роль играет экспозиция факторов риска, как прямых, так и косвенных, и в этом случае, конечно, чем старше пациент и больше стаж этиологического воздействия, тем более ожидаема ранняя манифестация клинической симптоматики. Если посмотреть на возрастной срез обследованных пациентов с ХОБЛ, то здесь представлены лица от 40 до 83 лет. Причем в некоторых случаях больные в более молодом возрасте имеют клинико-функциональные проявления, соответствующие более тяжелым степеням тяжести нозологии, нежели пациенты старших возрастных групп. Больший интерес представляют пациенты с сочетанной патологией, так как в данном случае роль возраста в прогрессировании клинической симптоматики у сердечно-сосудистых больных достаточно широко освещена и изучена [70, 146]. В контексте коморбидной патологии, когда происходит не просто суммация неблагоприятных воздействий, а развитие по сути новой нозологии на совершенно другом уровне патологических механизмов, мы вправе ожидать принципиально других результатов.

Согласно данным проведенного исследования, основное количество пациентов в совокупности относится к возрастным категориям от 60 до 65 (351 случай, 32,1 %) и старше 65 (512; 46,8 %) лет. Возрастную категорию до 55 лет составили 55 пациентов (5,0 %), от 55 до 60 лет - 176 (16,1 %). При анализе возрастной структуры групп обращает на себя внимание, что распределение пациентов с изолированными ХОБЛ и ИБС было примерно одинаковым и пропорциональным. В группе с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС

преобладают больные старших возрастных групп, более 65 лет, - 54,0 %. При проведении корреляционного анализа взаимосвязи наличия ИБС у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС и возраста пациентов коэффициент корреляции составил г = 0,570 при уровне значимости р < 0,05. Анализ взаимосвязи ХОБЛ и возраста показал наличие низкой корреляционной связи: г = 0,340; р < 0,05. В группе пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС г = 0,910; р < 0,05. При рассмотрении влияния возраста на развитие заболевания в общей группе (без дифференцировки на нозологии) коэффициент корреляции составил г = 0,860; р < 0,05. Таким образом, полученные результаты говорят о безусловном влиянии возрастного аспекта на клинические проявления прежде всего ИБС и сочетанное течение ХОБЛ и ИБС со средней (в случае ИБС) и высокой (при ХОБЛ и ИБС) корреляционной зависимостью. Кроме того, полученные данные согласуются с эпидемиологическими показателями, характерными для развития нозологий [162, 205, 206, 215, 255, 345, 350].

На основании представленных данных видно, что сочетанный вариант течения нозологий достоверно уменьшает продолжительность анамнеза до появления первых симптомов. В сочетании с анализом возрастной и нозологической структуры видно, что коморбидное течение ХОБЛ и ИБС статистически достоверно влияет как на тяжесть заболевания, так и на сроки манифестации основных клинических проявлений. Возраст является независимым и немодифицируемым фактором риска развития ХОБЛ и ИБС. Учет данного показателя является обязательным в комплексной оценке изучаемых показателей.

Курение является общим этиологическим фактором развития и ХОБЛ, и ИБС, обуславливая в большинстве случаев раннюю манифестацию клинических симптомов [25, 30, 63, 66, 79, 86, 87, 114, 117, 128, 138, 141]. При проведении анализа влияния курения на изолированные формы заболеваний и при их сочетанном течении были получены следующие результаты, требующие анализа и обсуждения.

Пациенты с изолированной ХОБЛ имеют самый продолжительный стаж курения - 23,84 (ДИ 95 %; 23,38-24,30) года, но при этом самый меньший ИКЧ - 20,71 (ДИ 95 %; 19,87-21,55) пачка/лет по сравнению с больными с изолированной ИБС: стаж курения 21,18 (ДИ 95 %; 20,75-21,61) года, ИКЧ -20,88 (ДИ 95 %; 20,06-21,70) пачка/лет. Лица с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС при минимальном среди трех групп стаже курения 17,31 (ДИ 95 %; 16,82-17,81) года имели ИКЧ 30,91 (ДИ 95 %; 29,66-32,15) пачка/лет. Анализ распределения продолжительности курения в группах показывает следующие результаты: среди пациентов с изолированной ХОБЛ 20,0 % респондентов имели стаж курения менее 10 лет, 35,2 % - от 10 до 15 лет, 44,8 % - более 15 лет. При этом пропорционально изменяется и ИКЧ: наименьшее значение соответствует лицам с меньшим стажем курения - 19,11 (ДИ 95 %; 19,07-20,14) пачка/лет, увеличивается до 20,13 (ДИ 95 %; 20,01-21,15) пачка/лет при нарастании экспозиции курения до 10-15 лет и составляет 22,89 (ДИ 95 %; 22,11-23,45) пачка/лет при стаже табакокурения более 15 лет. Подобные же тенденции демонстрирует нарастание показателя ИКЧ в зависимости от прироста стажа курения в подгруппах с изолированной ИБС и с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Знание этих фактов позволяет использовать их при индивидуальной профилактической работе с пациентами, показывая, что минимальная экспозиция факторов риска, в частности курения, уже на ранних стадиях приводит к достаточно показательным изменениям в респираторной системе больного, так как считается, что ИКЧ более 10 пачка/лет - это безусловный идостоверный признак формирования ХОБЛ, более 20 пачка/лет - маркер сформированной ХОБЛ и повышенного риска развития рака легких [202, 223, 225, 256, 305, 315, 335, 349, 351, 360]. Как показывают приведенные цифры исследования ИКЧ, пациенты, имеющие стаж курения 10 лет и выше, в 100 % случаев имеют все признаки сформировавшейся и прогрессирующей ХОБЛ, что наиболее четко проявляется при стаже курения более 15 лет.

Данные факты показывают, что пациенты с сочетанной патологией имеют максимальное воздействие этиологических факторов риска, в частности курения, и с максимальной интенсивностью. Это приводит к ранней манифестации клинических симптомов. Продолжительность кашлевого анамнеза у пациентов с изолированной ХОБЛ составляет в среднем 11,48 (ДИ 95 %; 11,27-11,69) года, у больных ИБС - 10,89 (ДИ 95 %; 10,40-11,39) года, в группе ХОБЛ + ИБС - 16,22 (ДИ 95 %; 15,91-16,52) года, при этом статистически значимые различия между группами с изолированным течением не определяются, но появляется достоверность при сопоставлении с группой с коморбидным течением. Кашлевой анамнез у пациентов с сочетанной формой ХОБЛ и ИБС практически совпадает с общим стажем курения в отличие от больных с изолированными формами. На основании этого факта можно сделать предположение о раннем срыве адаптационно-приспособительных механизмов у лиц с сочетанным течением двух нозологий и ранней манифестации клинических проявлений заболевания. Это не согласуется с общей продолжительностью диагностированного заболевания. Так, пациенты с изолированной ХОБЛ имели стаж заболевания 7,23 (ДИ 95 %; 6,87-7,58) года против 6,45 (ДИ 95 %; 6,12-6,79) у больных с сочетанным течением двух нозологий. Данный факт можно объяснить с различных точек зрения. Во-первых, это можно связать с поздним обращением большинства пациентов в лечебно-диагностические учреждения, во-вторых - с неправильной трактовкой полученных результатов при обследовании данных больных, что было убедительно показано при проведении исследования GARD в РФ. Разница между реальным количеством пациентов с ХОБЛ и зарегистрированными согласно официальной статистике составила более 4 раз. Таким образом, учет данных о вкладе курения в развитие основных проявлений нозологии способствует более ранней постановке диагноза, а значит, более раннему вовлечению пациентов в профилактические программы, что позволит значительно улучшить прогноз. Курение выступает в качестве триггера и поддерживающего фактора риска развития воспаления у пациентов с ХОБЛ

[224, 291]. Основными моментами в отрицательном влиянии табакокурения являются продолжительность экспозиции, то есть стаж курения, и интенсивность воздействия, или количество выкуриваемых сигарет в день. Индекс курящего человека отражает именно эти две составляющие и является оптимальным ориентиром при оценке вклада табакокурения при рассмотрении этиологической составляющей течения заболевания в каждом конкретном случае. При анализе связи продолжительности курения и появления первых симптомов заболевания в исследуемой когорте пациентов выявлено, что у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС наблюдается менее продолжительный стаж курения по сравнению с больными с изолированной ХОБЛ.

ИКЧ оказывает достоверное влияние на манифестацию и прогрессирование клинико-функциональных нарушений, прежде всего у пациентов с поражением респираторной системы и с сочетанным течением ХОБЛ и ССЗ. Больные с изолированной ХОБЛ с ИКЧ 20,71 (ДИ 95 %; 19,8721,55) пачка/лет имели значение ОФВ1 50,05 (ДИ 95 %; 49,26-50,86) %. В то же время у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС при ИКЧ 30,91 (ДИ 95 %; 29,66-32,15) ОФВ1 составлял уже 40,95 (ДИ 95 %; 39,52-42,39) %. Таким образом, увеличение ИКЧ на 10 % дает снижение ОФВ1 также на 10 %. Показатель выраженности одышки, измеренный в баллах по шМЯС, составил у больных с изолированной ХОБЛ 3,02 (ДИ 95 %; 2,92-3,11) балла, аупациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС - 3,54 (ДИ 95 %; 3,483,59) балла, что имеет статистически достоверную разницу значений в 17,2 %. Показатели одышки у пациентов с изолированной ИБС имеют менее выраженные значения по сравнению с больными с изолированной ХОБЛ и сочетанным течением, составляя 2,21 (ДИ 95 %; 2,13-2,29) балла. Кроме того, с увеличением ИКЧ, снижением основных функциональных показателей происходит и уменьшение толерантности к физическим нагрузкам и процессов десатурации. Так, в подгруппе с изолированной ХОБЛ 6-МТ составил 357,88 (ДИ 95 %; 349,46-366,31) м, у пациентов с изолированной ИБС - 324,85 (ДИ

95 %; 317,02-332,68) м, а в подгруппе с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС -уже 320,14 (ДИ 95 %; 311,30-328,99) м. При этом показатель сатурации кислорода имеет разнонаправленное значение относительно параметров 6-МТ. Для пациентов с сочетанной патологией он составил 91,02 (ДИ 95 %; 90,7191,27) %, показатели больных с изолированными формами нозологий статистически значимо не отличались, но отмечена тенденция к снижению Бр02 до 93,24 (ДИ 95 %; 92,94-93,54) % в подгруппе ХОБЛ по сравнению с 93,94 (ДИ 95 %; 93,70-94,19) % в подгруппе с ИБС. Таким образом, пациенты с изолированной ХОБЛ имеют относительно более сохранные функциональные резервы адаптации, выражаемые в показателях теста 6-минутной ходьбы, но при этом показывают меньшую их устойчивость в отношении способности кислородного насыщения тканей, что и свойственно прогрессирующей дыхательной недостаточности у пациентов с ХОБЛ [117].

Следующим немаловажным этиологическим аспектом является учет профессиональных факторов риска в развитии как изолированных, так и сочетанных форм нозологий. После проведенного анкетирования были определены основные специальности пациентов, анамнестические или текущие. Выделено 6 основных групп профессионального статуса: работники металлургического производства, сварщики, водители, инженеры различных предприятий, военные с факторами риска, пациенты других специальностей без явных факторов риска. Для пациентов с сочетанными формами течения ХОБЛ и ИБС показано превалирование видов специальностей, связанных с воздействием более реактивных поллютантов. Работники металлургических производств и сварщики в общей совокупности составили 62,2 % от всех пациентов, имея при этом в 84,5 % случаев сочетание двух и более факторов риска. Среди пациентов с изолированной ИБС, наряду с основными и определяющими нозологию профессиями (работники металлургической промышленности и сварщики - 50,3 % в совокупности), в 27,4 % случаев зарегистрированы инженеры различных специализаций. Однако такое профессиональное распределение дополняется значительными показателями

ИКЧ и сочетанием факторов риска. При изолированной ХОБЛ специальности, сопряженные с наиболее выраженными реактогенными факторами промышленных воздействий, составили 58,9 %, а специальности интеллектуального труда - только 4,8 %. При этом данные пациенты в 92,6 % случаев имели сочетание двух и более факторов риска. Таким образом, более интенсивное, но менее продолжительное по времени воздействие производственных факторов риска в совокупности с курением оказывает неблагоприятное воздействие на раннюю манифестацию клинических проявлений у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Учет профессионального анамнеза должен быть первоочередным пунктом в плане обследования пациентов с коморбидной патологией. Кроме того, при проведении профилактических осмотров и составлении плана диспансеризации это необходимо учитывать при профессиональной ориентации пациентов начиная с ранних лет [10, 26, 97, 123, 225].

Оценке нутритивного статуса в последнее время уделяется повышенное внимание, так как появились данные о безусловном влиянии данного показателя на долгосрочный негативный прогноз у пациентов [36, 71, 74, 121]. При этом большинство исследований относится к изучению изолированных форм нозологий, и крайне мало данных о влиянии ИМТ на течение сочетанных форм ХОБЛ, особенно коморбидных с ИБС.

При анализе полученных результатов обследования пациенты всех трех групп наблюдения ранжировались в зависимости от значений ИМТ. Согласно рекомендациям ВОЗ, данный показатель менее 18 соответствует дефициту массы тела, от 18 до 24,99 - условной норме, свыше 25 принимается за избыточную массу тела [92]. В группе с изолированной ХОБЛ у 17,5 % пациентов зарегистрирован дефицит массы тела, нормальный показатель обнаружен в 67,8 % случаев, избыточная масса тела констатирована у 14,7 % больных. В группе с изолированной ИБС результаты распределения пациентов оказались принципиально отличными от больных с изолированной ХОБЛ: ИМТ< 18 отмечался только у 3,1 % лиц, в 66,6 % регистрировалась нормальная

масса тела, а избыточная масса была отмечена у 30,3 % обследованных, что в 2 раза превышает аналогичный показатель оппонентов. Пациенты ссочетанным течением ХОБЛ и ИБС в 15,1 % случаев имели дефицит массы тела, в 8,0 % - ее избыток и в 76,9 % нормальные показатели. Из приведенных данных видно, что ни для изолированной ХОБЛ, ни при коморбидности с ИБС в генезе заболевания не характерно превалирование избыточной массы тела, наоборот, отмечается ее дефицит. Данный факт можно объяснить с точки зрения влияния прогрессирующего системного воспаления у пациентов с ХОБЛ на состояние практически всех органов и систем, и в первую очередь на клетки гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры, приводящего к снижению их массы иколичества [268, 377]. По данным литературы [315, 372, 376], потеря массы тела при ХОБЛ наступает в результате взаимодействия системных факторов (уровня цитокинов и факторов роста) и местных факторов (малой физической активности, оксидативного стресса и ацидоза), что ведет к дисбалансу между процессами анаболизма и катаболизма. Оксидативный стресс в мышечных волокнах приводит к усилению апоптоза, дисфункции митохондриальной респираторной цепи, нарушениям в цикле Кребса, в конечном итоге приводящим к снижению уровня аденозинтрифосфата и мышечной дисфункции. Нарушения в структуре клеточных мембран и снижение чувствительности к ионам кальция способствуют на начальном этапе снижению сократительной способности мышц, а затем и прогрессирующей потере массы миоцитов [213, 268, 377]. Несмотря на то, что и при развитии ИБС системное воспаление играет немаловажную роль, подобные изменения если и присутствуют, то клинически не манифестируют в первую очередь. Четкая связь между ожирением и развитием сердечно-сосудистых осложнений была установлена еще во Фремингемском исследовании [255, 350]. Ожирению при ИБС сопутствуют дислипидемия, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, повышение уровня апопротеина В и мелких, плотных частиц липопротеидов низкой плотности [71, 121, 139], наблюдается снижение активности тканевых и плазменных липопротеиновых липаз,

повышается уровень фибриногена и С-реактивного белка [74]. Накопление жировой ткани на определенном этапе маскирует потерю мышечной ткани и в конечном итоге приводит к прогрессированию ХСН. У пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС наблюдается не просто суммация данных механизмов, а взаимоотягощение и потенцирование. Дефицит массы тела выступает в данном случае маркером основных манифестирующих клинических проявлений, что немаловажно на ранних этапах развития ХОБЛ и ИБС. Данный факт может выступать важным клиническим предиктором для ранней диагностики фенотипа ХОБЛ + ИБС и являться прогностическим показателем, определяющим важные моменты в ведении данной категории пациентов. Это подтверждается при анализе связи распределения ИМТ и основных клинико-функциональных показателей, степени тяжести ХОБЛ и функциональных классов ИБС. ОФВ1 как интегральный и чувствительный показатель проходимости дыхательных путей показывает меньшие, хотя и статистически недостоверные, значения у пациентов с ИМТ < 18, возрастает при нормальной массе тела и далее имеет тенденцию к снижению по мере роста избыточной массы тела. Причем данная закономерность отмечается как в случае изолированной ХОБЛ, так и при сочетанном ее течении с ИБС. Однако при присоединении сердечно-сосудистых проблем наблюдается статистически достоверное уменьшение ОФВ1, особенно выраженное в случае с дефицитом массы тела. Разница в показателях составляет 9,1 %, что делает такие различия чрезвычайно важными, особенно при ранней диагностике коморбидной патологии или при составлении прогноза. Это отчетливо видно, если посмотреть на распределение степени тяжести ХОБЛ при ранжировании ИМТ. Пациенты с изолированной ХОБЛ с GOLD II при ИМТ менее 18 составляют только 8,7 %, при этом с GOLD IV - уже более 71 %. В случае сочетанного течения ХОБЛ и ИБС 90,6 % больных с дефицитом массы тела имели крайне тяжелую степень тяжести; не регистрировались пациенты со среднетяжелой формой нозологии. Соответственно, как и ожидалось, ИМТ не имеет взаимосвязи с изменением ОФВ1 у пациентов с изолированной ИБС. Если

рассмотреть влияние массы тела на ФК у данных больных, то в этом случае выявляются достаточно интересные закономерности. В противоположность изолированной ХОБЛ тяжесть ФК стенокардии увеличивается при росте ИМТ. Так, IV ФК у лиц с дефицитом массы тела отмечался только в 0,6 % всех случаев, а при избыточном весе - уже у 19,1 % пациентов с изолированной ИБС. Если проанализировать распределение больных по функциональным классам внутри ранжирования ИМТ, то IV ФК соответствовало 63,2 % всех пациентов с избыточной массой тела. В то же время при коморбидном течении у 100 % лиц с IV ФК ИМТ был более 25. При рассмотрении тяжести ХОБЛ ситуация выглядит диаметрально противоположной, о чем уже было сказано выше. Таким образом, это еще один весомый аргумент в пользу гипотезы, что избыточная масса тела определяет тяжесть и манифестацию клинических проявлений, в первую очередь именно кардиологических, при сочетанном течении нозологий. В то же время именно дефицит массы тела является определяющим при манифестации респираторных проявлений патологии.

Достаточно интересными представляются взаимосвязи ИМТ, толерантности к физическим нагрузкам и связанной с этим сатурации и десатурации органов и тканей. Несмотря на меньшие значения ИМТ, характерные для пациентов с изолированной ХОБЛ, именно эти больные имеют максимальные показатели 6-МТ, статистически значимо отличающиеся как от показателей пациентов с изолированной ИБС, так и - в большей степени - от показателей лиц с коморбидной патологией. Данный факт позволяет выдвинуть гипотезу о наличии у данной группы больных более сохранных механизмов адаптации к прогрессированию воспалительных изменений в легочной ткани; в то же время кардиологические больные таких механизмов либо не имеют, либо у них наступает более ранний срыв механизмов адаптации. Это наглядно прослеживается на примере группы пациентов именно с сочетанным течением поражения респираторной и сердечно-сосудистой систем. В этом случае потенцирование и отягощение

механизмов развития заболеваний является определяющим в раннем срыве адаптационных механизмов.

Корреляционный анализ взаимосвязей ИМТ и нозологий показал, что самое выраженное значение индекс корреляции имеет именно в группе сочетанного течения ХОБЛ и ИБС (г = 0,910; р < 0,05), средние показатели корреляции отмечены в группе пациентов с изолированной ИБС (г = 0,570; р < 0,05), низкие значения коэффициента корреляции зарегистрированы в подгруппе пациентов с изолированной ХОБЛ (г = 0,340; р > 0,05).

Одними из показателей, определяющих манифестацию клинических проявлений при изолированных формах ХОБЛ и ИБС, являются маркеры системного воспаления. Факт воспалительного генеза практически всех проявлений поражения легочной ткани при обструктивной болезни и воспалительная теория прогрессирования атеросклеротических процессов при ИБС на сегодняшний момент являются общепризнанными [9, 16, 217, 365]. В то же время нет консенсуса в едином выборе данных маркеров. Предлагается множество лабораторных показателей, однако не все из них можно использовать, причем не только в рутинной практике, но при проведении клинических исследований. Это связано, во-первых, с доступностью определенных тест-систем, а во-вторых, существует неоднозначная интерпретация полученных результатов. В качестве объектов исследования нами были выбраны три основных маркера, оценивающих различные стороны воспалительного процесса. В первую очередь это С-реактивный белок, являющийся универсальным предиктором большинства вариантов воспалительных реакций. Вторым был выбран уровень фибриногена, наиболее часто встречаемого маркера при сердечно-сосудистых катастрофах. Прокальцитонин был определен как один из наиболее чувствительных агентов бактериального воспаления [318]. В группе изолированной ИБС средний уровень С-РБ составил 4,86 (ДИ 95 %; 4,68-5,04) мг/л, причем у 44,6 % он соответствовал нормальным значениям, 53,1 % пациентов имели показатели до 8 мг/л, и у 2,3 % регистрировались устойчивые высокие показатели.

У пациентов с ХОБЛ средний уровень С-РБ составил 5,79 (ДИ 95 %; 5,526,07) мг/л; 36,5 % не имели повышенных значений, у 54,3 % регистрировались средние показатели, у 9,1 % были высокие уровни С-РБ. При сочетанном течении ХОБЛ и ИБС средний уровень уже составил 6,49 (ДИ 95 %; 6,246,75) мг/л, преобладающее число пациентов (73,7 %) имели средние уровни повышения данного маркера, у 10,9 % больных регистрировались высокие показатели более 9 мг/л.

Важным моментом в изучении течения различных форм как ХОБЛ, так и ИБС выступает анализ маркеров системного воспаления. Как было указано выше, основными лабораторными показателями были выбраны уровни С-РБ, фибриногена и прокальцитонина. Подобный выбор в первую очередь был сделан на основании доступности методик определения данных показателей и возможности использования в дальнейшей практике, как обособленно, так и в составе комплексной оценки манифестации основных клинических проявлений. Анализ полученных результатов продемонстрировал высокую значимость данных маркеров при диагностике состояний, характерных для изучаемых нозологий, достаточную чувствительность методик относительно возможности оценки воспаления. Определение уровня С-РБ показало, что повышение данного маркера более характерно для пациентов с ХОБЛ, причем как с изолированной формой, так и с сочетанной с ИБС. Причем для коморбидного течения данный маркер еще более чувствителен, показывая статистически значимые отличия от показателей изолированных форм заболеваний. Так, у пациентов с ХОБЛ С-РБ зарегистрирован на уровне 5,79 (ДИ 95 %; 5,52-6,07) мг/л, с ИБС - 4,86 (ДИ 95 %; 4,68-5,04) мг/л, а в подгруппе с сочетанием нозологий - 6,49 (ДИ 95 %; 6,24-6,75) мг/л. Еще более показательны различия между группами, если рассмотреть распределение пациентов в зависимости от категориальных показателей значения С-РБ. Среди больных с изолированной ИБС не отмечалось наличия пациентов в категории с уровнем С-РБ более 12 мг/л, в то же время среди лиц с ХОБЛ и сочетанной патологией данный уровень фиксировался у 2,5 и 2,6 % обследованных. В то же

время низкие показатели уровня С-РБ, не выходящие за референсные значения, располагались следующим образом: в 44,6 % случаев они фиксировались в подгруппе с изолированной ИБС, в 36,5 % - у пациентов с изолированной ХОБЛ, в 15,7 %, если заболевание носило сочетанный характер. Чувствительность метода для изолированной ИБС - 55,4 %, для изолированной ХОБЛ - 63,5 %, для сочетанной формы ХОБЛ и ИБС - 84,4 %. Таким образом, определение уровня С-РБ может быть рекомендовано как достаточно чувствительный метод оценки системной воспалительной реакции, однако без определенной патогномоничности. Поэтому оценка показателей С-РБ должна быть проведена в комплексе с другими маркерами воспаления.

Фибриноген, так же как и С-РБ, относится к острофазовым белкам и маркерам системного воспаления и потому играет важнейшую роль в генезе и прогрессировании заболеваний воспалительной природы, в том числе ХОБЛ [133, 243]. В силу того, что фибриноген является одним из главных компонентов системы свертывания крови, большинство неблагоприятных событий, связанных с повышением или понижением его уровня, связаны с кардиологическими проблемами. Уровень фибриногена у обследованных пациентов при изолированной ХОБЛ имел средние значения 4,09 (ДИ 95 %; 3,97-4,21) г/л, что было выше референсных значений, определенных как 4,0 г/л. У пациентов с изолированной ИБС его средний уровень составил 4,38 (ДИ 95 %; 4,25-4,50) г/л. В группе с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС показатель уровня фибриногена равнялся 5,47 (ДИ 95 %; 5,28-5,65) г/л, что означает наличие статистически достоверных различий как с группой ХОБЛ, так и ИБС.

В зависимости от градации уровня фибриногена были получены следующие результаты. Пациенты с изолированной ХОБЛ в 27,2 % случаев имели уровень фибриногена менее 4 г/л, у 53,3 % этот показатель был в пределах от 4 до 6 г/л, у 19,5 % регистрировались значения более 6 г/л. Таким образом, 80,5 % пациентов соответствовали низкому и среднему уровню концентрации фибриногена в сыворотке крови. У больных с изолированной ИБС в 23,4 % случаев отмечались низкие значения фибриногена, менее 4 г/л;

60,9 % респондентов имели средние показатели; 14,9 % соответствовали высоким, от 6 до 8 г/л; 0,9 % имели очень высокие уровни фибриногена. Принципиально отличная картина распределения категориальных показателей наблюдается при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС. Показатели уровня фибриногена менее 4 г/л отмечены только у 12,0 % пациентов, что на 155 % меньше, чем при изолированной ХОБЛ, и на 95 % ниже, чем при изолированной ИБС. В то же время значения уровня фибриногена, соответствующие высоким и очень высоким, наблюдались в 47,4 % случаев. Таким образом, высокие уровни фибриногена отражают достаточно выраженный характер системного воспаления у пациентов с коморбидным течением, имеют важное прогностическое значение для ранней диагностики и предотвращения нежелательных сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов и могут выступать как маркер ранней диагностики подобных состояний.

Оценка и анализ уровня прокальцитонина являются достаточно сложными в силу того, что данный маркер не является широко распространенным в плане оценки уровня воспаления конкретно у пациентов с ХОБЛ или при сочетанном течении с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В большинстве случаев уровень прокальцитонина выступает в первую очередь как маркер сепсиса [243, 318]. Однако исследование данного показателя у пациентов с изолированными формами ХОБЛ и ИБС, при их сочетанном течении позволило получить достаточно интересные данные, позволяющие несколько пересмотреть и расширить показания к использованию определения уровня прокальцитонина.

Пациенты с изолированной ИБС имеют самый низкий уровень маркера: 0,12 (ДИ 95 %; 0,11-0,13) нг/мл, однако у лиц с изолированной ХОБЛ он составляет уже 0,17 (ДИ 95 %; 0,15-0,18) нг/мл, а у больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС - 0,21 (ДИ 95 %; 0,18-0,23) нг/мл, что статистически достоверно отличается от изолированных форм нозологий. Большинство пациентов с изолированной ИБС (85,4 %) имели уровни РСТ от 0,05

до 0,25 нг/мл; у 11,7 % регистрировались значения менее 0,05 нг/мл; 2,9 % имели показатели от 0,25 до 0,5 нг/мл. Это говорит о крайне низкой роли бактериального воспаления в генезе и поддержании воспаления у сердечнососудистых пациентов. Больные с изолированной ХОБЛ в 17,8 % случаев имели уровни РСТ от 0,25 до 0,5 нг/мл; у 2,8 % отмечались показатели более 0,5 нг/мл, что заставляет сделать предположение о большем влиянии именно бактериального компонента воспаления у данной категории пациентов. Еще более показательны результаты в подгруппе с сочетанным течением нозологий: относительно высокие значения более 0,5 нг/мл имели 4,9 % пациентов, что практически в 2 раза выше, чем у лиц с изолированным течением ХОБЛ. Таким образом, можно предположить, что даже такие низкие концентрации прокальцитонина говорят о возможном наличии бактериального компонента в поддержании воспаления у обследованных пациентов, и при коморбидной патологии данный показатель имеет наибольшее значение в плане использования для ранней диагностики и ведения больных с ХОБЛ и ИБС.

Все три изучаемых маркера являются достаточно чувствительными показателями системного воспаления, однако также известно, что прокальцитонин является более специфичным маркером бактериальной инфекции, чем С-реактивный белок. В связи с этим контроль динамики уровня прокальцитонина может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки вероятности наличия бактериального воспаления и эффективности проводимой терапии, хотя определение уровней С-РБ и фибриногена на практике более доступно.

Особый интерес для изучения и анализа представляет хроническая сердечная недостаточность. Интерес к этой проблеме обусловлен тем, что данная патология является исходом большого числа заболеваний -артериальной гипертензии в 88 % случаев, ишемической болезни сердца -в 59 %, ив 13% основной в генезе ХСН выступает ХОБЛ [42]. У пациентов с бронхообструктивными заболеваниями с увеличением возраста и продолжительности заболевания, как правило, отмечается наличие целого

ряда сопутствующей патологии. Сердечно-сосудистые заболевания, в первую очередь АГ, ИБС и ХСН, выступают главными коморбидными нозологиями в данном случае.

Сочетание бронхиальной обструкции и сердечной недостаточности способствует прогрессированию системных воспалительных реакций и гипоксии, что на определенном этапе приводит к эндотелиальной дисфункции, увеличению артериальной ригидности, активизации первичного и вторичного звеньев тромбоцитарного каскада, ускорению процессов атерогенеза, апоптозу клеток миокарда и скелетных мышц [99, 100]. Сочетанное течение вышеперечисленных заболеваний сопровождается увеличением риска осложнений, развития и рецидивирования инфаркта миокарда, более частых декомпенсаций ХСН и обострений ХОБЛ [77, 131, 221, 228, 341, 342, 375].

Изучение взаимосвязей течения коморбидной патологии с учетом хронической сердечной недостаточности было проведено у 149 пациентов сХОБЛ и 175 больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Для скрининга больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности был выбран уровень NT-proBNP при норме 125 пг/мл. Были проанализированы клинико-функциональные показатели: уровень одышки по mMRC, объем форсированного выдоха в первую секунду, фракция выброса левого желудочка, изменения 6-МТ в совокупности с SpO2.

По данным исследований, средний уровень распространения ХСН среди больных с ХОБЛ составляет 60 % [42]. По данным проведенного обследования лиц с изолированной ХОБЛ был выявлен 91 пациент (61,1 %) с признаками ХСН. В данной группе преобладают больные с III ФК (n = 30; 33,0 %) и IV ФК (n=36; 39,6 %) сердечной недостаточности. В подгруппе ХОБЛ + ИБС признаки ХСН были выявлены в 156 случаях (89,1 %). В структуре также преобладали III (58; 37,2 %) и IV (68; 43,6 %) ФК ХСН. Более тяжелому функциональному классу сердечной недостаточности соответствует более выраженная степень тяжести ХОБЛ по GOLD (2011). Манифестация клинических проявлений ХОБЛ, по данным исследования, коррелирует

с наличием коморбидной патологии. Длительность анамнеза у пациентов с изолированной ХОБЛ статистически значимо отличается от таковой у больных с ХОБЛ + ИБС + ХСН - 13,87 против 8,55 года. В то же время при сравнении группы ХОБЛ + ХСН и ХОБЛ + ИБС + ХСН таких отличий в сроках манифестации клинических проявлений выявлено не было. Таким образом, присоединение ХСН оказывают негативное влияние на основные клинические проявления у пациентов с коморбидной патологией.

Эти данные подтверждаются и при анализе клинико-функциональных показателей. Наименьшие показатели уровня одышки отмечаются у пациентов с изолированной ХОБЛ, но в то же время они являются достаточно значимыми и выраженными, определяющими тяжелые клинические проявления данной нозологии. Уровень mMRC в этой группе составил 2,86 (ДИ 95 %; 2,16-3,56) балла. По мере присоединения коморбидной патологии клинические проявления одышки нарастают. Так, у пациентов с ХОБЛ + ХСН данный показатель составляет 2,98 (ДИ 95 %; 2,12-3,84) балла, у больных с ХОБЛ + ИБС - 3,09 (ДИ 95 %; 2,41-3,77), а при сочетании ХОБЛ + ИБС + ХСН одышка достигает максимальных значений, хотя и не статистически достоверных по сравнению с предыдущими группами: 3,12 (ДИ 95 %; 2,40-3,84) балла. Таким образом, прослеживается тенденция к нарастанию клинической симптоматики по мере увеличения коморбидной патологии, особенно наглядно выраженная у пациентов с сочетанием всех трех возможных причин - бронхиальной обструкции при ХОБЛ, ограничения коронарного резерва при ИБС и прогрессирования недостаточности кровообращения при ХСН.

Следующий функциональный показатель бронхиальной обструкции, ОФВ1, имеет тенденцию к уменьшению с увеличением коморбидного фона у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ССЗ. Средний уровень ОФВ1 у пациентов с изолированным течением ХОБЛ в обследованной популяции соответствовал среднетяжелым значениям по классификации GOLD (2011) и составил 50,30 (ДИ 95 %; 45,19-55,41) %. При сочетании с ХСН данный

показатель снижается до значений, соответствующих тяжелой ХОБЛ: 48,90 (ДИ 95 %; 44,43-53,38) %. Такие же значения ОФВ1 демонстрирует и при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС, но без признаков ХСН - 48,82 (ДИ 95 %; 41,64-56,01) %. При сочетании ХОБЛ + ИБС + ХСН показатель ОФВ1 снижается до минимальных в данной группе обследованных значений - 45,93 (ДИ 95 %; 40,51-51,36) %. Между уровнем одышки и уровнем ОФВ1 у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ + ИБС обнаружена средней степени корреляционная зависимость (г = 0,564), в группе ХОБЛ + ХСН г = 0,612; при сочетании ХОБЛ + ИБС + ХСН зависимость высокая (г=0,817). Таким образом, показатель ОФВ1 демонстрирует значимое снижение респираторных показателей у пациентов с сочетанной патологией, особенно при присоединении проявлений недостаточности кровообращения, что отражает системный характер нарушений при данной патологии.

Изменения фракции выброса у пациентов с изолированной ХОБЛ и сочетанным течением ХОБЛ и ССЗ имеют принципиальные и статистически значимые отличия. Пациенты с изолированной ХОБЛ имеют нормальные значения фракции выброса левого желудочка - 57,05 (ДИ 95 %; 52,86-61,15) %. Прогрессирование проявлений сердечной недостаточности у данных пациентов приводит к статистически значимому снижению ФВ до 44,91 (ДИ 95 %; 37,1652,66) %. В то же время течение ХОБЛ + ИБС, но без явных признаков ХСН не приводит к статистически значимым изменениям ФВ - 52,64 (ДИ 95 %; 47,48-57,80) %. Сочетание ХОБЛ + ИБС + ХСН приводит к снижению сократительной способности миокарда менее 40 %, что заставляет отнести данных пациентов к группе со сниженной ФВ. У таких больных ФВ составляет 39,15 (ДИ 95 %; 31,12-47,18) %. Как показывает анализ корреляционных взаимосвязей, между изменением ОФВ1 и ФВ у пациентов с сочетанной патологией имеется средней степени зависимость. У больных с изолированным течением ХОБЛ подобной тенденции не обнаружено.

Толерантность к физической нагрузке, определяемая при проведении 6-МТ, уменьшается при присоединении к течению ХОБЛ коронарной

патологии и прогрессировании сердечной недостаточности. Так, у пациентов с изолированной ХОБЛ значение шестиминутного теста составило 283,57 (ДИ 95 %; 211,01-356,02) м, у больных с сочетанием ХОБЛ + ХСН данный показатель снизился на 51,43 м - до 232,14 (ДИ 95 %; 142,12-322,16) м. Подобные результаты отмечались у пациентов с ХОБЛ + ИБС. Дистанция 6-минутной ходьбы при сочетании ХОБЛ + ИБС + ХСН составила 223,26 (ДИ 95 %; 135,11-311,41) м. Однонаправленно с изменением 6-МТ уменьшается и сатурация кислорода. Если пациенты с изолированной ХОБЛ соответствовали дыхательной недостаточности I, то в группах с сочетанной патологией, особенно ХОБЛ + ИБС + ХСН, степень дыхательной недостаточности снижалась до II.

Таким образом, по результатам анализа основных клинико-функциональных показателей респираторной и сердечно-сосудистой систем у пациентов с сочетанной патологией прослеживается тенденция к отягощающему влиянию увеличения индекса коморбидности, особенно если это касается прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Объективная оценка коморбидного течения заболеваний достаточно сложна по различным причинам. Во-первых, в большинстве случаев нет четкого, однозначного и всеми принятого понимания, что такое коморбидность. При описании это состояние подменяется понятиями сочетанного, фонового или конкурирующего заболевания. Зачастую такое сочетание болезней не имеет главного определяющего признака коморбидности - общности механизмов развития. Во-вторых, не во всех случаях можно однозначно оценить данные обследования пациента и выставить коморбидные диагнозы. И в-третьих, на сегодняшний день существует множество систем оценки индекса коморбидности, зачастую достаточно противоречивых и неоднозначных [245, 247]. Наиболее распространенным и общепринятым является индекс коморбидности СИагЬоп, который, помимо всех остальных достоинств и недостатков, имеет один немаловажный компонент - он является прогностическим. С его помощью достаточно определенно и корректно можно

оценить 10-летнюю выживаемость пациента, что в совокупности с другими методами оценки его состояния очень ценно [245].

Индекс коморбидности СИагЬоп был проанализирован у 174 пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Средний показатель составил (3,9 ± 1,9) балла. Среднее количество нозологий на одного больного с ХОБЛ - (2,6 ± 1,6). Из сопутствующих патологий наиболее значимыми явились коронарная болезнь сердца (в 100 %), хроническая сердечная недостаточность (в 77,0 %) и перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе (в 18,4 %). Достаточно показательным оказался анализ взаимосвязи обострений ХОБЛ, связанных с этим госпитализаций и показателей индекса коморбидности. При расчете стандартизованного показателя наибольшее количество обострений и госпитализаций наблюдалось в группе с ИК > 6 баллов (2,1) против 0,3 у пациентов с ИК < 3 и 0,9 при ИК от 4 до 5 баллов. Таким образом, выявлена зависимость нестабильного течения ХОБЛ от роста числа сопутствующих заболеваний.

С увеличением индекса коморбидности ухудшается и качество жизни пациентов. При оценке данных вопросника госпиталя Святого Георгия БОЯ^ исходно и с интервалом в один год наблюдения было показано, что уже на начальном этапе между пациентами с ИК < 3 и ИК > 6 баллов существует достоверная статистически значимая разница - 5,01 пункта. Через один год наблюдения эти различия становятся еще более показательными - разница достигает уже 7,23 пункта, причем если индекс коморбидности СИаг^оп составляет более 5 баллов, 10-летняя выживаемость прогрессивно уменьшается и становится менее 21 %. Таким образом, на основании анализа данного индекса продемонстрирована значимость учета коморбидной патологии: с ростом показателя увеличивается вероятность нестабильного течения ХОБЛ, возрастает риск госпитализаций, снижается качество жизни пациентов [314, 370], а самое главное - становится резко негативным прогноз выживаемости пациентов, который является главной точкой оценки большинства

профилактических илечебных программ ведения больных [15, 20, 23, 29, 64, 65, 72, 76, 133, 134, 166, 168, 176, 200, 226, 229, 233, 235].

Главными приоритетами современной медицины являются персонифицированный подход к каждому конкретному пациенту и четкая дифференциация клинических признаков для качественной диагностики нозологий. Основной задачей для осуществления данной стратегии является выявление фенотипа заболевания. Хроническая обструктивная болезнь легких -гетерогенная нозология и характеризуется различными клиническими, рентгенологическими и морфологическими проявлениями. Невозможно описать всех пациентов и провести дифференциальный диагноз, основываясь только на каком-либо одном признаке нозологии.

Было предложено выделение нескольких вариантов фенотипов, которые бы отражали наиболее присущие болезни признаки, но конечным итогом всей этой гетерогенности выступает прогрессирующая дыхательная недостаточность. Фенотип ХОБЛ - это определенный признак или совокупность признаков, характеризующих клинические проявления и значимые исходы заболевания. После выделения основных вариантов течения нозологии: бронхитического и эмфизематозного - в последние годы появилось достаточно новых. К таковым относятся фенотип с частыми обострениями, женский, в сочетании с бронхиальной астмой и другие. В литературе, отечественной и зарубежной, долгое время обсуждается проблема сочетанного течения ХОБЛ с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Признается актуальность данного сочетания, подчеркиваются высокая распространенность, социальная и экономическая значимость. Однако общепринятых подходов к выделению отдельного фенотипа до сих пор не существует.

На протяжении ряда лет, с 2012 г., сформирована группа наблюдения из 1094 пациентов, на основании результатов обследования которых были предприняты попытки разработки критериев диагностики и выделения особого варианта течения ХОБЛ - в сочетании с ишемической болезнью сердца.

Обследовано 394 пациента с изолированной ХОБЛ, 350 больных сизолированной ИБС и 350 лиц с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Всего в ходе исследования у всех вошедших в протокол было проанализировано 28 показателей. На конечном этапе были выделены основные и наиболее значимые - 16 клинико-функциональных показателей: возраст, индекс массы тела, индекс курящего человека, степень одышки в баллах по шМЯС, ОФВ1, ФВ левого желудочка, 6-МТ, кашель по 6-балльной шкале, БрОг, С-РБ, фибриноген, прокальцитонин, холестерин, наличие или отсутствие стенокардии, наличие или отсутствие изменений на ЭКГ, наличие или отсутствие изменений при проведении КАГ. Для дальнейшего построения модели пациента с фенотипом «ХОБЛ + ИБС» было использовано несколько последовательно примененных статистических методов и алгоритмов машинного обучения. К первым относится линейный дискриминантный анализ данных, на основании которого в дальнейшем были построены все модели машинного обучения.

С его помощью были определены и разработаны формулы для первоначального выделения фенотипа и последующая уточняющая формула с учетом значимости переменных. Первая функция используется для предсказания того, к какому уровню принадлежат новые наблюдения.

Формула для классификации наблюдений выглядит следующим образом: Б=-643,0 + 0,213 х Возраст + 0,196 х ИКЧ + 6,68 х Одышка + 0,0886 х ОФВ1 + + 0,689 х ИМТ + 0,0572 х 6-МТ + 1,26 х БрО2 + 1,07 х С-РБ + 1,8 х Фибриноген + + 6,42 х Холестерин.

Формула для различения между нозологическими группами с учетом равенства групповых средних:

Б2=-448,0 + (-0,562 х Возраст) + (-0,427 х ИКЧ) + (-0,277 х Одышка) + (0,233 х х ОФВ1) + (-0,186 х ИМТ) + (0,2 х 6-МТ) + (0,391 х БрО2) + (-0,109 х С-РБ) + + (-0,496 х Фибриноген) + (-0,245 х Холестерин).

Использованы 3 метода алгоритмизации и машинного обучения при построении математической модели, по результатам которых был выбран

один, наиболее чувствительный в плане диагностики сочетанного течения ХОБЛ и ИБС. Составлена компьютерная программа, которая с 98,9 % вероятностью позволяет диагностировать или отвергнуть диагноз сочетанного течения нозологий. Данная программа является важным инструментом в диагностике заболевания и позволяет использовать ее на ранних этапах формирования фенотипа. Основные показатели, на основании которых происходит анализ постановки диагноза, являются общепринятыми и входящими в стандартные протоколы обследования пациентов с ХОБЛ и ИБС. Исходя из этого данный метод диагностики коморбидного течения ХОБЛ и ИБС может быть применен в широкой практике. Данный подход и разработка подобной математической модели были осуществлены впервые и представляют интерес для дальнейшего изучения.

Следующим важным этапом исследования является изучение эффективности влияния вакцинации пневмококковыми вакцинами на течение изолированной ХОБЛ, в сочетании с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также место конъюгированной вакцины ПКВ13 в общей системе медицинской реабилитации больных ХОБЛ и ИБС. В исследование оценки клинической и экономической эффективности вакцинопрофилактики пациентов с изолированной ХОБЛ всего было включено 394 больных мужского пола, проходивших лечение или наблюдение в ГБУЗ ОКБ № 4 и городском пульмонологическом центре г. Челябинска в 2012-2017 гг. Средний возраст исследуемых групп составил 63,03 (ДИ 95 %; 62,52-63,55) года. Основными конечными точками наблюдения на протяжении 5 лет для оценки эффективности явились: динамика баллов по mMRC, ОФВ1, количество обострений, госпитализаций, число пневмоний. Для расчета прогностической эффективности вакцинопрофилактики использовались оценочные индексы BODE, DOSE, ADO до и после вакцинации. Проведен анализ медикаментозной терапии у всех пациентов.

Прежде всего были проанализированы и оценены клинико-функциональные показатели: уровень одышки, оцениваемый в баллах по шкале

шМЯС, и динамика объема форсированного выдоха в первую секунду. Данные показатели отражают основные механизмы развития ХОБЛ и являются достаточно чувствительными для динамического анализа состояния респираторной системы пациента. У больных, вакцинированных ПКВ13, уровень одышки статистически достоверно снизился к первому году наблюдения и через 5 лет характеризовался теми же параметрами без тенденции к повышению. Исходно данный показатель у пациентов, вакцинированных ПКВ13, составил 2,99 (ДИ 95 %; 2,22-3,76) балла, через 1 год после вакцинации - 1,47 (ДИ 95 %; 0,93-2,01) балла, через 5 лет наблюдения сохранился на уровне 1,68 (ДИ 95 %; 1,15-2,21) балла. Вероятно, это связано с регрессом воспалительного процесса в легочной ткани, уменьшением системного воспаления и относительным восстановлением проходимости бронхов.

Улучшение показателей бронхиальной обструкции видно из динамики ОФВ1 на протяжении 5 лет наблюдения: к первому году после вакцинации ПКВ13 наблюдается статистически значимое увеличение данного показателя с сохранением положительной динамики к пятому году. Исходные значения ОФВ1 у пациентов данной группы были на уровне 48,88 (ДИ 95 %; 44,3853,38) %, через 1 год после вакцинации повысились до 57,00 (ДИ 95 %; 53,4960,51) %, к пятому году наблюдения отмечалась устойчивая тенденция к сохранению данного показателя - 57,05 (ДИ 95 %; 54,55-59,55) %. В данном случае наблюдалось некоторое стабилизирующее влияние вакцинации на функциональные показатели респираторной функции за счет уменьшения системного воспалительного ответа, снижения количества обострений.

Пациенты, вакцинированные ППВ23, демонстрируют положительную динамику индекса одышки только к первому году наблюдения, показывая значение шМЯС на уровне 1,51 (ДИ 95 %; 0,95-2,07) балла против 3,06 (ДИ 95 %; 2,40-3,72) балла исходно. Через 5 лет уровень одышки практически не отличается от исходного - 2,98 (ДИ 95 %; 2,39-3,57) балла. Значения ОФВ1 показали позитивную тенденцию к повышению до 55,53 (ДИ 95 %; 49,25-

61,81) % против 49,96 (ДИ 95 %; 41,55-58,37) % исходно только в первый год наблюдения, а затем было зафиксировано ежегодное падение показателей вплоть до снижения ниже исходного к пятому году наблюдения - 49,16 (ДИ 95 %; 44,01-54,51) %. Таким образом, динамика представленных клинико-функциональных показателей демонстрирует, что отсутствие формирования клеток памяти иммунного ответа при вакцинации неконъюгированной полисахаридной вакциной к пятому году наблюдения практически сводит на нет все положительные эффекты, и требуется ревакцинация. Ревакцинация ППВ23 практически всегда сопровождается эффектом гипореспонсивности [48]. Невакцинированные пациенты показали статистически недостоверное снижение уровня одышки с 3,10 (ДИ 95 %; 2,21-3,99) до 2,55 (ДИ 95 %; 1,813,29) балла по шМЯС, а к пятому году наблюдения отмечено повышение показателей до 3,31 (ДИ 95 %; 2,87-3,75) балла. В то же время функциональные показатели респираторной системы показывали прогрессирующее снижение легочной функции по обструктивному типу: с 51,41 (ДИ 95 %; 46,90-55,92) % исходно до 50,42 (ДИ 95 %; 45,81-55,03) в первый год наблюдения; в дальнейшем к пятому году данный показатель снизился до 48,25 (ДИ 95 %; 43,07-53,43) %. Некоторое уменьшение выраженности одышки, вероятно, связано с коррекцией терапевтической тактики ведения пациентов в момент включения в группу наблюдения. Таким образом, при некотором субъективном улучшении состояния в виде уменьшения одышки наблюдается неуклонное ухудшение функциональных показателей, что говорит о прогрессировании системной воспалительной реакции в легочной ткани.

Следующими контрольными точками наблюдения явились частота обострений, связанных с ними госпитализаций и количество пневмоний. Частые обострения ХОБЛ наблюдались в среднем у 70 % наблюдавшихся пациентов на момент обращения. Через год наблюдения у вакцинированных пациентов (и конъюгированной вакциной, и полисахаридной) отмечается снижение числа обострений более чем в 5 раз - со 130 до 25 случаев в группе ПКВ13 и с 25 до 4 в группе ППВ23. У пациентов, вакцинированных ПКВ13,

через 5 лет количество обострений в сравнении с первым годом после вакцинации значимо не изменилось (33 случая), то есть эффективность вакцинации сохраняется как минимум в течение этого времени. В то же время увеличилось число случаев в группе невакцинированных пациентов - 188 в пятый год наблюдения (0,9 случая на 1 пациента) против 178 исходно. У пациентов, вакцинированных ППВ23, количество обострений достоверно снизилось только в первый год наблюдения, затем наблюдается возвращение к исходным показателям: 26 эпизодов обострения ХОБЛ к пятому году в сравнении с 25 исходными. При анализе структуры обращений 95 % трактовались как неинфекционные обострения, 90 % пациентов курили. Среди некурящих больных обострений ХОБЛ зафиксировано не было.

Количество госпитализаций, связанных с обострением ХОБЛ, выглядело следующим образом: к первому году наблюдения в обеих группах вакцинированных пациентов отмечалось значительное снижение числа госпитализаций: 25 против 143 при вакцинации ПКВ13 (0,17 на одного пациента) и 6 против 28 в случае ППВ23 (0,19 на одного пациента). Однако к пятому году в группе ПКВ13 этот показатель составил 0,21 на одного пациента, а в группе ППВ23 - 0,97. Таким образом, показатель госпитализации при вакцинации конъюгированной вакциной в 4,6 раза меньше, чем в случае вакцинации неконъюгированной полисахаридной вакциной.

Одним из основных показателей эффективности вакцинации было количество пневмоний на фоне течения ХОБЛ. В первый год наблюдения после вакцинации ПКВ13 отмечалось снижение числа случаев более чем в 6 раз -4 эпизода против 25 исходно. К пятому году наблюдения нами зарегистрировано 7 случаев внебольничной пневмонии, из них 3 амбулаторных и 4 потребовали госпитализации в стационар. Это были пациенты, принимающие ингаляционные кортикостероиды. Микробиологическая диагностика мокроты либо не дала роста (62 % случаев), либо фиксировала флору ротоглотки в недиагностических титрах. У больных без вакцинации количество пневмоний составило 28 случаев в первый год (снижение на 13 %),

к пятому году наблюдения отмечалось увеличение числа госпитализаций по поводу пневмоний на 30 %. У вакцинированных ППВ23 количество пневмоний снизилось в 4 раза к первому году наблюдения, однако через 5 лет превышало исходный уровень практически в 2 раза (прирост на 88 %), причем все потребовали госпитализации.

Анализ бронходилатационной терапии в обеих группах наблюдения и количества обострений в подгруппах ХОБЛ показал следующие результаты. Базисная терапия ХОБЛ не отличалась в группах вакцинированных и невакцинированных пациентов и включала у пациентов GOLD I—II, как правило, пролонгированные р2-агонисты или м-холинолитики. Больным с GOLD III, IV назначалась комбинированная терапия: пролонгированные ß2-агонисты и м-холинолитики, ИГКС. Пациентов на пероральной терапии глюкокортикостероидами в группах не было. При сопоставлении с количеством обострений видно, что в группе вакцинированных без ИГКС обострений за 5 лет наблюдения зарегистрировано не было. Напротив, у пациентов с ИГКС наблюдается значительный рост числа обострений, особенно в группе невакцинированных больных. Возможно, это связано еще и с тем фактом, что у этих же пациентов были отмечены инфекционные обострения.

Кроме того, в исследовании были рассчитаны и проанализированы прогностические оценочные индексы BODE, DOSE, ADO до и после вакцинации. В группе пациентов, вакцинированных ПКВ13, индексы демонстрировали статистически значимое уменьшение через год с сохранением эффекта через 5 лет наблюдения. У пациентов после вакцинации ППВ23 в первый год наблюдения отмечалась подобная динамика, однако к пятому году индексы статистически значимо увеличились. В группе невакцинированных пациентов выявлено статистически недостоверное и незначительное уменьшение индексов за первый год наблюдения, вероятно, за счет коррекции терапии. К пятому году наблюдения индексы практически вернулись к исходным показателям.

Помимо клинических аспектов, все большую актуальность приобретают вопросы экономической целесообразности профилактики обострения ХОБЛ. На основании полученных данных о частоте обострений ХОБЛ, заболеваемости пневмонией и числе госпитализаций была оценена экономическая эффективность вакцинации ППВ23 и ПКВ13. Для экономических расчетов был проведен анализ риска возникновения нежелательных эффектов. В результате оценки эффективности профилактики обострений ХОБЛ установлено, что применение ППВ23 в целом было эффективно в течение первых двух лет после вакцинации, статистически значимо сокращая число госпитализаций и амбулаторных обращений по причине ХОБЛ. Аналогичные результаты были получены для схемы профилактики, включающей ПКВ13, при этом, несмотря на то, что эффект был более выражен, чем при вакцинации ППВ23, статистически значимого преимущества не достигнуто. На четвертый год после профилактики в группе пациентов, вакцинированных ППВ23, в сравнении с отсутствием вакцинации нет отличий с точки зрения эпизодов обострения ХОБЛ: ЯЯ=0,95 (ДИ 95 %; 0,86-1,04), но значимо повышается число обращений по причине пневмонии - ЯЯ = 2,01 (ДИ 95 %; 1,24-3,27). Данные, полученные на пятый год наблюдения, демонстрируют, что в группе пациентов, вакцинированных с использованием ППВ23, также отмечается статистически значимое увеличение числа госпитализаций по причине пневмонии: ЯЯ=2,50 (ДИ 95 %; 1,61-3,89). В свою очередь вакцинация с применением ПКВ13 сохраняла эффект на протяжении всех пяти лет наблюдения, значимо сокращая число обращений как по причине ХОБЛ, так и пневмонии, достоверно превосходя ППВ23 начиная с третьего года после вакцинации.

Учитывая различия в клинической эффективности предотвращения обострений ХОБЛ и заболеваемости пневмонией, для каждой группы пациентов были рассчитаны прямые затраты, связанные с издержками на вакцинацию, госпитализации и амбулаторные обращения к врачу. Расчеты проводились согласно тарифному соглашению территориального отделения фонда обязательного медицинского страхования Челябинской области.

Стоимость одного законченного случая стационарного лечения ХОБЛ составляет 16 500 рублей, аналогичная стоимость законченного случая лечения пневмонии - 22 000 рублей. Стоимость законченного случая амбулаторного лечения ХОБЛ или пневмонии составляет 450 рублей. Стоимость вакцин была определена согласно результатам конкурсных торгов в Челябинской области, составив 1400 и 1550 рублей за дозу ППВ23 и ПКВ13 соответственно. В первый год вакцинация позволяет сократить издержки системы здравоохранения в среднем на 11 420 рублей (68-72 %) для каждого больного ХОБЛ без значимых различий между вакцинами. Схожие результаты получены при анализе прямых затрат системы здравоохранения во второй год после вакцинации - экономия в сравнении с отсутствием профилактики достигала 11 596 рублей (65 %) в случае применения ППВ23, 15 510 рублей (87 %) - для ПКВ13. Однако на третий год после вакцинации на фоне потери эффекта от профилактики с применением ППВ23 расходы для данной альтернативы не отличались ототсутствия профилактики (18 031 и 18 063 рубля соответственно), в то время как ПКВ13 сохраняет эффект и позволяет достичь экономии до 14 352 рублей (79 %) в год на одного пациента. Применение ППВ23 было связано с ростом расходов системы здравоохранения, достигавших 23 123 рубля в четвертый год, что на 13 % выше, чем при отсутствии профилактики, и на 8022 рубля (37,5 %) -в пятый год после вакцинации. Данные дополнительные расходы в первую очередь связаны с большим числом госпитализаций по причине пневмонии, вто время как профилактика с применением ПКВ13 позволяла экономить до 17 126 рублей (80 %) в год.

В конечном итоге, учитывая число зарегистрированных больных ХОБЛ в Челябинской области (около 27 600 пациентов в год), установлено, что профилактика с применением вакцин ППВ23 и ПКВ13 в пятилетнем горизонте позволит значительно сократить текущие издержки системы здравоохранения -на 13,5 и 78,9 % соответственно. При этом максимальная экономия бюджетных средств отмечается на фоне вакцинации с применением ПКВ13 - за счет большей эффективности в предотвращении эпизодов обострений ХОБЛ

и максимального сокращения числа госпитализаций без «ускользания» эффекта, данная альтернатива позволит сократить издержки системы здравоохранения Челябинской области на 2049,9 млн рублей в течение 5 лет, или в среднем на 409,9 млн рублей в год.

Таким образом, включение вакцинопрофилактики ПКВ13 в план ведения пациентов позволяет стабилизировать основные функциональные показатели респираторной системы. Индексы BODE, DOSE, ADO демонстрируют достоверное статистически значимое уменьшение через год с сохранением эффекта через пять лет наблюдения у пациентов после вакцинации ПКВ13. Использование прогностических оценочных индексов является надежным инструментом для контроля эффективности проводимой терапии. У некурящих пациентов через 5 лет после применения ПКВ13 достоверно снижается количество инфекционных обострений и пневмоний. На фоне приема ИГКС увеличивается количество пневмоний и обострений ХОБЛ. За счет сохранения эффекта на протяжении всех пяти лет наблюдения вакцинация с применением ПКВ13 позволяет минимизировать число обострений ХОБЛ, заболеваемость пневмонией и расходы системы здравоохранения, при этом экономия Министерства здравоохранения Челябинской области может достигать в среднем 394,3 млн рублей (78,5 %) в год.

Эффективность вакцинации конъюгированной 13-валентной пневмококковой вакциной у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС была проанализирована в группе из 306 больных, которая была разделена на три подгруппы, сопоставимых по возрасту и основным клинико-функциональным показателям исходно. Первую группу составили 106 больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС; во вторую вошли 134 пациента с изолированной ХОБЛ без признаков ИБС; третья подгруппа состояла из 66 лиц с ИБС без сопутствующего диагноза ХОБЛ. Конечными точками наблюдения были показатели, аналогичные таковым при проведении анализа при изолированной ХОБЛ: динамика баллов по mMRC, ОФВь ФВ, количество обострений, госпитализаций, число пневмоний.

При сравнении пациентов трех групп прослеживаются следующие закономерности: степень одышки, оцененная в баллах по шкале шМЯС, достоверно выше в группе больных ХОБЛ и ИБС по сравнению с изолированными ХОБЛ и ИБС (р < 0,05). Коморбидность ХОБЛ и ИБС значительно отягощает клинические проявления патологии респираторной и сердечно-сосудистой систем. Это подтверждается и объективными данными -ОФВ1 и ФВ у больных с ХОБЛ и ИБС достоверно ниже, чем у пациентов с ХОБЛ без ИБС (р < 0,05). Анализ вакцинопрофилактики ПКВ13 с 2012 по 2017 г. показывает, что у пациентов в 5-летней перспективе достоверно улучшаются как субъективные (степень одышки по шМЯС), так и объективные показатели (ОФВ1 и ФВ). Количество обострений ХОБЛ имеет статистически значимую тенденцию к уменьшению как в группе пациентов с ХОБЛ и ИБС, так и в группе больных с ХОБЛ без ИБС. Также достоверно уменьшилось число госпитализаций.

Был проведен анализ эффективности вакцинопрофилактики у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ХСН. Обследовано 429 пациентов мужского пола. Основными конечными точками для оценки эффективности явились: динамика баллов по шМЯС, объем форсированного выдоха в первую секунду, фракция выброса левого желудочка, динамика изменения 6-МТ, динамика изменения функционального класса ХСН, количество обострений, госпитализаций, число пневмоний. Все обследованные пациенты были разделены на 4 группы наблюдения. Первую группу (п = 58) составили больные с изолированной ХОБЛ без признаков ХСН; во вторую группу вошли пациенты с ХОБЛ + ХСН (п = 91). В качестве контроля для первой группы были взяты 30 человек с ХОБЛ без сопутствующих заболеваний, не вакцинированных по тем или иным причинам. Контроль ддя второй группы был сформирован из 30 пациентов с клиническими проявлениями ХОБЛ + ХСН, не вакцинированных. Третью группу наблюдения составили больные с ХОБЛ + ИБС без подтвержденной ХСН (п = 19). В четвертую группу вошли пациенты с сочетанным течением ХОБЛ, ИБС и ХСН (п = 156). В качестве контроля

для третьей группы были взяты 15 человек с ХОБЛ + ИБС без признаков ХСН, не вакцинированных по тем или иным причинам. Для четвертой группы контроль представляли 30 невакцинированных пациентов с сочетанным течением ХОБЛ + ИБС + ХСН.

В результате анализа материала установлено, что уровень одышки был более выраженным, хотя и статистически недостоверно, у пациентов с сочетанной патологией. У больных с ХОБЛ + ХСН он составил 2,98 балла против 2,86 балла у лиц с изолированной ХОБЛ; показатель пациентов с ХОБЛ + ИБС + ХСН - 3,12 балла. Одышка характеризуется прогрессированием и утяжелением в случае сочетания бронхиальной обструкции и атеросклеротического поражения коронарных артерий, наибольшую выраженность приобретает на фоне развития сердечной недостаточности. Сочетание всех трех нозологий обуславливает тяжесть состояния пациента и представляет определенные диагностические трудности, так как провести дифференциальную диагностику в данном случае зачастую не представляется возможным.

Показатели респираторной функции, в частности ОФВ1, демонстрируют однонаправленное изменение с уровнями одышки. Наименьшее значение было зарегистрировано в группе с ХОБЛ + ИБС + ХСН - 45,93 (ДИ 95 %; 40,5151,36) % от должного. Пациенты с ХОБЛ + ИБС и ХОБЛ + ХСН имели равнозначные показатели: 48,90 (ДИ 95 %; 44,43-53,38) и 48,82 (ДИ 95 %; 41,64-56,01) %. При этом значения ОФВ1 у больных с изолированной ХОБЛ были лучшими относительно групп с сочетанной патологией. Все это указывает на негативное влияние поражения сердечно-сосудистой системы на респираторную функцию легких. Изменение показателя объема форсированного выдоха в первую секунду имеет прогностическое значение для пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний. Данные изменения были показаны в ранее проведенных исследованиях, но в основном на примере пациентов с изолированными формами ИБС [371]. Приведенные факты с учетом специфики больных

с хронической сердечной недостаточностью подчеркивают важность и актуальность изучаемой проблемы.

Состояние респираторной системы и систолическая функция сердца взаимосвязаны и взаимообусловлены [39]. Фракция выброса является одним из ключевых показателей гемодинамики при ХСН и напрямую влияет на прогноз заболевания [160]. В группе пациентов с сочетанным течением ХОБЛ + ИБС + ХСН значение ФВ составило 39,15 (ДИ 95 %; 31,12-47,18) %, в то время как у больных ХОБЛ + ХСН - 44,91 (ДИ 95 %; 37,16-52,66) %, что показало статистически достоверные различия по сравнению с изолированной ХОБЛ, а также на 9 % ниже, чем у пациентов с сочетанием ХОБЛ + ИБС без явлений сердечной недостаточности. Эти данные говорят о том, что присоединение проявлений сердечной недостаточности оказывает более негативное влияние на систолическую функцию у пациентов с ХОБЛ по сравнению с изолированным ее течением или же на фоне коморбидной патологии ХОБЛ + ИБС.

Тест с 6-минутной ходьбой у больных ХОБЛ позволяет объективно оценить тяжесть заболевания и прогноз течения. Риск летального исхода при ХОБЛ увеличивается на каждые 50 м снижения 6-МТ, а пациенты, проходящие менее 150 м, имеют самый высокий риск преждевременной смерти [193]. Наряду с 6-МТ обязательным является параллельное измерение сатурации кислорода. Непрерывное измерение БрОг во время 6-МТ позволяет выявить десатурацию на фоне физической нагрузки у больных, у которых в состоянии покоя показатели газообмена нормальные. Показатели 6-МТ оказались минимальными у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ + ИБС + ХСН -223,26 (ДИ 95 %; 135,11-311,41) м; в группе ХОБЛ + ХСН - 232,14 (ДИ 95 %; 142,12-322,16) м; у больных с ХОБЛ + ИБС без симптомов ХСН - 238,13 (ДИ 95 %; 146,14-330,12) м. Таким образом, больные всех этих трех групп оказались в группе риска летального исхода.

Применение вакцинопрофилактики конъюгированной вакциной ПКВ13 позволяет не только стабилизировать основные клинико-функциональные

показатели у пациентов с изолированной ХОБЛ и сочетанной патологией, но и способствует увеличению толерантности к физическим нагрузкам, а значит, уменьшению функционального класса ХСН. В первый год после вакцинации улучшение ФК отмечалось в среднем у 20 % пациентов, выявлен переход IV ФК в III у пациентов с ХОБЛ + ХСН. В группе с сочетанием ХОБЛ + ИБС + ХСН изменения ФК были еще более выраженными: из 68 пациентов с IV ФК у 35 больных выявлено улучшение толерантности к физической нагрузке. Немаловажным фактом является то, что подобные тренды сохранялись на протяжении всех пяти лет наблюдения. Таким образом, вакцинопрофилактику ПКВ13 можно рекомендовать в качестве определенного инструмента для стабильного ведения пациентов с сочетанной патологией.

Вышеперечисленные показатели являются достаточно чувствительными для динамического анализа состояния респираторной системы пациента. У больных, вакцинированных ПКВ13, уровень одышки статистически достоверно снизился к первому году наблюдения и остался практически таким же через 5 лет. Значимая выраженность положительной динамики регресса одышки особо отмечается именно у пациентов с коморбидным течением заболеваний. Вероятно, это связано с регрессом воспалительного процесса не только в легочной ткани, но и эндотелии коронарных артерий. Улучшение показателей бронхиальной обструкции видно из динамики ОФВ1 на протяжении пяти лет наблюдения: к первому году после вакцинации ПКВ13 наблюдается статистически значимое увеличение данного показателя у пациентов с ХОБЛ + ИБС с сохранением положительной динамики к пятому году. Подобная динамика прослеживается и в отношении влияния вакцинопрофилактики ПКВ13 на систолическую функцию сердца, что выражается в приросте на 18,7 % ФВ и в дальнейшем ее поддержании на протяжении всего периода наблюдения. Улучшение клинико-функциональных показателей напрямую повлияло на переносимость физических нагрузок, увеличение результатов 6-МТ и положительную динамику функционального класса ХСН.

Эффективность вакцинопрофилактики проявляется в виде снижения числа обострений в среднем в 5,3 раза. Количество госпитализаций, связанных с обострением ХОБЛ, также значимо снизилось в среднем в 5,6 раза. У пациентов контрольных групп к пятому году наблюдения количество обострений ХОБЛ вернулось к исходным значениям. Некоторое уменьшение числа обострений в первый год можно объяснить пересмотром базисной терапии ХОБЛ. Наиболее важным показателем эффективности вакцинации является количество пневмоний на фоне течения ХОБЛ. В течение первого года наблюдения после вакцинации ПКВ13 отмечалось снижение числа случаев более чем в 6 раз. К пятому году наблюдения отмечается некоторое увеличение количества пневмоний, однако без статистически достоверных значений. При сопоставлении полученных результатов вакцинации с невакцинированными пациентами видна статистически значимая разница. У больных, не получивших дозу ПКВ13, отмечалось как увеличение числа инфекционных обострений ХОБЛ и связанных с данным фактом госпитализаций, так и рост количества пневмоний. Экономическая оценка внедрения вакцинопрофилактики в алгоритм ведения пациентов с ХОБЛ и ХСН позволила установить, что издержки системы здравоохранения сократились на 22 458-30 974 рубля (83-84 %). При отсутствии вакцинации расходы системы здравоохранения через 5 лет возросли на 3117 рублей (14 %).

На основании проведенных исследований и анализа данных был предложен алгоритм создания региональной программы вакцинопрофилактики, который в обязательном порядке должен включать следующие компоненты: 1) показатели эпидемиологической, или полевой, эффективности; 2) показатели клинической, или иммунологической, эффективности; 3) фармакоэкономические показатели. Для решения данной задачи были использованы коэффициенты фактической эффективности исследуемых показателей, рассчитываемые по формуле:

Е = 100 х (Ь - а) / Ь, где Е - коэффициент фактической эффективности;

а - заболеваемость привитых;

Ь - заболеваемость непривитых.

Таким образом, было показано, что фактическая эффективность применяемой вакцины ПКВ13 остается стабильной на протяжении пяти лет наблюдения. Напротив, у пациентов, привитых ППВ23, уже к третьему году наблюдений данные коэффициенты падают до исходных показателей.

Фармакоэкономические расчеты показывают, что суммарные расходы системы здравоохранения в пересчете на одного больного ХОБЛ составляют 3388,9 рубля после первого года на фоне вакцинации и 5046,2 рубля - после двух лет, при этом сумма затрат на лечение и вакцинацию 27 600 пациентов с ХОБЛ в Челябинской области составит 139,3 млн рублей в течение двух лет, сократившись на 387,6 млн рублей, или 73,6 %. Максимальная экономия средств бюджета системы здравоохранения была возможна на фоне вакцинации ПКВ13 группы пациентов, страдающих ХОБЛ и ИБС, которая характеризовалась наибольшей частотой обострений и госпитализаций. В данном случае применение ПКВ13 позволяет сократить число госпитализаций до 8 раз, а число обострений - в 4 раза, за счет чего достигается максимальная экономия бюджетных средств - до 76,77 % в первый год и до 82,10 % через два года после вакцинации.

Представленные результаты фармакоэкономического обоснования говорят о том, что вакцинация с применением ПКВ13 не повлечет дополнительной финансовой нагрузки на бюджет г. Челябинска. В последующие годы с учетом того, что вакцинация ПКВ13 осуществляется однократно, можно ожидать значимого экономического эффекта, обусловленного сокращением числа обострений ХОБЛ, связанных с этим госпитализаций, снижением заболеваемости внебольничными пневмониями, сокращением выплат по больничным листам из-за пропуска рабочих дней.

Основным путем снижения заболеваемости пневмококковыми инфекциями, как инвазивными, так и неинвазивными, является вакцинация населения. Имея подтверждение безопасности и эффективности

пневмококковых конъюгнрованных вакцин, ВОЗ и ЮНИСЕФ считают необходимым включить эти вакцины в национальные программы иммунизации во всех странах мира. При этом следует обратить внимание, что максимальный защитный эффект достигается при рутинной вакцинации всех детей первых двух лет жизни, а не только пациентов групп риска. Данный факт подчеркивается в позиции ВОЗ 2012 г., основных законодательных и рекомендательных документах в большинстве стран мира, в том числе и в России [144].

Важным моментом является не только понимание необходимости вакцинации, но и практическое выполнение поставленных задач. Если следовать правильному и поступательному формированию популяционной защиты, то прежде всего необходимо определиться с рядом моментов. Во-первых, это контингент потенциальных реципиентов. Во-вторых, сроки начала и соблюдение схем вакцинации. И в-третьих, целевые уровни охвата вакцинацией. Нормативные показатели оценки полноты охвата прививками постоянно повышаются, но, как правило, охват прививками должен быть не ниже 95 % для детей до трех лет и 97-98 % в более старших возрастных группах [44, 45].

Охват прививками косвенно отражает состояние иммунной прослойки населения при вакцино-управляемых инфекциях. Опыт борьбы с различными инфекционными болезнями показал, что охват прививками на уровне 80-90 % недостаточен для эффективного управления инфекцией и может привести к вспышкам и эпидемиям [44]. По данным ВОЗ, ниже 60 % - очень низкий охват вакцинацией против пневмококковой инфекции [91]. В докладе Immunization Services Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, CDC, опубликованном в ноябре 2017 г., высказывается озабоченность снижением охвата вакцинацией детей 19-35 месяцев в США всего на 1-2 процентных пункта в 2016 г. по сравнению с 2015 г. При этом популяционный охват вакцинацией детей в США за весь период массовой иммунизации детей (с 2000 г.) не регистрировался ниже 91,9 % [280]. По данным главного

внештатного эпидемиолога Минздрава России академика Н. И. Брико, на конец 2017 г. против пневмококковой инфекции привиты 1 108 054 взрослых, то есть 1 % взрослого населения. Против пневмококковой инфекции в соответствии с графиком национального календаря профилактических прививок на первом году жизни привито 75 % детей 2016 г. рождения, и лишь 41 % детей, рожденных в 2015 г., своевременно получил законченный курс вакцинации (ревакцинацию на втором году жизни в 2016 г.). В 33 регионах РФ охват детей вакцинацией против пневмококковой инфекции (ПИ) меньше среднего по стране [89]. Таким образом, показатели охвата вакцинацией детского населения в РФ более чем в 2 раза отстают от рекомендованных ВОЗ.

В проекте «Плана мероприятий по сокращению смертности от болезней органов дыхания в 2015 году в РФ» был определен целевой уровень лиц, вакцинированных против ПИ, из групп риска 10 % [90]. По официальной статистике ФБУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии», форма 5, за 2017 г. данный уровень составил 0,94 % [89]. Причем по некоторым регионам указанный показатель составляет 0 %.

Поствакцинальная популяционная защита - уменьшение циркуляции вакцин-специфичных серотипов пневмококка и снижение за счет этого риска заражения и заболеваемости невакцинированных когорт - возможна только при систематическом и планомерном проведении вакцинопрофилактики начиная с самого раннего возраста. Причем этого эффекта можно достичь только с использованием конъюгированных вакцин, учитывая особенности формирования иммунного ответа. Данное утверждение обосновывают L. A. Jackson, E. N. Janoff (2008) при формулировании новых парадигм вакцинальной защиты [283]. Пневмококковая полисахаридная вакцина (ППВ23) была лицензирована для использования в Соединенных Штатах более 30 лет назад, за это время две трети пожилого населения получили эту вакцину. Обсервационные исследования продемонстрировали, что пневмококковая полисахаридная вакцина снижает риск инвазивной пневмококковой инфекции, но ни обсервационные исследования, ни клинические испытания

не продемонстрировали убедительных доказательств снижения частоты пневмонии у вакцинированных пожилых пациентов. Внедрение массовой вакцинации детей раннего возраста пневмококковой конъюгированной вакциной в популяции вакцинированных детей до 5 лет привело к значительному снижению инвазивных пневмококковых инфекций (до 85100 %), пневмоний (до 42 %) и отитов, вызываемых вакцин-специфичными серотипами [330, 354]. Также отмечен дополнительный эффект в популяции непривитых (herd protection) - снижение инвазивных пневмококковых заболеваний, вызванных вакцин-специфичными серотипами, среди пожилых людей на 45-88 % [276, 366].

Высокая эффективность пневмококковой конъюгированной вакцины у детей вызвала большой интерес к оценке возможности ее применения для профилактики инвазивных пневмококковых заболеваний и пневмоний у взрослых. 19 сентября 2014 г. CDC опубликовала рекомендации Консультативного комитета по иммунизационной практике (ACIP) о рутинном использования ПКВ13 как стартовой вакцины у взрослых в возрасте 65 лет и старше с последующей вакцинацией ППВ23. Это заменило предыдущую рекомендацию о том, что взрослые в возрасте 65 лет и старше должны быть вакцинированы одной дозой ППВ23 [35].

В мае 2018 г. опубликованы первые данные крупного наблюдательного проспективного исследования случай-контроль с отрицательным контролем по эффективности вакцинации ПКВ13 в реальной клинической практике (г. Луисвилль, штат Кентукки, США) [298]. Выбранный дизайн исследования считается надежным типом наблюдательного исследования для оценки эффективности вакцины в реальной практике. Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить эффективность ПКВ13 в реальных условиях жизни среди взрослых в возрасте 65 лет и старше после введения вакцинации ПКВ13 в Соединенных Штатах Америки (с октября 2014 г.). В исследование включены взрослые в возрасте 65 лет и старше, госпитализированные по поводу внебольничной пневмонии в период с 1 апреля 2015 по 30 апреля 2016 г.

с подтвержденной историей пневмококковой вакцинации (п = 2034). У большинства участников (88 %) был один или более факторов риска заболевания, причем наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями у госпитализированных пациентов были: хроническая обструктивная болезнь легких (52,6 %), ишемическая болезнь сердца (35,4 %), хроническая сердечная недостаточность (31,9 %) и сахарный диабет (32,2 %). Сорок шесть процентов от общей численности пациентов считались иммунокомпрометированными, то есть имеющими наибольший риск развития пневмонии. В исследовании показано, что у вакцинированных ПКВ13 риск госпитализаций по поводу ВП на 73 % (ДИ 95 %; 12,8-91,5 %) ниже по сравнению с невакцинированными. Важно отметить, что эффективность ПКВ13 доказана в реальных условиях, когда пациенты получали вакцинацию против пневмококковой инфекции по рекомендациям лечащих врачей.

С. Я^еу-УосИау, М. Ка121г (2017) приводят факты, доказывающие влияние ранней и последовательной вакцинации ПКВ13 на примере формирования популяционного эффекта в Израиле. Массовая вакцинация детей первых лет жизни пневмококковой конъюгированной вакциной (ПКВ13) почти ликвидировала инвазивные формы пневмококковых инфекций (ИПИ) у детей и оказала косвенное влияние на заболеваемость взрослых. В течение шести лет заболеваемость снизилась с 6,15 до 1,81 (71 %). Приблизительно половина всех пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Авторы делают вывод, что значительное снижение уровня ИПИ у взрослых в течение шести лет после внедрения ПКВ13 подчеркивает важность косвенной защиты для достижения общего воздействия на общественное здоровье, что следует учитывать при обсуждении потенциальных дополнительных преимуществ прямой вакцинации взрослых [328].

С. ТБаЬап, Б. Веп-8Ышо1 (2017) при проведении метаанализа исследований по изучению эффективности вакцинации у детей и взрослых за 2000-2006 гг. делают вывод, что инвазивные пневмококковые заболевания и показатели пневмонии среди взрослого населения уменьшились в большинстве

стран после введения ПКВ в национальные календари прививок. Этот косвенный эффект для пожилых людей, по-видимому, зависит от уровня охвата ПКВ и времени внедрения вакцинации. Больше всех от внедрения ПКВ выигрывают взрослые старше 65 лет [356].

Данные эффекты по снижению заболеваемости и смертности от пневмококковых инфекций связаны с эффектом замещения серотипов пневмококка. C. Hays, Q. Vermee (2017) опубликовали данные 5-летнего наблюдения за пациентами с различными формами пневмококковой инфекции. Цель исследования состояла в том, чтобы описать эволюцию серотипов и восприимчивость к антибиотикам штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных как у взрослых, так и у детей из той же популяции с ИПИ или острым средним отитом (ОСО), через 5 лет после введения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины. С 2009 по 2015 г. было собрано 839 штаммов S. pneumoniae (481 взрослый и 358 детей). Проводили серотипирование с помощью латексной антисыворотки и молекулярных методов. Была протестирована антимикробная восприимчивость. По сравнению с 2009 г. общее количество штаммов, выделенных в 2015 г., уменьшилось у детей (263 против 53 соответственно) и у взрослых (220 против 131 соответственно). В период с 2009 по 2015 г. наблюдалось значительное уменьшение числа вакцин-специфичных штаммов S. pneumoniae, выделенных как у детей, так и у взрослых. Серотиповое покрытие ПКВ 13 для ИПИ значительно снизилось: у взрослых с 67,7 % (149/220) до 25,2 % (33/131), у детей с 75,1 % (61/81) до 18,5 % (5/27). Практически не регистрировались ИПИ у детей, вызванные серотипами 1, 7F и 19A, значительно уменьшилось количество ИПИ у взрослых, вызываемых серотипами 7F и 19A [276].

Важными моментами являются определение и понимание, в какой период после начала массовой вакцинации детей можно ожидать популяционного эффекта и при каких схемах массовой вакцинации, достаточно ли будет популяционного эффекта для контроля над заболеваемостью взрослых (ИПИ и пневмонии). Был проведен систематический обзор и метаанализ, включающий

данные 242 исследований из 27 развитых стран и семи развивающихся. Цель работы - получить понимание полного эффекта от внедрения детских программ вакцинации ПКВ13 и выработки политики по использованию ПКВ13 и ППВ23 у взрослых для ускорения элиминации заболеваний, вызываемых вакцин-специфичными серотипами пневмококка. Результаты систематического обзора и метаанализа подтвердили снижение заболеваемости ИПИ, вызванными вакцин-специфичными серотипами ПКВ13, в разных возрастных группах, при этом снижение заболеваемости носило выраженный и устойчивый характер. Также в разных возрастных группах подтверждено снижение заболеваемости ИПИ, вызванными шестью дополнительными вакцин-специфичными серотипами ПКВ13. Математическое моделирование позволило утверждать, что потребуется от 8 до 30 лет для достижения 90 % снижения заболеваемости ИПИ, вызванными серотипами 3, 19F, 19A, 7F и 6A, среди групп непривитых [338]. При этом стоит помнить, что серотип 3 является лидером среди серотипов S. pneumoniae, ставших причиной тяжелых пневмоний у взрослых, в том числе и в РФ [120]. Серотип 19А имеет высокую антибиотикорезистентность, является лидером среди серотипов, вызывающих инвазивные пневмококковые инфекции. По данным исследования 2015-2016 гг. (США), среди невакцинированных пациентов 65 лет и старше, поступивших в стационары по поводу ВП (с определением этиологического возбудителя S. pneumoniae), чаще всего выделяли серотипы 3 (38,5 %), 19A (18,5 %), 6A (3,8 %), несмотря на самую длительную (более 16 лет) и успешную историю массовой иммунизации детей против ПИ и более чем 13-летнюю историю вакцинации ППВ23 взрослых старше 65 лет [89].

Таким образом, вышеперечисленные данные позволяют с достаточной степенью уверенности констатировать, что, рекомендуя и применяя конъюгированную пневмококковую вакцину в самом раннем возрасте, мы закладываем фундамент здоровья на долгие годы, формируя в первую очередь индивидуальный иммунитет. Массовая вакцинация детей ПКВ с должным уровнем охвата (не менее 95 %) приносит дополнительную выгоду

для здравоохранения - снижение ИПИ среди непривитого контингента. Вместе с тем практика показывает, что для кардинального решения вопроса снижения числа пневмоний и смертности от них требуется индивидуальная защита (вакцинация) лиц групп риска. Выполняя рекомендации ВОЗ, национальных и региональных программ вакцинопрофилактики, основанных на результатах многочисленных клинических, иммунологических и фармакоэкономических исследований, мы даем шанс нашим пациентам избежать серьезных последствий, а системе здравоохранения в целом - добиться серьезной экономии бюджета [146, 325].

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили комплексно оценить основные параметры факторов риска, маркеров воспаления, клинических проявлений, объединяющие течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца, с позиции создания математической диагностической и прогностической модели пациента с коморбидной патологией. Определены минимальные уровни основных маркеров, позволяющие использовать их в диагностике системной воспалительной реакции сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Результаты работы углубляют теоретические и практические знания с точки зрения понимания процессов, показывающих общность этиологических и клинико-функциональных изменений при сочетанном течении данных нозологий. Показана клиническая и экономическая эффективность использования вакцинопрофилактики у пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, полученные новые научные данные об особенностях течения коморбидных заболеваний, разработанная диагностическая и прогностическая модель пациента имеют важное значение для здравоохранения г. Челябинска и подлежат использованию в практической диагностике и организации медико-социальной помощи пациентам.

Перспективность полученных результатов состоит в использовании их в разработке новых подходов к профилактике инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких. Научный интерес представляет дальнейшее развитие концепции сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца с учетом особенностей патофизиологических механизмов развития коморбидных нозологий.

выводы

1. Увеличение возраста пациентов, высокий индекс курящего человека (более 10 пачка/лет) и отрицательная динамика индекса массы тела с высокой степенью корреляционной зависимости оказывают непосредственное влияние на сочетанное течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца и являются ранними и достоверными маркерами неблагоприятного прогноза.

2. Степень одышки является ранним и чувствительным показателем оценки проявлений сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Снижение показателя объема форсированного выдоха в первую секунду является прогностически неблагоприятным фактором сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца.

3. Сочетанное течение хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца приводит к увеличению количества обострений, случаев кардиологических событий, росту числа госпитализаций, уменьшению толерантности к физической нагрузке, десатурации, снижению качества жизни.

4. Уровни С-реактивного белка, фибриногена и прокальцитонина, оцененные в совокупности у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью легких и при ее сочетанном течении с ишемической болезнью сердца имеют прогностическое значение для диагностики и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений.

5. Создание математической модели сочетанного течения хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца прогностически целесообразно начиная с ранних этапов развития заболеваний и способствует оптимизации программ профилактики, лечения и реабилитации пациентов.

6. Вакцинация с применением конъюгированной пневмококковой 13-валентной вакцины позволяет достоверно сократить число обострений

хронической обструктивной болезни легких в 6,5 раза, связанную с этим госпитализацию в 4,6 раза, уменьшить количество развития пневмоний в 3 раза, стабилизировать основные клинико-функциональные показатели состояния больных, сократить суммарный экономический ущерб на 74 % с сохранением эффекта за пятилетний промежуток времени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При составлении и реализации программ наблюдения пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и сердечнососудистых заболеваний необходимо обязательно учитывать влияние таких факторов риска, как возраст (старше 65 лет), курение (индекс курящего человека более 10 пачка/лет), снижение массы тела в динамике (индекс массы тела менее 18 кг/м ).

2. При повышении уровней С-реактивного белка более 5 мг/л, фибриногена более 4 г/л, прокальцитонина более 0,05 нг/мл у пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца прогнозируется утяжеление степени тяжести основных нозологий и происходит рост числа сердечно-сосудистых осложнений.

3. При использовании математической прогностической модели пациента с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца диагностически значимыми являются коэффициенты соответствия 0,8 и выше или 4 балла по упрощенной модели.

4. Использование вакцинации против пневмококковой инфекции среди пациентов как с изолированным течением хронической обструктивной болезни легких, так и в особенности при сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями является обязательным и позволяет уменьшить число обострений заболевания, госпитализаций, количество пневмоний и, как следствие, расходы здравоохранения на лечение данной категории пациентов.

5. У пациентов с сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца рекомендовано использование последовательной схемы вакцинации: одна доза конъюгированной 13-валентной вакцины в первую очередь, через 1 год 1 доза полисахаридной 23-валентной вакцины.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ВП - внебольничная пневмония

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭМ - велоэргометрия

ФГБОУ ВО - федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

ГБУЗ - государственное бюджетное учреждение здравоохранения

ГКБ - городская клиническая больница

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИК - индекс коморбидности

ИКЧ - индекс курящего человека

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИПИ - инвазивные пневмококковые инфекции

КАГ - коронароангиография

КБД - коэффициент бронходилатации

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КЖ - качество жизни

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МЖП - межжелудочковая перегородка

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФВ1/ФЖЕЛ - отношение объема форсированного выдоха за первую секунду к

форсированной жизненной емкости легких

ПЖ - правый желудочек

ПИ - пневмококковая инфекция

ПКВ13 - 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина ПП - правое предсердие

ППВ - пневмококковая полисахаридная вакцина

САД - систолическое артериальное давление

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

С-РБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВ - фракция выброса

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ФК - функциональный класс ФУ - фракция укорочения

ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЮУГМУ - Южно-Уральский государственный медицинский университет

6-МТ - тест 6-минутной ходьбы

ATS - Американское торакальное общество

BNP - мозговой натрийуретический пептид ERS - Европейское респираторное общество

GOLD - глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики

хронической обструктивной болезни легких

IL - интерлейкин

PCT - прокальцитонин

RR - относительный риск

SGRQ - вопросник Госпиталя Святого Георгия

TNF - фактор некроза опухоли

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2013. - № 3. - С. 5-19.

2. Авдеев, С. Н. Роль легочной гиперинфляции в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Роль поддерживающей терапии в уменьшении легочной гиперинфляции / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2004. - Т. 14, № 6. - С. 101-110.

3. Авдеев, С. Н. Ведение больных хронической обструктивной болезнью легких с острой дыхательной недостаточностью / С. Н. Авдеев // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, № 3. - С. 81-88.

4. Авдеев, С. Н. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмонологические взаимоотношения / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Сердце. - 2007. - Т. 6, № 6. - С. 305-309.

5. Авдеев, С. Н. С-реактивный белок - новый или старый маркер бронхолегочных инфекций? / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Практическая пульмонология. - 2008. - № 4. - С. 26-32.

6. Авдеев, С. Н. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии / С. Н. Авдеев // Болезни органов дыхания. Прил. к журн. Consilium medicum. - 2010. - № 1. - С. 23-28.

7. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких : карманное рук. для практ. врачей / С. Н. Авдеев. - 2-е изд. - Москва : Атмосфера, 2010. -160 с.

8. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С. Н. Авдеев // Хроническая обструктивная болезнь легких. - Москва : Атмосфера, 2011. - С. 131-149.

9. Авдеев, С. Н. Воспаление дыхательных путей у больных ХОБЛ и новые возможности противовоспалительной терапии / С. Н. Авдеев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - № 3. - С. 28-36.

10. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное воспаление // Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А. Г. Чучалина. - Москва : Изд. дом «Атмосфера», 2008. - С. 131-149.

11. Авдеев, С. Н. Можно ли улучшить прогноз у больных хронической обструктивной болезнью легких? / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2015. -Т. 25, № 4. - С. 469-476.

12. Айсанов, 3. Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / 3. Р. Айсанов, А. Н. Кокосов, С. И. Овчаренко [и др.] // Русский мед. журн. - 2001. - № 1. - С. 9-32.

13. Айсанов, 3. Р. Фенотип хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями и современная противовоспалительная терапия / 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова, О. Ю. Стулова // Пульмонология. - 2013. - № 1.

- С. 68-76.

14. Алексеенко, С. Н. Сердечно-сосудистые заболевания: эпидемиология, факторы риска, профилактика [Электронный ресурс] / С. Н. Алексеенко, Е. В. Дробот // Алексеенко, С. Н. Профилактика заболеваний / С. Н. Алексеенко, Е. В. Дробот. - Москва, 2015. - Гл. 9. - Режим доступа: Ь111рв://топо^арЫев.га/ги/Ьоок/вес11Юп?1ё=9649 (дата обращения: 05.10.2018).

15. Алмакаева, А. М. Субъективное качество жизни: основные проблемы исследования / А. М. Алмакаева // Вестн. СамГУ. - 2006. - № 5/1 (45). - С. 41-47.

16. Анаев, Э. X. Биомаркеры конденсата выдыхаемого воздуха при ХОБЛ / Э. X. Анаев, Т. Н. Анохина, М. Э. Гаджиева // Атмосфера. - 2011. - № 4. -С. 13-18.

17. Андреева, Е. А. Ранняя диагностика хронической обструктивной болезни легких - миф или реальность? / Е. А. Андреева, О. Ю. Кузнецова, М. А. Похазникова // Вестн. Санкт-Петербургской мед. академии последипломного образования. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 136-140.

18. Арутюнов, Г. П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний : руководство / Г. П. Арутюнов. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010.

- 672 с. : ил.

19. Астафьева, Н. Г. Эффективность и валидность русскоязычного Вопросника по оценке респираторного здоровья и Вопросника для дифференциального диагноза ХОБЛ при выявлении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Н. Г. Астафьева, Д. Ю. Кобзев, О. С. Наумова [и др.] // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2012. - № 1. - С. 45-50.

20. Асямов, К. В. Взаимосвязь качества жизни и показателей функции внешнего дыхания у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в фазе обострения / К. В. Асямов // Вестн. Рос. военно-мед. академии. - 2011. -№ 2 (34). - С. 36-39.

21. Атякшин, Д. А. Показатели иммунного статуса при хронической обструктивной болезни легких / Д. А. Атякшин, Л. Н. Цветикова, Н. В. Лобеева [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 9 (часть 2). - С. 195197.

22. Афанасьева, О. И. Маркеры воспаления у больных хронической ишемической болезнью сердца со стенозом аортального клапана / О. И. Афанасьева, Н. А. Тмоян, Е. А. Клесарева [и др.] // Рос. кардиологический журн. - 2018. - Т. 23, № 9. - С. 17-22.

23. Ахмедова, О. С. Качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / О. С. Ахмедова // Известия Рос. гос. педагогического ун-та им. А. И. Герцена. - 2007. - Т. 22, № 53. - С. 266-270.

24. Ахминеева, А. X. Некоторые патогенетические аспекты сочетания хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / А. X. Ахминеева, О. С. Полунина, Л. П. Воронина [и др.] // Астраханский мед. журн. - 2013. - № 3 (8). - С. 44-46.

25. Бабанов, С. А. Социальный портрет курящего / С. А. Бабанов // Социальная экология. Экология человека. - 2007. - № 06. - С. 44-48.

26. Багишева, Н. В. Проблема диагностики заболеваний, связанных с бронхиальной обструкцией / Н. В. Багишева // Сибирский мед. журн. - 2009. -№ 8. - С. 91-94.

27. Баймаканова, Г. Е. Обострение ХОБЛ: диагностическое и прогностическое значение биологических маркеров : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Г. Е. Баймаканова. - Москва, 2012. - 50 с.

28. Баланова, Ю. А. Распространенность курения в России. Что изменилось за 20 лет? / Ю. А. Баланова, С. А. Шальнова, А. Д. Деев [и др.] // Профилактическая медицина. - 2015. - Т. 18, № 6. - С. 47-52.

29. Балева, Е. С. Перспективы исследования качества жизни больных ишемической болезнью сердца / Е. С. Балева, О. Ю. Алешкина // Бюл. мед. интернет-конференций. - 2011. - Т. 1, № 7. - С. 43-44.

30. Баранов, А. А. Табакокурение детей и подростков: гигиенические и медико-социальные проблемы и пути решения / А. А. Баранов, В. Р. Кучма, И. В. Звездина. - Москва : Litterra, 2007. - 216 с. - (Серия «Социальная педиатрия»).

31. Баранова, И. И. Все ли факторы риска ХОБЛ мы учитываем? / И. И. Баранова, И. В. Лещенко // Русский мед. журн. - 2017. - № 3. - С. 200205.

32. Бархатова, Д. А. Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких : дис. ... канд. мед. наук / Д. А. Бархатова. - Владивосток, 2009. - 130 с.

33. Бачинский, О. Н. Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких различного генеза [Электронный ресурс] / О. Н. Бачинский, В. И. Бабкина, Е. Ю. Племенова // Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека. - Режим доступа: http://econf.rae.ru/article/4379 (дата обращения: 23.09.2018).

34. Бачинский, О. Н. Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких различного генеза / О. Н. Бачинский, В. П. Бабкина, Е. Ю. Племенова // Фундаментальные исследования. - 2009. -№ 4, прил. - С. 47-48.

35. Белоцерковская, Ю. Г. Пневмококковая вакцина у взрослых снижает риск инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae / Ю. Г. Белоцерковская,

А. Г. Романовских, Е. А. Стырт // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 94, № 1. -С. 61-66.

36. Бельснер, М. С. Влияние ожирения на качество жизни больных сразличными стадиями хронической обструктивной болезни легких : дис. ... канд. мед. наук / М. С. Бельснер. - Челябинск, 2017. - 166 с.

37. Бердникова, Н. Г. Некоторые вопросы стратегии лечения обострений ХОБЛ: причины и последствия / Н. Г. Бердникова, О. Ю. Климова, Д. В. Цыганко [и др.] // Русский мед. журн. - 2016. - № 16. - С. 1082-1087.

38. Боев, С. С. Сочетание хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Вопросы рациональной терапии / С. С. Боев, Н. Я. Доценко, И. А. Шехунова [и др.] // Therapia (Украшський медичний в1сник). - 2015. - № 2. - С. 30-32.

39. Бокерия, Л. А. Российские клинические рекомендации. Коронарное шунтирование больных ишемической болезнью сердца: реабилитация и вторичная профилактика / Л. А. Бокерия, Д. М. Аронов // КардиоСоматика. -2016. - Т. 7, № 3-4. - С. 5-71.

40. Болдина, М. В. Участие провоспалительных цитокинов IL-17, IL-18 и TNF-A в развитии нарушений легочной и внутрисердечной гемодинамики при хронической обструктивной болезни легких / М. В. Болдина, Л. Б. Постникова, Н. И. Кубышева [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 1. -С.32-37.

41. Бородкин, А. В. Особенности хронической сердечной недостаточности у больных с наличием и в отсутствие хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] / А. В. Бородкин, Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21327 (дата обращения: 03.10.2018).

42. Брико, Н. И. Оценка качества и эффективности иммунопрофилактики / Н. И. Брико // Лечащий врач. - 2012. - № 10. - С. 57.

43. Брико, Н. И. Оценка эффективности вакцинации: основные подходы и спорные вопросы / Н. И. Брико, Ю. В. Лобзин, А. А. Баранова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11, № 4. - С. 8-15.

44. Будневский, А. В. Диагностическое значение биомаркеров при обострении хронической обструктивной болезни легких / А. В. Будневский, Е. С. Овсянников, А. В. Чернов [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 4. -С.100-104.

45. В Минздраве России состоялось видеоселекторное совещание с субъектами Российской Федерации по вопросам организации в эпидемическом сезоне 2017-2018 гг. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/23/stranitsa-967/v-minzdrave-rossii-sostoyalos-videselektornoe-soveschanie-s-sub-ektami-rossiyskoy-federatsii-po-voprosam-organizatsii-v-epidemicheskom-sezone-2017-2018-gg (дата обращения: 09.10.2018).

46. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции. Федеральные клинические рекомендации. 2015 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://nasci.ru/_resources/directory/201 /common/2015_4_Pnevmo_vak_new.pdf (дата обращения: 04.10.2018).

47. Васильева, Т. Н. Коморбидная кардиореспираторная патология и поведенческие факторы риска: новый взгляд на старую проблему / Т. Н. Васильева, Ю. А. Рыбина // Бюл. сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 118-121.

48. Вериго, Я. И. Особенности повреждения эндотелия у больных бронхиальной астмой в сочетании с ишемической болезнью сердца / Я. П. Вериго, П. В. Демко, М. М. Петрова [и др.] // Пульмонология. - 2017. -Т. 27, № 4. - С. 490-495.

49. Верткин, А. Л. Коморбидность / А. Л. Верткин, М. А. Румянцев, А. С. Скотников [и др.] // Consilium medicum. - 2011. - № 2. - С. 10-14.

50. Верткин, А. Л. Коморбидность / А. Л. Верткин, А. С. Скотников // Лечащий врач. - 2013. - № 6. - С. 66-69.

51. Верткин, А. Л. Коморбидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления / А. Л. Верткин, А. С. Скотников, Е. Ю. Тихоновская [и др.] // Русский мед. журн. Медицинское обозрение. - 2014. - № 11. - С. 811817.

52. Визель, А. А. Больные хронической обструктивной болезнью легких: анализ реальной клинической практики / А. А. Визель, И. Н. Салахова, И. Ю. Визель, А. Р. Вафина, Г. Р. Шакирова, Э. 3. Кудрявцева // Consilium Medicum. - 2018. - № 03. - С. 35-39.

53. Визель, А. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: состояние проблемы / А. А. Визель, И. Ю. Визель // Лечащий врач. - 2016. - № 4. - C. 7885.

54. Внутренние болезни. Кн. 5. Болезни сердечно-сосудистой системы / Е. Браунвальд, К. Дж. Иссельбахер, Р. Г. Петерсдоф [и др.]. - Москва : Медицина, 1995. - 447 с.

55. Волкова, Л. И. С-реактивный белок как показатель системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких [Электронный ресурс] / Л. И. Волкова, А. В. Тимофеева // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=11769 (дата обращения: 04.10.2018).

56. Волчегорский, И. А. Взаимосвязь между функциональным статусом нейтрофилов и интенсивностью перекисного окисления в легких при хроническом бронхите и ишемической болезни сердца / И. А. Волчегорский, Г. Л. Игнатова, Э. Г. Волкова [и др.] // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - № 10 (126). - С. 452-454.

57. Всемирный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними / под ред. S. Mendis, P. Puska, B. Norrving. - Женева : Всемирная организация здравоохранения, 2013. - 156 с.

58. Гамбарян, М. Г. О ходе мониторинга реализации Федерального закона № 15-ФЗ «Об охране здоровья граждан от воздействия окружающего табачного дыма и последствий потребления табака» в субъектах Российской Федерации /

M. Г. Гамбарян, С. А. Бойцов // Профилактическая медицина. - 2015. - № 5. -С. 15-28.

59. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Москва : Медицина, 1999. - 135 с.

60. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2008 г. / пер. с англ. под ред. А. С. Белевского. - Москва : Российское респираторное общество, 2009. - 100 с.

61. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / пер. с англ. под ред. А. С. Белевского. - Москва : Российское респираторное общество, 2012. - 80 с.

62. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака : краткий обзор, 2016 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://www. who.int/tobacco/surveillance/survey/gats/gats_2016-rus-executive-summary-Ru.pdf (дата обращения: 04.10.2018).

63. Гноевых, В. В. Нозологические последствия табакокурения среди лиц молодого возраста / В. В. Гноевых, В. А. Семенов, А. Ю. Смирнова [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2008. - Т. 15, № 2. - С. 110-112.

64. Гурылева, М. Э. Качество жизни при оценке состояния больных с патологией органов дыхания / М. Э. Гурылева, А. А. Визель, Л. В. Хузиева // Казанский мед. журн. - 2002. - Т. 83, № 4. - С. 294-297.

65. Гурылева, М. Э. Оценка качества жизни больных с заболеваниями органов дыхания / М. Э. Гурылева, Л. В. Хузиева, А. В. Визель // Пробл. туберкулеза. - 2005. - № 5. - С. 55-61.

66. Гурьянов, М. С. Распространенность курения среди медицинских работников / М. С. Гурьянов, И. А. Камаев, А. А. Иванов // Вестн. РУДН. -2009. - № 4. - С. 511-514. - (Серия «Медицина»).

67. Данилов, А. Б. Боль смешанного типа. Патофизиологические механизмы - значение для клинической практики. Подходы к диагностике

и лечению смешанных типов болевых синдромов / А. Б. Данилов // Русский мед. журн. - 2014. - Спец. вып. - С. 10-16.

68. Дворецкий, Л. И. Пожилой больной ХОБЛ: стратегия и тактика бронхолитической терапии / Л. И. Дворецкий // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2006. - № 4. - С. 13-16.

69. Дворецкий, Л. И. Ишемическая болезнь сердца у женщин / Л. И. Дворецкий, Н. Т. Гибрадзе, Н. А. Черкасова // Русский мед. журн. - 2011. - № 2. - С. 79-84.

70. Дворецкий, Л. И. Ключевые вопросы антибактериальной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких / Л. П. Дворецкий // Пульмонология. - 2011. - № 4. - С. 87-96.

71. Дедов, П. П. Ожирение : рук. для врачей / П. П. Дедов, Г. А. Мельниченко. - Москва : Миа, 2004. - 456 с.

72. Демко, П. В. Опыт вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у взрослых на примере Красноярского края / П. В. Демко, Е. Е. Корчагин, Н. В. Гордеева, А. Ю. Крапошина, П. А. Соловьева // Пульмонология. - 2017. -№ 27(1). - С. 21-28.

73. 10 ведущих причин смерти в мире [Электронный ресурс] : информ. бюл. ВОЗ. 2016. - Режим доступа: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения: 09.10.2018).

74. Джонс, П. У. Руководство к «Вопроснику для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия» (русскоязычная версия вопросника SGRQ) / П. У. Джонс, С. Спенсер, С. Ади. - London : St. George's University, 2003. - 17 с.

75. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [Электронный ресурс] : рос. рек. -Москва, 2012. - Режим доступа: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_ lipid_2012.pdf (дата обращения: 09.10.2018).

76. Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (национальные клинические рекомендации) [Электронный

ресурс]. - Санкт-Петербург, 2017. - Режим доступа: http://www.scardio.ru/ content/Guidelines/proj ect/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf (дата обращения: 09.10.2018).

77. Долинина, Л. Ю. Особенности локального воспаления при хронической обструктивной болезни легких в зависимости от степени тяжести / Л. Ю. Долинина, А. Н. Делиева, Е. О. Богданова, О. В. Галкина,

B. И. Трофимов // Мед. иммунология. - 2013. - № 15 (2). - С. 141-146.

78. Евсина, О. В. Качество жизни в медицине - важный показатель состояния здоровья пациента / О. В. Евсина // Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. - 2013. - № 1. - С. 119-133.

79. Заремба, Е. Ф. Хроническая обструктивная болезнь легких как фактор риска развития ишемической болезни сердца / Е. Ф. Заремба, М. И. Федечко // Лечебное дело. - 2014. - № 1 (35). - С. 40-43.

80. Заридзе, Д. Г. Курение - основная причина высокой смертности россиян / Д. Г. Заридзе, Р. С. Карпов, С. М. Киселева [и др.] // Вестн. РАМН. -2002. - № 9. - С. 40-45.

81. Зафираки, В. К. Коронарный атеросклероз у больных хроническими формами ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (обзор) / В. К. Зафираки, К. В. Скалецкий, Е. Д. Космачева [и др.] // Сердце. - 2015. - № 14 (6). - С. 369-375.

82. Захарова, И. А. Влияние курения на вентиляционную функцию легких в молодом возрасте / И. А. Захарова // Клиническая медицина. - 2015. - № 3 (93). - С. 45-48.

83. Здравоохранение в России. 2017 : стат. сб. / Росстат. - Москва, 2017. -

170 с.

84. Игнатова, Г. Л. Интенсивность перекисного окисления липидов как показатель выраженности воспалительного процесса при обострении хронического бронхита / Г. Л. Игнатова, И. А. Волчегорский, Э. Г. Волкова [и др.] // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - № 8 (124). -

C. 202-204.

85. Игнатова, Г. Л. Состояние процессов перекисного окисления липидов при хроническом бронхите / Г. Л. Игнатова, И. А. Волчегорский, Э. Г. Волкова [и др.] // Терапевт. арх. - 1998. - № 3 (70). - С. 36-37.

86. Игнатова, Г. Л. Сравнительный анализ основных патофизиологических механизмов и клинико-функциональных взаимосвязей при изолированных и сочетанных формах хронического бронхита и ишемической болезни сердца : дис. ... д-ра мед. наук / Г. Л. Игнатова. - Челябинск, 1998. - 291 с.

87. Игнатова, Г. Л. Динамика клинических и функциональных нарушений дыхательной системы в зависимости от возраста и анамнеза курения / Г. Л. Игнатова, И. А. Захарова, Е. А. Александрова // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2013. - Вып. 50. - С. 19-22.

88. Игнатова, Г. Л. Распространенность табакокурения как основного фактора риска формирования заболеваний легких среди лиц молодого возраста крупного промышленного города [Электронный ресурс] / Г. Л. Игнатова, И. А. Захарова, Е. В. Блинова [и др.] // Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия : сб. материалов междунар. науч. конф. -Москва, 2013. - С. 286-291. - 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).

89. Ильенкова, Н. А. Распространенность употребления табачных изделий среди детей и подростков: анализ влияния табакокурения на состояние здоровья подрастающего поколения / Н. А. Ильенкова, Ю. Е. Мазур // Вопр. современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 5. - С. 5-9.

90. План мероприятий по сокращению смертности от болезней органов дыхания в 2015 году в РФ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://regulation.gov.ru/project/22676.html (дата обращения: 01.06.2017).

91. Калинина, Е. П. Иммунометаболические фенотипы хронической обструктивной болезни легких у мужчин / Е. П. Калинина, Е. Г. Лобанова, М. В. Антонюк // Мед. иммунология. - 2014. - Т. 16, № 4. - С. 375-380.

92. Кан, И. Н. Распространенность и факторы риска развития хронической обструктивной болезни легких у работников горно-химического комбината /

И. Н. Кан, И. В. Демко, Ю. А. Терещенко [и др.] // Сибирское мед. обозрение. -2013. - № 6. - С. 46-49.

93. Кардиоваскулярная профилактика 2017 [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://scardio.ru/content/Guidelines/Cardiovascular-prof-2017.pdf (дата обращения: 08.10.2018).

94. Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83, № 9. - С. 10-16.

95. Кароли, Н. А. Современные подходы к лечению хронической сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Consilium Medicum. - 2014. - № 3. -С.13-22.

96. Карпов, Ю. А. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // Русский мед. журн. - 2001. - № 10. - С. 418-423.

97. Карпов, Ю. А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия итактика лечения / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин. - Москва : Реафарм, 2003. -244 с.

98. Кваша, Е. А. Курение и сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс] / Е. А. Кваша // Украинский кардиологический журнал. -2004. - № 6. - Режим доступа: http://www.rql.ua/cardio_j/2004/6/kvasha.htm (дата обращения: 01.06.2017).

99. Ким, И. В. Единство подходов к профилактике ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний / И. В. Ким, Е. В. Бочкарева, Ю. Я. Варакин // Профилактическая медицина. - 2015. - № 18 (6). - С. 24-33.

100. Ковальчук, Л. В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 640 с.

101. Козлов, П. А. Сочетанное течение ишемической болезни и хронической обструктивной болезни легких, патогенетическая взаимосвязь,

индивидуализация терапии в условиях сочетания ИБС ОКС и ХОБЛ / П. А. Козлов, М. С. Ибрагимов, А. И. Милащенко [и др.] // Уральский мед. журн. - 2014. - № 8 (122). - С. 131-136.

102. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 6. - С. 5-56.

103. Коррейа, Л. Л. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний / Л. Л. Коррейа, Т. Ю. Лебедев, О. А. Ефремова // Научные ведомости Белгородского гос. ун-та. - 2013. - № 4 (147). - С. 12-17.

104. Костинов, М. П. Перспективные данные применения пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины у взрослых пациентов с хронической бронхолегочной патологией / М. П. Костинов, А. Д. Протасов, А. В. Жестков [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 4. - С. 57-63.

105. Кощеева, Е. А. Некоторые гено-фенотипические маркеры в оценке риска развития и прогнозирования течения ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук / Е. А. Кощеева. - Ставрополь, 2008. - 162 с.

106. Краликова, Е. Влияние курения на здоровье, роль врачей в лечении табачной зависимости / Е. Краликова, А. Кметова // Профилактическая медицина. - 2010. - Т. 13, № 6. - С. 34-36.

107. Краснова, Ю. Н. Медико-социальная экспертиза пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: взгляд клинициста / Ю. Н. Краснова // Сибирский мед. журн. - 2015. - № 1. - С. 128-132.

108. Красовский, К. С. Распространенность курения среди взрослых в Российской Федерации / К. С. Красовский // Контроль над табаком и общественное здоровье в Восточной Европе. - 2011. - Т. 1, № 1. - С. 61-63.

109. Крысанов, И. С. Анализ стоимости хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации / И. С. Крысанов // Качественная клиническая практика. - 2014. - № 2. - С. 51-56.

110. Кубышева, Н. И. Молекулярные и клеточные маркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких : дис. ... д-ра мед. наук / Н. И. Кубышева. - Москва, 2012. - 378 с.

111. Кузубова, Н. А. Влияние табакокурения на риск формирования болезней органов дыхания / Н. А. Кузубова, Е. В. Киселева, О. А. Титова [и др.] // Врач. - 2012. - № 5. - С. 86-88.

112. Куценко, М. А. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС / М. А. Куценко, А. Г. Чучалин // Русский мед. журн. - 2014. - № 5. - С. 389-392.

113. Лечение табачной зависимости у больных хронической обструктивной болезнью легких: клинические рекомендации испанского общества пульмонологов и торакальных хирургов // Пульмонология. - 2014. -№ 1. - С. 13-22.

114. Лещенко, И. В. Биомаркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких / И. В. Лещенко, И. И. Баранова // Пульмонология. - 2012. - № 2. - С. 108-117.

115. Лобзин, Ю. В. Серотипы Streptococcus pneumoniae, вызывающие ведущие нозологические формы пневмококковых инфекций / Ю. В. Лобзин, С. В. Сидоренко, С. М. Харит [и др.] // Журн. инфектологии. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 35-41.

116. Лупанов, В. П. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф / В. П. Лупанов // Русский мед. журн. - 2003. - № 6. -С.331-338.

117. Лупанов, В. П. Стратегия ведения и лечения больных стабильной ИБС в стационаре и амбулаторных условиях / В. П. Лупанов, Ф. Т. Агеев // Сердце. -2004. - Т. 3, № 2. - С. 56-66.

118. Мазитова, Н. Н. Профессиональные факторы и хроническая обструктивная болезнь легких: метаанализ / Н. Н. Мазитова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9. - С. 588-592.

119. Макарова, М. А. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких / М. А. Макарова, С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2011. - № 4. - С. 109-117.

120. Мамаева, М. Г. Клинико-патогенетические особенности формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / М. Г. Мамаева, И. В. Демко,

A. Б. Салмина [и др.] // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 94, № 2. - С. 113— 120.

121. Меморандум Международного общества по изучению атеросклероза: Общие рекомендации по лечению дислипидемии [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/IAS%20 Position%20Paper%20Russian%20language.pdf (дата обращения: 08.10.2018).

122. Модифицированный опросник Роуза [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http ://www. ivmedis.ru/storage/documents/%D0%9E%D0%BF%D1%80% D0%BE%D1 %81 %D0%BD%D0%B8%D0%BA%20%D0%BD%D0%B0%20%D0 %B2%D1%8B%D1%8F%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B 5%20%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D1%8 0%D0%B4%D0%B8%D0%B8.pdf (дата обращения: 08.10.2018).

123. Мокина, H. А. Оценка распространенности и статуса табакокурения среди самарских студентов / Н. А. Мокина, И. И. Березин, Г. М. Сахарова [и др.] // Пульмонология. - 2012. - № 3. - С. 16-26.

124. Нагорнев, В. А. Современные взгляды на патогенез атеросклероза /

B. А. Нагорнев // Мед. академический журн. - 2007. - № 1 (7). - С. 12-22.

125. Насырджанова, X. Р. Активные формы кислорода и их роль при заболеваниях легких / X. Р. Насырджанова, А. М. Сабурова, X. Ё. Шарипова // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. - 2017. - № 3. -

C. 49-52.

126. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.scardio.ru/content/images/recommendation/vss_rekomendacii.pdf (дата обращения: 08.10.2018).

127. Невзорова, В. А. Роль матриксных металлопротеиназ в формировании морфофункционального дисбаланса воздухоносных путей при хронической обструктивной болезни легких / В. А. Невзорова, Т. В. Типик, Е. А. Гилифанов [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2011. - № 2. - С. 9-13.

128. Новик, А. А. Концепция исследования качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова, П. Кайнд. - Санкт-Петербург : Элби, 1999. - 140 с.

129. Новик, А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова. - Москва : ОЛМА Медиа групп, 2007. - 315 с.

130. View hub. PCV - Vaccine Introduction. Current Dosing Schedule [Electronic resource]. - Mode of access: http://view-hub.org/viz/7YXBwa WQ9MSZpbmRpY2F0b3JpZD01NSZvdmVybGF5aWQ9NA (date of access: 09.10.2018).

131. Об иммунопрофилактике инфекционных болезней (с изменениями и дополнениями) : Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://base.garant.ru/12113020/#friends (датаобращения: 10.10.2018).

132. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации : Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.06.2012). [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_ 121895/ (дата обращения: 10.10.2018).

133. Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины : приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662/#ixzz5 SCIfKppQ (дата обращения: 09.10.2018).

134. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям (с изменениями и дополнениями) : приказ Министерства

здравоохранения РФ от 21 марта 2014 г. № 125н [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://base.garant.ru/70647158/ (дата обращения: 09.10.2018).

135. Овчаренко, С. И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита / С. И. Овчаренко // Русский мед. журн. - 2001. - № 5. - С. 201-206.

136. Овчаренко, С. И. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония (обзор литературы) / С. И. Овчаренко, 3. Н. Нерсесян // Consilium medicum. - 2012. - Т. 14, № 11. - С. 51-54.

137. Огородова, Л. М. Молекулярно-генетические аспекты различных фенотипов хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы / Л. М. Огородова // Пульмонология. - 2013. - № 1. - С. 5-11.

138. Одиреев, А. Н. Влияние табакокурения на мукоцилиарную систему у больных хроническим необструктивным бронхитом / А. Н. Одиреев, С. Д. Чжоу, Ц. Ли [и др.] // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2010. - Вып. 37. -С.28-33.

139. Ожирение и избыточный вес : информ. бюл. ВОЗ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения: 09.10.2018).

140. Основные результаты многонационального исследования HBSC, проведенного в 2013/2014 гг. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.euro.who.int/ru/media-centre/sections/press-releases/2016/03/new-who-study-reveals-that-while-smoking-by-school-aged-children-has-declined-significantly,-young-peoples-health-and-well-being-is-being-undermined-by-gender-and-social-inequalities/key-findings-from-the-20132014-cross-national-hbsc-study (дата обращения: 04.10.2018).

141. Островский, О. В. Лабораторные маркеры повреждения миокарда в современной кардиологии / О. В. Островский, В. В. Ткачева, В. О. Островская // Спецвыпуск «Лаборатория». - 2013. - № 2. - С. 31-36.

142. Пальцев, М. А. Персонифицированная медицина / М. А. Пальцев // НаукавРоссии. - 2011. - № 1. - С. 12-17.

143. Пелевина, И. Д. Особенности ведения больных с сочетанной патологией на фоне отказа от курения в амбулаторных условиях / П. Д. Пелевина, В. П. Трофимов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.

- 2011. - № 4. - С. 55-60.

144. Перцева, Т. А. Выраженность системных воспалительных реакций у больных хронической обструктивной болезнью легких / Т. А. Перцева, Н. А. Санина // Пульмонология. - 2013. - № 1. - С. 38-41.

145. Пистолези, М. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] / М. Пистолези, Ф. Бигацци, Л. Кестелли [и др.]. -Режим доступа: https://medi.ru/info/4869/ (дата обращения: 08.10.2018).

146. Пневмококковые вакцины: документ по позиции ВОЗ, 2012 год [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.who.int/immunization/ position_papers/WHO_PP_pneumococcal_2012_RU.pdf (дата обращения: 09.10.2018).

147. По данным нового исследования ВОЗ, бремя вызванных загрязнением воздуха болезней и смертей обходится странам Европейского региона в 1,6 трлн долл. в год [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.euro.who.int/ru/media-centre/sections/press-releases/2015/04/air-pollution-costs-european-economies-us$-1.6-trillion-a-year-in-diseases-and-deaths,-new-who-study-says (датаобращения: 10.10.2018).

148. Подольская, А. А. Роль генов антиоксидантной системы в формировании клинических фенотипов ишемической болезни сердца /

A. А. Подольская, А. С. Галявич, Е. В. Майкова [и др.] // Казанский мед. журн.

- 2013. - № 2 (94). - С. 228-234.

149. Позднякова, О. Ю. Особенности клинических проявлений хронической обструктивной болезни легких в зависимости от возраста / О. Ю. Позднякова,

B. А. Батурин // Мед. вестн. Северного Кавказа. - 2011. - № 1. - С. 7-9.

150. Пономарь, Е. Г. Прогностическая значимость неспецифических маркеров воспаления у больных острым коронарным синдромом и хронической

ишемической болезнью сердца : дне. ... канд. мед. наук / Е. Г. Пономарь. -Москва, 2012. - 119 с.

151. Поплавская, Э. Э. Состояние функции эндотелия и активность фагоцитоза при хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / Э. Э. Поплавская, М. А. Лис // Журн. Гродненского гос. мед. ун-та. - 2010. - № 1 (29). - С. 29-31.

152. Постникова, Л. Б. Эпидемиологическая характеристика табакокурения и сравнительная оценка состояния респираторной системы у молодых мужчин / Л. Б. Постникова, П. А. Доровской, В. А. Костров [и др.] // Пульмонология. - 2016. - Т. 26, № 1. - С. 52-58.

153. Потапов, А. П. Гигиенические проблемы здоровья населения / А. П. Потапов, Р. С. Гильденскиольд, П. Л. Винокур // Здравоохранение Рос. Федерации. - 2008. - № 2. - С. 3-4.

154. Пронина, Е. Ю. Вершина айсберга: эпидемиология ХОБЛ (обзор литературы) / Е. Ю. Пронина // Вестн. современной клинической медицины. -2011. - Т. 4, вып. 3. - С. 18-23.

155. Пугжилис, П. С. Влияние ИБС и артериальной гипертонии на темп старения пожилых больных / И. С. Пугжилис, Н. В. Медведев, Р. В. Ананьев [и др.] // Международный журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. - Вып. 10. - С. 78-79.

156. Пульмонология. Национальное руководство / под ред. А. Г. Чучалина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 960 с. - (Серия «Национальные руководства»).

157. Пульмонология. Национальное руководство : краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 465 с.

158. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. -Москва : МедиаСфера, 2000. - 312 с.

159. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. 2016 [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http ://www. scardio .ru/ content/Guidelines/rekom_ostr_hron_nedost_2016 .pdf (дата обращения: 09.10.2018).

160. Рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2012 [Электронный ресурс] // Рос. кардиологический журн. - 2012. - № 4 (102), прил. 3. - Режим доступа: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/ssn_ recomendacii_2013-1.pdf (дата обращения: 09.10.2018).

161. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 // Рос. кардиологический журн. - 2014. - № 7 (111). - С. 7-79.

162. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине / под ред. М. П. Костинова, А. Г. Чучалина. - 2-е изд., доп. - Москва : Изд-во «МДВ», 2018. - 304 с.

163. Сахарова, Г. М. Табакокурение как фактор риска болезней человека / Г. М. Сахарова, Н. С. Антонов, С. А. Андреев // Респираторная медицина / под ред. А. Г. Чучалина. - Москва, 2007. - С. 771-778.

164. Сахарова, Г. М. Мониторинг распространенности потребления табака в Российской Федерации: Глобальный опрос взрослого населения в 2009 и 2016 / Г. М. Сахарова, Н. С. Антонов, О. О. Салагай // Медицина. - 2017. - № 2. -С. 64-72.

165. Семенова, Н. С. Факторы риска развития хронической обструктивной болезни легких / Н. С. Семенова, H. М. Балабина // Сибирский мед. журн. -2007. - № 5 (72). - С. 8-11.

166. Сенкевич, Н. Ю. Четыре вопроса о качестве жизни / Н. Ю. Сенкевич, К. В. Сафрыгин // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2002. - № 4. -С. 26-28.

167. Сень ко, В. И. Значимость анатомической конституции человека в прогнозировании развития заболеваний / В. И. Сенько, Е. С. Околокулак // Пробл. здоровья и экологии. - 2008. - № 4 (18). - С. 99-103.

168. Сердечно-сосудистые заболевания: информ. бюл. ВОЗ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (дата обращения: 09.10.2018).

169. Сизова, Л. В. Оценка качества жизни в современной медицине / Л. В. Сизова // Научно-практическая ревматология. - 2003. - № 2. - С. 38-47.

170. Сиротин, Б. 3. Состояние микроциркуляторного русла у прекративших курить, практически здоровых лиц молодого возраста / Б. 3. Сиротин, Н. В. Корнеева, И. К. Явная // Дальневосточный мед. журн. -2015. - № 1. - С. 13-15.

171. Соловьев, К. И. Раннее выявление хронических неспецифических заболеваний легких методом скрининга / К. И. Соловьев, О. В. Коровина // Вестн. современной клинической медицины. - 2012. - Т. 5, вып. 2. - С. 30-34.

172. Соловьева, А. Е. Перспективы противовоспалительной терапии атеросклероза / А. Е. Соловьева, Ж. Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, № 3. - С. 28-38.

173. Соодаева, С. К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях / С. К. Соодаева // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А. Г. Чучалина. - Москва : ЗАО Бином ; Санкт-Петербург : Невский диалект, 1999. - Гл. 7. - С. 92-111.

174. Соодаева, С. К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания / С. К. Соодаева // Пульмонология. - 2006. -№ 4. - С. 122-126.

175. Состояние эластаза-ингибиторной системы у детей в норме и при отдельных патологических состояниях : монография / под ред. Н. С. Парамоновой. - Гродно : ГрГМУ, 2017. - 132 с.

176. Стандарты выполнения и оценки результатов исследования внешнего дыхания (на основе рекомендаций Европейского респираторного общества и Американского торакального общества) [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.rasfd.com/index.php?productID=672 (дата обращения: 09.10.2018).