Анализ экспрессии коротких некодирующих РНК при ответе на тепловой шок у Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Фуников Сергей Юрьевич

• Фуников Сергей Юрьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Фуников Сергей Юрьевич

1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

2.1. Актуальность работы

2.2. Цели и задачи исследования

2.3. Научная новизна и практическая значимость работы

2.4. Апробация работы

2.5. Структура и объем диссертации

3. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3.1. Общая характеристика клеточного ответа на тепловой шок и другие формы стрессовых воздействий

3.1.1. Регуляция транскрипции при стрессе

3.1.2. Регуляция трансляции при стрессе

3.1.3. Стресс эндоплазматического ретикулума

3.1.4. Влияние стресса на репликацию и целостность ДНК

3.1.5. Белки теплового шока (№р) и их роль в поддержание гомеостаза клеток

3.1.5.1. Функции Hsp и регуляция экспрессии генов hsp при стрессе

3.1.5.2. Роль Hsp в регуляции фенотипической изменчивости организмов

3.2. Регуляция экспрессии генов с помощью коротких некодирующих РНК

3.2.1. Механизмы образования и функционирования миРНК

3.2.2. Роли миРНК в физиологии клеток

3.2.3. Функции и особенности регуляции миРНК при стрессе

3.2.3.1. Типы регуляции активности миРНК и миРНК-Ш$С при стрессе

3.2.3.2. Изменение внутриклеточной локализации миРНК-белковых комплексов при стрессе

3.2.3.3. Функции миРНК при патологиях

3.2.4. Происхождение, образование и функции пиРНК

3.2.5. пиРНК-кластеры - основной источник пиРНК в терминальных тканях дрозофилы

3.2.6. Особенности первичного и вторичного процессинга пиРНК

3.2.7. Биологические функции пиРНК

4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4.1. Молекулярно-биологические методы

4.1.1. Использованные линии Б. melanogaster

4.1.2. Условия теплового шока и определение термоустойчивости

4.1.3. Выделение тотальной РНК

4.1.4. Выделение геномной ДНК

4.1.5. Электрофорез нуклеиновых кислот

4.1.6. Реакция обратной транскрипции

4.1.7. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

4.1.8. Количественная ПЦР

4.1.9. Нозерн-гибридизация

4.1.10. Гибридизация по Саузерну

4.1.11. Клонирование и секвенирование библиотек коротких РНК

4.1.12. Вестерн-блоттинг

4.1.13. Гель-шифт анализ

35

4.1.14. Включение [ S]-Met в белки слюнных желез личинок Б. melanogaster

4.1.15. Иммунноокрашивание яичников Б. melanogaster

4.1.16. Статистический анализ

4.1.17. Последовательности использованных олигонуклеотидов

4.2. Биоинформатические методы

4.2.1. Обработка библиотек коротких РНК

4.2.2. Анализ дифференциальной экспрессии миРНК и пиРНК

4.2.3. Прогнозирование мишеней миРНК

4.2.4. Анализ генной онтологии

4.2.5. Анализ последовательностей

5. РЕЗУЛЬТАТЫ

5.1. Регуляция экспрессии миРНК в ответ тепловой шок

5.1.1. Особенности физиологии организма после теплового шока при недостатке №р70

5.1.2. Динамика ответа на тепловой шок при нарушении действия основного фактора транскрипции Hsf

5.1.3. Анализ дифференциальный экспрессии миРНК после теплового шока

5.1.4. Функциональный анализ мишеней термочувствительных миРНК

5.1.5. Анализ профилей экспрессии миРНК после теплового шока

5.1.6. Анализ экспрессии при-миРНК, а также генов миРНК пути в ответ на тепловой шок

5.1.7. Сравнительно-функциональный анализ стрессчувствительных генов и

термочувствительных миРНК

5.2. Особенности экспрессии пиРНК после воздействия теплового шока

5.2.1. Анализ дифференциальной экспрессии пиРНК после теплового шока

5.2.2. Локализация Ивр70 в клетках яичника дрозофилы

5.2.3. Поиск корреляции между уровнем экспрессии МЭ и изменением уровня экспрессии гомологичных пиРНК после теплового шока

5.2.4. Анализ экспрессии пиРНК-кластеров после теплового шока

6. ОБСУЖДЕНИЕ

7. ВЫВОДЫ

8. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

миРНК — микроРНК; microRNA, miRNA

пре-миРНК — предшественник миРНК; precursor miRNA, pre-miRNA при-миРНК — первичный предшественник миРНК; primary precursor miRNA, pri-miRNA

пиРНК — короткие РНК, взаимодействующие с Piwi; Piwi -interacting RNAs, piRNA

siPHK — короткие интерфирирующие РНК; small interfering RNA, siRNA

миРНК-RISC — миРНК-индуцированный комплекс подавления экспрессии генов;

miRNA-induced silencing complex

Ago — белки Argonaute

МЭ — мобильный генетический элемент

мРНК — матричная РНК

кДНК - комплементарная ДНК

3'-НТО — 3'-нетранслируемая область мРНК

ОРФ — открытая рамка считывания

нт. - нуклеотид

п.о. - пара оснований

т.п.о. - тысяча пар оснований

DAPI - 4,6-диамидино-2-фенилиндол

HSE - heat shock elements

Hsp - heat shock protein(s); белки теплового шока

ТШ - тепловой шок; воздействие повышенной температуры

RPM - reads per million; прочтения на миллион (число коротких РНК/суммарная

глубина библиотеки)

2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ экспрессии коротких некодирующих РНК при ответе на тепловой шок у Drosophila melanogaster»

2.1 Актуальность работы

Открытие механизма РНК-интерференции - одно из наиболее существенных и важных достижений в области молекулярной биологии за последние несколько десятилетий. В общем понимании механизм РНК-интерференции сводится к подавлению экспрессии и, следовательно, активности генов с помощью комплементарных коротких РНК, длина которых составляет ~ 21-30 нт. (Kim et al., 2009). Изначально роль коротких РНК сводилась к борьбе с РНК-кодирующими вирусами. Однако к настоящему времени накоплено огромное количество данных, демонстрирующих, что короткие РНК принимают активное участие в регуляции экспрессии белок-кодирующих генов (миРНК путь), а также подавляют экспрессию мобильных генетических элементов в репродуктивных органах животных (пиРНК путь) (Kim et al., 2009; Siomi et al., 2011).

миРНК - это класс коротких некодирующих молекул РНК, длиной 21-23 нт., которые образуются из предшественника, обладающего характерной шпилечной вторичной структурой, в результате многоступенчатого процессинга с участием эндорибонуклеаз III типа - комплексом Drosha/DGCR8 в ядре и белком Dicer в цитоплазме (Kim et al., 2009). Сформированные или зрелые миРНК взаимодействуют с белками Argonaute (Ago) и образуют миРНК-RISC-комплекс (от англ. RNA induced silencing complex), в составе которого могут узнавать последовательности мРНК, имеющие неполную комплементарность молекулам миРНК, и подавлять их экспрессию. Эти последовательности, в основном, расположены в З'-нетранслируемых областях (НТО) мРНК-мишени. По оценке компьютерных алгоритмов прогнозирования мишеней миРНК, до 60% всех генов находится под контролем миРНК (Friedman et al., 2009). Как правило, каждая миРНК имеет сайты связывания в З'-НТО многих мРНК, а одна мРНК представляет собой потенциальную мишень для нескольких миРНК, вследствие чего миРНК формируют сложную сеть регуляторных взаимодействий (Bartel, 2004; Berezikov, 2011). Благодаря тому, что миРНК контролируют синтез белков в клетке путем репрессии трансляции или деградации целевой мРНК, они выполняют важнейшую роль в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток, а также развитии организма (Bushati and Cohen, 2007).

Исходя из концепции гомеостаза, любая биологическая система стремится к поддержанию динамического равновесия посредством координированных биохимических

реакций. Таким образом, стрессовым воздействием, в широком смысле, будет являться любое воздействие, приводящее к нарушению равновесного состояния внутренней среды. В зависимости от тяжести, а также продолжительности стрессового воздействия, клетки либо стремятся к восстановлению исходного клеточного гомеостаза, либо стараются адаптироваться, корректируя базовую программу экспрессии генов. В данном контексте, миРНК могут служить удобным молекулярным инструментом для изменения паттерна экспрессии генов. Исследования последних лет в данной области показал, что при стрессе, в частности, при воздействии теплового шока (ТШ), наблюдается изменение уровней экспрессии миРНК, а также модуляция активности миРНК-RISC (Leung and Sharp, 2010). Недавно у Caenorhabditis elegans удалось выявить ключевые миРНК, необходимые для сохранения двигательных, репродуктивных и поведенческих функций после воздействия ТШ (Nehammer et al., 2015). Объектом активного изучения является регуляция функционирования ключевых белков миРНК-пути при стрессе. На культурах человеческих клеток показано, что в условиях стресса Ago2 подвергается поли(АДФ)-рибозилированию в результате чего снижается сродство миРНК-RISC к мРНК-мишени (Leung et al., 2011). Также продемонстрировано, что фосфорилирование Drosha под действием стрессовых факторов нарушает его взаимодействие с кофактором DGCR8 и приводит к нарушению процессинга миРНК (Yang et al., 2015).

Таким образом, непосредственно при стрессе происходит общее снижение миРНК-опосредованной репрессии в клетках. Однако особенности регуляции миРНК в динамике развития ответа на ТШ недостаточно изучены. Например, не ясно, какой вклад вносят миРНК в формирование адаптационного профиля экспрессии генов.

Спонтанные стрессовые воздействия являются индукторами геномной нестабильности, так как могут приводить к амплификации и транспозиции мобильных генетических элементов (МЭ). К настоящему времени зарегистрированы случаи как спонтанной активации МЭ, так и активации при воздействии абиотических стимулов у животных и растений (Guerreiro, 2012). Одним из возможных подходов для понимания молекулярных механизмов действия ТШ и других стрессовых факторов внешней среды на активность МЭ является изучение функционирования системы пиРНК (от piRNA, Piwi-interacting RNAs) (Siomi et al., 2011). Большинство пиРНК комплементарны последовательностям МЭ и другим геномным повторам, а их экспрессия происходит, в основном, в репродуктивных органах животных (Siomi et al., 2011). Сравнение паттернов пиРНК до и после воздействия ТШ позволяет оценить влияние стресса на всю совокупность экспрессирующихся МЭ. Несмотря на активное изучение роли коротких

РНК при стрессе, характер влияния ТШ на экспрессию пиРНК в терминальных клетках подробно не исследовался.

К настоящему времени накоплено большое количество данных, указывающих на важную роль белков-шаперонов в биогенезе миРНК и пиРНК. В частности, установлено, что взаимодействие Hsp90 с Ago и Dicer необходимо для формирования миРНК-RISC (Miyoshi et al. 2009; Iwasaki et al., 2010). Мутация гена hsp90, а также воздействие гелданамицина (ингибитора Hsp90) ведет к дерепрессии транспозонов (Specchia et al. 2010). Кроме того, к активации МЭ приводит недостаток кошаперона Shutdown (Shu) в герминальных клетках (Preall et al., 2012). Установлено, что Hsp90 совместно с Shu участвуют в первичном процессинге пиРНК (Specchia et al., 2010; Preall et al., 2012).

Хорошо известно, что экспрессия многих Hsp существенно повышается при воздействии стрессовых факторов, таких как ТШ, воздействие различных окислителей, при аноксии и т.п. Причем белки семейства Hsp70 доминируют в общем паттерне Hsp, синтезируемых в ответ на стресс (Lindquist, 1986; Morimoto et al., 1992). Помимо шаперонной активности, белки Hsp70 контролируют активность ряда протеинкиназ и факторов транскрипции и вовлечены в регуляцию различных сигнальных путей (Evgen'ev et al., 2013). При ТШ Hsp70 мигрирует из цитоплазмы в ядро клетки, где может взаимодействовать c белками ядерного матрикса (Abe et al., 1995). В совокупности, эти данные позволяют предположить, что физиологическая активность Hsp70 влияет на активность миРНК-RISC и пиРНК-RISC-комплексов в условиях стресса.

2.2 Цели и задачи исследования

Цель данной работы состояла в изучении особенностей экспрессии коротких некодирующих РНК в динамике развития ответа на тепловой шок, а также в выявлении роли основного стрессового белка Hsp70 в формировании адаптационного профиля экспрессии коротких РНК в условиях стресса у D. melanogaster. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ дифференциальной экспрессии миРНК у различных линий D. melanogaster, в том числе у линии с делетированными генами hsp70 до и после воздействия теплового шока.

2. Определить группы миРНК, динамика экспрессии которых в условиях сильного стресса зависит от физиологического действия Hsp70.

3. Провести количественную оценку уровней экспрессии первичных транскриптов миРНК (при-миРНК) для ряда зрелых термочувствительных миРНК.

4. Определить мишени термочувствительных миРНК среди стрессчувствительных генов.

5. Провести анализ дифференциальной экспрессии пиРНК, а также пиРНК -кластеров в герминальных тканях D. melanogaster до и после воздействия теплового шока.

6. Локализовать экспрессию Hsp70 в клетках яичника дрозофилы.

2.3 Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе впервые показано, что выраженный межлинейный полиморфизм экспрессии миРНК нивелируется после воздействия сильного ТШ в результате чего достигается формирование унифицированного паттерна экспрессии миРНК в ответ на ТШ. Установлено, что функционально общие группы генов могут регулироваться различными группами термочувствительных миРНК, демонстрирующих различные профили экспрессии в динамике развития ответа на ТШ. Обнаружено, что регуляция экспрессии термочувствительных миРНК происходит на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Показано, что делеция генов hsp70 влияет на динамику экспрессии миРНК в ходе ответа на ТШ. Также впервые показано, что воздействие ТШ приводит к изменению уровней экспрессии ряда двунитевых пиРНК-кластеров в герминальных клетках яичника дрозофилы. Выявлено, что экспрессия Hsp70 происходит исключительно в соматических клетках фолликулов дрозофилы.

Полученные результаты дополняют наши знания о механизмах регуляции физиологических процессов в условиях стресса, в частности, с помощью регуляции уровней экспрессии миРНК. Количественный анализ пиРНК позволил оценить влияние ТШ на общую активность МЭ в условиях стресса, и тем самым расширить наше понимание о роли абиотических факторов в мобилизации транспозонов.

2.4 Апробация работы

Результаты работы опубликованы в рецензируемых научных журналах и были представлены на научных конференциях. Публикации:

1. Funikov S. Yu. , Ryazansky S. S. , Kanapin A., Logacheva M., Penin A., Snezhkina A., Shilova V., Garbuz D. G., Evgen'ev M. B., Zatsepina O. G. (2016) Interplay between RNA interference and heat shock response systems in Drosophila melanogaster. Open Biology, 6: 160224.

2. Funikov S. Yu., Ryazansky S. S., Zelentsova E. S., Popenko V. I., Leonova O. G., Garbuz D. G., Evgen'ev M. B., Zatsepina O. G. (2015) The peculiarities of piRNA expression upon heat shock exposure in Drosophila melanogaster. Mobile Genetic Elements, 5(5): 72-80.

3. Фуников С. Ю., Гарбуз Д. Г., Зацепина О. Г. (2014) Динамика ответа на тепловой шок при нарушении действия основного транскрипционного фактора (HSF).

Молекулярная биология, 48(2): 306-13.

*

- равный вклад авторов Тезисы конференций:

1. Funikov S. Yu., Ryazansky S. S., Kanapin A.A., Zelentsova E. S, Garbuz D. G., Evgen'ev M. B., Zatsepina O. G. Regulation of small non-coding RNAs expression in response to heat shock in Drosophila melanogaster. RNAi: RNA Biology and Therapeutics. Oxford, April 2016.

2. Funikov S. Yu., Ryazansky S. S., Kanapin A.A., Zelentsova E. S, Evgen'ev M. B., Zatsepina O. G. The interaction between heat shock response and small RNA biogenesis in Drosophila melanogaster. FEBS congress "Biochemical basis of life". Berlin, July 2015.

3. Фуников С. Ю., Рязанский С. С., Канапин А. А., Зеленцова Е. С., Евгеньев М. Б., Зацепина О. Г. Регуляция экспрессии малых некодирующих РНК при ответе на тепловой шок у Drosophila melanogaster. Биология - наука 21 века. Пущино, апрель 2015.

2.5 Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 140 странице машинописного текста и включает общую характеристику работы, обзор литературы, материалы и методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, а также список цитируемой литературы, включающий 410 источников. Диссертация содержит 25 рисунков и 7 таблиц.

3. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3.1 Общая характеристика клеточного ответа на тепловой шок и другие формы стрессовых воздействий

Принято говорить, что организм, подвергшийся воздействию повышенной температуры, находится в состоянии стресса. Однако в настоящее время в научной литературе допускается употребление терминов: реакция на тепловой шок (ТШ), воздействие ТШ и т.п. Таким образом, далее в тексте термин ТШ будет использован как фактор, воздействие которого стимулирует комплекс физиологических и биохимических реакций, происходящих в клетке при воздействии повышенной температуры.

Реакция на стресс в общих чертах сходна у различных живых организмов. Действие стрессового фактора, например, ТШ приводит к нарушению процесса фолдинга белков, а белки, синтезированные ранее, подвергаются денатурации (Lindquist, 1986; Kultz, 2005; Evgen'ev et al., 2013). В результате происходит накопление в клетках белковых агрегатов, нарушение белок-липидного соотношения, а также фрагментация мембранных органелл - комплекса Гольджи и эндоплазматической сети (Szalay et al., 2007; Kruuv et al., 1983; Vigh et al., 2007). Кроме того, при ТШ уменьшается число митохондрий и лизосом, происходит повреждение цитоскелета и падение уровня АТФ (Welch and Suhan, 1985; Toivola et al., 2010; Lambowitz et al., 1983; Patriarca and Maresca, 1990). В ходе эволюции эукариотические организмы выработали универсальные механизмы защиты от разрушительного воздействия стрессовых факторов. Например:

■ Индукция молекулярных шаперонов (в основном, белков теплового шока (Hsp)) и их кофакторов, способствующих восстановлению нативной конформации денатурированных белков и препятствующих образованию белковых агрегатов (Buchberger et al., 2010; Richter et al., 2010).

■ Быстрая утилизация поврежденных макромолекул. При стрессе происходит активация компонентов убиквитин-протеасомной системы, участвующей в деградации необратимо денатурированных белков (Raboy et al., 1991; Kroemer et al., 2010).

■ Активация систем репарации ДНК, а также ферментов процессинга РНК (Bügl et al., 2000; Jantschitsch and Trautinger, 2003).

■ Оптимизация энергетического обмена (Voit and Radivoyevitch, 2000; Malmendal et al., 2006).

■ Корректирование активности регуляторных белков, таких как транскрипционные факторы и протеинкиназы; транспортных и антиоксидантных белков, а также ферментов, принимающие участие в нейтрализации токсинов (цитохром р450 и др.) (Kultz, 2005; Evgen'ev et al., 2013).

■ При стрессе происходит остановка клеточного цикла, а при значительных повреждениях, гибель клетки по пути апоптоза или некроза (Spriggs et al., 2010).

В данной части обзора будет рассмотрено, как стресс воздействует на фундаментальные процессы жизнедеятельности клетки, такие как репликация, транскрипция и трансляция. Также большое внимание будет уделено регуляции экспрессии и роли генов hsp при ТШ.

3.1.1 Регуляция транскрипции при стрессе

Наиболее изученной моделью стрессового воздействия является воздействие ТШ на биологическую систему. Следует отметить, что воздействие ТШ является одной из наиболее сильных форм стресса и обладает рядом особенностей. Одним из эффектов ТШ на физиологию клеток является временное подавление активности РНК полимеразы II (Dubois et al., 1997). Данный эффект на транскрипцию вызван тем, что при ТШ происходит инактивация протеинкиназы, под действием которой происходит гиперфосфорилирование С-концевого домена РНК полимеразы II и переход транскрипционного комплекса от стадии инициации к стадии элонгации транскрипции (Dubois et al., 1997). Кроме того, известно несколько механизмов, при которых транскрибируемые SINE (короткие диспергированные повторы; от англ. short interspersed elements) РНК связываются с РНК полимеразой II и блокируют сборку преинициаторного комплекса при ТШ, тем самым подавляя транскрипцию на стадии инициации (Mariner et al., 2008; Yukovchuk et al., 2009). Вклад в общее снижение уровня транскрипции при ТШ может вносить снижение уровня ацетилирование гистонов и сдвиг статуса хроматина к более закрытому типу (Fritah et al., 2009). Примечательно, что транскрипционный фактор Hsf1 , активирующий транскрипцию генов hsp, принимает участвие в деацетилировании гистонов при ТШ (Fritah et al., 2009).

Воздействие ТШ отличается от других форм стресса еще и тем, что ингибирует сплайсинг (Yost and Lindquist, 1986; Biamonti and Caceres, 2009). Ключевым белком-ингибитором сплайсинга при ТШ является фактор сплайсинга SRp38 (Shin et al., 2004). Показано, что в нормальных физиологических условиях SRp38 находится в

фосфорилированной форме, но при ТШ фосфорилирование SRp38 резко снижается, что приводит к сильному ингибированию сборки сплайсосом in vitro (Shin et al., 2004). Следует отметить, что блокирование сплайсинга, как и снижение уровня транскрипции, носит временный характер и восстанавливается в течение нескольких часов после прекращения воздействия повышенной температуры.

Несмотря на более выраженный эффект при ТШ остальные формы стресса также воздействуют на аппарат транскрипции (Thomas and Lieberman, 2013). Например, небольшие дозы ультрафиолетового (УФ) облучения изменяют статус фосфорилирования РНК полимеразы II и снижает уровень транскрипции генов (Muñoz et al., 2009). Осмотический шок может регулировать сплайсинг путем изменения локализации hnRNP A1 (heterogenenous nuclear ribonucleoprotein A1), фактора, участвующего в ремоделирование хроматина (van der Houven van Oordt et al., 2000).

3.1.2 Регуляция трансляции при стрессе

Целый ряд исследований, оценивающих включение радиоактивно меченых аминокислот в de novo синтезируемые полипептидные цепи, позволили наглядно продемонстрировать ингибирование процесса биосинтеза белка при воздействии различных форм стресса (Bouche et al., 1979; Lindquist, 1980). Основным путем, по которому в клетке происходит ингибирование трансляции при стрессе, является фосфорилирование фактора инициации eIF2a (Wek et al., 2006; Sonenberg and Hinnebusch, 2009). Данный механизм может быть запущен пятью различными протеинкиназами: 1) PKR (protein kinase R) при вирусной инфекции, ТШ и воздействии УФ-облучения; 2) PERK (protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) при стрессе эндоплазматического ретикулума (ЭР); 3) GCN2 (general control nonderepressible 2) при аминокислотном голодании; 4) HRI (heme-regulated eIF2a kinase) при окислительном стрессе; а также 5) Z-DNA киназы в ходе антивирусной реакции (Anderson and Kedersha, 2008). Дополнительно стресс может приводить к инактивации белка mTOR (mammalian target of rapamycin), протеинкиназы, которая в норме фосфорилирует eIF4E и стимулирует инициацию трансляции (Sonenberg and Hinnebusch, 2009; Sengupta et al.,2010).

Остановка трансляции стимулирует образование специальных внутриклеточных структур, называемых стресс-гранулами (от англ. stress granules) (Anderson and Kedersha, 2008). В формировании стресс-гранул у млекопитающих участвует РНК-связывающий белок TIA1 (T-cell-restricted intracellular antigen 1) (Gilks et al., 2004; Kedersha et al., 2005).

Благодаря прионоподобным свойствам, TIA1 может формировать агрегаты, устойчивые к действию протеолитических ферментов. Стресс-индуцированное фосфорилирование eIF2a и последующее ингибирование трансляции происходит, по-видимому, в результате конкуренции между TIA1 и комплексом eIF2-ГТФ-тРНКiMet за место посадки на рибосоме. В итоге мРНК совместно с 40S рибосомальной субъединицей, а также множеством РНК-связывающих белков и компонентов аппарата трансляции, таких как eIF4G и поли(А)-связывающий белок PABP (poly(A)-binding protein), попадают в состав стресс-гранул, образованных агрегатами TIA1 (Gilks et al., 2004; Anderson and Kedersha, 2008). Таким образом, комплекс инициации трансляции в стресс-гранулах на время стрессового воздействия сохраняется в частично собранном виде, что способствует скорейшему возобновлению трансляции после прекращения стресса.

3.1.3 Стресс эндоплазматического ретикулума

При стрессе происходит нарушение фолдинга белков и их агрегация, в том числе в просвете ЭР. При стрессе ЭР приводится в действие сложный механизм для сохранения внутриклеточного гомеостаза, известный как "ответ на мисфолдинг" (от англ. unfolded protein response, UPR) (Дедов и др. 2012). С биохимической точки зрения, UPR представляет собой комплекс разнообразных, но тесно взаимосвязанных сигнальных путей, объединенных общим пусковым механизмом. Этот механизм реализуется тремя основными сигнальными белками - PERK, IREla и ATF6, каждый из которых имеет регуляторный домен, погруженный в просвет ЭР. В нормальных физиологических условиях этот домен связан шапероном BiP (binding immunoglobulin protein), также известным как GRP-78 (78 kDa glucose-regulated protein). При воздействии стресса нагрузка на аппарат ЭР увеличивается и BiP высвобождается, благодаря более высокой аффинности к несвернутым полипептидным цепям. Таким образом, происходит освобождение PERK, IRE1 и ATF6 от связи с BiP и активация UPR (Дедов и др. 2012; Зверев и Брюханов, 2012).

PERK является серин/треониновой киназой, которая фосфорилирует eIF2a и ингибирует биосинтез белка в клетке. Кроме того, PERK стимулирует транскрипцию шаперонов ЭР путем привлечения фактора ATF4 (activating transcription factor 4), также участвующего в активации транскрипции генов антиоксидантной защиты (Ron and Walter, 2007).

Одной из главных функций IREla (a-изоформа инозитолзависимого фермента 1-го типа) является регуляция транскрипции транскрипционного фактора XBP1 (X-box binding protein) (Дедов и др., 2012; Chen and Bransizzi, 2013). В норме XBP1 транскрибируется в нетранслируемой форме, но в условиях стресса ЭР IREla, благодаря своей эндорибонуклеазной активности, удаляет 26-нуклеотидный интрон из пре-мРНК XBP1, что приводит к индукции и трансляции биологически активной формы XBP1 - XBP1s (Calfon et al., 2002). XBP1s активирует синтез шаперонов ЭР, а также контролирует пролиферацию структур ЭР. Кроме того, XBP1 активирует систему деградации белков с необратимо нарушенной конформацией (Lee et al., 2005).

ATF6, утратив связь с BiP, покидает мембрану ЭР и транспортируется в аппарат Гольджи (Дедов и др., 2012). Там он расщепляется протеазами, приобретая активную форму. Затем он транслоцируется к ядру и активирует компоненты фолдинга ЭР (Okada et al., 2002). Например, ATF6 стимулирует синтез BiP и лектинов (кальнексина и кальретикулина). ATF6 воздействует на свои гены-мишени совместно с XBP1 (Okada et al., 2002; Ni and Lee, 2007). Кроме того, ATF6 увеличивает экспрессию самого XBP1 (Lee et al., 2002).

3.1.4 Влияние стресса на репликацию и целостность ДНК

В клетках млекопитающих после воздействия сильного ТШ (45.50С) происходит замедление скорости репликации ДНК и блокируется активация новых участков начала репликации (Warters et al., 1983; Wong et al., 1989). Главным образом блокирование репликации ДНК в условиях гипертермии происходит в результате денатурации белков аппарата репликации и репарации (Warters et al., 1983; Wong et al., 1989) Показано, что в результате ТШ-опосредованной денатурации репарационных белков, их деградации или перемещения из ядра в цитоплазму, могут блокироваться практически все репаративные системы клетки. Например, гомологичная рекомбинация (HR, от англ. homologous recombination) и негомологичное соединение концов ДНК (NHEJ, от англ. non-homologous end joining), эксцизионная репарация оснований (BER) и нуклеотидов ДНК (NER) (Spiro et al., 1983; Burgman et al., 1997; Seno et al., 2004). Однако следует отметить, что ингибирование репликации является объектом тонкой регуляции при стрессе и не происходит только вследствие механического повреждения клеточных структур. В частности, при ТШ происходит высвобождение нуклеолина из ядрышек и связывание с

белком RPA (replication factor A), который необходим для инициации и элонгации репликации ДНК (Daniely and Borowiec, 2000; Wang et al., 2001).

Воздействие ТШ может приводить к механическому повреждению ДНК. До недавнего времени считали, что гипертермия преимущественно приводит к формированию одноцепоченых разрывов в молекуле ДНК в результате остановки репликации (Jorritsma and Konings, 1984; Warters et al., 1985). Однако к настоящему времени множество исследований свидетельствует об образование двуцепоченых разрывов ДНК (Wong et al., 1995; Kaneko et al., 2005). Более того, показано, что тип ТШ-опосредованных разрывов ДНК определяется фазой клеточного цикла. Так, в G1- и G2-фазах клеточного цикла ТШ вызывает образование двуцепочечных разрывов ДНК, a в S-фазе - одноцепочечных (Velichko et al., 2012).

УФ-облучение и ионизирующая радиация являются причиной возникновения различных повреждений ДНК: модифицированных нуклеотидов, апурин-апиримидиновых сайтов (АР-сайтов), одно и двуцепочечных разрывов ДНК (Rastogi et al., 2010). Основной причиной, также как и при воздействии ТШ, является активация эндонуклеаз систем эксцизионной репарации ДНК (NER и BER) (Slieman et al., 2000; Baumstark-Khan et al., 2000). Еще одной причиной возникновения разрывов ДНК является воздействие свободных радикалов, которые могут ингибировать взаимодействия между ДНК и ДНК-топоизомеразами (Greinert et al., 2012).

Воздействие стрессовых факторов биотической и абиотической природы может стимулировать амплификацию и транспозицию мобильных генетических элементов (МЭ) и, таким образом, вызывать хромосомные перестройки и множественные двухцепочечные разрывы геномной ДНК (Siomi et al., 2011; Guerreiro, 2012). К настоящему времени, были предприняты неоднократные попытки вызвать мобилизацию МЭ воздействием повышенной температуры, многие из которых оказались удачными (Liu et al., 1995; Mhiri et al., 1997; Grandbastien, 1998, 2005; Bouvet et al., 2008; Cavrak et al, 2014). Описан случай, когда МЭ в процессе эволюции научился использовать систему активации генов hsp для амплификации. Так, промотор МЭ Onsen у Arabidopsis thaliana содержит активные сайты HSE (heat shock elements), необходимые для связывания с фактором Hsf и активации транскрипции генов hsp при стрессе (Cavrak et al, 2014). Таким образом, при ТШ помимо активации hsp, одновременно происходит и активация транскрипции МЭ Onsen. Однако у дрозофилы активация МЭ вследствие воздействия абиотических стимулов выглядит весьма неоднозначно. С одной стороны, воздействие стрессовых факторов в ряде случаев действительно приводит к активации и транспозициям МЭ (Copia, Dm412, Roo). С другой

стороны, опыты порой не удается воспроизвести даже на одной и той же модели при соблюдении всех оригинальных условий эксперимента (Strand and McDonald, 1985; Janakovic et al., 1986; Ratner et al., 1992; Arnault et al., 1997; Vasquez et al, 2007). Таким образом, вопрос о том, как ТШ может влиять на активность МЭ, по-прежнему требует объяснения.

3.1.5 Белки теплового шока (Hsp) и их роль в поддержаниие гомеостаза клеток

Обнаружение белков теплового шока (Hsp, от англ. heat shock proteins), а также исследование механизмов регуляции транскрипции генов hsp являются одним из наиболее значимых открытий, сделанных в ходе изучения механизмов клеточного ответа на ТШ (Tissieres et al., 1974; Lindquist and Craig, 1988; Akerfelt et al., 2010). Методом электрофоретического разделения радиоактивно меченых белков при воздействии ТШ было установлено, что в клетке синтезируется несколько фракций Hsp с различными молекулярными массами (Lindquist, 1986; Parsell and Lindquist, 1993). Согласно современной классификации Hsp подразделяют на несколько семейств: низкомолекулярные Hsp с молекулярными массами от 10 до 30 кДа; Hsp40 (~40 кДа); Hsp60 (шаперонины); Hsp70; Hsp90 и Hsp100 (Feder and Hofmann, 1999; Craig, 2003). Каждая группа может включать до нескольких десятков гомологов, обладающих сходными структурно-функциональными свойствами, c молекулярными массами отдельных членов, отличающимися иногда более чем на 10 кДа.

По характеру синтеза все Hsp классифицируются на индуцибельные и когнатные (или конститутивные, обозначаются как Hsc) (Lindquist, 1986; Parsell and Lindquist, 1993). Hsc синтезируются в клетке постоянно, и для их активации не требуется воздействия на клетку повреждающего агента. Экспрессия генов hsp при нормальных условиях, как правило, происходит на очень низком уровне, а при воздействии ТШ многократно возрастает. Гомология нуклеотидных последовательностей генов hsc и hsp обычно составляет 50-75%. В каждом семействе Hsp имеется несколько индуцибельных и несколько конститутивных членов (Lindquist, 1986; Parsell and Lindquist, 1993).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фуников Сергей Юрьевич, 2017 год

8. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kim V.N., Han J., Siomi M. Biogenesis of small RNAs in animals. // Nature. 2009. V. 10. P. 126-139.

2. Siomi M.C., Sato K., Pezic D., Aravin A.A. PIWI-interacting small RNAs: the vanguard of genome defence. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011. V. 12. P. 246-58.

3. Friedman R., Farh K., Burge C., Bartel D. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. // Genome Research. 2009. V. 19. P. 92-105.

4. Bartel D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. // Cell. 2009. V. 136. P. 215-33.

5. Berezikov E. Evolution of microRNA diversity and regulation in animals. // Nature Reviews Genetics. 2011. V. 12. P. 846-60.

6. Bushati N., Cohen S. microRNA functions. // Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2007. V. 23. P. 175-205.

7. Leung A.K., Sharp P.A. microRNA functions in stress responses. // Mol. Cell. 2010. V. 40. № 2. P. 205-15.

8. Nehammer C., Podolska A., Mackowiak S., Kagias K., Rocock R. Specific microRNAs regulate heat stress responses in Caenorhabditis elegans. // Scientific Reports. 2015. V. 5. P. 8866.

9. Leung A., Vyas S., Rood J., Bhutkar A., Sharp Ph., Chang P. Poly(ADP-ribose) regulates stress responses and microRNA activity in the cytoplasm. // Mol. Cell. 2011. V. 42. P. 489-499.

10. Yang Q., Li W., She H., Dou J., Duong D., Du Y., Yang Sh., Seyfried N., Fu H., Gao G., Mao Z. Stress induces p38 MAPK-mediated phosphorylation and inhibition of Drosha-dependent cell survival. // Mol. Cell. 2015. V. 57. P. 721-734.

11. Guerreiro G. What makes transposable elements move in the Drosophila genome? // Heredity. 2012. V. 108. P. 461-468.

12. Miyoshi K., Okada T., Siomi H., Siomi M. Characterization of the miRNA-RISC loading complex and miRNA-RISC formed in the Drosophila miRNA pathway. // RNA. 2009. V. 15. P. 1282-1291.

13. Iwasaki S., Kobayashi M., Yoda M., Sakagushi Y., Katsuma S., Suzuki T., Tomari Y. Hsc70/Hsp90 chaperone machinery mediates ATP-dependent RISC loading of small RNA duplexes. // Mol. Cell. 2010. V. 39. № 2. P. 292-299.

14. Specchia V., Piacentini L., Tritto P., Fanti L., D'Alessandro R., Palumbo G., Pimpinelli S., Bozzatti M. Hsp90 prevents phenotypic variation by suppressing the mutagenic activity of transposons. // Nature. 2010. V. 463. № 7281. P. 662-665.

15. Preall, J.B., Czech, B., Guzzardo, P.M., Muerdter, F., and Hannon, G.J. shutdown is a component of the Drosophila piRNA biogenesis machinery. // RNA. 2012. V. 18. P. 1446-1457.

16. Lindquist S. The heat shock response. // Annu. Rev. Biochem. 1986. V. 55. P. 11511191.

17. Morimoto R.I., Sarge K.D., Abravaya K. Transcriptional regulation of heat shock genes. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 21987-21990.

18. Evgen'ev M., Garbuz D., Zatsepina O. Heat shock proteins and whole body adaptation to extreme environments. // Berlin, Germany: Springer. 2013. P. 218.

19. Abe T., Konishi T., Hirano T., Kasai H., Shimizu K., Kashimura M., Higashi K. Possible correlation between DNA damage induced by hydrogen peroxide and translocation of heat shock 70 protein into the nucleus. // Biochem. Biophys. Re. Commun. 1995. V. 206. № 2. P.548-55.

20. Cernilogar F., Cristina Onorati M., Kothe G., Maxvell Burroughs A., Mohan Parsi K., Breiling A., lo Sardo F., Saxena A., Miyoshi K., Siomi H., Siomi M., Caninci P., Gilmour D., Corona D., Orlando V. Chromatin-associated RNAi components contribute to transcriptional regulation in Drosophila. // Nature. 2011. V. 480. № 7377. P. 391-395.

21. Kultz D. Molecular and evolutionary basis of the cellular stress response. // Annual Review of Physiology. 2005. V. 67. P. 225-257.

22. Szalay M.S., Kovacs I.A., Korcsmaros T., Bode C., Csermely P. Stress-induced rearrangements of cellular networks: Consequences for protection and drug design. // FEBS Lett. 2007. V. 581. P. 3675-3680.

23. Kruuv J., Glofcheski D., Cheng K.H., Campbell S.D., Al-Qysi H.M., Nolan W.T., Lepock J.R. Factors influencing survival and growth of mammalian cells exposed to hypothermia. Effects of temperature and membrane lipid perturbers. // J. Cell. Physiol. 1983. V. 115. P. 179-185.

24. Vigh L., Nakamoto H., Landry J., Gomez-Munoz A., Harwood J.L., Horvath I. Membrane regulation of the stress response from prokaryotic models to mammalian cells. // Ann. N Y Acad. Sci. 2007. V. 1113. P. 40-51.

25. Welch W.J., Suhan J.P. Morphological study of the mammalian stress response: characterization of changes in cytoplasmic organelles, cytoskeleton, and nucleoli, and

appearance of intranuclear actin filaments in rat fibroblasts after heat-shock treatment. // J. Cell Biol. 1985. V. 101. № 4. P. 1198-1211.

26. Toivola D.M., Strnad P., Habtezion A., Omary M.B. Intermediate filaments take the heat as stress proteins. // Trends Cell Biol. 2010. V. 20. P. 79-91.

27. Lambowitz A.M., Kobayashi G.S., Painter A., Medoff G. Possible relationship of morphogenesis in pathogenic fungus, Histoplasma capsulatum, to heat shock response. // Nature. 1983. V. 303. P. 806-808.

28. Patriarca E.J., Maresca B. Acquired thermotolerance following heat shock protein synthesis prevents impairment of mitochondrial ATPase activity at elevated temperatures in Saccharomyces cerevisiae. // Exp. Cell Res. 1990. V. 190. P. 57-64.

29. Buchberger, A., Bukau, B., Sommer, T. Protein quality control in the cytosol and the endoplasmic reticulum: brothers in arms. // Mol. Cell. 2010. V. 40. № 2. P. 238-252.

30. Richter, K., Haslbeck, M., Buchner, J. Life on the verge of death: the heat shock response revisited. // Mol. Cell 2010. V. 40. № 2. P. 253-266.

31. Raboy B., Sharon G., Parag H.A., Shochat Y., Kulka R.G. Effect of stress on protein degradation: role of the ubiquitin system. // Acta Biol Hung. 1991. V. 42. №1-3. P. 3-20.

32. Kroemer G., Marino G., Levine B. Autophagy and the integrated stress response. // Mol. Cell. 2010. V. 40. №2. P. 280-293.

33. Bügl B., Staker B.L., Zheng F., Kushner S.R., Saper M.A., Bardwell J.C., Jakob U. RNA methylation under heat shock control. // Mol. Cell. 2000. V. 6. P. 349-360.

34. Jantschitsch C., Trautinger F. Heat shock and UV-B-induced DNA damage and mutagenesis in skin. // Photochem. Photobiol. Sci. 2003. V. 2. P. 899-903.

35. Voit E.O., Radivoyevitch T. Biochemical systems analysis of genome-wide expression data. // Bioinformatics 2000. V. 16. P. 1023-1037.

36. Malmendal A., Overgaard J., Bundy J.G., S0rensen J.G., Nielsen N.C., Loeschcke V., Holmstrup M. Metabolomic profiling of heat stress: hardening and recovery of homeostasis in Drosophila. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006. V. 291. P. 205-212.

37. Spriggs K.A., Bushell M., Willis A.E. Translational regulation of gene expression during conditions of cell stress. // Mol. Cell. 2010. V. 40. № 2. P. 228-237.

38. Dubois M., Vincent M., Vigneron M., Adamczewski J., Egly J., Bensaude,O. Heat-shock inactivation of the TFIIH-associated kinase and change in the phosphorylation sites on the C-terminal domain of RNA polymerase II. // Nucleic Acids Research. 1997. V. 25. № 4. P. 694-700.

39. Mariner P.D., Walters R.D., Espinoza C.A., Drullinger L.F., Wagner S.D., Kugel J.F., Goodrich J.A. Human Alu RNA is a modular transacting repressor of mRNA transcription during heat shock. // Mol. Cell. 2008. V. 29. P. 499-509.

40. Yakovchuk P., Goodrich J.A., Kugel J.F. B2 RNA and Alu RNA repress transcription by disrupting contacts between RNA polymerase II and promoter DNA within assembled complexes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009. V. 106. P. 5569-5574.

41. Fritah S., Col E., Boyault C., Govin J., Sadoul K., Chiocca S., Christians E., Khochbin S., Jolly C., Vourc'h C. Heat-shock factor 1 controls genome-wide acetylation in heat-shocked cells. // Mol. Biol. Cell. 2009. V. 20. P. 4976-4984.

42. Yost H., Lindquist S. RNA splicing is interrupted by heat shock and is rescued by heat shock synthesis. // Cell. 1986. V. 45. № 2. P. 185-93.

43. Biamonti G., Caceres J.F. Cellular stress and RNA splicing. // Trends Biochem. Sci. 2009. V. 34. P. 146-153.

44. Shin C., Feng Y., Manley J. Dephosphorylated SRp38 acts as a splicing repressor in response to heat shock. // Nature. 2004. V. 427. P. 553-558.

45. Thomas M., Lieberman J. Live or let die: posttranscriptional gene regulation in cell stress and cell death. // Immunol. Rev. 2013. V. 253. № 1. P. 237-252.

46. Muñoz M, Pérez Santangelo MS, Paronetto MP, de la Mata M, Pelisch F, Boireau S, Glover-Cutter K, Ben-Dov C, Blaustein M, Lozano JJ, Bird G, Bentley D, Bertrand E, Kornblihtt AR. DNA damage regulates alternative splicing through inhibition of RNA polymerase II elongation. // Cell. 2009. V. 137. №4. P. 708-720.

47. van der Houven van Oordt W., Diaz-Meco M., Lozano J., Krainer A., Moscat J., Caceres J. The MKK3/6-p38-signaling Cascade Alters the Subcellular Distribution of hnRNP A1 and Modulates Alternative Splicing Regulation. // J. Cell. Biol. 2000. V. 149. P. 307-316.

48. Bouche G., Amalric F., Caizergues-Ferrer M., Zalta J.P. Effects of heat shock on gene expression and subcellular protein distribution in Chinese hamster ovary cells. // Nucleic Acids Res. 1979. V. 7. P. 1739-1747.

49. Lindquist S. Varying patterns of protein synthesis in Drosophila during heat shock: implications for regulation. // Dev. Biol. 1980. V. 77. P. 463-479.

50. Wek R.C., Jiang H.Y., Anthony T.G. Coping with stress: eIF2 kinases and translational control. // Biochem. Soc. Trans. 2006. V. 34. P. 7-11.

51. Sonenberg N., Hinnebusch A.G. Regulation of translation initiation in eukaryotes: Mechanisms and biological targets. // Cell. 2009. V. 136. P. 731-745.

52. Anderson P., Kedersha N. Stress granules: the Tao of RNA triage. // Trends in Biochemical Sciences. 2008. V. 33. № 3. P. 141-150.

53. Gilks N., Kedersha N., Ayodele M., Shen L., Stoecklin G., Dember L.M., Anderson P. Stress granule assembly is mediated by prion-like aggregation of TIA-1. // Mol. Biol. Cell. 2004. V. 15. P. 5383-5398.

54. Kedersha N., Stoecklin G., Ayodele M., Yacono P., Lykke-Andersen J., Fritzler M.J., Scheuner D., Kaufman R.J., Golan D., Anderson P. Stress granules and processing bodies are dynamically linked sites of mRNP remodeling. // J. Cell Biol. 2006. V. 169. № 6. P. 871-84.

55. Sengupta S., Peterson T.R., Sabatini D.M. Regulation of the mTOR complex 1 pathway by nutrients, growth factors, and stress. // Mol. Cell 2010. V. 40. P. 310-322.

56. Дедов И., Смирнова О., Горелышев А. Стресс эндоплазматического ретекулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека. // Проблемы эндокринологии. 2012. Т. 5. С. 57-65.

57. Зверев Я., Брюханов В. Стресс эндоплазматического ретикулума глазами нефролога. // Нефрология. 2012. T. 16. № 3. С. 54-71.

58. Ron D., Walter P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. V. 8. P. 519-529.

59. Chen Y., Brandizzi F. IRE1: ER stress sensor and cell fate executor. // Trends in Cell Biology. 2013. V. 23. № 11. P. 547-555.

60. Calfon M., Zeng H., Urano F. et al. IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mRNA. // Nature. 2002. V. 415. P. 92—96.

61. Lee A.H., Chu G.C., Iwakoshi N.N., Glimcher L.H. XBP-1 is required for biogenesis of cellular secretory machinery of exocrine glands. // EMBO J. 2005. V. 24. P. 4368—4380.

62. Okada T., Yoshida H., Akazawa R., Negishi M., Mori K. Distinct roles of activating transcription factor 6 (ATF6) and doublestranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) in transcription during the mammalian unfolded protein response. // Biochem J. 2002. V. 366. P. 585—594.

63. Ni M., Lee A.S. ER chaperones in mammalian development and human diseases. // FEBS Lett. 2007. V. 581. P. 3641—3651.

64. Lee K., Tirasophon W., Shen X., Michalak M., Prywes R., Okada T., Yoshida H., Mori K., Kaufman R.J. IRE1-mediated unconventional mRNA splicing and S2P-mediated ATF6 cleavage merge to regulate XBP1 in signaling the unfolded protein response. // Genes Dev. 2002. V. 16. P. 452—466.

65. Warters R.L., Stone O.L. The effects of hyperthermia on DNA replication in HeLa cells. // Radiat. Res. 1983. V. 93. P. 71-84.

66. Wong R.S., Kapp L.N., Dewey W.C. DNA fork displacement rate measurements in heated Chinese hamster ovary cells. // Biochim. Biophys. Acta. 1989. V. 1007. P. 224227.

67. Spiro I.J., Denman D.L., Dewey W.C. Effect of hyperthermia on isolated DNA polymerase-beta. // Radiat Res. 1983. V. 95. P. 68-77.

68. Burgman P., Ouyang H., Peterson S., Chen D.J., Li G.C. Heat inactivation of Ku autoantigen: possible role in hyperthermic radiosensitization. // Cancer Res. V. 57. P. 2847-2850.

69. Seno J.D., Dynlacht J.R. Intracellular redistribution and modification of proteins of the Mre11/Rad50/Nbs1 DNA repair complex following irradiation and heat shock. // J. Cell. Physiol. 2004. V. 199. P. 157-170.

70. Daniely Y., Borowiec J.A. Formation of a complex between nucleolin and replication protein A after cell stress prevents initiation of DNA replication. // J. Cell. Biol. 2000. V. 149. P. 799-810.

71. Wang Y., Guan J., Wang H., Wang Y., Leeper D., Illiakis G. Regulation of dna replication after heat shock by replication protein a-nucleolin interactions. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 20579-20588.

72. Jorritsma J.B., Konings A.W. The occurrence of DNA strand breaks after hyperthermic treatments of mammalian cells with and without radiation. // Radiat. Res. 1984. V. 98. P. 198-208.

73. Warters R.L., Brizgys L.M., Axtell-Bartlett J. DNA damage production in CHO cells at elevated temperatures. // J. Cell. Physiol. 1985. V. 124. P. 481-486.

74. Wong R.S., Dynlacht J.R., Cedervall B., Dewey W.C. Analysis by pulsed-field gel electrophoresis of DNA double-strand breaks induced by heat and/or X-irradiation in bulk and replicating DNA of CHO cells. // Int. J. Radiat. Biol. 1995. V. 68. P. 141-152.

75. Kaneko H., Igarashi K., Kataoka K., Miura M. Heat shock induces phosphorylation of histone H2AX in mammalian cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. V. 328. P. 1101-1106.

76. Velichko A.K., Petrova N.V., Kantidze O.L., Razin S.V. Dual effect of heat shock on DNA replication and genome integrity. // Mol. Biol. Cell. 2012. V. 23. P. 3450-3460.

77. Rastogi R.P., Richa Kumar A., Tyagi M.B., Sinha R.P. Molecular mechanisms of ultraviolet radiation-induced DNA damage and repair. // J. Nucleic Acids. 2010. V. 16. P. 592980.

78. Slieman T.A., Nicholson W.L. Artificial and solar UV radiation induces strand breaks and cyclobutane pyrimidine dimers in Bacillus subtilis spore DNA. // Appl. Environ. Microbiol, 2000. V. 66. P. 199-205.

79. Baumstark-Khan C., Hentschel U., Nikandrova Y., Krug J., Horneck G. Fluorometric analysis of DNA unwinding (FADU) as a method for detecting repair induced DNA strand breaks in UV-irradiated mammalian cells. // Photochem. Photobiol. 2000. V. 72. P. 477-484.

80. Greinert R., Volkmer B., Henning S., Breitbart E.W., Greulich K.O., Cardoso M.C., Rapp A. UVA-induced DNA double-strand breaks result from the repair of clustered oxidative DNA damages. // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. P. 10263-10273.

81. Liu W.M., Chu W.M., Choudary P.V., Schmid C.W. Cell stress and translational inhibitors transiently increase the abundance of mammalian SINE transcripts. // Nucl. Acids Res. 1995. V. 23. P. 1758-1765.

82. Mhiri C., Morel J.B., Vernhettes S., Casaberta P., Lucas H., Grandbastien M.A. The promoter of the tobacco Tnt1 retrotransposon is induced by wounding and by abiotic stress. // Plant Mol. Biol. 1997. V. 33. P. 257-266.

83. Grandbastien M.A. Activation of plant retrotransposons under stress conditions. // Trends Plant Sci. 1998. V. 3. P. 181-187.

84. Grandbastien M.A., Audeon C., Bonnivard E., Casacuberta J.M., Chalhoub B., Costa A P P., Le Q.H., Melayah D., Petit M., Poncet C., Tam S.M., Van Sluys M.A., Mhiri C. Stress activation and genomic impact of Tnt1 retrotransposons in Solanaceae. // Cytogen. Genome Res. 2005. V. 110. P. 229-241.

85. Bouvet G.F., Volker J., Plourde K.V., Bernier L. Stress-induced mobility of OPHIO1 and OPHIO2, DNA transposons of the Dutch elm disease fungi. // Fung. Genet. Biol. 2008. V. 45. P. 4565-4578.

86. Cavrak V.V., Lettner N., Jamge S., Kosarewicz A., Bayer L.M., Scheid O.M. How a retrotransposons exploits the plants heat stress response for its activation. // PLoS Gen. 2014. V. 10. № 1. V. e1004115.

87. Strand D.J., Mcdonald J.F. Copia is transcriptionally responsive to environmental stress. // Nucl. Acids Res. 1985. V. 13. P. 4401-4410.

88. Janakovic N., Di Franko C., Barsanti P., Palumbo G. Transposition od copia-like nomadic elements can be induced by heat shock. // J. Mol. Evol. 1986. V. 24. P. 89-93.

89. Ratner V.A., Zabanov S.A., Kolesnikova O.V., Vailyeva L.A. Induction of the mobile element Dm-412 transpositions in the Drosophila genome by heat shock treatment. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 5650-5654.

90. Arnault C., Loevenbruck C., Biemont C. Transposable element mobilization is not induced by heat shocks in Drosophila melanogaster. // Naturwissenschaften. 1997. V. 84. P. 410-414.

91. Vasquez J.F., Albornoz J., Dominguez A. Direct determination of the effects of genotype and extreme temperature on the transposition of roo in long-term mutation accumulation lines of Drosophila melanogaster. // Mol. Genet. Genom. 2007. V. 278. P. 653-664.

92. Tissieres A., Mitchell H.K., Tracy U. Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster. Relation to chromosome puffs. // J. Mol. Biol. 1974. V. 84. P. 389-398.

93. Lindquist S., Craig E.A. The heat-shock proteins. // Ann. Rev. Genet. 1988. V. 22. P. 631-677.

94. Akerfelt M., Morimoto R.I., Sistonen L. Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010. V. 11. P. 545-555.

95. Parsell D.A., Lindquist S. The function of heat-shock proteins in stress tolerance: degradation and reactivation of damaged proteins. // Ann. Rev. Genet. 1993. V. 27. P. 437 - 96.

96. Feder M., Hofmann G. Heat-Shock Proteins, Molecular Chaperones, and the Stress Response, Evolutionary and Ecological Phisiology. // Ann. Rev. Physiol. 1999. V. 61. P. 243 - 282.

97. Craig E.A. Eukaryotic chaperonins: lubricating the folding of WD-repeat proteins. // Curr. Biol. 2003. V. 13. P. R904-905.

98. Mayer M.P., Brehmer D., Gassler C.S. Bukau B. Hsp70 chaperone machines. // Adv. Protein Chem. 2001. V. 59. P. 1-44.

99. Walter S., Buchner J. Molecular chaperones - cellular machines for protein folding. // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. V. 41. P. 1098- 1113.

100. Young J.C. Mechanisms of the Hsp70 chaperone system. // Biochem. Cell. Biol. 2010. V. 88. № 2. P. 291-300.

101. Latchman D.S. Heat shock proteins and cardiac protection. // Cardiovasc Res. 2001. V. 51. P. 637-646.

102. Ananthan J., Goldberg A.L., Voellmy R. Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes. // Science. 1986. V. 232. № 4749. P. 522 - 4.

103. Tian S., Haney R.A., Feder M.E. Phylogeny disambiguates the evolution of heat-shock cis-regulatory elements in drosophila. // PloS ONE. 2010. V. 5. № 5. P. e10669.

104. Voellmy R. On mechanisms that control heat shock transcription factor activity in metazoan cells. // Cell Stress and Chaperones. 2004. V. 9. P. 122-133.

105. Shi Y., Mosser D., Morimoto R. Molecular chaperones as HSF1-specific transcriptional repressors. // Genes Dev. 1998. V. 12. P. 654-666.

106. Marchler G., Wu C. Modulation of Drosophila heat shock transcription factor activity by the molecular chaperone DROJ1. // EMBO J. 2001. V. 20. P. 499-509.

107. Heschl M. F., Baillie D. L. The HSP70 multigene family of Caenorhabditis elegans. // Comp. Biochem. Physiol. B. 1990. V. 96. № 4. Р. 633 - 637.

108. Hansen J.J., Bross P., Westergaard M., Nielsen M.N., Eiberg H., Borglum A.D., Mogensen J., Kristiansen K., Bolund L., Gregersen N. Genomic structure of the human mitochondrial chaperonin genes: HSP60 and HSP10 are localised head to head on chromosome 2 separated by a bidirectional promoter. // Hum. Genet. 2003. V. 112. № 1. Р. 71 - 77.

109. Свердлов Е.Д. Взгляд на жизнь через окно генома. // М: Наука. 2009. Т. 1. 525 с.

110. Иорданский Н.Н. Фенотипическая пластичность организмов и эволюция. // Журнал Общей Биологии. 2009. T. 70. № 1. Р. 3-9.

111. Scharloo W. Canalization - genetic and developmental aspects. // Ann. Rev. Ecol. System. 1991. V. 22. P. 65-93.

112. Angelier N., Moreau N., Rodriguez-Martin M., Penrad-Mobayed M., Prudhomme C. Does the chaperone heat shock protein hsp70 play a role in the control of developmental processes? // Int. J. Dev. Biol. 1996. V. 40. P. 521-529.

113. Rutherford S.L., Lindquist S. HSP90 as a capasitor for morphological evolution. // Nature. 1998. V. 396. P. 336-342.

114. Luft J.C., Dix D.J. Hsp70 expression and function during embryogenesis. // Cell Str. Chap. 1999. V. 4. № 3. P. 162-170.

115. Queitsch C., Sangster T.A., Lindquist S. Hsp90 as a capasitor of phenotypic variation. // Nature. 2002. V. 417. P. 618-624.

116. Carey C., Gorman K., Rutherford S. Modularity and Intrinsic Evolvability of Hsp90-Buffered Change. // PLoS ONE. 2006. V. 1. № 1. P. e76.

117. Sollars V., Lu X., Xiao L., Wang X., Garfinkel M., Ruden D. Evidence for an epigenetic mechanism by which Hsp90 acts as a capacitor for morphological evolution. // Nat. Genet., 2003. V. 33. P. 70-74.

118. Gangaraju V.K., Yin H., Weiner M M. Wang J., Huang X.A., Lin H. Drosophila Piwi functions in Hsp90-mediated suppression of phenotypic variation. // Nat. Genet. 2011. V. 43. № 2. P. 153-8.

119. Takahashi K.H., Rako L., Takano-Shimizu T., Hoffmann A.A., Lee S.F. Effects of small Hsp genes on developmental stability and microenvironmental canalization. // BMC Evol. Biol. 2010. DOI:10.1186/1471-2148-10-284.

120. Takahashi K.H., Daborn Ph.J., Hoffmann A.A., Takano-Shimizu T. Environmental stress-dependent effects of deletions encompassing Hsp70Ba on canalization and quantitative trait asymmetry in Drosophila melanogaster. // PLoS ONE. 2011. V. 6. № 4. P.e17295.

121. Gong W.J., Golic K.G. Loss of Hsp70 in Drosophila is pleiotropic, with effects on thermotolerance, recovery from heat shock and neurodegeneration. // Genetics. 2006. V. 172. № 1. P. 275-86.

122. Okamura K., Chung W., Lai E. The long and short of inverted repeat genes in animals: microRNAs, mirtrons and hairpin RNAs. // Cell Cycle. 2008. V. 7. № 18. P. 2840-5.

123. Hirakata S., Siomi M. piRNA biogenesis in the germline: from transcription of piRNA genomic sources to piRNA maturation. // Biochim. Biophys. Acta. 2015. V. 1859. № 1. P. 82-92.

124. Ro S., Ma H., Park C., Ortogero N., Song R., Hennig G., Zheng H., Lin Y., Moro L., Hsieh J., Yan W. The mitochondrial genome encodes abundant small noncoding RNAs. // Cell Res. 2013. V. 23. P. 759-774.

125. Meister G. Argonaute proteins: functional insights and emerging roles. // Nature Reviews Genetics. 2013. V. 14. P. 447-459.

126. Sripada L., Tomar D., Prajapati P., Singh R., Singh A., Singh R. Systematic analysis of small RNAs associated with human mitochondria by deep sequencing: detailed analysis of mitochondrial associated miRNA. // PLoS ONE. 2012. V. 7. № 9. P. e44873.

127. Lee Y., Kim M., Han J., Yeom K.H., Lee S., Baek S. H., Kim V.N. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II. // EMBO j. 2004. V. 23. № 20. V. 4051-4060.

128. Altuvia Y., Landgraf P., Lithwick G., Elefant N., Pfeffer S., Aravin A., Brownstein M. J., Tuschl T., Margalit H. Clustering and conservation patterns of human microRNAs. // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33. P. 2697-706.

129. Ryazansky S. S., Gvozdev V. A., Berezikov E. Evidence for post-transcriptional regulation of clustered microRNAs in Drosophila. // BMC Genomics. 2011. V. 12 № 371. DOI: 10.1186/1471-2164-12-371.

130. Rodriguez A., Griffiths-Jones S., Ashurst J.L., Bradley A. Identification of mammalian microRNA host genes and transcription units. // Genome Res. 2004. V. 14. № 10A. P. 1902-10.

131. Baskerville S., Bartel D.P. Microarray profiling of microRNAs reveals frequent coexpression with neighboring miRNAs and host genes. // RNA. 2005. V. 11. № 3. V. 241-7.

132. Kim Y.K., Kim V.N. Processing of intronic microRNAs. // EMBO j. 2007. V. 26. № 3. V. 775-83.

133. Martinez N. J., Ow M. C., Reece-Hoyes J. S., Barrasa M. I., Ambros V. R., Walhout A. J. M. Genome-scale spatiotemporal analysis of Caenorhabditis elegans microRNA promoter activity. // Genome Res. 2008. V. 18. P. 2005-15.

134. Ozsolak F., Poling L.L., Wang Z., Liu H., Liu X.S., Roeder R.G., Zhang X., Song J.S., Fisher D.E. Chromatin structure analyses identify miRNA promoters. // Genes Dev. 2008. V. 22. P. 3172-83.

135. Faller M., Guo F. MicroRNA biogenesis: there's more than one way to skin a cat. // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1779. № 11. P. 663-7.

136. Denli A.M., Tops B.B.J., Plasterk R.H.A., Ketting R.F., Hannon G.J. Processing of primary microRNAs by the Microprocessor complex. // Nature. 2004. V. 432. P. 231-5.

137. Gregory R.I., Chendrimada T.P., Shiekhattar R. MicroRNA biogenesis: isolation of the microprocessor complex. // Methods Mol. Biol. 2006. V. 342. P. 33-47.

138. Berezikov E., Chung W.J., Willis J., Cuppen E., Lai E.C. Mammalian mirtron genes. // Mol. Cell. 2007. V. 28. P. 328-36.

139. Okamura K., Hagen J.W., Duan H., Tyler D.M., Lai E.C. The mirtron pathway generates microRNA-class regulatory RNAs in Drosophila. // Cell. 2007. V. 130. P. 89100.

140. Flynt A.S., Greimann J.C., Chung W.J., Lima C.D., Lai E.C. MicroRNA biogenesis via splicing and exosome-mediated trimming in Drosophila. // Mol. Cell. 2010. V. 38. P. 900-7.

141. Bohnsack M.T., Czaplinski K., Gorlich D. Exportin 5 is a RanGTP-dependent dsRNA-binding protein that mediates nuclear export of pre-miRNAs. // RNA. 2004. V. 10. P. 185-91.

142. Lund E., Güttinger S., Calado A., Dahlberg J. E., Kutay U. Nuclear export of microRNA precursors. // Science. 2004. V. 303. P. 95-8.

143. Lund E., Dahlberg J. Substrate selectivity of exportin 5 and Dicer in the biogenesis of microRNAs. // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2006. V. 71. P. 59-66.

144. Ji X. The mechanism of RNase III action: how dicer dices. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2008. V. 320. P. 99-116.

145. Chendrimada T.P., Gregory R.I., Kumaraswamy E., Norman J., Cooch N., Nishikura K., Shiekhattar R. TRBP recruits the Dicer complex to Ago2 for microRNA processing and gene silencing. // Nature. 2005. V. 436. P. 740-4.

146. Förstemann K., Tomari Y., Du T., Vagin V.V, Denli A.M., Bratu D.P., Klattenhoff C., Theurkauf W.E., Zamore P.D. Normal microRNA maturation and germ-line stem cell maintenance requires Loquacious, a double-stranded RNA-binding domain protein. // PLoS BIOLOGY. 2005. V. 3. P. e236.

147. Iwasaki S., Kobayashi M., Yoda M., Sakaguchi Y., Katsuma S., Suzuki T., Tomari Y. Hsc70/Hsp90 chaperone machinery mediates ATP-dependent RISC loading of small RNA duplexes. // Molecular cell. 2010. V. 39. P. 292-299.

148. Czech B., Hannon G. J. Small RNA sorting: matchmaking for Argonautes. // Nat. Rev. Genet. 2011. V.12. P. 19-31.

149. Matranga C., Tomari Y., Shin C., Bartel D.P., Zamore P.D. Passenger-strand cleavage facilitates assembly of siRNA into Ago2-containing RNAi enzyme complexes. // Cell. 2005. V. 123. P. 607-620.

150. Carroll A., Goodall G., Liu B. Understanding principles of miRNA target recognition and function through integrated biological and bioinformatics approaches. // WIREs RNA. 2014. V. 5. P. 361-379.

151. Hutvagner G. Small RNA asymmetry in RNAi: function in RISC assembly and gene regulation. // FEBS Lett. 2005. V. 579. P. 5850-5857.

152. De Wit E., Linsen S.E.V, Cuppen E., Berezikov E. Repertoire and evolution of miRNA genes in four divergent nematode species. // Genome Res. 2009. V. 19. P. 2064-74.

153. Griffiths-Jones S., Hui J., Marco A., Ronshaugen M. MicroRNA evolution by arm switching. // EMBO Rep. 2011. V. 12. № 2. P. 172-177.

154. Guo L., Zhang H., Zhao Y.,Yang S., Chen F. Selected isomiR expression profiles via arm switching? // Gene. 2014. V. 533. P. 149-155.

155. Höck J., Meister G. The Argonaute protein family. // Genome Biol. 2008. V. 9. P. 210.

156. Cenik E.S., Zamore P.D. Argonaute proteins. // Curr. Biol. 2011. V. 21 P. 446-9.

157. Lee Y., Nakahara K., Pham J., Kim K., He Z., Sontheimer E., Carthew R. Distinct roles for Drosophila Dicer-1 and Dicer-2 in the siRNA/miRNA silencing pathways. // Cell. 2004. V. 117. P. 69-81.

158. Okamura K., Ishizuka A., Siomi H., Siomi M. Distinct roles for Argonaute proteins in small RNA-derived RNA cleavage pathways. // Genes Dev. 2004. V. 18. P. 1655-1666.

159. Lee I., Ajay S., Yook J., Kim H., Hong S., Kim N., Dhanasekaran S., Chinnaiyan A., Athey B. New class of microRNA targets containing simultaneous 5'-UTR and 3'-UTR interaction sites. // Genome Res. 2009. V. 19. № 7. P. 1175-83.

160. Brummer A., Hausser J. MicroRNA binding sites in the coding region of mRNAs: extending the repertoire of post-transcriptional gene regulation. // Bioessays. 2014. V. 36. № 6. P. 617-626.

161. Guo H., Ingolia N., Weissman J., Bartel D. Mammalian microRNAs predominantly act to decrease target mRNA levels. // Nature. 2010. V. 466. № 7308. P. 835-840.

162. Djuranovic S., Nahvi A., Green R. miRNA-mediated gene silencing by translational repression followed by mRNA deadenylation and decay. // Science. 2012. V. 336. P. 237240.

163. Vasudevan S., Tong Y., Steitz J. Switching from repression to activation: microRNAs can up-regulate translation. // Science. 2007. V. 318. № 5858. P. 1931-1934.

164. Fabian M., Sonenberg N., Filipowicz W. Regulation of mRNA translation and stability by microRNAs. // Annu. Rev. Biochem. 2010. V. 79. P. 351-79.

165. Thermann R., Hentze M.W. Drosophila miR2 induces pseudo-polysomes and inhibits translation initiation. // Nature. 2007. V. 447. P. 875-78

166. Wakiyama M., Takimoto K., Ohara O., Yokoyama S. Let-7 microRNA-mediated mRNA deadenylation and translational repression in a mammalian cell-free system. // Genes Dev. V. 21. P. 1857-62.

167. Kiriakidou M., Tan G.S., Lamprinaki S., De Planell-Saguer M., Nelson P.T., Mourelatos Z. An mRNA m7G cap binding-like motif within human Ago2 represses translation. // Cell. 2007. V. 129. P. 1141-51.

168. Chendrimada T.P., Finn K.J., Ji X., Baillat D., Gregory R.I., liebhaber S.A., Paquinelli A.E., Shiekhattar R. MicroRNA silencing through RISC recruitment of eIF6. // Nature. 2007. V. 447. P. 823-28.

169. Kim J., Krichevsky A., Grad Y., Hayes G.D., Kosik K.S., Church G.M., Ruvkun G. Identification of many microRNAs that copurify with polyribosomes in mammalian neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 360-65.

170. Nelson P.T., Hatzigeorgiou A.G., Mourelatos Z. miRNP:mRNA association in polyribosomes in a human neuronal cell line. // RNA. 2004. V. 10. P. 387-94.

171. Nottrott S., Simard M.J., Richter J.D. Human let-7a miRNA blocks protein production on actively translating polyribosomes. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. V. 13. P. 1108-14.

172. Lanet E., Delannoy E., Sormani R., Floris M., Brodersen P., Crete P., Voinnet O., Robaglia C. Biochemical evidence for translational repression by Arabidopsis microRNAs. // Plant Cell 2009. V. 21. P. 1762-68.

173. Liu J., Rivas F., Wohlschlegel J., Yates III J., Parker R., Hannon G. A role for the P-body component GW182 in microRNA function. // Nature Cell Biol. 2005. V. 7. № 12. P. 1261-1266.

174. Chekulaeva M., Filipowicz W. Mechanisms of miRNA-mediated post-transcriptional regulation in animal cells. // Curr. Opin. Cell Biol. 2009. V. 21. P. 452-60.

175. Eulalio A., Tritschler F., Izaurralde E. The GW182 protein family in animal cells: new insights into domains required for miRNA-mediated gene silencing. // RNA. 2009. V. 15. P. 1433-42.

176. Nishikura K. Functions and regulation of RNA editing by ADAR deaminases. // Ann. Rev. Biochem. 2010. V. 70. P. 321-349.

177. Kawahara Y., Megraw M., Kreider E., Iizasa H., Valente L., Hatzigeorgiou A. G., Nishikura K. Frequency and fate of microRNA editing in human brain. // Nucleic Acids Res. 2008. V. 36. P. 5270-80.

178. Yang W., Chendrimada T.P., Wang Q., Higuchi M., Seeburg P.H., Shiekhattar R., Nishikura K. Modulation of microRNA processing and expression through RNA editing by ADAR deaminases. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. V. 13. P. 13-21.

179. Kawahara Y., Zinshteyn B., Chendrimada T. P., Shiekhattar R., Nishikura K. RNA editing of the microRNA-151 precursor blocks cleavage by the Dicer-TRBP complex. // EMBO Rep. 2007. V. 8. P. 763-9.

180. Berezikov E., Robine N., Samsonova A., Westholm J., Naqvi A., Hung J., Okamura K., Dai Q., Bortolamiol-Becet D., Martin R., Zhao Y., Zamore P., Hannon G., Marra M., Weng Z., Perrimon N., Lai E. Deep annotation of Drosophila melanogaster microRNAs yields insights into their processing, modification, and emergence. // Genome Res. 2011. V. 21. № 2. P. 203-215.

181. Lelandais-Briere C., Sorin C., Declerck M., Benslimane A., Crespi M., Hartmann C. Small RNA diversity in plants and its impact in development. // Curr. Genomics. 2010. V. 11. № 1. P. 14-23.

182. Пашковский П., Рязанский С. Биогенез, эволюция и функции микроРНК у растений. // Биохимия. 2013. Т. 78. № 6. С. 811-824.

183. Axtell M.J., Westholm J.O., Lai E.C. Vive la différence: biogenesis and evolution of microRNAs in plants and animals. // Genome Biol. 2011. V. 12. P. 221.

184. Wightman B.I., Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. // Cell. 1993. V. 75. P. 855-62.

185. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. // Cell. 1993. V. 75. P. 843-54.

186. Reinhart B.J., Slack F., Basson M., Pasquinelli A., Bettinger J., Rougvie A., Horvitz H.R., Ruvkun G. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. // Nature. 2000. V. 403. P. 901-6.

187. Abbott A.L., Alvarez-Saavedra E., Miska E.A., Lau N.C., Bartel D.P., Horvitz H.R., Ambros V. The let-7 MicroRNA family members mir-48, mir-84 and mir-241 function together to regulate developmental timing in Caenorhabditis elegans. // Dev. Cell. 2005. V. 9. P. 403-14.

188. Sokol N.S., Xu P., Jan Y.N., Ambros V. Drosophila let-7 microRNA is required for remodeling of the neuromusculature during metamorphosis. // Genes Dev. 2008. V. 22. № 12. P.1591-1596.

189. Hipfner D.R., Weigmann K., Cohen S.M. The bantam gene regulates Drosophila growth. // Genetics. 2002. V. 161. P. 1527-37.

190. Brennecke J., Hipfner D., Stark A., Russell R., Cohen S. Bantam encodes a developmentally regulated microRNA that controls cell proliferation and regulates the proapoptotic gene hid in Drosophila. // Cell. 2003. V. 113. № 1. P. 25-36.

191. Xu P., Vernooy S.Y., Guo M., Hay B.A. The Drosophila microRNA miR-14 suppresses cell death and is required for normal fat metabolism. // Curr. Biol. 2003. V. 13. P. 790-5.

192. Varghese J., Cohen S.M. microRNA miR-14 acts to modulate a positive autoregulatory loop controlling steroid hormone signaling in Drosophila. // Genes Dev. 2007. V. 21. P. 2277-82.

193. Zhao Y., Ransom J.F., Li A., Vedantham V., von Drehle M., Muth A.N., Tsuchihashi T., McManus M.T., Schwartz R.J., Srivastava D. Dysregulation of cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2. // Cell. 2007. V. 129. P. 303-17.

194. Smibert P., Lai E. Lessons from microRNA mutants in worms, flies and mice. // Cell Cycle. 2008. V. 7. № 16. P. 2500-2508.

195. Miska E.A., Alvarez-Saavedra E., Abbott A.L., Lau N.C., Hellman A.B., McGonagle S.M., Bartel D.P., Ambros V.R., Horvitz H.R. Most Caenorhabditis elegans microRNAs Are Individually Not Essential for Development or Viability. // PLoS Genet. 2007. V. 3. P.e215.

196. Karres J.S., Hilgers V., Carrera I., Treisman J., Cohen S.M. The conserved microRNA miR-8 tunes atrophin levels to prevent neurodegeneration in Drosophila. // Cell. 2007. V. 131. P. 136-45.

197. Poy M.N., Eliasson L., Krutzfeldt J., Kuwajima S., Ma X., Macdonald P.E., Pfeffer S., Tuschl T., Rajewsky N., Rorsman P., Stoffel M. A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin secretion. // Nature. 2004. V. 432. P. 226-230.

198. Nakahara K., Kim K., Sciulli C., Dowd S.R., Minden J.S., Carthew R.W. Targets of microRNA regulation in the Drosophila oocyte proteome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 34. P. 12023-12028.

199. Baek D., Villen J., Shin C., Camargo F.D., Gygi S.P., Bartel D P. The impact of microRNAs on protein output. // Nature. 2008. V. 455. № 7209. P. 64-71.

200. Mullokandov G., Baccarini A., Ruzo A., Jayaprakash A.D., Tung N., Israelow B., Evans M.J., Sachidanandam R., Brown B.D. High-throughput assessment of microRNA activity and function using microRNA sensor and decoy libraries. // Nat. Methods. 2012. V. 9. P. 840-846.

201. Selbach M., Schwanhäusser B., Thierfelder N., Fang Z., Khanin R., Rajewsky N. Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs. // Nature. 2008. V. 455. № 7209. P. 58-63.

202. Guo H., Ingolia N., Weissman J., Bartel D. Mammalian microRNAs predominantly act to decrease target mRNA levels. // Nature. V. 466. № 7308. P. 835-840.

203. Ebert M., Sharp P. Roles for microRNAs in conferring robustness to biological processes. // Cell. 2012. V. 149. P. 515-524.

204. Simon D., Madison J., Conery A., Thompsonpeer K., Soskis M., Ruvkun G., Kaplan J., Kim J. The MicroRNA miR-1 Regulates a MEF-2-Dependent Retrograde Signal at Neuromuscular Junctions. // Cell. 2008. V. 133. P. 903-15.

205. Li X., Cassidy J.J., Reinke C.A., Fischboeck S., Carthew R.W. A microRNA imparts robustness against environmental fluctuation during development. // Cell. 2009. V. 137. P. 273-282.

206. Flynt A.S., Thatcher E.J., Burkewitz K., Li N., Liu Y., Patton J.G. miR-8 microRNAs regulate the response to osmotic stress in zebrafish embryos. // J. Cell Biol. 2009. V. 185. P. 115-127.

207. van Rooij E., Sutherland L.B., Qi X., Richardson J.A., Hill J., Olson E.N. Control of stress dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA. // Science. 2007. V. 316. P. 575-9.

208. Kulshreshtha R., Ferracin M., Wojcik S., Garzon R., Alder H., Agosto-Perez F., Davaluri R., Liu Ch., Croce C., Negrini M., Calin G.A., Ivam M. A microRNA signature of hypoxia. // Mol. Cell. Biol. 2007. V. 27. № 5. P. 1859-1867.

209. Wilmink G., Roth C., Ibey B., Ketchum N., Bernhard J., Cerna C., Roach W. Identification of microRNAs associated with hyperthermia-induced cellular stress response. // Cell Str. Chap. 2010. V. 15. P. 1027-1038.

210. Karginov F., Hannon G. Remodeling of Ago2-mRNA interactions upon cellular stress reflects miRNA complementarity and correlates with altered translation rates. // Genes Dev. 2013. V. 27. P. 1624-1632.

211. Kruszka K., Pacak A., Swida-Barteczka A., Przemyslaw N., Alaba S., Wroblewska Z., Karlowski W., Jarmolowski A., Szweykowska-Kulinska Z. Transcriptionally and post-transcriptionally regulated microRNAs in heat stress response in barley. // J. Exp. Bot. 2014. V. 65. № 20. P. 6123-6135.

212. Lewis B.P., Shih I., Jones-Rhoades M.W., Bartel D.P., Burge C.B. Prediction of mammalian microRNA targets. // Cell. 2003. V. 115. P. 787-98.

213. Сергеева А.М., Пинзон-Рестрепо Н., Сейц Э. Количественные аспекты РНК-сайленсинга у животных. // Биохимия. 2013. Т. 78. № 6. C. 613-626.

214. Krek A., Grun D., Poy M.N., Wolf R., Rosenberg L., Epstein E.J., MacMenamin P., da Piedade I., Gunsalus K.C., Stoffel M., Rajewsky N. Combinatorial microRNA target predictions. // Nat. Genet. 2005. V. 37. P. 495-500.

215. Bak R., Mikkelsen J. miRNA sponges: soaking up miRNAs for regulation of gene expression. // WIREs RNA. 2014. V. 5. P. 317-333.

216. Place R., Noonan E. Non-coding RNAs turn up the heat: an emerging layer of novel regulators in the mammalian heat shock response. // Cell Str. Chap. 2014. V. 19. № 2. P. 159-72.

217. Neilson J.R., Sandberg R. Heterogeneity in mammalian RNA 3' end formation. // Exp. Cell Res. 2010. V. 316. P. 1357-1364.

218. O'Connell R.M., Rao D.S., Chaudhuri A.A., Baltimore D. Physiological and pathological roles for microRNAs in the immune system. // Nat. Rev. Immunol. 2010. V. 10. P. 111-122.

219. O'Connell R.M., Taganov K.D., Boldin M.P., Cheng G., Baltimore D. MicroRNA-155 is induced during the macrophage inflammatory response. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. P. 1604-1609.

220. Karcher D., Bock R. Temperature sensitivity of RNA editing and intron splicing reactions in the plastid ndhB transcript. // Curr. Genet. 2002. V. 41. P. 48-52.

221. Stocker J., Huang H.W., Wang H.M., Chang H.W., Chiu C.C., Cho C.L., Tseng C. Reduction of RNA A-to-I editing in Drosophila acclimated to heat shock. // Kaohsiung J Med Sci. 2013. V. 29. P. 478-83.

222. Tian N., Yang Y., Sachsenmaier N., Muggenhumer D., Bi J., Waldsich C. Jantsch M., Jin Y. A structural determinant required for RNA editing. // Nucleic Acids Res. 2011. V. 39. P. 5669-81.

223. Dahabieh M.S., Samanta D., Brodovitch J.C., Frech C., O'Neill M.A., Pinto B.M. Sequence-dependent structural dynamics of primate adenosine-to-inosine editing substrates. // Chembiochem. 2012. V. 13. P. 2714-21.

224. Savva Y.A., Jepson J.E., Sahin A., Sugden A.U., Dorsky J.S., Alpert L., Lawrence C., Reenan R.A. Auto-regulatory RNA editing fine-tunes mRNA re-coding and complex behaviour in Drosophila. // Nat. Commun. 2012. V. 3. P. 790.

225. Rieder L., Sawa Y., Reyna M., Chang Y., Dorsky J., Rezaei A., Reenan R. Dynamic response of RNA editing to temperature in Drosophila. // BMC Biology. 2015 V. 13. DOI: 10.1186/s12915-014-0111-3.

226. Bhattacharyya S., Habermacher R., Martine U., Closs E., Filipowicz W. Relief of microRNA-mediated translational repression in human cells subjected to stress. // Cell. 2006. V. 125. P. 1111-1124.

227. Fukuoka M., Yoshida M., Eda A., Takahashi M., Hohjoh H. Gene silencing mediated by endogenous microRNAs under heat stress conditions in mammalian cells. // PLoS ONE. 2014. V. 9. № 7. P. e103130.

228. Kundu P., Fabian M., Sonenberg N., Bhattacharyya S., Filipowicz W. HuR protein attenuates miRNA-mediated repression by promoting miRISC dissociation from the target RNA. // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. № 11. P. 5088-5100.

229. Srikantan S., Tominaga K., Gorospe M. Functional interplay between RNA-binding protein HuR and microRNAs. // Curr. Proein Pept. Sci. 2012. V. 13. № 4. P. 372-9.

230. Jacobsen A., Wen J., Marks D., Krogh A. Signatures of RNA binding proteins globally coupled to effective microRNA target sites. // Genome Res. 2010. V. 20. № 8. P. 1010-9.

231. Brennan C.M., Steitz J.A. HuR and mRNA stability. // Cell. Mol. Life Sci. 2001. V. 58. P. 266-277.

232. Srikantan S., Abdelmohsen K., Lee E.K., Tominaga K., Subaran S.S., Kuwano Y., Kulshrestha R., Panchakshari R., Kim H.H., Yang X., Martindale J.L., Marasa B., Kim M.M., Wersto R.P., Indig F.E., Chowdhury D., Gorospe M. Translational control of Top2A influences doxorubicin efficacy. // Mol. Cell. Biol. 2011. V. 31. P. 3790-801.

233. Tominaga K., Srikantan S., Lee E.K., Subaran S.S., Martindale J.L., Abdelmohsen K., Gorospe M. Competitive regulation of Nucleolin expression by HuR and miR-494. // Mol. Cell. Biol. 2011. V. 31. P. 4219-4231.

234. Young L.E., Moore A.E., Sokol L., Meisner-Kober N., Dixon D A. The mRNA Stability Factor HuR Inhibits MicroRNA-16 Targeting of Cyclooxygenase-2. // Mol. Cancer Res. 2011. V. 10. № 1. P. 167-80.

235. Epis MR., Barker A., Giles K.M., Beveridge D.J., Leedman P.J. The RNA-binding protein HuR opposes the repression of ERBB-2 expression by miR-331-3p in prostate cancer cells. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 48. P. 41442-54.

236. Kim H.H., Kuwano Y., Srikantan S., Lee E.K., Martindale J.L., Gorospe M. HuR recruits let-7/RISC to repress c-Myc expression. // Genes Dev. 2009. V. 23. P. 17431748.

237. Glorian V., Maillot G., Poles S., Iacovoni J.S., Favre G., Vagner S. HuR-dependent loading of miRNA RISC to the mRNA encoding the Ras-related small GTPase RhoB controls its translation during UV-induced apoptosis. // Cell Death Differ. 2011. V. 18. P. 1692-1701.

238. Vasudevan S., Tong Y., Steitz J. Switching from repression to activation: microRNAs can up-regulate translation. // Science. 2007. V. 318, P. 1931-1934.

239. Kedde M., Strasser M., Boldajipour B., Vrielink O., Slanchev K., le Sage C., Nagel R., Voorhoeve P., van Duijse J., 0rom U., Lund A., Perrakis A., Raz E., Agami R. RNA-binding protein Dnd1 inhibits microRNA access to target mRNA. // Cell. 2007. V. 131. № 7. P. 1273-86.

240. Hammell C., Lubin I., Boag P., Blackwell T., Ambros V. nhl-2 Modulates microRNA activity in Caenorhabditis elegans. // Cell. 2009. V. 136. № 5. P. 926-38.

241. Lim D.H., Oh C.T., Lee L., Hong J.S., Noh S.H., Hwang S., Kim S., Han S.J., Lee Y.S. The endogenous siRNA pathway in Drosophila impacts stress resistance and lifespan by regulating metabolic homeostasis. // FEBS Lett. 2011. V. 585. P. 3079 - 3085.

242. Mori M.A., Raghavan P., Thomou T., Boucher J., Robida-Stubbs S., Macotela Y., Russell S.J., Kirkland J.L., Blackwell T.K., Kahn C.R. Role of microRNA processing in adipose tissue in stress defense and longevity. // Cell Metab. 2012. V. 16. P. 336 - 347.

243. Wiesen J.L., Tomasi T.B. Dicer is regulated by cellular stresses and interferons. Mol Immunol. 2009. V. 46. P. 1222 - 1228.

244. Spiro Z., Arslan M., Somogyvari M., Nguyen M., Smolders A., Dancso B., Nemeth N., Elek Z., Braeckman B., Csermely P., Soti C. RNA interference links oxidative stress to the inhibition of heat stress adaptation. // Antioxid. Redox Sign. 2012. V. 17. P. 890-901.

245. Kulkarni M., Ozgur S., Stoecklin G. "On track with P-bodies". // Biochem. Soc. transact. 2010. V. 38. P. 242-251.

246. Decker C., Parker R. P-bodies and stress granules: possible roles in the control of translation and mRNA degradation. // Cold Spr. Harb. Persp. Biol. 2012. V. 4. № 9. P. a012286.

247. Leung A., Calabrese J.M., Sharp P. Quantitative analysis of Argonaute protein reveals microRNA-dependent localization to stress granules. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2006. V. 103. № 48. P. 18125-18130.

248. Emde A., Hornstein E. miRNAs at the interface of cellular stress and disease. // EMBO J. 2014. V. 33. P. 1428-1437.

249. Koscianska E., Starega-Roslan J., Krzyzosiak W.J. The role of Dicer protein partners in the processing of microRNA precursors. // PLoS ONE. 2011. V. 6. P. e28548.

250. Pare J., Lopez-Orozco J., Hobman T. MicroRNA-binding is required for recruitment of human Argonaute 2 to stress granules and P-bodies. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. V. 414. № 4. P. 259-264.

251. Detzer A., Engel C., Wunsche W., Sczakiel G. Cell stress is related to re-localization of Argonaute 2 and to decresed RNA interference in human cells. // Nucleic Acids Res. 2011. V. 39. № 7. P. 2727-2741.

252. Zeng Y., Sankala H., Zhang X., Graves P.R. Phosphorylation of Argonaute 2 at serine-387 facilitates its localization to processing bodies. // Biochem. j. 2008. V. 413. P. 429 -436.

253. Shen J., Xia W., Khotskaya Y.B., Huo L., Nakanishi K., Lim S.O., Du Y., Wang Y., Chang W.C., Chen C.H., Hsu J.L., Wu Y., Lam Y.C., James B.P., Liu X., Liu C.G., Patel

D.J., Hung M.C. EGFR modulates microRNA maturation in response to hypoxia through phosphorylation of AGO2. // Nature. 2013. V. 497. P. 383 - 387.

254. Gibbings D., Ciaudo C., Erhardt M., Voinnet O. Multivesicular bodies associate with components of miRNA effector complexes and modulate miRNA activity. // Nature Cell Biol. 2009. V. 11. № 9. P. 1143-1151.

255. Minamino T., Komuro I., Kitakaze M. Endoplasmic reticulum stress as a therapeutic target in cardiovascular disease. // Circ. Res. V. 107. P. 1071 - 1082.

256. Armstrong R.A. What causes Alzheimer's disease? // Folia Neuropathol. 2013. V. 51. № 3. P. 169-188.

257. Abe M., Bonini N. microRNAs and neurodegeneration: role and impact. // Cell. 2012. V. 23. № 1. P. 30-36.

258. Kim J., Inoue K., Ishii J., Vanti W.B., Voronov S.V., Murchison E., Hannon G., Abeliovich A. A microRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons. // Science. 2007. V. 317. № 5842. P. 1220-4.

259. Haramati S., Chapnik E., Sztainberg Y., Eilam R., Zwang R., Gershoni N., McGlinn E., Heiser P.W., Wills A.M., Wirguin I., Rubin L.L., Misawa H., Tabin C.J., Brown R. Jr, Chen A., Hornstein E. miRNA malfunction causes spinal motor neuron disease. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 29. P. 13111-6.

260. Williams A.H., Valdez G., Moresi V., Qi X., McAnally J., Elliott J.L., Bassel-Duby R., Sanes J.R., Olson E.N. MicroRNA-206 delays ALS progression and promotes regeneration of neuromuscular synapses in mice. // Science. 2009. V. 326. № 5959. P. 1549-54.

261. Esquela-Kerscher A., Slack F. J. Oncomirs - microRNAs with a role in cancer. // Nat. Rev. Cancer. 2006. V. 6. P. 259-69.

262. Рязанский С.С., Гвоздев В.А. Короткие РНК и канцерогенез. // Биохимия. Т. 73. С. 640-655.

263. Киселев Ф. микроРНК и рак. // Мол. Биол. 2014. Т. 48. № 2. С. 232-242.

264. Cimmino A., Calin G.A., Fabbri M., Iorio M.V., Ferracin M., Shimizu M., Wojcik S.E., Aqeilan R.I., Zupo S., Dono M., Rassenti L., Alder H., Volinia S., Liu C.G., Kipps T.J., Negrini M., Croce C.M. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 39. P. 13944-9.

265. Calin G.A., Dumitru C.D., Shimizu M., Bichi R., Zupo S., Noch E., Aldler H., Rattan S., Keating M., Rai K., Rassenti L., Kipps T., Negrini M., Bullrich F., Croce C.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 24. 15524-9.

266. Sánchez-Beato M., Sánchez-Aguilera A., Piris M.A. Cell cycle deregulation in B-cell lymphomas. // Blood. 2003. V. 101. № 4. P. 1220-35.

267. He L., Thomson J.M., Hemann M.T., Hernando-Monge E., Mu D., Goodson S., Powers S., Cordon-Cardo C., Lowe S.W., Hannon G.J., Hammond S.M. A microRNA polycistron as a potential human oncogene. // Nature. 2005. V. 435. № 7043. P. 828-33.

268. Wang X., Simpson E.R., Brown K.A. p53: Protection against Tumor Growth beyond Effects on Cell Cycle and Apoptosis. // Cancer Res. 2015. V. 75. № 23. P. 5001-7.

269. Hermeking H. p53 enters the microRNA world. // Cancer Cell. 2007. V. 12. P. 414418.

270. Suzuki H.I., Yamagata K., Sugimoto K., Iwamoto T., Kato S., Miyazono K. Modulation of microRNA processing by p53. // Nature. 2009. V. 460. P. 529-533.

271. Liao J.M., Cao B., Zhou X., Lu H. New insights into p53 functions through its target microRNAs. // J. Mol. Cell Biol. 2014. V. 6. № 3. P. 206-13.

272. Byrd A.E., Aragon I.V., Brewer J.W. MicroRNA-30c-2* limits expression of proadaptive factor XBP1 in the unfolded protein response. // J. Cell Biol. 2012. V. 196. P. 689 - 698.

273. Duan Q., Wang X., Gong W., Ni L., Chen C., He X., Chen F., Yang L., Wang P., Wang D.W. 2012. ER stress negatively modulates the expression of the miR-199a/214 cluster to regulates tumor survival and progression in human hepatocellular cancer. PLoS One. 7(2), e31518.

274. Shuda M., Kondoh N., Imazeki N., Tanaka K., Okada T., Mori K., Hada A., Arai M., Wakatsuki T., Matsubara O., Yamamoto N., Yamamoto M. 2003. Activation of the ATF6, XBP1 and GRP78 genes in human hepatocellular carcinoma: a possible involvement of the ER stress pathway in hepatocarcinogenesis. J. Hepatol. 38, 605-614.

275. Byrd A., Brewer J. 2013. Micro(RNA)managing endoplasmic reticulum stress. IMBMB life. 65(5), 373-81.

276. Bartoszewski R., Brewer J. W., Rab A., Crossman D. K., Bartoszewska S., Kapoor N., Fuller C., Collawn J., Bebok Z. 2011. The unfolded protein response (UPR)-activated transcription factor X-box-binding protein 1 (XBP1) induces microRNA-346 expression that targets the human antigen peptide transporter 1 (TAP1) mRNA and governs immune regulatory genes. J. Biol. Chem. 286, 41862-41870.

277. Lankat-Buttgereit B., Tampe R. 2002. The transporter associated with antigen processing: function and implications in human diseases. Physiol. Rev. 82, 187-204.

278. Granados D.P., Tanguay P.-L., Hardy M.-P., Caron E., de Verteuil D., Meloche S. Perreault C. 2009. ER stress affects processing of MHC class I-associated peptides. BMC Immunol. 10, 10.

279. Upton J.P., Wang L., Han D., Wang E.S., Huskey N.E., Lim L., Truitt M., McManus M.T., Ruggero D., Goga A., Papa F., Oakes S.A. IRE1a cleaves select microRNAs during ER stress to derepress translation of proapoptotic caspase-2. // Science. 2012. V. 338. P. 818-822.

280. Aravin A.A., Naumova N.M., Tulin A.V., Vagin V.V., Rozovsky Y.M., Gvozdev V.A. Double-stranded RNA-mediated silencing of genomic tandem repeats and transposable elements in the D. melanogaster germline. // Current biology. 2001. V. 11. № 13. P. 1017-1027.

281. Aravin A., Gaidatzis D., Pfeffer S., Lagos-Quintana M., Landgraf P., Iovino N., Morris P., Brownstein M. J., Kuramochi-Miyagawa S., Nakano T., Chien M., Russo J.J., Ju J., Sheridan R., Sander C., Zavolan M., Tuschl T. A novel class of small RNAs bind to MILI protein in mouse testes. // Nature. 2006. V. 442. P. 203-7.

282. Houwing S., Kamminga L. M., Berezikov E., Cronembold D., Girard A., van den Elst H., Filippov D.V, Blaser H., Raz E., Moens C.B., Plasterk R.H. A role for Piwi and piRNAs in germ cell maintenance and transposon silencing in Zebrafish. // Cell. 2007. V. 129. P. 69-82.

283. Lau N.C., Seto A.G., Kim J., Kuramochi-Miyagawa S., Nakano T., Bartel D.P., Kingston R.E. Characterization of the piRNA complex from rat testes. // Science. 2006. V. 313. P. 363-7.

284. Saito K., Nishida K. M., Mori T., Kawamura Y., Miyoshi K., Nagami T., Siomi H., Siomi M.C. Specific association of Piwi with rasiRNAs derived from retrotransposon and heterochromatic regions in the Drosophila genome. // Genes Dev. 2006. V. 20. P. 221422.

285. Das P.P., Bagijn M.P., Goldstein L.D., Woolford J.R., Lehrbach N.J., Sapetschnig A., Buhecha H.R., Gilchrist M.J., Howe K.L., Stark R., Matthews N., Berezikov E., Ketting R.F., Tavare S., Miska E.A. Piwi and piRNAs act upstream of an endogenous siRNA pathway to suppress Tc3 transposon mobility in the Caenorhabditis elegans germline. // Mol. Cell. 2008. V. 31. № 1. V. 79-90.

286. Hirano T., Iwasaki Y.W., Lin Z.Y., Imamura M., Seki N.M., Sasaki E., Saito K., Okano H., Siomi M.C., Siomi H. Small RNA profiling and characterization of piRNA clusters in

the adult testes of the common marmoset, a model primate. // RNA. 2014. V. 20. № 8. P. 1223-37.

287. Ha H., Song J., Wang S., Kapusta A., Feschotte C., Chen K.C., Xing J.. A comprehensive analysis of piRNAs from adult human testis and their relationship with genes and mobile elements. // BMC Genomics. 2014. V. 15. P. 545.

288. Williams Z., Morozov P., Mihailovic A., Lin C., Puvvula P.K., Juranek S., Rosenwaks Z., Tuschl T. Discovery and Characterization of piRNAs in the Human Fetal Ovary. // Cell Rep. 2015. V. 13. № 4. P. 854-863

289. Hirakata S., Mikiko M.C. piRNA biogenesis in the germline: From transcription of piRNA genomic sources to piRNA maturation. // Biochim. Biophys. Acta. 2015. V. 1859. № 1. P. 82-92.

290. Vagin V.V., Sigova A., Li C., Seitz H., Gvozdev V., Zamore P.D. A distinct small RNA pathway silences selfish genetic elements in the germline. // Science. 2006. V. 313. P. 320-324.

291. Theurkauf W.E., Klattenhoff C., Bratu D.P., McGinnis-Schultz N., Koppetsch B.S., Cook H.A. rasiRNAs, DNA damage, and embryonic axis specification. // Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol. 2006. V. 71. P. 171-180.

292. Klattenhoff C., Bratu D.P., McGinnis-Schultz N., Koppetsch B.S., Cook H.A., Theurkauf W.E. Drosophila rasiRNA pathway mutations disrupt embryonic axis specification through activation of an ATR/Chk2 DNA damage response. // Dev. Cell. 2007. V. 12. P. 45-55.

293. Ashburner M. Drosophila. A Laboratory Handbook. // New York. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1989. P. 434.

294. Brennecke J., Aravin A.A., Stark A., Dus M., Kellis M., Sachidanandam R., Hannon G.J. Discrete small RNA-generating loci as master regulators of transposon activity in Drosophila. // Cell. 2007. V. 128. P. 1089-1103.

295. Kawaoka S., Hara K., Shoji K., Kobayashi M., Shimada T., Sugano S., Tomari Y., Suzuki Y., Katsuma S. The comprehensive epigenome map of piRNA clusters. // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. P. 1581-90.

296. Goriaux C., Desset S., Renaud Y., Vaury C., Brasset E. Transcriptional properties and splicing of the flamenco piRNA cluster. // EMBO Rep. 2014. V. 15. № 4. P. 411-8.

297. Le Thomas A., Toth K. F., Aravin A. To be or not to be a piRNA: genomic origin and processing of piRNAs. // Genome Biol. 2014. V. 15. P. 204.

298. Rangan P., Malone C. D., Navarro C., Newbold S. P., Hayes P. S., Sachidanandam R., Hannon G. J., Lehmann R. piRNA production requires heterochromatin formation in Drosophila. // Curr. Biol. 2011. V. 21. P. 1373-9.

299. Yoon J., Lee K.S., Park J.S., Yu K., Paik S.G., Kang Y.K. dSETDB1 and SU(VAR)3-9 sequentially function during germline-stem cell differentiation in Drosophila melanogaster. // PloS ONE. 2008. V. 3. P. e2234.

300. Klattenhoff C., Xi H., Li C., Lee S., Xu J., Khurana J.S., Zhang F., Schultz N., Koppetsch B.S., Nowosielska A., Seitz H., Zamore P., Weng Z., Theurkauf W. The Drosophila HP1 homolog Rhino is required for transposon silencing and piRNA production by dual-strand clusters. // Cell. 2009. V. 138. P. 1137-1149.

301. Chen Y., Pane A., Schupbach T. Cutoff and aubergine mutations result in retrotransposon upregulation and checkpoint activation in Drosophila. // Curr. Biol. 2007. V. 17. P. 637-642.

302. Pane A., Jiang P., Zhao D.Y., Singh M., Schupbach T. The Cutoff protein regulates piRNA cluster expression and piRNA production in the Drosophila germline. // EMBO J. 2011. V. 30. P. 4601-4615.

303. Czech B., Preall J. B., McGinn J., Hannon G. J. A transcriptome-wide RNAi screen in the Drosophila ovary reveals factors of the germline piRNA pathway. // Mol. Cell. 2013. V. 50. P. 749-61.

304. Mohn F., Sienski G., Handler D., Brennecke J. The Rhino-Deadlock-Cutoff complex licenses noncanonical transcription of dual-strand piRNA clusters in Drosophila. // Cell. 2014. V. 157. P. 1364-1379.

305. de Vanssay A., Bouge A.L., Boivin A., Hermant C., Teysset L., Delmarre V., Antoniewski C., Ronsseray S. Paramutation in Drosophila linked to emergence of a piRNA-producing locus. // Nature. 2012. V. 490. P. 112-115.

306. Olovnikov I., Ryazansky S., Shpiz S., Lavrov S., Abramov Y., Vaury C., Jensen S., Kalmykova A. De novo piRNA cluster formation in the Drosophila germ line triggered by transgenes containing a transcribed transposon fragment. // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. P. 5757-68.

307. Le Thomas A., Stuwe E., Li S., Du J., Marinov G., Rozhkov N., Chen Y., Luo Y., Sachidanandam R., Toth K., Patel D., Aravin A. Transgenerationally inherited piRNAs trigger piRNA biogenesis by changing the chromatin of piRNA clusters and inducing precursor processing. // Genes Dev. 2014. V. 28. №15. P. 1667-80.

308. Le Thomas A., Marinov G., Aravin A. A transgenerational process defines piRNA biogenesis in Drosophila virilis. // Cell Rep. 2014. V. 8. № 6. P. 1617-23.

309. Rozhkov N., Aravin A., Zelentsova E., Schostak N., Sachidanandam R., McCombie W., Hannon G., Evgen'ev M. Small RNA-based silencing strategies for transposons in the process of invading Drosophila species. // RNA. 2010. V. 16. P. 1634-1645.

310. Zhang Z., Xu J., Koppetsch B.S., Wang J., Tipping C., Ma, S., Weng, Z., Theurkauf, W.E.,and Zamore, P.D. Heterotypic piRNA Ping-Pong requires qin, a protein with both E3 ligase and Tudor domains. // Mol. Cell. 2011. V. 44. P. 572-584.

311. Guzzardo P., Muerfter F., Hannon G. The piRNA pathway in flies: highlights and future directions. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2013. V. 23. P. 44-52.

312. Ipsaro J.J., Haase A.D., Knott S.R., Joshua-Tor L., Hannon G.J. The structural biochemistry of Zucchini implicates it as a nuclease in piRNA biogenesis. // Nature. 2012. V. 491. P. 279-283.

313. Nishimasu H., Ishizu H., Saito K., Fukuhara S., Kamatani M.K., Bonnefond L., Matsumoto N., Nishizawa T., Nakanaga K., Aoki J., Ishitani R., Siomi H., Siomi M. Nureki O. Structure and function of Zucchini endoribonuclease in piRNA biogenesis. // Nature. 2012. V. 491. P. 284-287.

314. Voigt F., Reuter M., Kasaruho A., Schulz E.C., Pillai R.S., Barabas O. Crystal structure of the primary piRNA biogenesis factor Zucchini reveals similarity to the bacterial PLD endonuclease Nuc. // RNA. 2012. V. 18. P. 2128-2134.

315. Luteijn M., Ketting R. PIWI-interacting RNAs: from generation to transgenerational epigenetics. // Nat. Rev. Genet. 2013. V. 14. № 8. P. 523-34.

316. Horwich M.D., Li C., Matranga C., Vagin V., Farley G., Wang P., Zamore P. The Drosophila RNA methyltransferase, DmHen1, modifies germline piRNAs and single-stranded siRNAs in RISC. // Curr. Biol. 2007. V. 17. № 14. P. 1265-72.

317. Saito K., Sakaguchi Y., Suzuki T., Siomi H., Siomi M. Pimet, the Drosophila homolog of HEN1, mediates 2'-O-methylation of Piwi-interacting RNAs at their 3' ends. // Genes Dev. 2007. V. 21. P. 1603-1608.

318. Gangaraju V.K., Yin H., Weiner M.M., Wang J., Huang X.A., Lin H. Drosophila Piwi functions in Hsp90-mediated suppression of phenotypic variation. // Nature Gen. 2011. V. 43. P. 153-158.

319. Olivieri D., Senti K.A., Subramanian S., Sachidanandam R., Brennecke J. The cochaperone shutdown defines a group of biogenesis factors essential for all piRNA populations in Drosophila. // Mol. Cell. 2012. V. 47. P. 954-969.

320. Xiol J., Cora E., Koglgruber R., Chuma S., Subramanian S., Hosokawa M., Reuter M., Yang Z., Berninger P., Palencia A., Benes V., Penninger J., Sachidanandam R., Pillai R.S. A role for Fkbp6 and the chaperone machinery in piRNA amplification and transposon silencing. // Mol. Cell. 2012. V. 47. P. 970-979.

321. Saito K., Ishizu H., Komai M., Kotani H., Kawamura Y., Nishida K.M., Siomi H., Siomi, M.C. Roles for the Yb body components Armitage and Yb in primary piRNA biogenesis in Drosophila. // Genes Dev. 2010. V. 24. P. 2493-2498.

322. Pek J.W., Anand A., Kai T. Tudor domain proteins in development. // Development. 2012a. V. 139. P. 2255-2266.

323. Kirino Y., Kim N., de Planell-Saguer M., Khandros E., Chiorean S., Klein P.S., Rigoutsos I., Jongens T.A., Mourelatos Z. Arginine methylation of Piwi proteins catalysed by dPRMT5 is required for Ago3 and Aub stability. // Nature Cell Biol. 2009. V. 11. P. 652-658.

324. Nishida K.M., Okada T.N., Kawamura T., Mituyama T., Kawamura Y., Inagaki S., Huang H., Chen D., Kodama T., Siomi H., Siomi M. Functional involvement of Tudor and dPRMT5 in the piRNA processing pathway in Drosophila germlines. // The EMBO J. 2009. V. 28. P. 3820-3831.

325. Zamparini A.L., Davis M.Y., Malone C.D., Vieira E., Zavadil J., Sachidanandam R., Hannon G.J., Lehmann R. Vreteno, a gonad-specific protein, is essential for germline development and primary piRNA biogenesis in Drosophila. // Development. 2011. V. 138. P. 4039-4050.

326. Aravin A., Chan D. piRNAs meet mitochondria. // Dev. Cell. 2011. V. 20. P. 287-288.

327. Li Ch., Vagin V.V., Lee S., Xu J., Ma Sh., Xi H., Seitz H., Horwich M.D., Syrzycka M., honnda B.M., Kittler E.L.W., Zapp M.L., Klattenhoff C., Schulz N., Theurkauf W.E., Weng Zh., Zamore P.D. Collapse of germline piRNAs in the absence of argonaute3 reveals somatic piRNAs in flies. // Cell. 2009. V.137. P. 509-521.

328. Malone C.D., Brennecke J., Dus M., Stark A., McCombie W.R., Sachidanandam R., Hannon G.J. Specialized piRNA pathways act in germline and somatic tissues of the Drosophila ovary. // Cell. 2009. V. 137. P. 522-35.

329. Pek J.W., Patil V.S., Kai T. piRNA pathway and the potential processing site, the nuage, in the Drosophila germline. // Dev. Growth Differ. 2012b. V. 54. P. 66-77.

330. Lim A.K., Kai T. Unique germ-line organelle, nuage, functions to repress selfish genetic elements in Drosophila melanogaster. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 16. P. 6714-6719.

331. Nagao A., Mituyama T., Huang H., Chen D., Siomi M.C., Siomi H. Biogenesis pathways of piRNAs loaded onto AGO3 in the Drosophila testis. // RNA. 2010. V. 16. P. 2503-2515.

332. Kibanov M.V., Egorova K.S., Ryazansky S.S., Sokolova O.A., Kotov A.A., Olenkina O.M., Stolyarenko A.D., Gvozdev V.A., Olenina L.V. A novel organelle, the piNG-body, in the nuage of Drosophila male germ cells is associated with piRNAmediated gene silencing. // Mol. Biol. Cell. 2011. V. 22. P. 3410-3419.

333. Nishida K.M., Saito K., Mori T., Kawamura Y., Nagami-Okada T., Inagaki S., Siomi H., Siomi M.C. Gene silencing mechanisms mediated by Aubergine piRNA complexes in Drosophila male gonad. // RNA. 2007. V. 13. P. 1911-1922.

334. Sienski G., Donertas D., Brennecke J. Transcriptional silencing of transposons by Piwi and maelstrom and its impact on chromatin state and gene expression. // Cell. 2012. V. 151. P. 964-980.

335. Le Thomas A., Rogers A. K., Webster A., Marinov G. K., Liao S. E., Perkins E. M., Hur J. K., Aravin A., Toth K. F. Piwi induces piRNA-guided transcriptional silencing and establishment of a repressive chromatin state. // Genes Dev. 2013. 27. P. 390-9.

336. Klenov M.S., Sokolova O.A., Yakushev E.Y., Stolyarenko A.D., Mikhaleva E.A., Lavrov S.A., Gvozdev V.A. Separation of stem cell maintenance and transposon silencing functions of Piwi protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. P. 18760-18765.

337. Bregliano J. C., Picard G., Bucheton A., Pelisson A., Lavige J. M., L'Heritier P. Hybrid dysgenesis in Drosophila melanogaster. // Science. 1980. V. 207. P. 606-11.

338. Bucheton A. I transposable elements and I-R hybrid dysgenesis in Drosophila. // Trends Genet. 1990. V. 6. P. 16-21.

339. Brennecke J., Malone C. D., Aravin A., Sachidanandam R., Stark A., Hannon G. J. An epigenetic role for maternally inherited piRNAs in transposon silencing. // Science. 2008. V. 322. P. 1387-92.

340. Khurana J. S., Wang J., Xu J., Koppetsch B. S., Thomson T. C., Nowosielska A., Li C., Zamore P. D., Weng Z., Theurkauf W. E. Adaptation to P element transposon invasion in Drosophila melanogaster. // Cell. 2011. V. 147. P. 1551-63.

341. Kidwell M.G., Kidwell J.F., Sved J.A. Hybrid dysgenesis in Drosophila melanogaster: a syndrome of abberant traits including mutations, sterility and male recombination. // Genetics. 1977. V. 86. P. 813-833.

342. Blackman R.K., Grimaila R., Koehler M.M., Gelbart W.M. Mobilization of hobo elements residing within the decapentaplegic gene complex: suggestion of a new hybrid dysgenesis system in Drosophila melanogaster. // Cell. 1987. V. 49. № 4. P. 497-505.

343. Yannopoulos G., Stamatis N., Monastirioti M., Hatzopoulos P., Louis C. hobo is responsible for the induction of hybrid dysgenesis by strains of Drosophila melanogaster bearing the male recombination factor 23.5MRF. // Cell. 1987. V. 49. № 4. P. 487-495.

344. Lozovskaya E.R., Scheinker V.S., Evgen'ev M.B. A hybrid dysgenesis syndrome in Drosophila virilis. // Genetics. 1990. V. 126. № 3. P. 619-623.

345. Muerdter F., Olovnikov I., Molaro A., Rozhkov N. V, Czech B., Gordon A., Hannon G. J., Aravin A. Production of artificial piRNAs in flies and mice. // RNA. 2012. V. 18. P. 42-52.

346. Saito K., Inagaki S., Mituyama T., Kawamura Y., Ono Y., Sakota E., Kotani H., Asai K., Siomi H., Siomi M. C. A regulatory circuit for piwi by the large Maf gene traffic jam in Drosophila. // Nature. 2009. V. 461. P. 1296-9.

347. Robine N., Lau N. C., Balla S., Jin Z., Okamura K., Kuramochi-Miyagawa S., Blower M. D., Lai E. C. A broadly conserved pathway generates 3'UTR-directed primary piRNAs. // Curr. Biol. 2009. V. 19. P. 2066-76.

348. Ro S., Park C., Song R., Nguyen D., Jin J., Sanders K.M., McCarrey J.R., Yan W. Cloning and expression profiling of testis-expressed piRNA-like RNAs. // RNA. 2007. V. 13. P. 1693-1702.

349. Yan Z., Hu H.Y., Jiang X., Maierhofer V., Neb E., He L., Hu Y., Hu H., Li N., Chen W., Khaitovich P. Widespread expression of piRNA-like molecules in somatic tissues. // Nucl. Acids Res. 2011. V. 39. № 15. P. 6596-6607.

350. Mirkovic-Hösle M., Förstemann K. Transposon defense by endo-siRNAs, piRNAs and somatic pilRNAs in Drosophila: contributions of Loqs-PD and R2D2. // PLoS ONE. V. 9. № 1. P. e84994.

351. Ashe A., Sapetschnig A., Weick E.M., Mitchell J., Bagijn M.P., Cording A.C., Doebley A.L., Goldstein L.D., Lehrbach N.J., Le Pen J., Pintacuda G., Sakaguchi A., Sarkies P., Ahmed S., Miska E.A. piRNAs can trigger a multigenerational epigenetic memory in the germline of C. elegans. // Cell. 2012. V. 150. № 1. P. 88-99.

352. Rajasethupathy P., Antonov I., Sheridan R., Frey S., Sander C., Tuschl T., Kandel E. R. A role for neuronal piRNAs in the epigenetic control of memory-related synaptic plasticity. // Cell. 2012. V. 149. P. 693-707.

353. Lee E.J., Banerjee S., Zhou H., Jammalamadaka A., Arcila M., Manjunath B.S., Kosik K.S. Identification of piRNAs in the central nervous system. // RNA. 2011. V. 17. P. 1090-1099.

354. Landry C., Kandel E., Rajasethupathy P. New mechanisms in memory storage: piRNAs and epigenetics. // Trends Neurosci. 2013. V. 36. № 9. P. 535-542.

355. Schmittgen T, Jiang J, Liu Q, Yang L. A high-throughput method to monitor the expression of microRNA precursors. // Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. № 4. P. e43.

356. Pall G., Hamilton A. Improved northern blot method for enhanced detection of small RNA. // Nature Protocols. 2008. V. 3. № 6. P. 1077-1084.

357. Langmead B., Trapnell C., Pop M., Salzberg S. L. Ultrafast and memory-efficient alignment of short DNA sequences to the human genome. // Genome Biol. 2009. V. 10. № 3. V. R25.

358. Quinlan A.R., Hall I.M. BEDTools: a flexible suite of utilities for comparing genomic features. // Bioinformatics. 2010. V. 26. P. 841-842.

359. Karolchik D., Hinrichs A.S., Furey T.S., Roskin K.M., Sugnet C.W., Haussler D., Kent W.J. The UCSC Table Browser data retrieval tool. // Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. P. 493-6.

360. Meyer L.R., Zweig A.S., Hinrichs A.S., Karolchik D., Kuhn R.M., Wong M., Sloan C. A., Rosenbloom K.R., Roe G., Rhead B., et al. The UCSC Genome Browser database: extensions and updates 2013. // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. P. 64-9.

361. Kozomara A., Griffiths-Jones S. miRBase: integrating microRNA annotation and deep-sequencing data. // Nucleic Acids Res. 2011. V. 39. P. 152-7.

362. Robinson M., McCarthy D., Smyth G. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data. // Bioinformatics 2010. V. 26. № 1. P. 139-140.

363. Anders S., Huber W. Differential expression analysis for sequence count data. // Genome Biol. 2010. V. 11. № 10. V. R106.

364. Conesa A., Nueda M., Ferrer A., Talon M. maSigPro: a method to identify significantly differential expression profiles in time-course microarray experiments. // Bioinformatics. 2006. V. 22. № 9. P. 1096-1102.

365. Son Y., Baek J. A modified correlation coefficient based similarity measure for clustering time-course gene expression data. // Pattern Recogn. Lett. 2008. V. 29. № 3. P. 232-242.

366. Jaskowiak P., Campello R., Costa I. On the selection of appropriate distances for gene expression data clustering. // BMC Bioinformatics. 2014. DOI: 10.1186/1471-2105-15-S2-S2.

367. Picardi E., Pesole G. REDItools: high-throughput RNA editing detection made easy. // Bioinformatics. 2013. V. 29. № 14. P. 1813-1814.

368. Ruby G., Stark A., Johnston W., Kellis M., Bartel D., Lai E. Evolution, biogenesis, expression, and target predictions of a substantially expanded set of Drosophila microRNAs. // Genome Res. 2007. V. 17. P. 1850-1864.

369. Paraskevopoulou M., Georgakilas G., Kostoulas N., Vlachos I., Vergoulis T., Reczko M., Filippidis C., Dalamagas T., Hatzigeorgiou A. DIANA-microT web server v5.0: service integration into miRNA functional analysis workflows. // Nucleic Acids Res. 2013.DOI: 10.1093/nar/gkt393.

370. Betel D., Koppal A., Agius P., Sander C., Leslie C. Comprehensive modeling of microRNA targets predicts functional non-conserved and non-canonical sites. // Genome Biol. 2010. V. 11. № 8. P. R90.

371. Grun D., Wang Y., Langenberger D., Gunsalus K., Rajewsky N. MicroRNA target predictions across seven Drosophila species and comparison to mammalian targets. // PloS Comput. Biol. 2005. V. 1. № 1. P. e13.

372. Griggiths-Jones S., Saini H., van Dougen S., Enright A. miRBase: tools for microRNA genomics. // Nucleic Acids Res. 2008. V. 36. P. 154-158.

373. Alexa A., Rahnenfuhrer J. topGO: Enrichment Analysis for Gene Ontology. R package version 2.24.0. 2016.

374. Supek F., Bosnjak M., Skunca N., Smuc T. REVIGO summarizes and visualizes long list of gene ontology terms. // PLoS ONE. 2011. V. 6. № 7. P. e21800.

375. Yu G., Li F., Qin Y., Bo X., Wu Y., Wang S. GOSemSim: an R package for measuring semantic similarity among GO terms and gene products. // Bioinformatics. 2010. V. 26. № 7. P. 976-978.

376. Cartharius K., Frech K., Grote K., Klocke B., Haltmeier M., Klingenhoff A., Frisch M., Bayerlein M., Werner T. MatInspector and beyond: promoter analysis based on transcription factor binding sites. // Bioinformatics. 2005. V. 21. P. 2933-42.

377. Gong W., Golic K. Genomic deletions of the Drosophila melanogaster Hsp70 genes. // Genetics. 2004. V. 168. № 3. P. 1467-76.

378. Jedlicka P., Mortin M.A., Wu C. Multiple functions of Drosophila heat shock transcription factor in vivo. // EMBO J. 1997. V. 16. P. 2452-2462.

379. Piacentini L., Fanti L., Berloco M., Perrini B., Pimpinelli S. Heterochromatin protein 1 (HP1) is associated with induced gene expression in Drosophila euchromatin. // J. Cell Biol. 2003. V. 161. № 4. P. 707—714.

380. Nielsen M.M., Overgaard J., Sorensen J.G., Holmstrup M., Justensen J., Loeschcke V. Role of HSF activation for resistance to heat, cold and high-temperature knock-down. // J. Insect Physiol. 2005. V. 51, № 12. P. 1320—1329.

381. Neal S.J., Karunanithi S., Best A., So A.K., Tanguay R.M., Alwood H.L., Westwood J.T. Thermoprotection of synaptic transmission in a Drosophila heat shock factor mutant is accompanied by increased expression of Hsp83 and DnaJ-1. // Physiol. Genomics.

2006. V. 25. № 3. P. 493—501.

382. Sorensen J.G., Kristensen T.N., Kristensen K.V., Loeschcke V. Sex specific effects of heat induced hormesis in Hsf-deficient Drosophila melanogaster. // Exp. Gerontol. V.

2007. V. 42. P. 1123-1129.

383. Bettencourt B.R., Hogan C.C., Nimali M., Drohan B.W. Inducible and constitutive heat shock gene expression responds to modification of Hsp70 copy number in Drosophila melanogaster but does not compensate for loss of thermotolerance in Hsp70 null flies. // BMC Biol. 2008. V.6. № 5. doi: 10.1186/1741-7007-6-5.

384. Yao J., Zobeck K.L., Lis J.T., Webb W.W. Imaging transcription dynamics at endogenous genes in living Drosophila tissues. // Methods. 2008. V. 45. № 3. P. 233— 241.

385. Cobreros L., Fernández-Miñán A., Luque C.M., González-Reyes A., Martín-Bermudo M.D. A role for the chaperone Hsp70 in the regulation of border cell migration in the Drosophila ovary. // Mech. Dev. 2008. V. 125. № 11. P. 1048-58.

386. Moskalev A., Shaposhnikov M., Turysheva E. Life span alteration after irradiation in Drosophila melanogaster strains with mutations of Hsf and Hsps. // Biogerontology. 2009. V. 10. № 1. P. 3-11.

387. DiDomenico B., Bugaisky G., Lindquist S. Heat shock and recovery are mediated by different translational mechanisms. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1982. V. 79. P. 6181-6185.

388. Cherkasov V., Hofmann S., Druffel-Augustin S., Mogk A., Tyedmers J., Stoecklin G., Bukau B. Coordination of translational control and protein homeostasis during severe heat stress. // Curr. Biol. 2013. V. 23. P. 2452-2462.

389. Wang M.C., Bohmann D., Jasper H. JNK extends life span and limits growth by antagonizing cellular and organism wide responses to insulin signaling. // Cell. 2005. V. 121. P. 115-125.

390. Tower J. Heat shock proteins and Drosophila aging. // Exp. Gerontol. 2011. V. 46. P. 355-362.

391. Girardot F., Monnier V., Tricoire H. Genome wide analysis of common and specific stress responses in adult Drosophila melanogaster. // BMC Genet. 2004. V. 5. P. 74.

392. Landis G., Abdueva D., Skvortsov D., Yang J., Rabin B., Carrick J., Tavare S., Tower J. Similar gene expression patterns characterize aging and oxidative stress in Drosophila melanogaster. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2004. V. 101. № 20. P. 7663-7668.

393. Kristensen T., Sorensen P., Kruhoffer M., Pedersen K., Loeschke V. Genome-wide analysis on inbreeding effects on gene expression in Drosophila melanogaster. // Genetics. 2005. V. 171. P. 157-167.

394. Hausser J., Syed A., Selevsek N., van Nimwegen E., Jackiewicz L., Aebersold R., Zalovan M. Timescales and bottlenecks in miRNA-dependent gene regulation. // Mol. Syst. Biol. 2013. V. 9. P. 711.