Анализ эффективности лечения псориаза и поиск новых мишеней для фармакотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Ильина, Софья Александровна

• Ильина, Софья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ильина, Софья Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. ПСОРИАЗ КАК ИММУНО-ОПОСРЕДОВАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ.

1.1. Характеристика псориатического процесса.

1.2. Молекулярные механизмы патогенеза.

ГЛАВА2. ПСОРИАЗ КАК МНОГОФАКТОРНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ.

2.1. Роль факторов окружающей среды при развитии псориаза.

2.2. Иммунитет и защитные системы при псориазе.

2.3. Роль дефензинов и антимикробных белков и пептидов.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА БЕЖОВ КЛАССА 8100.

3.1. Общая характеристика белков класса Б100.

3.2. Гены белков БЮОА в сетевых взаимодействиях генов.

ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

4.1. Объект исследования.

4.2. Лечение.

4.3. Изучение экспрессии мРНК.

4.4. Иммуногистохимия.

4.5. Статистика.

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ТЕРАПИИ

ПСОРИАЗА И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВА НОВЫХ

ПОДХОДОВ К ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЙ

ТЕРАПИИ.

5.1. Анализ современного состояния терапии псориаза.

5.2. Новейшие подходы к лечению псориаза.

5.3. Побочные реакции и осложнения при терапии псориаза.

5.4. Молекулярно-генетическая основа новых подходов к индивидуализированной терапии псориаза.

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ 8100А8 И 8100А9 В ПОРАЖЕННОЙ ПСОРИАТИЧЕСКИМ ПРОЦЕССОМ КОЖЕ

ГЛАВА 7. ВИЗУАЛИЗАЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ 8100А8 И

8100А9 В ПОРАЖЕННОЙ ПСОРИАЗОМ КОЖЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ эффективности лечения псориаза и поиск новых мишеней для фармакотерапии»

Псориаз является хроническим воспалительным заболеванием кожи, которым страдает примерно 2-3% популяции в мире (Greaves, Weinstein, 1995). Физические и психологические последствия этого заболевания оцениваются не только дерматологами, но и специалистами других областей медицины, поскольку чаще всего псориаз сопровождается осложнениями и сопутствующими патологическими процессами. Псориаз является социальнозначимым заболеванием, т.к. он резко негативно отражается на качестве жизни пациента и приводит к депрессии и инвалидизации больного (Jobling, 1976; Коо, 1996; Fried et al., 1995; Gupta, et al., 2000; Devrimci-Ozguven et al., 2000; Wahl et al., 2000).

До 1980 г. считалось, что первичным процессом при псориазе является гиперпролиферация эпидермальных кератиноцитов и потеря их дифференцировки, а воспаление кожи является лишь следствием этого процесса (Griffiths, 2002). Изучение иммунопатогенеза псориаза привело к новому представлению об этой патологии и определению ее как Т-клеточного типа иммуноопосредованного воспалительного заболевания (Schlaak et al., 1994).

На основании этого представления развиваются новые подходы к терапии псориаза, направление на снижение рисков побочных явлений от иммуносупрессивной терапии. Циклоспорин, применяемый в течение многих лет для лечения псориаза, является селективным иммуносупрессантом для Т-клеток, поэтому при изучении иммунопатогенеза псориаза особое внимание уделяется Т-клеткам.

Развитие псориаза, как и любого другого сложного многофакторного заболевания, обусловлено двумя основными детерминантами - генетической предрасположенностью и запускающими заболевание факторами. Их разнообразие, в свою очередь, обуславливает трудности как при исследовании данного заболевания, так и при подборе соответствующей 5 фармакотерапии. Предполагается, что у пациентов с псориазом развивается иммунный ответ на неидентифицированный кожный антиген (Lee, Cooper, 2006). При этом не исключаются инфекционные и неинфекционные факторы, активирующие Т-клетки. Они включают супер-антигены бактериального происхождения (Rosenberg et al., 1994; Baker et al., 1993; Valdimarsson et al., 1995), ретровирусы (HIV) (Mahoney et al., 1991), стрептококковый M белок (Sigmundsdottir et al., 1997), гомологичные пептиды кератинового происхождения (Sigmundsdottir et al., 1997), папилломавирусы человека (Favre et al., 1998) и нейропептиды, такие как субстанция Р (Naukkarinen et al., 1989).

Именно на механизме иммунопатогенеза псориаза построены анти-TNF препараты, биолоджики, полученные генно-инженерным путем и направленные против воспалительного процесса при псориазе (Krueger, 2002).

Таким образом, современная теория патогенеза псориаза, основанная на том, что псориаз является хроническим иммуно-опосредованным заболеванием с Т-лимфоцитами как первичными модуляторами патогенеза, привела к новым стратегиям в контроле над воспалительным процессом.

Тем не менее, используемые в настоящее время терапии, как например, фототерапия, и препараты для лечения псориаза во многих случаях оказываются малоэффективными или имеют непродолжительный период воздействия, а эффективных систем прогнозирования и подбора терапий не разработано.

В целом, приходится констатировать, что несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении псориаза за последние десятилетия, возможности терапевтических схем все еще остаются ограниченными и псориаз продолжает считаться неизлечимым заболеванием, а его терапия направлена на облегчение состояния больного и увеличение периодов ремиссии. Более того, в литературе накапливаются сведения о необычных сопутствующих осложнениях при терапии биолоджиками.

Такая картина во многом обусловлена отсутствием полного представления о патогенезе этого комплексного заболевания. Все указанные факты свидетельствуют о необходимости продолжения изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе возникновекния и развития псориаза с целью идентификации новых мишеней для фармакотерапии.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ильина, Софья Александровна

выводы

1. На основании анализа данных литературы установлено, что псориаз могут инициировать и развивать большое число сетевых взаимодействий генов, что свидетельствует о наличии различных молекул-мишеней для целей фармакотерапии.

2. Показано, что экспрессия двух генов класса 8100-белков - 8100А8, 8100А9 повышена (на порядок и более) в псориатических бляшках по сравнению с непораженной кожей пациентов.

3. Впервые показано, что после успешной РЦУА-терапии экспрессия изучаемых генов 8100А8 и 8100А9 статистически достоверно снижается.

4. Впервые предложено использование экспрессионных профилей генов 8100А8 и 8100А9 для мониторинга степени тяжести заболевания и эффективности лечения псориаза.

5. Показан характер локализации накопления белков 8100А8 и 8100А9 в коже больных псориазом, что свидетельствует об их ключевой роли в развитии патологии.

6. Установлено, что белки 8100А8 и 8100А9 могут рассматриваться как потенциальные мишени в фармакотерапии псориаза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С использованием технологий геномики и протеомики за последние несколько лет осуществлен прорыв в изучении молекулярных механизмов развития воспалительных заболеваний. Прежде всего, это касается различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, люпусный эритематоз, системный склероз. Профили экспрессии генов и белков при этих заболеваниях выявили роль цитокинов, хемокинов и связанных с апоптозом молекул в патогенезе аутоиммунных болезней. Значительно меньше известно сегодня о генах и белках такого типа в дерматологии, в частности при псориазе.

Особое значение в патогенезе псориаза приобретают пептиды защитного характера, обеспечивающие реакцию организма на инфекционные агенты. При псориазе защитный эффект оказывают дефензины и низкомолекулярные белки (пептиды) класса Б100А. В псориатических бляшках при проведении протеомного анализа отмечена повышенная экспрессия 8100 белков (Брускин и др.; Пирузян и др., 2010).

В нашей работе изучалась экспрессия генов 8100А8 и 8100А9 методом ПЦР в реальном времени путем сравнения уровней синтеза РНК соответствующих генов в псориатической бляшке и в визуально непораженной (невовлеченной) коже одного и того же пациента. Такой подход, принятый в ряде зарубежных лабораторий (Ки^кт е1 а1., 2005, 8опко1у Е., е1 а1., 2007, Уао У., е1 а1., 2008) и в лаборатории функциональной геномики Института общей генетики РАН (Р1пшап ег а1., 2010), более адекватно отражает разницу в экспрессионных показателях, чем при сравнении экспрессии генов в коже больного псориазом и здорового индивида, поскольку в последнем случае сравнительный анализ проводится у разных индивидов.

Важным аспектом изучения экспрессии активности генов является изучение уровня экспрессии после лечения пациентов. Молекулярная классификация ассоциированных с псориазом генов осуществляется путем

92 фармакогеномного экспрессионного профилирования (Octreicber et al., 2001).

В нашей работе определялись уровни экспрессии генов S100A8 и S100A9 в псориатических бляшках и проводилось сравнение уровней экспрессии этих генов до и после лечения (PUVA-терапии). Максимальный срок лечения составил 1 месяц. Снижение уровней экспрессии генов S100А8 и S100A9 после PUVA-терапии у всех пациентов сопровождалось со снижением коэффициента PASI в 2 и более раза.

Таким образом, тот факт, что изменения в уровнях экспрессии S100A-генов ассоциированы с результатами лечения, свидетельствует о том, что экспрессионные профили некоторых генов, вовлеченных в патогенез псориаза, могут быть использованы для мониторинга активности заболевания и эффективности лечения.

Другим аспектом изучения экспрессии, ассоциированных с патологией генов, является идентификация новых мишеней фармакологического действия. Проведенный в нашей работе анализ современного состояния терапии псориаза в нашей стране и за рубежом показал, что лечение целым рядом принятых в клинической практике фармакологических препаратов малоэффективно или вызывает различные побочные эффекты.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что необходим дальнейший поиск новых мишеней для фармакотерапии. Такие мишени могут быть идентифицированы в результате проведения протеомных исследований и выявления новых белков, ассоциированных с патологией псориаза. В этом отношении большой интерес представляют белки S100A класса, которые могут рассматриваться как потенциальные мишени для новых лекарственных средств (Büchau, Gallo, 2007).

Оба изученных нами пептида - S100A8 и S100A9, являются антимикробными белками с хемотактической активностью, роль которых в процессах созревания и пролиферации кератиноцитов хорошо известна

93

Büchau, Gallo, 2007). Эти результаты были подтверждены in vitro (Büchau, Gallo, 2007; Zeng et al., 2005).

В работе Piruzian et al. (2010) представлен сетевой анализ транскриптомных и протеомных данных по псориазу, который позволил выйти на сигнальные пути, приводящие к изменениям в регуляторных сетях в псориатических бляшках. Такой интегрированный подход способствовал идентификации новых потенциальных мишеней для лечения псориаза. Главным выводом работы является следующее: данную патологию может вызывать и развивать большое число различных каскадов. Многообразие таких путей свидетельствует о различных молекулах- мишенях патогенетического пути. Следовательно, наиболее эффективным способом лечения псориаза может быть комбинированная терапия с использованием нескольких препаратов, поскольку в этом случае мишенью терапии становятся различные пути развития этой патологии.

Таким образом, из проведенного нами анализа современных подходов к лечению псориаза следует, что ввиду разнообразия путей развития псориаза при его лечении предпочтительным является использование не одного, а нескольких лекарственных средств. Комбинация фармакологических средств способствует повышению эффективности лечения и одновременно снижению концентрации каждого используемого препарата и, соответственно, снижению риска развития осложнений. Практически все виды терапии псориаза, включая использование биолоджиков, сопряжены с различными типами осложнений у различных индивидов. Для перехода на индивидуализированную терапию необходимы молекулярно-генетические и биоинформатические исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ильина, Софья Александровна, 2011 год

1. Agerberth В., Charo J., Werr J., et al. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. // Blood. 2000; 96(9):3086-93.

2. Asheroff D. M., Wan P. A., Griffiths С. E. Therapeutic strategies for psoriasis. // J.Clinic Pharm Ther., 2000, V.25, 1-10.

3. Asumalahti K. Molecular genetics of psoriasis. // Helsinki university, Biomedical dissertation N27, 2003.

4. Asumalahti K., Ameen M., Suomela S. et al. Genetic analysis of PSORS1 distinguishes guttate psoriasis and palmoplanar pustulosis. // J. Invest. Dermatol. 2003; 120: 627-632.

5. Asumalahti K., Veal C., Laitinen T. et al. Psoriasis consortium. Coding haplotype analysis supports HCR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus. // Hum. Mol. Genet. 2002; V. 11, p. 589597.

6. Baker B. S., Bokth S., Powles A. Group A streptococcal antigen-specific T-lymphocytes in guttate psoriasis lesions. // Br. J. Dermatol. 1993; 128: 493-9.

7. Baker B. S., Garioch J. J., Hardman C. et al. Induction of cutaneous lymphocyte-associated antigen expression by group A streptococcal antigens in psoriasis. // Arch. Derm. Res. 1997. 289, 671-676.

8. Baker H. Psoriasis clinical features. // Br. Med. 1971; V.3 p.231233.

9. Barak O., Treat J. R., James W. D. Antimicrobial peptides: effectors of innate immunity in the skin. // Adv Dermatol. 2005;21: 357-74

10. Barker J. N. Genetic aspects of psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. 2001; V.26,N4p.321-5.

11. Barker J. N. The pathophysiology of psoriasis. // Lancet. 1991; 338:227-230.

12. Benoit S, Toksoy A, Ahlmann M, et al. Elevated serum levels of calcium-binding SI00 proteins A8 and A9 reflect disease activity and abnormal differentiation of keratinocytes in psoriasis. Br. J. Dermatol. 2006; 155(1): 62-6.

13. Bhalerao J., Bowcock A. M., The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system. // Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 1537-1545.

14. Bikle D. D. Vitamin D and skin cancer. // J. Nutr. 2004; 134(12 Suppl):3472S-3478S.

15. Bonifati C., Ameglio F. Cytokines in psoriasis. // International J. Dermatol. 1999, V.38, 241-251.

16. Bos J. D., de Rie M. A., Teunissen M. B., Piskin G. Psoriasis: dysregulation of innate immunity. // British J. of Dermatol. 2005; V.152, 10981107.

17. Bowcock A. M., Cookson W. The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis. // Human Molecular Genetics. 2004; V.13, p. 4355.

18. Bowcock A. M., Krueger J. G. Getting under the skin : the immunogenetics of psoriasis // Nat.Rev. Immunol. 2005, V.5, p.699-711.

19. Braff M. H., Hawkins M. A., Di Nardo A. et al. Structure-function relationships among human cathelicidin peptides: dissociation of antimicrobial properties from host immunostimulatory activities. // J.Immunol.2005;174:4271-8

20. Brindley C. J. An overview of recent clinical pharmacokinetic studies with acitretin (Ro-1670, etretin). // Dermatologica. 1989, 178(2):79-87.

21. Broome A. M, Ryan D., Eckert R. L. SI00 protein subcellular localization during epidermal differentiation and psoriasis. // J. Histochem. Cytochem. 2003; 51:675-85.

22. Btichau A. S., Gallo R. L. Innate Immunity and antimicrobial defense systems in psoriasis. // Clin. Dermatol. 2007; 25(6): 616-624.

23. Camp RDR. Psoriasis. In: Champion R. H., Burton J. L., Eblin J. L., eds. Textbook of Dermatology. Blackwell, Oxford, 1992; 1391-1458.

24. Chamian F., Krueger J. G. Psoriasis vulgaris: an interplay of T lymphocytes, dendritic cells, and inflammatory cytokines in pathogenesis. // Curr Opin Rheumatol. 2004; 16: 331-337.

25. Chamian F., Lowes M. A., Lin S. L., et al. Alefacept reduces infiltrating T cells, activated dendritic cells, and inflammatory genes in psoriasis vulgaris. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 2075-2080.

26. Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L.D. et al. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial. // Lancet. 2001;357:1842-1847.

27. Christophers E. Psoriasis-epidemiology and clinical spectrum. // Clin. Exp. Dermatol 2001; 26:314-320.

28. Christophers E., Kruger G. (eds) Psoriasis. // McGraw-Hill. 1987; New York.

29. Clarke A.W., Poulton L., Wai H.Y. et al. A novel class of anti-IL-12p40 antibodies. Potent neutralization via inhibition of IL-12-IL-12 R(32 and IL-23-IL-23R. // mAbs, 2010. V.2, N.5, 539-549.

30. Coven T. R., Burack L. H., Gilleaudeau P., et al. Narrowband UVB produces superior clinical and histopathological resolution of moderate-to-severe psoriasis in patients compared with broadband UVB. // Arch. Dermatol. 1997; 133:1514-1522.

31. Curry J. L., Qin J. Z., Bonish B. et al. Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003; 127:17886.

32. Devrimci-Ozguven H., Kundakci T. N., Kumbasar H., Boyvat A. The depression, anxiety, life satisfaction and affective expression levels in psoriasis patients. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2000. 14:267-71.

33. Di Giovanna J. J., Zech L. A., Ruddel M. E. et al: Etretinate. Persistent serum levels after long-term therapy. // Arch. Dermatol. 1989; 125(2):246-251.

34. Ding C., Xu J., Li J. ABT-874, a fully human monoclonal ani-IL-12/IL-23 antibody for the potential treatment of autoimmune diseases. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2008; 9:515-22.

35. Diveu C., McGeachy M. J., Cua D. J. Cytokines that regulate autoimmunity. // Curr. Opin. Immunol. 2008; 20:663-8.

36. Donato R. S100: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001; 33:637-68.

37. Duffin K. S., Chandran V., Krueger G. G. et al. Genetics of psoriasis and psoriatic arthritis: update and future direction (GRAPPA 2007). // J. Rheumatology. 2008; V.35. N.7 p.1449-1453.

38. Dürr U. H., Sudheendra U. S., Ramamoorthy A. LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides. // Biochim Biophys. Acta. 2006; 1758(9): 1408-25.

39. Duvic M., Johnson T. M., Rapini R. P. et al. Acquired immunodeficiency syndrome-associated psoriasis and Reiter's syndrome. //Arch. Dermatol. 1987; V. 123 p. 1622-1632.

40. Eckert R. L., Broome A. M, Ruse M. et al. SI00 proteins in the epidermis. // J. Invest. Dermatol. 2004;123:23-33.

41. Eckert R. L., Lee K. C. S100A7 (Psoriasin): a story of mice and men. // J Investigative Dermatology. 2006; V. 126, P.1442-1444.

42. Elder J. T. Fine mapping of the psoriasis susceptibility gene PSORS1: a reassessment of risk associated with a putative risk haplotype lacking HLA-Cw6. // J. Invest. Dermatol. 2005; 124: 921-930.

43. Elder J. T., Nair R. P., Henseler T. et al. The genetics of psoriasis 2001: the Odyssey continues. // Arch. Dermatol. 2001; 137: 1447-1454.

44. Farber E. M., Nail M. L. Epidemiology: natural history and genetics. In: Roenigk H. H., Maibach H. I., eds. Psoriasis. Marcel Dekker, New York, 1998; 107-158.

45. Favre M., Orth G., Majewski S. et al. Psoriasis: a possible reservoir for human papillomavirus type 5, the virus associated with carcinomas of epidermodysplasia verruciformis. //J. Invest. Dermatol. 1998; 110: 311-17.

46. Fellermann K., Stange E. F. Defensins innate immunity at the epithelial frontier. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001; 13:771-6.

47. Finlay A., Khan G., Luscombe D., Salek M. Validation of sickness impact profile and psoriasis disability index in psoriasis. // Br. J. Dermatol. 1990; 123: 751-756.

48. Freedberg I., Tomic-Canic M., Komine M., Blumenberg M. Keratins and the keratinocyte activation cycle. J. Invest. Dermatol. 2001; 116, 633-640.

49. Fried R. G., Friedman S., Paradis C. et. al. Trivial or terrible? The psychosocial impact of psoriasis. // Int. J. Dermatol. 1995; 34: 101-5.

50. Frohm M, Agerberth B, Ahangari G. et al. The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders. J. Biol. Chem. 1997; 272:15258-63.

51. Fun X., Yang S., Huang W. et al. Fine mapping of the psoriasis susceptibility locus PSORS1 support HLA-C as the susceptibility gene in the Han Chinese population. // PLoS. Genet. 2008; V.4 p. 1-10.

52. Galadari I., Sharif M. O., Galadari H. Psoriasis: a fresh look. // Clin. Dermatol. 2005; 23(5):491-502.

53. Gallo R. L., Nizet V. Endogenous production of antimicrobial peptides in innate immunity and human disease. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2003;3:402-9.

54. Geginat J., Campagnaro S., Sallusto F, Lanzavecchia A. TCR-independent proliferation and differentiation of human CD4+ T cell subsets induced by cytokines. // Adv. Exp.Med. Biol. 2002; SI2:107-12.

55. Ghavami S. et al.: S100A8/A9 at low concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP kinase-dependent pathway. // J. of leukocyte biology. 2008; 83(6): 1484-1492.

56. Ghoreschi K., Thomas P., Breit S. et al. Interleukin-4 therapy of psoriasis induced Th2 responses and improves human autoimmune disease. // Nat. Med. 2003; 9(1): 40-46.

57. Ghosh D., Porter E., Shen B. et al. Paneth cell trypsin is the processing enzyme for human defensin-5. // Nat. Immunol. 2002;3:583-90.

58. Glaser R., Harder J., Lange H. et al. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from Escherichia coli infection. // Nat. Immunol. 2005; 6:57-64.

59. Gold M. H., Holy A. K., Roenigk H. H. Jr. Beta-blocking drugs and psoriasis. A review of cutaneous side effects and retrospective analysis of their effects on psoriasis. // J.Am. Acad. Dermatol. 1988; V. 19 p.837-841.

60. Gombart A. F., Luong Q. T., Koeffler H. P. Vitamin D compounds: activity against microbes and cancer. // Anticancer Res. 2006; 26(4A):2531-42.

61. Gottlieb A. B., Chaudhari U., Mulcahy L. D. et al. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. // J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48:829-35.

62. Gottsch, J. D., Eisinger, S. W., Liu, S. H., Scott, A. L. Calgranulin C has filariacidal and filariastatic activity. // Infect. Immun. 1999, 67, 6631-6636.

63. Griffiths CEM. Immunotherapy for psoriasis: from serendipity to selectivity. // Lancet. 2002; 359:279-80.

64. Gudjonsson J. E., Ding J., Johnston A. et al. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models // J. Investigative dermatology. 2010; V.130, 1829-1840.

65. Gudjonsson J. F., Thorarinsson A. M., Sigurgeirsson B. et al. Streptococcal throat infections and exacerbation of chronic plaque psoriasis: a prospective study. // Br. J. Dermatol. 2003; 149:530-4.

66. Gudmundsdottir A. S., Sigmundsdottir H., Sigurgeirsson B. et al. Is an epitope on keratin 17 a major target for autoreactive T lymphocytes in psoriasis? // Clin Exp Immunol 1999; 117:580-6.

67. Gupta M., Gupta A. K. Quality of life of psoriasis patients. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2000; 14: 241-2.

68. Hancock R. E., Scott M. G. The role of antimicrobial peptides in animal defenses. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97:8856-61.

69. Harder J., Bartels J., Christophers E., Schroder J. M. A peptide antibiotic from human skin. // Nature. 1997; 387:861.

70. Harder J., Bartels J., Christophers E., Schroder J. M. Isolation and characterization of human beta -defensin-3, a novel human inducible peptide antibiotic. // J. Biol. Chem. 2001; 276(8):5707-13.

71. Harder J., Meyer-Hoffert U., Wehkamp K. et al. Differential gene induction of human beta-defensins (hBD-1, -2, -3, and -4) in keratinocytes is inhibited by retinoic acid. // J. Invest. Dermatol. 2004; 123(3):522-9.

72. Harder J., Schroder J. M. Psoriatic scales: a promising source for the isolation of human skin-derived antimicrobial proteins. // J. Leukoc. Biol. 2005;77:476-86.

73. Heizmann C. W., Fritz G., Schafer B. W. SI00 proteins: structure, functions and pathology. // Front. Biosci. 2002; 7:dl356-68.

74. Henseler T., Christophers E. Disease concomitance in psoriasis. // J. Am. Acad. Dermatol. 1995; 32:982-986.

75. Henseler T., Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris. // J. Am. Acad. Dermatol. 1985; 13: 450-456.

76. Hoffmann J.H., Hartmann M., Enk A.H., Hadaschik E.N. Autoantibodies in psoriasis as predictors for loss-of-response and anti-Infliximab antibody induction. // Br. J. Dermatol. 2011.

77. Hohl D. Expression patterns of loricrin in dermatological disorders. // Am. J. Dermatopathol. 1993; 15:20-7.

78. Hollox E. J., Huffmeier U., Zeeuwen P. L. et al. Psopiasis is associated with increased beta-defensin genomic copy number. // Nat. Genet. 2008; 40(l):23-5.

79. Hwu W. L., Yang C. F., Fann C. S. et al. Mapping of psoriasis to 17q terminus. // J. Med. Genet. 2005; 42: 152-158.

80. Iizuka H., Takahashi H., Honma M., Ishida-Yamamoto A. Unique keratinization process in psoriasis: late differentiation markers are abolished because of the premature cell death. // J. Dermatol. 2004; 31(4):271-6.

81. Ishida-Yamamoto A., Iizuka H. Differences in involucrin immunolabeling within cornified cell envelopes in normal and psoriatic epidermis. // J. Invest. Dermatol. 1995; 104(3):391-395.

82. Jansen P. A., Rodijk-Olthuis D., Hollox E. J et al. Beta-defensin-2 protein is a serum biomarker for disease activity in psoriasis and reaches biologically relevant concentrations in lesional skin. // PLoS. One. 2009;4(3):e4725.

83. Jean J., Lapointe M., Soucy J., Pouliot R. Development of an in vitro psoriatic skin model by tissue engineering. // Journal of Dermatological Science. 2009; V. 53, 19-25.

84. Jensen B. K., Chaws C. L., Huselton C. A. Clinical evidence that acitretin is esterified to etretinate when administrated with ethanol (Abstract) // FASEB J. 1992; 6:A1570.

85. Jobling R. G. Psoriasis: a preliminary questionnaire study of sufferers' subjective experience. // Clin. Exp. Dermatol. 1976; 1: 233-6.

86. Jullien D., Barker J. N. Genetics of psoriasis. // JEADV. 2006; V.20,42.51.

87. Karvonen J., Kokkonen E. L., Ruotsalainen E. 311 nm UVB lamps in the treatment of psoriasis with the Ingram regimen. // Acta Derm. Venerol. Stockh. 1989; 69: 82-85.

88. Kenney J. A. Psoriasis in the American black. In: Farber EM, Cox AJ, eds. Psoriasis: Proceedings of the International Symposium, Stanford University: 1971. Stanford University Press, Stanford, CA, 1971; 49-52.

89. Kollisch G., Kalali BN., Voelcker V. et al. Various members of the Toll-like receptor family contribute to the innate immune response of human epidermal keratinocytes. // Immunology. 2005;114:531-41.

90. Koo J. Current consensus and update on psoriasis therapy: a perspective. // J. Dermatol., 1999; V.26, 723-733.

91. Koo J. Population-based epidemiologic study of psoriasis with emphasis on quality of life assessment. // Dermatol. Clin. 1996; 14(3): 485-496.

92. Krueger G. et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. // Arch. Dermatol. 2001; 137: 280-284.

93. Krueger J. G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. // J. Am. Acad. Dermatol. 2002;46:1-23.

94. Kulsky J. K., Kenworthy W., Bellgard M. et al. Gene expression profiling of Japanese psoriatic skin reveals an increase activity in molecular stress and immune response signals // J. Mol. Med. 2005; V. 85, p.964-975.

95. Larsen F. G., Jakobsen P., Knudsen J. et al. Conversion of acitrein to etretinate in psoriatic patients is influenced by ethanol. // J. Invest. Dermatol. 1993; 100: 623-627.

96. Lazarus G.S., Gilgor R.S. Psoriasis, polymorphonuclear leukocytes, and lithium carbonate. An important clue. // Arch. Dermatol. 1979; V.115. P.1183-1184.

97. Lebwohl M. Psoriasis. // Lancet 2003; 361: 1197-1204.

98. Lebwohl M., Menter A., Koo J., Feldman S. R. Case studies in severe psoriasis: A clinical strategy. // J. Dermatol. Treat. 2003; 14 (2): 26-46.

99. Leclerc E., Fritz G., Vetter SW, Heizmann CW. Binding of SI00 proteins to RAGE: an update. // Biochim. Biophys. Acta. 2009; Jun;1793(6):993-1007.

100. Lee C.-S., Koo J. A review of acitretin, a systemic retinoid for the treatment of psoriasis. // Expert Opinion, Pharmacother. 2005; V. 6, N. 10, 17251734.

101. Leigh I.M. et al: Keratins (K16 and K17) as markers of keratinocyte hyperproliferation in psoriasis in vivo and in vitro. // The British journal of dermatology. 1995; 133(4):501-511.

102. Liu A. Y., Destoumieux D., Wong A. V. et al. Human beta-defensin-2 production in keratinocytes is regulated by interleukin-1, bacteria, and the state of differentiation. //J. Invest. Dermatol. 2002; 118(2):275-81.

103. Liu, Y., Krueger, J. G., and Bowcock, A.M. Psoriasis: genetic associations and immune system changes. // Genes Immun. 2007; 8(1): 1-12.

104. Lohwasser C. et al.: The receptor for advanced glication end products is highly expressed in the skin and upregulated by advanced glycation end products and tumor necrosis factor-alpha. //J.Invest.Dermatol.2006; 126(2):291-9.

105. Longbrake E. E., Racke M. K. Why did IL-12/IL-23 antibody therapy fail in multiple sclerosis. // Expert. Rev. Neurother. 2009; 9:319-21.

106. Lowes M. A., Bowcock A. M., Krueger J. G. Pathogenesis and therapy of psoriasis. //Nature. 2007; 445(7130):866-73.

107. Madsen P., Rasmussen H. H., Leffers H. et al. Molecular cloning, occurrence, and expression of a novel partially secreted protein "psoriasin" that is highly up-regulated in psoriatic skin. // J. Invest. Dermatol. 1991; 97:701-12.

108. Mahoney S. E., Duvic M., Nickoloff B. J. et al. HIV transcripts in HIV-related psoriasis and Kaposi's sarcoma lesions. // J. Clin. Invest. Dermatol. 1991; 88: 174-85.

109. Mallon E., Bunce M., Savoie H. et al. HLA-C and guttate psoriasis. // Br. J. Derm. 2000; 143, 1177-1182.

110. Mallon E., Bunce M., Wojnarowska F., Welsh K. HLA-CW*0602 is a susceptibility factor in type I psoriasis, and evidence Ala-73 is increased in male type I psoriatics. // J. Invest. Dermatol. 1997; 109: 183-186.

111. Marenholz I., Heizmann C. W., Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature) Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 322:1111-22.

112. Martinsson H., Yhr M., Enerback C. Expression patterns of S100A7 (psoriasin) and S100A9 (calgranulin-B) in keratinocyte differentiation. // Exp. Dermatol. 2005;14:161-8.

113. McKay I. A., Leigh I. M. Altered keratinocyte growth and differentiation in psoriasis. In: Pathogenic Aspects of psoriasis. //Clin. Dermatol. 1995;13:105-14.

114. Medzhitov R., Janeway CA. Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. // Cell. 1997; 91:295-8.

115. Melnikova I. Psoriasis market. // Nature Reviews. Drug Discovery. 2009; V. 8: 767-768.

116. Menter A. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. // J. Am.Acad. Derm. 2008; 58, 826-850.

117. Metz-Boutigue M. H., Shooshtarizadeh P., Prevost G. et al. Antimicrobial peptides present in mammalian skin and gut are multifunctional defence molecules. // Curr. Pharm. Des. 2010; 16(9): 1024-39.

118. Mirmohammadsadegh, A., Tschakarjan, E., Ljoljic, A. et al. Calgranulin C is overexpressed in lesional psoriasis. // J. Invest. Dermatol. 2000; 114, 1207-1208.

119. Morris A., Rogers M., Fischer G., Williams K. Childhood psoriasis: a clinical review of 1262 cases. // Pediatr. Dermatol. 2001; 18: 188-198.

120. Naukkarinen A., Nickoloff B. J., Farber E.M. Quantification of cutaneous sensory nerves and their substance P content in psoriasis. // J. Invest. Dermatol. 1989; 92: 126-9.

121. Nestle F. O., Gilliet M. Defining upstream elements of psoriasis pathogenesis: an emerging role for interferon alpha. // J. Invest.Dermatol. 2005; 125: 14-15.

122. Nickoloff B. J. Creation of psoriatic plaques: the ultimate tumor suppressor pathway. A new model for an ancient T-cell-mediated skin disease. // Viewpoint J. Cutan. Pathol. 2001; 28: 57-64.

123. Nickoloff B. J., Nestle F. O. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. // J. Clinical Investigation. 2004; V.113, N2, p.1664-1675.

124. Nizet V., Ohtake T., Lauth X. et al. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection.//Nature.2001;414(6862):454-7.

125. Nomura I., Gao B., Boguniewicz et al. Distinct pattern of gene expression in the skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis: a gene microarray analisys. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003; V. 112. P. 1195-1202.

126. Nomura I., Goleva E., Howell M. D. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. // J. Immunol. 2003; 171(6):3262-9.

127. Oestreicher J. L., Walters I. B., Kikichi T. e al. Molecular classification of psoriasis disease-associated genes through pharmacogenomic expression profiling. // Pharmacogenomics. J. 2001; V.l p.272-287.

128. Ong P. Y., Leung D. Y. Atopic dermatitis. // Clin. Allergy Immunol. 2002;16:355-79.

129. Ong P. Y., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. // N. Engl. J. Med. 2002; 347:1151-60.

130. Oren A., Taylor J. M. The subcellular localization of defensins and myeloperoxidase in human neutrophils: immunocytochemical evidence for azurophil granule heterogeneity. // J. Lab. Clin. Med. 1995; 125:340-7.

131. Ormerod A. D., Mroweietz U: Fumaric acid esters, their place in the treatment of psoriasis. // Br. J.Dermatol. 2004; 150:630-632.

132. Pasparakis M., Courtois G., Haftier M., et al. TNF-mediated inflammatory skin disease in mice with epidermis-specific deletion of IKK2. // Nature. 2002; 417(6891):861-6.

133. Peters B. P., Weissman F. G., Gill M. A. Pathophysiology and treatment of psoriasis. // Am. J. Health-Sys. Pharm. 2000; 57, 645-659.

134. Picot E., Meunier L., Picot-Debeze M. C. Treatment of psoriasis with a 311-nm UVB lamp. //Br. J. Dermatol. 1992; 127:509-512.

135. Piruzian E., Bruskin S., Ishkin A., Abdeev R. et al. Integrated network analysis of transcriptomic and proteomic data in psoriasis. // BMC Systems Biology. 2010; 4: 41.

136. Prinz J. S. Psoriasis vulgaris a sterile antibacterial skin reaction mediated by cross-reactive T-cell? An immunological view of the pathophysiology of psoriasis. // Clin. Exp. Dermatol. 2001; V. 26 N 4 p.326-32.

137. Rapp S., Feldman S., Lyn Exum M. et al. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. // J. Am. Acad. Dermatol. 1999; 41(3): 401-407.

138. Rappersberger K., Komar M., Ebelin M. E. et al. Pimecrolimus identifies a common genomic anti-inflammatory profile, is clinically highly effective in psoriasis and is well tolerated. // J. Invest. Dermatol. 2002; 119(4): 876-887.

139. Res P.C.M., Piskin G., de Boer O. J. et al. Overrepresentation of IL-17a and IL-22 producing CD8 T cells in lesional skin suggests their involvement in the pathogenesis of psoriasis. // PLOS One. 2010; V.5 N.l 1, p. 1-11.

140. Rosenberg E. W., Noah P. W., Skinner R. B. Psoriasis is a visible manifestation of the skin's defence against micro-organisms. // J. Dermatol. 1994; 21: 375-81.

141. Sagoo G. S., Cork M. J., Patel R. et al. Genome wide studies of psoriasis susceptibility loci: a review. // Journal of Dermatological Science. 2004; V. 35. P. 171-179.

142. Santilli F. et al. Soluble forms of RAGE in human disease: clinical and therapeutical implications. // Curr. Med. Chem. 2009; 16(8):940-52.

143. Schauber J., Dorschner R., Yamasaki K. et al. Control of the innate epithelial antimicrobial response is cell-type specific and dependent on relevant microenvironmental stimuli. // Immunology. 2006; 118:509-519.

144. Schlaak J. F., Buslau M., Jochum W. et al. T-cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th-1 subset. //J.Invest.Dermatol. 1994; 102: 145-9.

145. Schon M. P., Boehncke W. H. Psoriasis. // Engl. J. Med. 2005; 352(18):1899-912.

146. Semprini S., Capon F., Tacconelli A. et al. Evidence for differential SI00 gene over-expression in psoriatic patients from genetically heterogeneous pedigrees. // Hum. Genet. 2002; 111:310-3.

147. Shaykhiev R., Beisswenger C., Kandler K. et al. Human endogenous antibiotic LL-37 stimulates airway epithelial cell proliferation and wound closure. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005; 289:L842-8.

148. Sigmundsdottir H., Sigurgeirsson B., Troye-Blomberg M., Good M. F. Circulating T-cells of patients with active psoriasis respond to streptococcal M-peptides sharing sequences with human epidermal keratins. // Scand. J. Immunol. 1997; 45: 688-97.

149. Sohnle P. G., Hunter M. J, Hahn B., Chazin W. .J. Zinc-reversible antimicrobial activity of recombinant calprotectin (migration inhibitory factor-related proteins 8 and 14). // J. Infect. Dis. 2000; 182(4): 1272-5.

150. Sonkoly E., Wei T., Janson P.C., Saaf A. et al. MicroRNAs: novel regulators involved in the pathogenesis of psoriasis? // PLoS ONE. 2007; V.2 N7 p.1-8.

151. Swerlick R. A., Cunningham M. W., Hall N. K. Monoclonal antibodies cross-reactive with group A streptococci and normal and psoriatic human skin. // J. Invest. Dermatol. 1986; V.87 p.367-371.

152. Takeda A., Higuchi D., Takahashi T. et al. Overexpression of serpin squamous cell carcinoma antigens in psoriatic skin. // J. Invest. Dermatol. 2002; V.l 18, N.l, p. 147-1454.

153. Tomic-Canic M., Komine M., Freedberg I.M., Blumenberg M., Epidermal signal transduction and transcription factor activation in activated keratinocytes. //J. Dermatol. Sci. 1998; 17, 167-181.

154. Valdimarsson H., Baker B. S., Jonsdottir I. et al. Psoriasis: a T-cell mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens? // Immunol. Today 1995; 16: 145-9.

155. Van Weelden H., Baart de la Faille H., Young E., Van der Leun J. C. A new development in UVB phototherapy of psoriasis. // Br. J. Dermatol. 1998; 119:11-19.

156. Van Weelden H., Van Der Leun J. C. Improving the effectiveness of phototherapy for psoriasis. // Br. J. Dermatol. 1984; 111:484.

157. Vorum H. et al.: Expression and divalent cation binding properties of the novel chemotactic inflammatory protein psoriasin. // Electrophoresis. 1996; 17(11):1787-96.

158. Wang T-T, Nestel F, Bourdeau V. et al. Cutting Edge: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. // J. Immunol. 2004; 173:2909-2912.

159. Wiegand U. W., Chou R. C. Pharmacokinetics of acitretin and etretinate. // J. Am. Acad. Dermatol. 1998; 39(2 Pt 3): S25-S33.

160. Wolf R., Mirmohammadsadegh A., Walz M. et al. Molecular cloning and characterization of alternatively spliced mRNA isoforms from psoriatic skin encoding a novel member of the S100 family. // Faseb. J.2003; 17: 1969-71.

161. Wolf R., Tamir A., Brenner S. Psoriasis related to angiotensin-converting enzyme inhibitors. //Dermatológica. 1990; V. 181 p.51-53.

162. Wrone-Smith Т., Mitra R. S., Thompson С. B. et al. Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared with normal skin. //Am. J. Pathol. 1997; 151:1321-9.

163. Yang D., Chertov O., Oppenheim J. J. Participation of mammalian defensins and cathelicidins in anti-microbial immunity: receptors and activities of human defensins and cathelicidin (LL-37). // J. Leukoc. Biol. 2001; 69:691-7.

164. Yao Y., Richman L., Merehouse C. et al. Type I interferon: potential therapeutic target for psoriasis? // Plos One. 2008; 3 (7), p. 1-14.

165. Zeng R., Eferl R., Kenner L. et al. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. // Nature. 2005;437:369-75.

166. Zhang G., Ghosh S. Toll-like receptor-mediated NF-kappaB activation: a phylogenetically conserved paradigm in innate immunity. // J. Clin. Invest. 2001;107:13-9.

167. Zhao C., Wang I., Lehrer R. I. Widespread expression of beta-defensin hBD-1 in human secretory glands and epithelial cells. // FEBS Lett. 1996; 396(2-3):319-22.

168. Брускин С.А. Кандидатская диссертация. 2008. С. 120.

169. Брускин С.А., Абдеев P.M., Мошковский С.А. и др. Протеомные исследования псориаза как подход к идентификации потенциальных мишеней фармакотерапии. // Клиническая дерматология и венерология. 2009. №1 С.28-31.

170. Пирузян A.JI. Докторская диссертация 2005; С.З52.

171. Пирузян Э. С., Ишкин А. А., Никольская Т. А., и др. Сравнительный анализ молекулярно-генетических процессов при патогенезе псориаза и болезни Крона. // Молекулярная биология. 2009; Т. 46 №1. С. 175179.

172. Пирузян Э. С., Никольская Т. А., Абдеев Р. М., Брускин С. А. Компоненты транскрипционного фактора АР-1 как гены-кандидаты,участвующие в развитии псориатического процесса. // Молекулярная биология. 2007; Т.41. С. 1069-1080.

173. Пирузян Э. С., Соболев В.В., Абдеев P.M. и др. Изучение молекулярных механизиов патогенеза иммуноопосредованных заболеваний на примере псориаза. // Acta. Nature. 2009; N3, р.139-150.

174. Рациональная фармакотерапия. Том 8. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. Под общей редакцией А.А. Кубановой, В.И. Кисиной. М.: 2005.

175. Резникова M. М., Тогаева J1. Т., Путинцев А. Ю. и др. Изменения биохимических тестов крови при тяжелых формах псориаза и их коррекция препаратом эссенциале форте Н. // Вестник дерматологии и венерологии. 2003; №5, 49-51.

176. Современные методы терапии псориаза: Методические рекомендации. М.: 1995; С.1-16.