Анализ частот мутантных аллелей трех генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям в популяциях и у больных Северо-Западного региона России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Шауи Абдельрхани

• Шауи Абдельрхани
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шауи Абдельрхани

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ГЛАВА1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность исследований.

1.2. Цель и задачи исследований.

1.3. Научная новизна.

1.4. Научно - практическая значимость.

1.5. Положения, выносимые на защиту

1.6. Апробация работы.

1.6. Структура и объем диссертации.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1.1. Остеопороз и причины переломов.

2.1.2. Диагностика остеопороза.

2.1.3. Факторы риска развития остеопороза.

2.1.4. Генетические факторы риска остеопороза.

2.1.5. Гены предрасположенности к остеопорозу.

2.1.6. Полиморфизма коллагена 1.

2.1.7. Структура гена рецептора витамина Д (\ТЖЗ).

2.1.8. Структура белкового продукта гена УОКЗ.

2.1.9. Роль рецептора витамина Д.

2.1.10.Полиморфизмы \ТЖЗ и остеопороз.

2.2. Рак простаты и ген андрогенового рецептора.

2.2. Рак простаты.

2.2.2. Симптомы и факторы риска рака простаты.

2.2.3. Стадии прогрессии рака простаты.

2.2.4. Гены предрасположенности к раку простаты.

2.2.5. Ген андрогенового рецептора (AR).

2.2.6. Активация и контроль экспрессии гена AR.

2.2.7. Роль андрогенового рецептора (АР).

2.2.8. Роль АР в эндокринной терапии рака простаты.

2.2.9. Роль АР в Эндокринной терапии рака простаты.

2.2.10.Полиморфизм трех нуклеотидного повтора CAG экзона1гена

2.3. Хемокиновый рецептор (CCR5).

2.3.1.Сидром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и роль хемокинового рецептора в иммунном ответе.

2.3.2. Характеристика гена хемокинового рецептора и его белкового продукта.

2.3.3. Мутация 32 п.о. гена CCR5del 32CCR5.

2.3.4. Некоторые аллельные полиморфизмы влияющие на прогрессию СПИДа.

2.3.5. Частота мутации CCR5 среди серо-положетельных индивидуумов и в некоторых популяциях Европы, Азии и Африки.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Использованные материалы, реактивы, и оборудование.

3.1.1. Материалы.

3.1.2. Реактивы.

3.1.3 .Список растворов и их сокращенных названий.

3.2. Подготовка проб.

3.2.1. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

3.2.2. Выделение ДНК с использованием носителя Insta Gene1"1.

3.3. Гидролиз ДНК ферментами рестрикции.

3.4. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР).

3.5. Электрофорез в нативном ПААГ.

3.6. Методы окраски гелей и учет результатов.

ЪП. Окрашивание серебром.

3.8. Выделение фрагментов ДНК для секвенирования.

3.9. Секвенирование ДНК.

ЗЛО. Секвенирующий электрофорез и получение автографов.

3.11. Математические методыанализа.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1.1. Изучение частот мутантного аллеля ССЯ5 в популяциях Северо -Западного региона России, татар, узбеков, грузин азербайджанцев, казахов, уйгуров и тувинцев.

4.1.2. Сравнение частот мутационного аллеля гена ССЫ5 в изученных популяциях с помощью %2.VI

4.2.1. Анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма Taql гена УВЯЗ в популяции Северо-Западного региона России и у больных остеопорозом.

4.2.2. Анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма Taql гена УБЯЗ у больных постменопаузальным остеопорозом.

4.2.3. Анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма Тад1 у больных остеопорозом с нарушением секреции эстрогенов и с детским остеопорозом.

4.2.4. Сравнения частот аллелей полиморфизма Taql в русской и в зарубежных популяциях.

4.3.1. Анализ генотипов и распределения частот аллелей полиморфизма треплетных повторов САО гена АК. в популяции Северо-Западного региона России и у больных с раком простаты.

ГЛАВА 5. ВЫВВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ частот мутантных аллелей трех генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям в популяциях и у больных Северо-Западного региона России»

1.1. Актуальность исследований

Наряду с решающими успехами Международной Программы Геном Человека, направленной на секвенирование и идентификацию всех генов человека, которую предполагается завершить к 2005 году, все большее внимание привлекает и проблема разнообразия генома человека, т.е. проблема генетического полиморфизма.

Научные и прикладные значения этого сравнительно нового направления нашли свое отражение в двух недавно сформированных самостоятельных Международных проектах "Разнообразие генома человека "(Human Genome Diversity Project), возглавляемой известным американским специалистом по генетике человека Л.Ковалли-Сфорса и "Внешняя среда и геном человека "(Environmental Genome Project), созданной в США по инициативе директора Национального Института по Гигиене Окружающей среды К.Олденом.

В рамках первого проекта исследования нацелены, главным образом, на решение фундаментальных научных проблем, связанных с происхождением человека, возникновением рас, этногенезом, антропологией, исторической лингвистикой и др. Задачи второго проекта носят преимущественно прикладной характер и касаются выяснения генетических (генных) основ индивидуальной чувствительности или устойчивости человека к различным неблагоприятным экзогенным факторам (экогенетика), а также к лекарственным препаратам (фармакогенетика).

В плане таких исследований и возникло представление о существовании "генов предрасположенности".

По образному высказыванию Фрэнка Коллинса - директора Международной Программы "Геном человека" "Каждый из нас генетически несовершенен". По мере разработки все новых и новых генетических тестов у каждого человека можно обнаружить мутацию, предрасполагающую к тому или иному заболеванию". Таким образом, "гены предрасположенности" - это гены, мутантные аллели которых совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания.

В зависимости от природы провоцирующего фактора такие гены могут относится к "генам внешней среды", либо к генам "триггерам", запускающим патологический процесс при сочетании каких-то неблагоприятных факторов. Естественно, что все эти заболевания, в отличие от моногенных болезней, для возникновения которых достаточно наличие мутаций в самом структурном гене, относятся к наиболее многочисленной группе мультифакториальных заболеваний, в возникновении которых участвуют как генетические, так и экзогенные факторы.

Генетические исследования "генов внешней среды" свидетельствуют о значительных межпопуляционных и межэтнических различиях аллельного полиморфизма этих генов, отражающих своеобразие условий проживания, питания и образа жизни населения в различных регионах мира. В эту группу генов прежде всего включают гены, кодирующие ферменты системы детоксикации чужеродных метаболитов.

Существенно, что в каждой группе ферментов, вовлеченных в процесс детоксикации, выявлены мутантные изоформы, функция которых может быть нарушена по сравнению с нормальными аллелями. Дальнейшие исследования показали, что функционально неполноценные аллели этих генов значительно чаще встречаются у лиц с различными заболеваниями, в этиологии которых существенная роль принадлежит неблагоприятным экзогенным факторам.

Поломки регуляторных генетических механизмов, приводящие к тяжелым мультифакториальным заболеваниям, могут быть спровоцированы не только функционально неполноценными аллелями генов "внешней среды", но и обусловлены мутациями в структурных генах или генах-регуляторах, играющих ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза. Именно к этой группе могут быть отнесены многочисленные онкогены, многие из которых играют решающую роль в возникновении опухолей, а так же гены супрессоры (например р53), следствием мутаций которых является активация соответствующих онкогенов, и включение цепи метаболических реакций, приводящих, в конечном счете, к онкологической трансформации клеток. Для многих десятков таких генов уже идентифицированы неблагоприятные аллельные варианты, предрасполагающие к заболеваниям.

В связи с этим, тестирование аллелей генов "предрасположенности" а так же структурных генов заболеваний с поздней манифестацией имеет большое значение в медицинском и социальном плане. Нет сомнений в том, что при достаточно высоком уровне медицинского обслуживания выявление лиц с наследственной предрасположенностью к той или иной патологии может иметь важное значение для профилактики, лечения и прогноза течения заболеваний. Таких генов в настоящее время известно более 200. На сегоднешний день уже известны гены "предрасположенности" к остеопорозу (УТЖЗ), дефектам заращения нервной трубки, коронарной болезни сердца и атеросклерозу (МТНРЯ), инфаркту миокарда (АСЕ), атеросклерозу (АроЕ), аденоме и раку простаты (AR), диабету (IDDM-1 -5), астме (CCI6) и многие другие. Известны так же многие онкогены (Ras, Mic) и антионкогены (р53), мутации которых с большой вероятностью ведут к различным опухолям. Уже идентифицированы многие гены, мутации которых не только предрасполагают, но и с большой вероятностью приводят к серьезным заболеваниям (BRCA1, BRCA2- рак молочной железы, PS-l,PS-2 -болезнь Альцгеймера и другие).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Шауи Абдельрхани

5. ВЫВОДЫ

1.Частота гетерозигот по мутации ССЫ5 с1е132 достигает 25% в популяциях русских и татар; снижается до 17% у узбеков и составляет менее 10% у казахов, уйгуров, азербайджанцев и тувинцев; В исследованной выборке грузин данный мутантный аллель не обнаружен.

2. Частота X аллеля полиморфизма Тад1 экзона 9 гена УТЖЗ у жителей Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона страны составила 27 % и была достоверно ниже (р<0.05) таковой (48%) у больных тяжелым постменопаузальным остеопорозом этого региона.

3. Частота X аллеля гена \ТЖЗ у больных с детскими формами остеопороза и у больных остеопорозом с низким уровнем эстрогенов составила 16% и 29% соответственно и достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе.

4. Число аллелей триплетных повторов в гене АЯ у жителей Северо-Западного региона достигает 16 и варьирует от 11 до 31 САО повтора; самым распространенным в данной популяции является аллель 18 (24%), аллели 21, 20, 22 и 19 встречаются с частотой 15, 13,10 и 8% соответственно.

5. У больных раком простаты достоверно чаще (р<0,1), чем у здоровых индивидуумов, встречались аллели с числом САО повторов менее 18 (66.7% и 39% соответственно).

6. Корреляционный анализ позволил установить наличие достоверной аллельной ассоциации функционально неполноценного аллеля X гена УЭЯЗ с остеопорозом и аллелей с малым числом САО повторов гена АЕ1 с раком простаты, что делает возможным раннее

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шауи Абдельрхани, 1999 год

1. Abramson, A., Delagi, E. I I Influence of weight-bearing and muscle contraction on disuse osteoporosis. // Archives of Physical Medicine Rehabilitation. 1961.vol. 42.P. 147-151.

2. Alvarez V., Lopez-Larrea, C., Coto, E. // Mutational analysis of the CCR5 and CXCR4 genes (HIV-1 co-receptors) in resistance to HIV-1 infection and AIDS development among intravenous drug users.// Hum. Genet.1998.vol. 102.P. 483-486

3. Ansari-Lari M. A., Liu X.-M.; Metzker M. L., Rut, A. R., Gibbs, R. A.// The extent of genetic variation in the CCR5 gene. (Letter). // Nature Genet. 1997.vol. 16.P. 221-222.

4. Andrew R. Baker., et 2X.H Cloning and expression of Full-length cDNA encoding Human vitamin D receptor. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.1988.vol.85.P.3294-3298.

5. Arden NK., Baker J., Hogg C., Baan K., Spector TD.// The heritability of bone mineral density, ultrasound of the calcaneus and hip axis length: A study of postmenopausal twins. // J. BONE MINER. RES.1996.vol. 4. N.4.P. 530-534.

6. Aseev M. V., Chaoui A., Baranov V.C.// Population frequencies of CKR5 mutant allele of the chemokine receptor gene responsible for HIV infection . //.Genetic. 1997.Vol.33.N.12.P. 1724-1726.

7. Berthon P. Et al.// Predisposing gene for early onset prostate cancer, localized on chromozome lq42-43.//Am.J.Hum.Genet.l998.vol.62.P.1416-1424.

8. Biti R., Ffrench R., Young J., Bennetts B., Stewart G., Liang T. , HIV-infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele. // Nature Med. 1997.vol 3.P. 252-253.

9. Brinkmann A.O. Trapman& J. // Androgen receptor mutants that affect normal growth and development.// Cancer Surveys. 1992. .vol. 14.P.95-111

10. Browning J., Horner J. W., Pettoello-Mantovani M., Raker C., Yurasov S., DePinho R. A., Goldstein H. // Mice transgenic for human CD4 and CCR5 are susceptible to HIV infection. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1997.vol. 94.P. 14637-14641.

11. Chamberlain N. L., Driver E. D. & Miesfeld R. L. // The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function.// Nucleic Acids Research. 1994.vol.22.P. 3181-3186.

12. Chang C., Whelen C., Popovich T., Kokontis J. Liao S. // Fusion proteins containing androgen receptor sequences and their use in the production of poly- and monoclonal anti-androgen receptor antibodies. // Endocrinology. 1989.vol. 125.P. 1097-1099.

13. Chang C., Wang C., DeLuca H. F., Ross T. K. & Shih C. CM Characterization of human androgen receptor overexpressed in the baculovirus system. // Proc Natl Acad Sci USA. 199.vol.289.P.5946-50.

14. Christian J.C., C. Slemenda C.C., Johnston Jr.// Heritability of bone mass. a longitudinal study in aging male twins. // MJ.Hum.Gent.l989.vol.44.P.429.433.

15. Choong CS. and Wilson EM.// Trinucleotide repeats in the human androgen receptor : a molecular basis for disease. // Journal of Moleculare Endocronology. // 1998.vol. 2l.P. 235-257.

16. Cummings SR., Black DM., Nevitt MC., Browner W., Cauley J., Ensrud K. et al.// Bone density at various sites for prediction of hip fractures. //Lancet.l993.vol.341.P.72-75. 21.

17. Biochem Mol Biol. 1994.vol. 48.P. 317-23.

18. Donaldson C., Hulley S., Vogel J., et al. Effect of prolonged bed rest on bone mineral. Metabolism. 1970 .N. 19.P.1071.

19. Drinkwater B.L. C.H. McCloy Research Lecture.// Does physical activity play a role in preventing osteoporosis?. // Research Quarterly for Exercise and Sport. 1994.vol. 65 .N. 3. P. 197-206.

20. Faber P. W., van Rooij H. C. J., Schipper H. J., Brinkmann A. O.Trapman J.:// Two different, overlapping pathways of transcription initiation are active on the TATA-less human androgen receptor promoter.// J Biol Chem.1993. vol. 268.P. 9296-9301.

21. Facher E.A. // PTEN and prostate cancer. // Journal of medical genetics. 1998.vol. 35 .N. 9. P. 790.

22. Faraco J.H., Morrison N.A., Baker A., S hine J., Frossard P.M.// Apal dimorphosm at human vitamin D receptor gene locus. // Nucleic Acids Res.l989.Vol.l7.P. 2150.

23. Frank G., et al.// Bone mineral density in relation to polymorphism at the vitamin D receptor gene locus. // J. Clin. Invest. 1994.vol.94.P.2130-2134.

24. Garnero P., Arden NK., Griffiths G., Delmas PD., Spector TD.// Genetic influence on bone turnover in postmenopausal twins.// J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB. 1996. vol. 81.N. l.P.140-146.

25. Garnero P., Borel O., Grant SF., Ralston SH., Delmas PD.// Collagen Ialphal Spl polymorphism, bone mass, and bone turnover in healthy French premenopausal women. // J Bone Miner Res.1998.vol. 13.N.1.P. 813-817.

26. Ghalib Alkhatib et al. //CC-CKR5: A Rantes , MIP-1, MIP-1B receptor as a fusion cofactor for macrophage -tropic HIV- Giovannucci E 1.// Science. 1996.vol.272 .P. 1955-1958.

27. Giovannucci E. Stampfer MJ. Krithivas K. Brown M. Brufsky A. Talcott J. Hennekens CH.Kantoff PW. The CAG repeat within the androgen receptor gene and its relationship to prostate cancer. Proc.// Natl.Acad. Sci. USA. 1997vol .94.N. 3320-3323.

28. Grant SFA. Reid EM. Ralston SH. // osteoporotic fracture and reduced bone density related to a polymorphism in the trascriptional control region of the collagen type I a Igene. // J. Bone Miner. Res.l0(suppl):sl6.

29. Griffiths H.J., Parantainen H., and Olson P. // Alcohol and bone disorders.// Alcohol Health & Research World. 1993 .vol. 17.N.4.P. 299304.

30. Grino P. B., Griffin J. E. Wilson J. D.// Testosterone at high concentrations interacts with the human androgen receptor similarly to dihydrotestosterone.// Endocrinology. 1990.vol. 126.p.1165-72.

31. Gunnes M., Berg JP*., Halse J., Lehmann EH. // Lack of relationship between vitamin D receptor genotype and forearm bone gain in healthy children, adolescents, and young adults. // J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB.1997.vol. 82.N.3.P. 851-855.

32. Hakimi JM., Rondeneli RH., Schoenberg MB., Barrack ER. // Androgen receptor gene structure and function in prostate cancer. // World J. Urol. 1996 vol. 14.P.329-337.

33. Klein L. // Prostatic carcinoma.//N Engl. J. Med. 1979.vol.300.P.824.

34. Hemenway C. M. Robins D.// DNase I-hypersensitive sites associated with expression and hormonal regulation of mouse C4 and Sip genes. // Proc Natl Acad Sci USA.1987.vol. 84.P.4816.

35. Hongkui Deng, et al. // Identification of a major co-receptor for primary isolates of fflV-1. //Nature. 1996.vol. 381.P. 661-666.

36. Houston LA., Grant SF., Reid DM., Ralston SH.// Vitamin D receptor polymorphism, bone mineral density, and osteoporotic vertebral fracture, studies in a UK population. // Bone. 1996.vol. 8.N.3.P. 249-52.

37. Huggins C., Hodges CV.// The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. // Cancer Res. 1941.vol. 1. 293-297.

38. Husain, S.; Goila, R.; Shahi, S.; Banerjea, A. C. First report of a healthy Indian heterozygous for delta-32 mutant of HIV-1 co-receptor-CCR5 gene. //Gene. 1998.vol. 207.P. 141-147.

39. Hustmyer F. G., Deluca H.F., and Peacock M.// Apal,Bsml,EcoRV and taql polymorphisms at human vitamin D receptor gene locus in Caucasians,

40. Blacks and Asians. // Human Molecular Genetics. 1993. vol.2. P. 487.

41. Janes, G., Collopy, D., Price R., et al.// Bone density after rigid plate fixation of tibial fractures. // Bone Joint Surgery. 1993. N. 75.P. 914.

42. Jouanny, P., Guillemin, F., Kuntz, C., Jeandel, C., Pourel, J.// Environmental and genetic factors affecting bone mass. Similarity of bone density among members of healthy families . // ARTHRITIS RHEUM. 1995.vol. 38.N. l.P. 61-67.

43. Kobayashi S.,Inoue S., Hosoi T.,Ouchi Y.,Shiraki M.,Orimo H. // Association of bone mineral density with polymorphism of the estrogen receptor gene. // J. Bone Miner.Res. 1996.vol.ll.P. 306-311.

44. Jeane M. Hakimi, Rachel H., Rondinelli Mark P. Schoenberg, Evelyn R. Barrack. //Androgen Receptor Gene Structure and Function in Prostate Cancer.// World Journal of Urology. 1996. vol. 14.P. 329-337.

45. Lamande, S. R. , Dahl, H.-H. M., Cole, W. G., Bateman, J. F.// Characterization of point mutations in the collagen COL1A1 and COL1A2 genes causing lethal perinatal osteogenesis imperfecta.J. Biol. Chem. 1989.vol. 264.N.40.P.15809-15812.

46. LeBlanc, A., Schneider, V., Krebs, J. et al. Spinal bone mineral after five weeks of bed rest. // Calcified Tissue International. 1987.-N. 41. P. 259.

47. Lieber C.S.// Alcohol and nutrition. An overview.// Alcohol Health & Research World. 1989.vol. 13 .N.3 .P. 197205.

48. Li de yan Chun.,Clemens Bergwitz Harald Jüppner et Marie B Demay Clonage et caractérisation du récepteur de la vitamine D Des laevis de Xenopus.// Endocrinologie. 1997.vol.l38.N.6.P.2347-2353.

49. Lim Sk., Park YS., ParkJM., Song YD., Lee EJ.Kim KR.et al.// Lack of association between vitamin D receptor genotypes and osteoporosis in Koreans. J. Clin Endocrinol Metab. 1995.vol. 80.P. 3677 3681.

50. Loreni F., Stavenhagen J., Kalff M. Robins D. M.// A complex androgen-responsive enhancer resides 2 kilobases upstream of the mouse Sip gene.// Mol Cell Biol.1988.vol. 8.P. 2350-60.

51. Luke M. C. Coffey D. S.// Human androgen receptor binding to the androgen response element of prostate specific antigen.// 1994. J. Androl.vol. 15 .P.41-51.

52. Lutz J. // Bone mineral serum calcium and dietary intakes of mother /daughter pairs .// Am. J.Clin. Nutr.1986.vol. 44.P.99-106.

53. Martinson J. J., Chapman, N. H., Rees, D. C., Liu Y.-T., Clegg J. B. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion. // Nature Genet. -1997.vol. 16.P.100-103 .

54. McDermott D. H., Zimmerman P. A., Guignard, F., Kleeberger, C. A., Leitman S. F., Murphy P. M. // CCR5 promoter polymorphism and HIV-1 disease progression: mulitcenter AIDS cohort study (MACS). // Lancet. 1998.vol. 352.P. 866-870 .

55. Matkovic V. // Nutrition genetics and skeletal development. // Journal of the American College of Nutrition (United States). 1996.N.156.P. 556569.

56. Melton LJI., Atkinson EJ., O Fallon WM., Wahner HW. Riggs BL.W Long-term fractur prediction by bone mineral assessed at different skeletal sites. // J Bone. Miner. Res.l993.vol.8.P.1227-1233.

57. Michael Samson, et al.// Molecular cloning and function expression of new human CCR-5 chemokine receptor. // Biochemistry.1994.Vol.35. P. 3362-3367.

58. Michal S., Frederic 1., Benjamin J. et al. // Resistence to HIV infection in cocasion individuels bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine Receptor gene. //Nature. 1996.Vol.382.P. 722-725.

59. Minaire P. Meunier P., Edouard C., Bernard J., Courpron P., & Bourret, J.// Quantitative histological data on disuse osteoporosis: comparison with biological data.// Calcified Tissue Research 1974.vol. 17.P. 57-73.

60. Mizokami A., Yeh Schang . C. // Identification of 3',5'-cyclic adenosine monophosphate response element and other cis-acting elements in the human androgen receptor gene promoter. 1994. Mol Endocrinol.vol. 8.P. 77-88.

61. Morrison N.A., Qi J.C. Tokita A. Kelly .P.J., et al.// Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. // Natur. 1994.Vol. 367.P. 284-287.

62. Murtha P., Tindall D. J. ,young. C. Y. F.// Androgen induction of a human prostate-specific kallikrein, hKLK2: Characterization of an androgen response element in the 5' promoter region of the gene. // Biochemistry. 1993 .vol. 32.p.6459-6464.

63. Nelson M.E., Fiatarone M.A., et al. // Effects of high-intensity strength training on multiple risk factors for osteoporotic fractures. // JAMA. ,1994.vol. 272. No. 24. P. 1909-1914.

64. Nigel A. // prediction of bone mineral density from vitamin D receptor alleles . //Nature. 1994.Vol. 367.P.248-287.

65. Murray RE., McGuigan F., Grant SF., Reid DM., Ralston SH. //Polymorphisms of the interleukin-6 gene are associated with bone mineral density.// Bone. 1997.vol. l.P.89-92.

66. Pasi Koivisto, et al. // Androgen receptor gene and hormonal therapy failure of prostate cancer. // American journal of pathology. 1998.vol. 152.P.1-9.

67. Robin A., Et al. // Hot fusion of HIV. //Nature. 1996.vol. 381. P. 647648.

68. Prockor DJ., Kuivaniemi H., Tromp G.// Moleculare Basis of ostogenesis imperfecta and related disorders of bone.// Clin.Plast Surg. 1994. Vol.21.P.407-413.

69. Quillent, C., Oberlin, E., Braun, J., Rousset, D., Gonzalez-Canali G., Metáis P., Montagnier, L., Virelizier, J.-L., Arenzana-Seisdedos, F., Beretta

70. A.// HIV-1-resistance phenotype conferred by combination of two separate inherited mutations ofCCR5 gene. //Lancet. 1998.vol. 35l.P. 14-18.

71. Ralston, SH. // The genetics of osteoporosis. // QJM Monthly Journal of the Association of Physicians (United Kingdom). 1997.vol. 90.N. 4. .P. 247-251.

72. Rennie P. S., Bruchovsky N., Leco K. H., Sheppard P. McQueen C. ., Cheng S. A, Snoek H., R., Hamel A., Bock M. E., MacDonald B. S. Nickel

73. B. E., Chang C., Liao S., Cattini P. A. J. Matusik R.// Characterization of two cis-acting DNA elements involved in the androgen regulation of theprobasin gene.// Mol Endocrinol. 1993.vol. 7.P.23-36

74. Roche P. J., Hoare S. A. Parker M. G.// A consensus DNA-binding site for the androgen receptor.// Mol Endocrinol. 1992.vol. 6.p. 2229-2235.

75. Rodan G., Rodan, S. The cells of bone. In B.L. Riggs & L.J. Melton, III (eds.), Osteoporosis: Etiology, Diagnosis, and Management, 2nd ed., 139. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers .1995.

76. Rosen CJ. Beyond one gene-one disease: Alternative strategies for deciphering genetic determinants of osteoporosis. \\ CALCIF. TISSUE INT.1997.vol. 60.N. 3. P. 225-228.

77. Rottman J. B.; Ganley K. P., Williams K., Wu L., Mackay C. R.; Ringler D. J. : Cellular localization of the chemokine receptor CCR5: correlation to cellular targets of HIV-1 infection.// Am. J. Path. 1997.vol. 151 .P. 1341-1351.

78. Sambrook P.N. ; Genetics of osteoporosis. // British journal of rheumatology. 1994.Vol. 37.P. 1007-1010.

79. Samson M., Labbe, O., Mollereau C., Vassart, G., Parmentier, M.// Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene.// Biochemistry. 1996.vol. 35.P. 3362-3367.

80. Sano M., Inoue S., Hosoi T.,Ouchi Y.,Emi M.,Shiraki M.et al. // Association of ostrogen receptor dinicleotide repeat polymorphism with osteoporosis.//BiochemBiophys Res. Commun. 1995.vol.217.P.378-383.

81. Schneider V., & McDonald J.// Skeletal calcium homeostasis and countermeasures to prevent disuse osteoporosis.// Calcified Tissue International. 1984.vol. 36.P. 151.

82. Schoenberg M.P., Hakimi J.M., Wang S., Bova G.S., Epstein J.I., Fishbeck K.H., Isaacs W.B., Walsh P.C. & Barrack E.R.// Microsatellitemutation (CAG24-18) in the androgen receptor gene in human prostate cancer.// BBRC. 1994.Vol. 198. P.74-80.

83. Seeman E., Cooper ME., Parkinson E., Hopper JL., McKay J, Jerums G. Effets of early menopause on bone mass in normal women and patients with osteoporosis.//Am.J.Med. 1988.Vol.85.N.2.P213-216.

84. Seeman E., Hopper JL., Bach LA., Cooper ME., Parkinson E., McKay J., Jerums G.// Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis. // N Engl J Med.l989.Vol.320.N.9.P.554-8

85. Seki T., Ideta R., Shibuya M. Adachi KM Isolation and characterization of cDNA for an androgen-regulated mRNA in the flank organ of hamsters.// J Invest Derm. 1991. vol. 96.P.926-31.

86. Simental J. A., Sar M., Lane M. V., French F. S. & Wilson E. MM Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor. // Journal of Biological Chemistry. 1991.vol. 266.P. 510-8.

87. Sian Beavan et al.// Differences in vitamin D receptor genotype and geographical variation in osteoporosis. // The lancet. 1996.Vol. 348.P. 136137.

88. Contrasting genetic influence of CCR2 and CCR5 variants on HIV-1 infection and disease progression. //Science. 1997.vol. 277.P. 959-965.

89. Smith DW., Nance W.,Won Kang K. Christian J.,Johnson CJ.// Genetic factors in determining bone mass.// J Clin. Invest.-1973 .vol. 52.P.2800-2808.

90. Smith J.R. et al.// Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genom-wide search.//Science.-1996.Vol. 274.P.1371-1374.

91. Spector T.D. et al.// Influence of vitamin receptor genotype on bone mineral density in postmenauposal women ; a twin study in Britain. BMJ. 1995. vol.310.P.1357-1360.

92. Takeda H., Chodak G., Mutchnik S., Nakamoto T. C. Chang.// Immunohistochemical localization of androgen receptors with mono- and polyclonal antibodies to androgen receptor.// J Endocrinol. 1990. vol. 126.P. 17-25.

93. Takeda H. , Chang CM Immunohistochemical and in-situ hybridization analysis of androgen receptor expression during the development of the mouse prostate gland.// J Endocrinol. 1991.vol. 129.P.83-9.

94. Taplin ME. Bubley GJ. ShusterTD. Frantz ME, SpoonerAE. OgataGK.KeerHN. Balk SP. Mutations of the androgen receptor gene in metastatic androgen independent prostate cancer.// N EnglJ Med 1995 .vol.332.P. 1393-1398.

95. Tilley WD. Buchanan G. Hickey TE. Bentel JM. Mutations in the gene are assocated with progression of human prostate cancer to androgen indepondance . // Clin. Cancer Res.l996.vol.2.P. 277- 285.

96. Tobias Scilling. The role of vitamin D receptor gene in the pathogenesis of osteoporosis. Clin. Lab. -1997. Vol.43.P. 137.140.

97. Tsai KS., Hsu SHJ., Cheng WC., Chen CK., Chieng PU., Pan WH.// Bone mineral density and bone markers in relation to vitamin D receptor gene polymorphisms in Chinese men and women. // Bone.l996.N. 19.P. 513-518.

98. Tut T.G.,Ghadessy F.J.Trifiro M.A. Pinsky L.Yong E.L.// Long poliglutamine tracts in the androgen receptor are associated with reduced trans-activation impaired sperm production and mal infertility// J Clin Endocrinol. Metab. 1997.Vol.82.P.3777-82.

99. Tylavsky FA., Bortz AD., Hancock RL., Anderson JJB., //Familial resemblance of radial bone masse between premenopausal mother and theircollege-age daughters.// Calcif Tissue Int. 1989.vol.45.P.265-72

100. Vandevyver C., Wylin T., Cassiman J-J., Raus J., Geusens P.// Influence of the vitamin D receptor gene alleles on bone mineral density in postmenopausal and osteoporotic women. // J. BONE MINER. RES.1997.vol.12. N. 2. P. 241-247.

101. Vico L., Chappard D., Alexandre C. // Effects of a 120-day period of bed rest on bone mass and bone cell activities in man: attempts at countermeasure. //Bone Mineral 1987.vol. 2.P. 383.

102. Visakorpi T., Hyytinen E., Koivisto P., Tanner M., Klenanen R., Palmberg C., Paloti A., Tammela T., Isola J. // In vivo amplification of the androgene receptor gene and progression of human prostate cancer.// Nature Genet. 1995 .vol.9.P.401 -406.

103. Wallis GA., Sykes B., Byers P. H., Mathew CG., Viljoen D., Beighton P.// Osteogenesis imperfecta type III: mutations in the type I collagen structural genes, COL1A1 and COL1A2, are not necessarily responsible. // J. Med. Genet. 1993.Vol.30.P. 492-496.

104. Ware J. L. // Growth factors and their receptors as determinants in the proliferation and metastasis of human prostate cancer. // Cancer Met Revl993.vol.l2.P. 287-301.

105. Wilding Q.I I Endocrine control of prostate cancer.// Cancer surv.-1995 .vol.23 .P.43-62.

106. Wilding G., Chen M. Gelmann E. P.// Aberrant response in vitro of hormone-responsive prostate cancer cells to antiandrogens. // Prostate. 1989. vol. 14.P. 103-115.

107. Wilson E. M. French F. S.// Binding properties of androgen receptors: evidence for identical receptors in rat testis, epididymis and prostate.// J Biol Chem 1976.vol.25l.P. 5620-5629.

108. Woolf B. // Am. Hum. Gene. 1954.vol. 19.P.451-453

109. Woolf C.M.// An investigation of familial aspects of crcinoma of the prostate . // Cancer. 1960.vol. 13.P.361-364.

110. Yeap S.S., Beaumont M., Bennett A., Keating N.A., White D.A.// Genetic and environmental factors affecting bone mineral density in large families. // Postgrad Med J. 1998. Vol.74. P. 872.

111. Young W. J., Roecker E. B., Weindruch R. Chang C.// Quantitation of androgen receptor mRNA by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction. Endocrine J. 1994.vol. 2.P.321-329

112. Zhou Z.X., Lane M. V., Kemppainen J. A., French F. Swilson E. M.// Specificity of ligand-dependent androgen receptor stabilization: Receptor domain interactions influence ligand dissociation and receptor stability.//106

113. Mol Endocrinol. 1995.vol. 9.p.208-218.