Анализ белков системы передачи сигнала в клетках, трансформированных онкогеном v-src с различным метастатическим потенциалом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Зуева, Элина Шалвовна

• Зуева, Элина Шалвовна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зуева, Элина Шалвовна

ВВЕДЕНИЕ

I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

7.1 Введение

1.2 Участие факторов роста в метастазировании

7.3 Участие компонентов адгезивных структур в метастазировании

7.4 Участие внеклеточных протеаз и их ингибиторов в метастазировании 13 /.5 Специфические «гены метастазировании»

7.5.1 Гены, вовлеченные в индукцию метастазирования

7.5.2 Гены, вовлеченные в супрессию метастазирования 15 1.6 Онкогены и метастатический потенциал 16 1.6.1 Участие онкогена ras в метастазировании 17 1.1 Участие онкогена src в опухолевой прогрессии

1.7.1 Регуляция активности Src-киназы фосфорилированием

1.1.2 Способы активации Src

1.7.3 Механизмы участия Src в опухолевой прогрессии

7.8 Роль генов апоптоза в метастазировании

7.9 Структура и функции DAP-киназы. Её роль в метастазировании.

7.9.1 Структура DAP-киназы

7.9.2 Биологические функции DAP-киназы

1.9.3 Роль DAP-киназы в опухолевой прогрессии

7.9.4 Молекулярные механизмы действия DAP-киназы на ранних стадиях онкогенеза 9.5 Место DAP-киназы в сигнальных путях 3О

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ белков системы передачи сигнала в клетках, трансформированных онкогеном v-src с различным метастатическим потенциалом»

Озлокачествление клетки происходит вследствие нарушений основных процессов её нормальной жизнедеятельности. Генетические детерминанты этих нарушений подвергаются интенсивному изучению. К настоящему моменту накоплен большой объем информации относительно молекулярно-биологических событий, сопровождающих клеточную трансформацию. Гораздо меньше известно о внутриклеточных изменениях, от которых зависит метастатическая активность опухолевых клеток. Выявление новых факторов, вовлеченных в опухолевую прогрессию, является безусловно важным для поиска новых методов лечения агрессивных опухолей.

Одним из наиболее продуктивных подходов к изучению и выявлению генов, ассоциированных с метастазированием, является исследование клеточных линий одного происхождения, но отличающихся по своей метастатической активности.

Подобные экспериментальные модели получают, в частности, путем введения исследуемых генетических агентов, продукты которых, различным образом изменяя звенья в цепи передачи сигналов, влияют на функциональное состояние клеток. Сравнение молекулярно-биологических различий таких клеточных линий является одним из способов идентификации новых генетических маркеров метастазирования.

Одной из таких экспериментальных моделей является система линий RSV-трансформированных хомячьих фибробластов, отличающихся по метастатической активности. Эта система была получена в Лаборатории противоопухолевого иммунитета РОНЦ РАМН и биологические и некоторые генетические характеристики клеточных линий были исследованы и описаны [Deichman G.I et al., 1989. Deichman G.I et al., 1992].

RSV-трансформированные фибробласты получили путем инфекции первичных эмбриональных фибробластов сирийского хомячка разными изолятами штамма Schmidt-Ruppin D (SR-D) вируса саркомы Рауса (RSV). Все полученные линии имели типично трансформированный фенотип и были высокотуморогенны в тестах на животных [.Deichman G.I et al., 1989]. При внутривенном введении взрослым хомячкам клетки всех линий демонстрировали высокую экспериментальную метастатическую активность (ЭМА). Значительные отличия были обнаружены при исследовании спонтанной метастатической активности полученных линий (СМА). Следует отметить, что тест ЭМА представляет собой анализ способности трансформированных клеток, введенных в кровеносную систему животного, образовывать метастатические узелки в легких. При помощи же теста СМА оценивают метастазирование клеток опухолевой массы, сформировавшейся после их подкожного введения. Таким образом, тест ЭМА отражает уровень выживаемости клеток в условиях противоопухолевой активности организма и их туморогенность, тогда как тест СМА это анализ способности клеток первичной опухоли инвазировать через стенки сосудов организма и образовывать очаги вторичного опухолевого роста. Условия данного теста приближены к естественным и отражают процесс истинного метастазирования опухолевых клеток.

В представленной работе в качестве исходных использовали две линии этой серии -низкометастазную по СМА HETSR и высокометастазную по СМА HETSR-1. Опухолевые клетки HETSR во время СМА-тестирования в половине случаев не метастазировали, а в остальных случаях количество метастазов варьировало в пределах от 10 до 50. В то же время опухолевые клетки высокометастазной линии HETSR-1 формировали от 30 до 300 метастатических узелков в легких животных [Tatosyan А., et al., 1996].

Из геномных библиотек высоко- и низкометастазных линий в лаборатории регуляции вирусных и клеточных онкогенов РОНЦ РАМН были клонированы полноразмерные гены v-5гсНМ (высокометастазный v-src) и v-srcLM (низкометастазный v-src) [Tatosyan A., et al., 1996]. Анализ нуклеотидной последовательности показал, что это два новых варианта онкогена v-src. В уникальном регионе обеих изоформ был обнаружен GC-богатый фрагмент длиной в 60 нуклеотидов, отсутствующий в классическом варианте гена v-src. Это является причиной нестандартного молекулярного веса белков, кодируемых генами v-.srcHM и v-srcLM - 62 кДа вместо 60 кДа. Оба онкобелка содержат по 10 идентичных аминокислотных замен, также отличающих их от известной последовательности v-Src вируса саркомы Рауса, штамма SR-D. В свою очередь, обе изоформы отличаются друг от друга различными мутациями, большинство из которых приходится на уникальный домен и С-концевую часть онкобелков.

При трансфекции v-v/rHM в низкометастазную линию HETSR, ее метастатический потенциал заметно повышался, в то время как при трансфекции v-smbM в ту же линию никакого эффекта не наблюдалось [Tatosyan A., et al., 1996]. На основании этих данных заключили, что специфические структурные изменения вирусного онкогена могут быть значимыми для проявления метастатической активности трансформированных им клеток. Эти предположения легли в основу одного из направлений данной работы, целью которого является выявление значимых мутаций путем изучения биологических эффектов специальным образом сконструированных векторов, содержащих различные зоны новых изоформ v-src.

Второй экпериментальной базовой системой клеток, используемых в данной работе, были две линии спонтанно трансформированных эмбриональных фибробластов сирийского хомячка (HETR), также полученных в Лаборатории противоопухолевого иммунитета РОНЦ РАМН. Высокометастазная линия HETR75/18 и низкометастазная HETR162 являются производными культуры HETR, полученными в результате различных этапов рекультивации опухолей и метастазов, сформировавшихся после инъекции её клеток животным. [Deichman G.I., et al., 1989]. Эти линии того же происхождения, что и RSV-трансформированные, однако не содержат экзогенного трансформирующего агента и поэтому были использованы в данной работе в качестве вспомогательных.

Линии обеих моделей использовали в работе в качестве реципиентных для генов, чьи эффекты представляли интерес с исследовательской точки зрения. К этим генам относятся, в частности, химерные конструкты новых изоформ v-src, а также ген DAP-киназы, с чьей помощью модулировали метастатический фенотип клеток.

Недавно открытая DAP-киназа (Death associated protein) является одним из наиболее интересных белков, вовлеченных в процесс прогрессии трансформированной клетки [Inbcil В., et al., 1997]. Она представляет собой серин-треониновую Са2+-кальмодулин-регулируемую киназу, функционирующую в качестве позитивного медиатора апоптоза [Cohen О, et al., 1997]. Экспрессия мРНК и белка DAP-киназы утрачена многими линиями злокачественных опухолей человека, что обусловлено его метилированием. [Kimchi А. 1998].

Цель работы двояка. Во-первых, выявление структурных особенностей новых изоформ трансформирующего онкогена вируса саркомы Рауса - v-src, значимых для метастазирования клеток реципиентов. И во-вторых, поиск механизмов процесса метастазирования в RSV-трансформированных клетках с различным уровнем метастатической активности.

В соответствии с поставленной целью и предсуществующими данными сформулировали следующие экспериментальные задачи:

1. Трансфекция вариантов v-src, клонированных из высоко- и низкометастазных линий в низкометастазные спонтанно трансформированные фибробласты и последующий анализ биологических свойств трансфектантов in vivo с целью изучения действия этих изоформ на клетки, не содержащие вирусного онкогена.

2. Конструирование экспрессирующихся векторов, содержащих различные зоны двух новых изоформ онкогена v-src, а также низкометастазный v-src с искусственно генерированными специфическими мутациями.

3. Трансфекция полученных векторов в клетки низкометастазной RSV-трансформированной линии с целью локализации мутаций в изоформах v-src, значимых для их метастатических характеристик. Анализ биологических свойств полученных трансфектантов in vivo.

4. Получение новых линий, несущих ген DAP-киназы, путем его трансфекции в различные линии RSV-трансформированных и спонтанно трансформированных фибробластов.

5. Анализ биологических свойств и молекулярно-биологическая характеристика полученных трансфектантов.

В результате проведенных исследований локализованы мутации, значимые для проявления метастатической активности новых изоформ онкогена v-src, клонированных из низкометастазных и высокометастазных линий RSV-трансформированных фибробластов.

Показано, что экспрессия экзогенной DAP-киназы ассоциирована со значительным снижением экспериментальной и спонтанной метастатических активностей клеток-реципиентов.

Показано, что в клетках с активной экзогенной DAP-киназой не происходит изменений синтеза и фосфорилирования вирусного онкобелка v-Src. При этом изменяются активности некоторых сигнальных проводниковых молекул, например She, FAK, ERK1/2, а также снижается коллагеназная активность трансфектантов. Активность экзогенной DAP-киназы в клетках спонтанно трансформированных высокометастазных фибробластов также ассоциирована со снижением их метастатического потенциала, однако довольно быстро вызывает массовый апоптоз, что является причиной нежизнеспособности таких культур. 5

Показано, что исследуемые культуры клеток содержат ген р53 дикого типа. Активность экзогенной DAP-киназы ассоциирована со стабилизацией уровня белка р53 в клетках-реципиентах.

Методом дифференциальной гибридизации выявлены новые гены, вовлеченные в метастазирование RSV-трансформированных фибробластов, в том числе несущих активную DAP-киназу.

Таким образом, получены уникальные модельные системы клеточных культур, несущих различные экзогенные последовательности и отличающиеся метастатическим фенотипом. Дальнейшие эксперименты с полученными линиями позволят пролить свет на механизм реализации v-src-и DAPk-опосредованной модуляции метастазирования в клетках RSV-трансформированных фибробластов. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

J Л Введение

Очевидные факты указывают на то, что онкогенез процесс многоступенчатый, обусловленный генетическими и эпигенетическими изменениями, вызывающими прогрессирующую трансформацию нормальной клетки в высокомалигнизированную. В самом деле, при анализе различных онкологических заболеваний в человеческой популяции выявляется от четырех до семи лимитирующих случайных событий, определяющих опухолевую прогрессию [Renan M.,J., 1993]. Патологоанатомический анализ пораженных органов подтверждает наличие промежуточных стадий превращения нормальной клетки в инвазивную опухолевую через стадию премалигнизации [Foulds, L. 1954]. Трансформация клеточных культур также многостадийный процесс. Так, для приобретения туморогенного потенциала крысиным клеткам требуется как минимум два искусственно вызванных генетических изменения. Ещё сложнее трансформировать in vitro человеческие линии [Hahn ИГ., et al. 1999].

Можно сказать, что онкогенез протекает подобно дарвиновской теории эволюции, т.е. «полезные» генетические изменения, дающие обычной клетке те или иные ростовые преимущества, ведут к прогрессирующему превращению ее в опухолевую.

Все без исключения злокачественные неопластические процессы характеризуются одним общим признаком - во время опухолевой прогрессии происходят изменения в нескольких регуляторных механизмах. К ним относятся: поддержание баланса между жизнью клетки и ее запрограммированной смертью (апоптозом), нормализация межклеточных коммуникаций, поддержание структурированности внеклеточного матрикса, регуляция ангиогенеза. При должном контроле за этими процессами клетка остается нормальной и не озлокачествляется. Более того, трансформирующаяся или метастазирующая клетка может быть элиминирована любой из этих регуляторных систем.

Очевидно, что для преодоления регулировочных барьеров, стоящих на пути трансформации клетки, ее физиология должна быть «отредактирована». В самом деле, опухолевая клетка отличается от нормальной шестью основными характеристиками злокачественности. Ими являются: автономия в отношении сигналов роста, нечувствительность к антипролиферативным сигналам, блокировка запрограммированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченный репликативный потенциал, непрерывная индукция ангиогенеза, тканевая инвазия и метастазирование.

Однако, несмотря на общность злокачественных характеристик, опухолевые клетки обладают разной агрессивностью в отношении организма. И здесь уместнее говорить об уровне злокачественности клетки, подразумевая степень выраженности у неё вышеперечисленных признаков. Агрессивность опухоли в отношении организма заключается в метастатической активности её клеток. Из двух метастазирующих клеток успешней будет та, которая сумеет оторваться от опухолевой массы, инвазировать ткани организма-«хозяина», не погибнуть в кровотоке от апоптотических сигналов, посылаемых организмом, прикрепиться в новом месте и в условиях дефицита питательных веществ сформировать колонию-метастаз. У такой клетки все признаки злокачественности должны быть настолько выраженными, чтобы давать преимущества перед другими опухолевыми клетками, не сумевшими преодолеть регулировочных барьеров, выставленных организмом. Очевидно, эти преимущества должны быть следствием специфических генетических изменений, сопровождающих опухолевую прогрессию.

В настоящее время накоплено достаточно большое количество данных, касающихся генетических детерминант опухолевой трансформации. Намного меньше известно об генетических и биохимических факторах, связанных с метастатической агрессивностью опухолей, т.е. со стадийностью опухолевой прогрессии. Сейчас известно много групп генов, вовлеченных в формирование метастатического фенотипа злокачественной клетки. Данный обзор посвящен обобщенному описанию молекулярно-биологических аспектов метастазирования, известных к настоящему моменту.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зуева, Элина Шалвовна

К ВЫВОДЫ

1. В результате генно-инженерных операций получен набор векторных конструкций, содержащих различные фрагменты новых изоформ онкогена v-src, а также специфические мутации 3'- области.

2. Установлены мутации в С-концевой области онкобелка v-Src, влияющие на метастатический потенциал трансформированных им клеток.

3. Получена новая модельная система клеток, трансформированных вирусом Саркомы Рауса и несущих экзогенный ген DAP-киназы.

4. Показано, что продукция DAP-киназы коррелирует с утратой трансформированными клетками метастатической активности.

5. Показано, что с экспрессией гена DAP-киназы коррелирует модуляция активности некоторых ключевых сигнальных белков: усиливается фосфорилирование киназы фокальных контактов и МАР-киназ ERK1/2; снижается фосфорилирование адапторного белка She.

6. Показано, что белок р53 дикого типа в клетках с активной экзогенной DAP-киназой стабилизируется, что является свидетельством повышения их чувствительности к апоптотическим стимулам.

7. С помощью метода сравнительного скрининга транскрипционной активности (Atlas-hybridization) отобран ряд генов с дифференциальным уровнем экспрессии в клетках с различным метастатическим потенциалом. К генам, потенциально вовлеченным в процесс метастазирования, относятся ran, кодирующий цитоплазматический транспортный белок, и tbca, кодирующий шаперон бета-тубулина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зуева, Элина Шалвовна, 2002 год

1. Alarcon R, Koumenis С, Geyer RK, Maki CG, Giaccia AJ. (1999) // Hypoxia induces p53 accumulation through MDM2 down-regulation and inhibition of E6-mediated degradation // Cancer Res. V. 59(24), P. 6046-51.

2. AzumaM., Yuki Т., Motegi K., Sato M. (1997) // Enchancement of b-FGF export assotiated with malignant progression of human salivary gland cell clones //. Int. J. Cancer V.29; 71(5): P.891-6.

3. Baldwin GC, Golde DW, Widhopf GF, Economou J, GassonJC. (1991) // Identification and characterization of a low-affinity granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor on primary and cultured human melanoma cells //. Blood V. 78(3), P. 609-15.

4. Barnes H, Larsen B, Tyers M, van Der Geer P. (2001) // Tyrosine-phosphorylated low density lipoprotein receptor-related protein 1 (Lrpl) associates with the adaptor protein SHC in SRC-transformed cells //J Biol Chem. V.276(22), P. 19119-25.

5. Bergers G, Coussens EM. (2000) // Extrinsic regulators of epithelial tumor progression: metalloproteinases // Curr Opin Genet Dev., V.10(l), P. 120-7.

6. Bernatchez PN, Allen BG, Gelincis DS, Guillemette G, Sirois MG. (2001) // Regulation of VEGF-induced endothelial cell PAF synthesis: role of p42/44 МАРК, p38 МАРК and PI3K pathways //Br J Pharmacol. V. 134(6): 1253-62.

7. Biscardi JS, Tice DA, Parsons SJ. (1999) // c-Src, receptor tyrosine kinases, and human cancer // Adv Cancer Res., V.76, P.61-119.

8. Bjelfman С, Hedborg F, Johansson I, Nordenskjold M, Pahlman S. (1990) // Expression of the neuronal form of pp60c-src in neuroblastoma in relation to clinical stage and prognosis // Cancer Res., V.50(21), P.6908-14.

9. Boldin MP, Varfolomeev EE, Pancer Z, Mett IL, Camonis JH, Wallach D. (1995) // A novel protein that interacts with the death domain of Fas/APOl contains a sequence motif related to the death domain // J Biol Chem., V.270(14), P.7795-8.

10. Bolen JB, Rosen TV, Israel MA. (1985) // Increased pp60c-src tyrosyl kinase activity in human neuroblastomas is associated with amino-terminal tyrosine phosphorylation of the sre gene product // Proc Natl Acad Sci U S A, V.82(21), P.7275-9.

11. Bowman T, Garcia R, Turkson J, Jove R. (2000) II STATs in oncogenesis // Oncogene. V. 19(21), P.2474-88.

12. BoylanJF, Jackson J, Steiner MR, Shih TY, Duigou GJ, Roszman T, Fisher PB, Zimmer Sg. (1990) // Role of the Ha-ras (RasH) oncogene in mediating progression of the tumor cell phenotype // Anticancer Res.,V.10(3), P.717-24.

13. Breier G, Blum S, Peli J, Groot M, Wild C, Risau W, Reichmann E. (2002) // Transforming growth factor-beta and Ras regulate the VEGF/VEGF-receptor system during tumor angiogenesis // Int J Cancer. V.97(2), P. 142-8.

14. Bromberg JF, Horvath CM, Besser D, Lathem WW, Darnell JE. (1998) // Stat3 activation is required for cellular transformation by v-src // Mol Cell Biol., V. 18(5), P.2553-8.

15. Bromberg JF, Wrzeszczynska MH, Devgan G, Zhao Y, Pestell RG, Albanese C, Darnell JE Jr. (1999) // Stat3 as an oncogene // Cell, V.98(3), P.295-303.

16. Brown MT, Cooper JA. (1996) // Regulation, substrates and functions of sre // Biochim Biophys Acta., V. 1287(2-3), P. 121-49.

17. Brummer J, Neumaier M, Gopfert C, Wagener C. (1995) // Association of pp60c-src with biliary glycoprotein (CD66a), an adhesion molecule of the carcinoembryonic antigen family downregulated in colorectal carcinomas// Oncogene. V.ll(8), P. 1649-55.

18. Calero M, Roslagno A, Matsubara E, Zlokovic B, Frangione B, Ghiso J. (2000) // Apolipoprotein J (clusterin) and Alzheimer's disease // Microsc Res Tech.V.50(4), P.305-15.

19. Cervellera M, Raschella G, Santilli G, Tanno B, Ventura A, Mancini C, Sevignani C, Calabretta B, Sala A. (2000) // Direct transactivation of the anti-apoptotic gene apolipoprotein J (clusterin) by B-MYB //J Biol Chem. V. 275(28), P.21055-60.

20. Chen WT, Chen JM, Parsons SJ, Parsons JT. (1985) // Local degradation of fibronectin at sites of expression of the transforming gene product pp60src // Nature. V.316(6024), P. 1568.

21. ChiaLin Chu, Wende R. Reenstra, Daniel L. Or Low, and Kathy Kay Hartford Svoboa (2000) // Erk and PI-3 Kinase are necessary for collagen binding and actin reorganization in cornel epithelia // Investigative Ophthalmology & Visual Science V.41, P3374.

22. Chiang GG, Sefton BM. (2000) // Phosphorylation of a Src kinase at the autophosphorylation site in the absence of Src kinase activity// J Biol Chem., V.275(9), P.6055-8.

23. Chitaley K, Webb RC. (2001) // Microtubule depolymerization facilitates contraction of vascular smooth muscle via increased activation of RhoA/Rho-kinase // Med Hypotheses. V. 56(3), P.381-5.

24. Cho SY, Klemke RL. (2000) // Extracellular-regulated kinase activation and CAS/Crk coupling regulate cell migration and supress apoptosis during invasion of the extracellular matrix // J Cell Biol.,V. 149(1), P.223-36.

25. Christofori G., and Semb H. (1999) // The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as a tumour supressor gene // Trends Biochem. Sci. V. 24, P. 73-76.

26. Claas C, Herrmann K, Matzku S, Moller P, Zoller M. (1996) // Developmental^ regulated expression of metastasis-assotiated antigens in the rat // Cell Growth Differ. V.7(5), P.663-78.

27. Cohen O, Feinstein E, Kimchi A. (1997) // DAP-kinase is a Ca2+/calmodulin-dependent, cytoskeletal-associated protein kinase, with cell death-inducing functions that depend on its catalytic activity // EMBO J. V. 16(5), P.998-1008.

28. Cooper JA, King CS. (1986) // Dephosphorylation or antibody binding to the carboxy terminus stimulates pp60c-src // Mol Cell Biol., V.6(12), P.4467-77.

29. Coussens LM, Werb Z. ( 1996) // Matrix metalloproteinases and the development of cancer // Chem Biol., V.3(ll), P.895-904.

30. Damodar Reddy C, Marwaha S, Patti R, Raghunath M, Duhaime AC, Sutton L, Phillips PC. (2001) // Role of MAP kinase pathways in primitive neuroectodermal tumors // Anticancer Res. V.21, P. 2733-8.

31. Deiss LP, Feinstein E, Berissi FT, Cohen 0, Kimchi A. (1995) // Identification of a novel serine/threonine kinase and a novel 15-kD protein as potential mediators of the gamma interferon-induced cell death // Genes Dev., V.9(l), P. 15-30.

32. Dorai T, Levy JB, Kang L, Brugge JS, Wang LH. (1991) //Analysis of cDNAs of the proto-oncogene c-src: heterogeneity in 5' exons and possible mechanism for the genesis of the 3' end of v-src // Mol Cell Biol. V.ll(8), P.4165-76.

33. Doyle SE, Gasson JC. (1998) // Characterization of the role of the human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor alpha subunit in the activation of JAK2 and STAT5 //Blood. Aug l;92(3):867-76.

34. Dumontet C, Duran GE, Sieger KA, Murphy GL, Sussman HH, Sikic BI. (1996) // Differential expression of tubulin isotypes during the cell cycle // Cell Motil Cytoskeleton. V.35(l), P.49-58.

35. Ebralidze AK, Tul'chinskii EM, GrigorianMS, Senin VM, LukanidinEM. (1989)//Isolation of cDNA clones which are specifically transcribed in metastatic and nonmetastatic murine tumors // Genetika V.25(5), P.932-6.

36. Egan SE, Wright J A, Jarolim L, Yanagihara K, Bassin RH, Greenberg AH. (1987) // Transformation by oncogenes encoding protein kinases induces the metastatic phenotype // Science. V.238(4824), P.202-5.

37. Esteller M, Sanchez-Cespedes M, Rosell R, Sidransky D, Baylin SB, Herman JG. (1999) // Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in serum DNA from non-small cell lung cancer patients// Cancer Res., V.59(l), P.67-70.

38. Feinstein E, Kimchi A, Wallach D, Boldin M, Varfolomeev E. (1995) // The death domain: a module shared by proteins with diverse cellular functions // Trends Biochem Sci., V.20(9), P.342-4.

39. Felder MP, Laugier D, Yatsula B, Dezelee P, Calothy G, Marx M. (1994) // Functional and biological properties of an avian variant long terminal repeat containing multiple A to G conversions in the U3 sequence IIJ Virol. V.68(8), P.4759-67.

40. Feldman M., Gelber C., Plaksin J)., Kushtai G., Eisenbach L. (1988) // The reversal of the metastatic phenotype by gene transfer // Ciba Found Symp 141, P. 170-92.

41. Festuccia C, Dolo V, Guerra F, Violini S, Muzi P, Pavan A, Bologna M. (1998) // Plasminogen activator system modulates invasive capacity and proliferation in prostatic tumor cells // Clin Exp Metastasis. V.16(6), P.513-28.

42. Fidler I.J. (1990) // Critical factors in the biology of human cancer metastasis: twenty-eighth G.H.A. // Clowes memorial award lecture. Cancer Res. V. 50(19), P. 6130-8.

43. Fincham VJ, Wyke JA, Frame MC. (1995) // v-Src-induced degradation of focal adhesion kinase during morphological transformation of chicken embryo fibroblasts // Oncogene. V. 10(11), P.2247-52.

44. Fleming RY, Ellis LM, Parikh NU, Liu W, Staley CA, Gallick GE. (1997) // Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon carcinoma cells by activity of src kinase II Surgery, V. 122(2), P. 501-7.

45. Foulds, L. (1954) // The experimental Study of Tumor Progression. 11 I-III. (London: Academic Press).

46. Freedman DA, Wu L, Levine AJ. (1999) // Functions of the MDM2 oncoprotein // Cell Mol Life Sci. V.55(l), P.96-107.

47. Freije JM, MacDonald NJ, Steeg PS. (1993) // Nm23 and tumour metastasis: basic and translational advances // Biochem Soc Symp., V.63, P.261-71.

48. Fung YK, Crittenden LB, Fadly AM, KungHJ. (1983) // Tumor induction by direct injection of cloned v-src DNA into chickens // Proc Natl Acad Sci U S A., V.80(2), P.353-7.

49. Gassier N, Autschbach F, Heuschen G, Witzgall R, Otto HF, Obermuller N. (2001) // Expression of clusterin in Crohn's disease of the terminal ileum // Histol Histopathol // V. 16(3), P. 755-62.

50. Gelissen 1С, Hochgrebe T, Wilson MR, Easterbrook-Smith SB, Jessup W, Dean RT, Brown AJ. (1998) // Apolipoprotein J (clusterin) induces cholesterol export from macrophage-foam cells: a potential anti-atherogenic function? //Biochem J. V.331, P. 231-7.

51. Goldshtein LA., Zhou DF., Picker LJ., Minty CN., Bargadze RF., Ding, J.F., Butcher, E.C. (1989) // A human lymphocyte homing receptor, the hermes antigen, is related to cartilage proteoglycan core and link proteins // Cell V.56, P. 1063-1072.

52. Greenberg AH, Egan SE, Wright J A. (1989) //Oncogenes and metastatic progression // Invasion Metastasis., V.9(6), P.360-78.

53. Gunthert U., Hofmann M., Rudy W., Reber S., Zoller M., Haussmann I., Matzku S., Wenzel A., Ponta H., Herrlich P. (1991) // A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells // Cell V.65, P. 13-24.

54. Gutacker C, Klock G, Diel P, Koch-Brandt C. (1999) // Nerve growth factor and epidermal growth factor stimulate clusterin gene expression in PC12 cells //. Biochem J. V.339, P. 75966

55. HaasM, Askari A, Xie Z. (2000) // Involvement of Sre and epidermal growth factor receptor in the signal-transducing function of Na+/K+-ATPase // J Biol Chem., V.275(36), P.27832-7.

56. Haffner R, Oren M. (1995) // Biochemical properties and biological effects of p53 // Curr Opin Genet Dev., V.5(l), P. 84-90.

57. Hahn, W.,C., Counter, C.,M., Lundberg, A.,S., Beijersbgern, R.,L., Brooka, M.,W., and Weinberg, R.,A. (1999) // Creation of human tumor cells with defined genetic elements // Nature, V. 400, P. 464-468.

58. Hamaguchi M, Matsuyoshi N, Ohnishi Y, GotohB, Takeichi M, Nagai Y. (1993) // p60v-src causes tyrosine phosphorylation and inactivation of the N-cadherin-catenin cell adhesion system//EMBO J., V.12(l), P.307-14.

59. Hannigan GE, Leung-Hagesteijn C, Fitz-Gibbon L, Coppolino MG, Radeva G, Filmus J, Bell JC, Dedhar S. (1996) // Regulation of cell adhesion and anchorage-dependent growth by a new beta 1-integrin-linked protein kinase // Nature. V. 379(6560), P 91-6.

60. Hart IR, Goode NG, Wilson RE. (1989) // Molecular Aspects of the metastatic cascade // Biochym. Biophys. Acta, V.989, P.65-84.

61. Heaney ML, Vera JC, Raines MA, Golde DW. (1995) // Membrane-associated and soluble granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor receptor alpha subunits are independently regulated in HL-60 cells //Proc Natl Acad Sci U S A. V. 92(6), P. 2365-9.

62. Hordijk, P.L., ten Klooster, J.P., van der Kam.rn.en, R.A., Michiels, F., Oo, L.C. (1997) // Inhibition of invasion of epitelial cells by Tiam-l-Rac // Science V.278(5342), P. 1464-6.

63. Hynes RO. (1990) // Fibronectins // Springer Series in Molecular Bilolgy (Rich A., Ed.), Spronger-Verlag, New York.

64. Hynes RO., Yamada KM. (1982) // Fibronectins: multifunctional modular glycoproteins // J. Cell Biol. V.95, P.369-377.

65. InbalB, Cohen O, Polak-Charcon S, Kopolovic J, Vadai E, Eisenbach L, Kimchi A. (1997) // DAP kinase links the control of apoptosis to metastasis // Nature, V.390(6656), P. 180-4.

66. Irby RB, Mao W, Coppola D, Kang J, Loubeau JM, Trudeau W, Karl R, Fujita DJ, Jove R, Yeatman TJ. (1999) // Activating SRC mutation in a subset of advanced human colon cancers // Nat Genet., V.21(2), P. 187-90.

67. Irby RB, Yeatman TJ. (2000) // Role of Src expression and activation in human cancer // Oncogene. V. 19(49), P. 5636-42.

68. Itoh N, Nagata S. (1993) // A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen // J Biol Chem., V.268(15), P. 10932-7.

69. Johnsen M, Lund LR, Romer J, Almholt K, Dano K. (1998) // Cancer invasion and tissue remodeling: common themes in proteolytic matrix degradation // Curr Opin Cell Biol., V.10(5), P.667-71.

70. Johnson J.P. (1991) // Cell adhesion molecules of the immunoglobulin supergene family and their role in malignant transformation and progression to metastatic disease // Cancer Metastasis Rev. V. 10, P. 11-22.

71. Kaiser JF., Auerbach В., Oldenburg M. (1996) // The neural cell adhesion molecule NCAM in multiple myeloma // Leuk. Lymphoma V. 20, P. 389-395.

72. Kami R, Jove R, Levitzki A. (1999) // Inhibition of pp60c-Src reduces Bcl-XL expression and reverses the transformed phenotype of cells overexpressing EGF and HER-2 receptors // Oncogene, V. 18(33), P.4654-62.

73. Katzenellenbogen RA, Baylin SB, Herman JG. (1999) // Hypermethylation of the DAP-kinase CpG island is a common alteration in B-cell malignancies // Blood, V.93(12), P.4347-53.

74. Kavallaris M, Kuo DY, Burkhart CA, Regl DL, Norris MD, Haber M, Horwitz SB. (1997) // Taxol-resistant epithelial ovarian tumors are associated with altered expression of specific beta-tubulin isotypes // J Clin Invest. V. 100(5), P. 1282-93.

75. Kawano Y, Okamoto I., Murakami D., Itoh H., Yoshida M., Ueda S. (2000) II Ras oncoprotein induces CD44 cleavage through phosphoinosisitide 3-OH kinase and the rho family of small proteins // J. Bio.l Chem. V.22, P.:29628-35.

76. Kimchi A. (1998) // DAP genes: novel apoptotic genes isolated by a functional approach to gene cloning//Biochim Biophys Acta., V. 1377(2), P.113-33.

77. Kirszbawn L, Sharpe JA, Murphy B, d'Apice AJ, Classon B, Hudson P, Walker ID. (1989) // Molecular cloning and characterization of the novel, human complement-associated protein,

78. SP-40,40: a link between the complement and reproductive systems // EMBO J. V.8(3), P.711-8.

79. Kmiecik ТЕ, Shalloway D. (1987) // Activation and suppression of pp60c-src transforming ability by mutation of its primary sites of tyrosine phosphorylation // Cell, V.49(l), P.65-73.

80. Knowles MA, Currie GA. (1993) // Genetic alterations in bladder cancer // Lancet, V.342(8880), P. 1184-88.

81. Ко LJ, Prives C. (1996) // p53: puzzle and paradigm // Genes Dev. V. 10(9), P. 1054-72.

82. Koyama T, Nakajima Y, Miura K, Yamazaki M, Shinozaki M, Kumagai T, Sakaniwa M. (1997) // Analysis of extracellular matrix proteins in malignant chicken cell lines // J Vet Med Sci. V.59(5), P.405-8.

83. Kreimer-Erlacher H, Seidl H, Back В, Kerl Д Wolf P. (2001) // High mutation frequency at Ha-ras exons 1-4 in squamous cell carcinomas from PUVA-treated psoriasis patients // Photochem Photobiol., V.74(2), P.323-30.

84. Krueger JS, Keshamouni VG, Atanaskova N, Reddy KB. (2001) //Temporal and quantitative regulation of mitogen-activated protein kinase (МАРК) modulates cell motility and invasion // Oncogene. V.20(31), P.4209-18.

85. Kupferman ME, Fini ME, Muller WJ, Weber R, Cheng Y, Muschel RJ. (2000) // Matrix metalloproteinase 9 promoter activity is induced coincident with invasion during tumor progression // Am J Pathol. V. 157(6), P. 1777-83.

86. Kurisaki A, Kose S, Yoneda Y, Heldin CH, Moustakas A. (2001) // Transforming growth factor-beta induces nuclear import of Smad3 in an importin-betal and Ran-dependent manner//Mol Biol Cell., V.12(4), P. 1079-91.

87. Laird PW, Jaenisch R. (1996) // The role of DNA methylation in cancer genetic and epigenetics // Annu Rev Genet.,V.30, P.441-64.

88. Li H, He С, Zheng J, et Al. (2001) // Mechanism of the activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) in prostate cancer cell lines with different metastatic potential // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. V.81(4), P. 197-200.

89. Lin PH, Shenoy S, Galitski T, Shalloway D. (1995) // Transformation of mouse cells by wild-type mouse c-Src // Oncogene. V. 10(2), P.401-5.

90. Linke SP, Clarkin КС, Di Leonardo A, Tsou A, Wahl GM. (1996) // A reversible, p53-dependent G0/G1 cell cycle arrest induced by ribonucleotide depletion in the absence of detectable DNA damage // Genes Dev. V.10(8), P.934-47.

91. Liu CD, Tilch L, Kwan D, McFadden DW. (2002) // Vascular endothelial growth factor is increased in ascites from metastatic pancreatic cancer // J Surg Res. V. 102(1), P.31-4.

92. Liu X, Marengere LE, Koch CA, Pawson T. (1993) // The v-Src SH3 domain binds phosphatidylinositol З'-kinase // Mol Cell Biol., V.13(9), P.5225-32.

93. Lombard, D.P., Geralds J., Foley J.F., Chiao C., Lamb P. W., Barrett J.C. (1999) // Loss of KAI1 expression in the progression of colorectal cancer // Cancer Res., V. 59(22), P.4724-31.

94. Long L., Rubin R., Brodt P. (1998) // Enhanced invasion and liver colonization by lung carcinoma cells overexpressing the type 1 insulin-like growth factor receptor //. Exp Cell Res.V. 238(1), P. 116-21.

95. Lounsbury KM, Richards SA, Carey KL, Macara IG. (1996) // Mutations within the Ran/TC4 GTPase. Effects on regulatory factor interactions and subcellular localization.// J Biol Chem. V. 271(51), P.32834-41.

96. Lukashev, M.E., and Werb, Z. (1998) // ECM signalling: orchestrating cell behaviour and misbehaviour // Trends Cell Biol. V. 8, P.437-441.

97. Luttrell DK, Lee A, Lansing TJ, Crosby RM, Jung KD, Willard D, Luther M, Rodriguez M, Berman J, Gilmer TM. (1994) // Involvement of pp60c-src with two major signaling pathways in human breast cancer // Proc Natl Acad Sci USA., V.91(l), P.83-7.

98. Ma X, Zhang L, Ma H. (2001) // Association of vascular endothelial growth factor expression with angiogenesis and tumor cell proliferation in human lung cancer // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. V.40(l), P.32-5.

99. Maa MC, Leu TH, McCarley DJ, Schatzman RC, Parsons SJ. (1995) // Potentiation of epidermal growth factor receptor-mediated oncogenesis by c-Src: implications for the etiology of multiple human cancers //Proc Natl Acad Sci USA., V.92(15), P.6981-5.

100. MacGrogan D, Bookstein R. (1997) // Tumour suppressor genes in prostate cancer// Semin Cancer Biol. V. 8, P. 11-9.

101. Mao W, Irby R, Coppola D, Fu L, WlochM, Turner J, Yu Д Garcia R, Jove R, Yeatman TJ.1997) // Activation of c-Src by receptor tyrosine kinases in human colon cancer cells with high metastatic potential // Oncogene. V. 15(25), P.3083-90.

102. Masaki T, Okada M, Tokuda M, Shiratori Y, Hatase 0, Shirai M, Nishioka M, Omata M. (1999) // Reduced C-terminal Src kinase (Csk) activities in hepatocellular carcinoma // Hepatology, V.29(2), P.379-84.

103. Malunis MJ, Coutavas E, Blobel G. (1996) // A novel ubiquitin-like modification modulates the partitioning of the Ran-GTPase-activating protein RanGAPl between the cytosol and the nuclear pore complex // J Cell Biol.V. 135, P. 1457-70.

104. McKenna WG, Weiss MC, Endlich B, Ling CC, Bakanauskas VJ, Kelsten ML, Muschel RJ. (1990) // The role of the H-ras oncogene in radiation resistance and metastasis // Int J Radiat Oncol Biol Phys.,V.18(4), P.849-59.

105. McLaughlin AP, De Vries GW. (2001) // Role of PLCgamma and Ca(2+) in VEGF- and FGF-induced choroidal endothelial cell proliferation // Am J Physiol Cell Physiol.V. 281(5), P.C1448-56.

106. Milano J Jr, Strciyer DS. (1998) // Effects of overexpression of Ran/TC4 mammalian cells in vitro //Exp Cell Res. V. 239(1), P.31-9.

107. Mishima K, Yamada E, Masui K, Shimokawara T, Такауата K, Sugimura M, Ichijima K.1998) // Overexpression of the ERK/MAP kinases in oral squamous cell carcinoma // Mod Pathol. V. 11(9), P.886-91.

108. Mizenina 0, Yanushevich Y, Musatkina E, Rodina A, Camonis J, Tavitian A, Tatosyan A. (1998) //C-terminal end of v-src protein interacts with peptide coded by gadd7/adaptl5-like RNA in two-hybrid system // FEBS Lett. V.4220), P.79-84.

109. Moore JD. (2001) // The Ran-GTPase and cell-cycle control //. Bioessays. V.23(l), P.77-85.

110. Munshi N, Groopman JE, Gill PS, Ganju RK. (2000) // c-Src mediates mitogenic signals and associates with cytoskeletal proteins upon vascular endothelial growth factor stimulation in Kaposi's sarcoma cells// J Immunol., V. 164(3), P. 1169-74.

111. Murphy C, Bacon AW, Bondi MW, Salmon DP. (1998) // Apolipoprotein E status is associated with odor identification deficits in nondemented older persons // Ann N Y Acad Sci. V.30, P.744-50.

112. Nakamoto M, Teramoto H, Matsumoto S, Igishi T, Shimizu E. (2001) // K-ras and rho A mutations in malignant pleural effusion // Int J Oncol., V.19(5), P.971-6.

113. Nicolson G.L. (1987) // Tumor cell instability, divercification and progression to the metastatic phenotype: from oncogene to oncofetal expression // Cancer Res., V. 47: P. 14731487.

114. Nitta M, Okamura Д Aizawa S, Yamaizumi M. (1997) // Heat shock induces transient p53-dependent cell cycle arrest at Gl/S // Oncogene.V. 15(5), P.561-8.

115. Ohnishi Y, Sakamoto T, Fujii H, KimuraF, MurataJ, TazawaK, Fujimaki M, Sato Y, Kondo M, Une Y, Uchino J, Saiki I. (1997) // Characterization of a liver metastatic variant of murine colon 26 carcinoma cells // Tumour Biol., V. 18, P. 113-22.

116. Olopade OI, Adeyanju MO, Safa AR (1997) // Overexpression of BCL-x protein in primary breast cancer is assotiated with high tumor grade and nodal metastases // Cancer J Sci Am., V.3(4), P.230-7.

117. Oren M. (1999) // Regulation of the p53 tumor suppressor protein // I Biol Chem. Dec V.274(51), P.36031-4.

118. Osada S, Osada K, Carr BI. (2001) // Tumor Cell Growth Inhibition and Extracellular Signal-regulated Kinase (ERK) Phosphorylation by Novel К Vitamins // J Mol Biol. V.314(4), P.765-772.

119. Ottenhoff-Kalff AE, Rijksen G, van Beurden EA, Hennipman A, Michels AA, Staal GE. (1992) // Characterization of protein tyrosine kinases from human breast cancer: involvement of the c-src oncogene product // Cancer Res. V.52(17), P.4773-8.

120. Pan G, O'Rourke K, Chinnaiyan AM, Gentz R, Ebner R, Ni J, Dixit VM. (1997) // The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL // Science, V.276(5309), P. 111-3.

121. Parker C., Lakshmi M.S., Piura В., Sherbet G.V. (1994) //Metastasis-assotiated mtsl gene expression correlates with increased p53 detection in the В16 murine melanoma DNA//Cell Biol., V. 13(4), P.343-51.

122. Postiglione L, Montagnani S, Riccio A, Ladogana P, Salzano S, Vallefuoco L, Rossi G. (1998) // Expression of GM-CSF receptor and "in vitro" effects of GM-CSF on human fibroblasts //. Life Sci.; V. 63(5)., P.327-36.

123. Pozatti R, McCormick M, Thompson MA, Khoury G. (1988) // The El A Gene of Adenovirus type 2 reduces the metastatic potential of /'as-transformed rat embrio cells // Mol. Cell Biol. V.8/7, P.2984-2988.

124. Price DJ, Miralem T, Jiang S, Steinberg R, Avraham H. (2001) // Role of vascular endothelial growth factor in the stimulation of cellular invasion and signaling of breast cancer cells // Cell Growth Differ. V.12(3), P. 129-35.

125. Ramos DM., Berston ED., Kramer RH. (1990) // Analysis of integrin for laminin and type IV collagen on metastatic B16 melanoma cells // Cancer Res. V.50, P.728-734.

126. Rauth S, Kichina J, Green A, Bratescu L, Das Gupta TK. (1994) // Establishment of a human melanoma cell line lacking p53 expression and spontaneously metastasizing in nude mice // Anticancer Res.,V.14(6B), P.2457-63.

127. Raveh T, Droguett G, Horwitz MS, DePinho RA, Kimchi A. (2001) // DAP kinase activates a pl9ARP/p53-mediated apoptotic checkpoint to suppress oncogenic transformation // Nat Cell Biol., V.3(l), P. 1-7.

128. Raxworthy MJ, Shaw JR, Marriott MS. (1986) //An alteration in tubulin expression detected in SV40 transformed 3T3 cells // Cell Biol Int Rep. V.10(7), P.555-63.

129. Renan, MJ. (1993) // How many mutations are required for tumorigenesis Implication from human cancer data. //Mol. Carcinogenesis, V.7., P. 139-146.

130. Roemer K. (1999) // Mutant p53: gain-of-function oncoproteins and wild-type p53 inactivators //. Biol Chem. V.380, P.879-87.

131. Rommel C, Hafen E. (1998) // Ras—a versatile cellular switch // Curr Opin Genet Dev. V.8(4), P.412-8.

132. Rosengard AM.,.Krutch HC, Shear A., Biggs JR. Barker E., Margules IMK., King CR.,.Liotta LA, Steeg PS. (1989) // Reduced Reduced nm23/Awd protein in tumour metastasis and aberrant drosophila development // NatureV.342, P. 177-180.

133. Roussel RR, Brodeur SR, Shalloway D, Lauda.no AP. (1991) // Selective binding of activated pp60c-src by an immobilized synthetic phosphopeptide modeled on the carboxyl terminus of pp60c-src // Proc Natl Acad Sci U S A., V.88(23), P. 10696-700.

134. Roy S, Ruest PJ, Hanks SK. (2002) // FAK regulates tyrosine phosphorylation of CAS, paxillin, and PYK2 in cells expressing v-Src, but is not a critical determinant of v-Src transformation //J Cell Biochem. V.84(2), P.377-88.

135. Sanchez-Cespedes M, Esteller M, Wu L, Nawroz-Danish Д Yoo GH, Koch WM, Jen J, Herman JG, Sidransky D. (2000) // Gene promoter hypermethylation in tumors and serum of head and neck cancer patients // Cancer Res., V.60(4), P.892-5.

136. Sato K, KimotoM, KakumotoM, Horiuchi D, Iwasaki T, Tokmakov AA, Fukami Y. (2000) // Adaptor protein She undergoes translocation and mediates up-regulation of the tyrosine kinase c-Src in EGF-stimulated A431 cells // Genes Cells. V.5(9):749-64.

137. Scandurro AB, Weldon CW, Figueroa YG, Alam J, Beckman BS. (2001) // Gene microarray analysis reveals a novel hypoxia signal transduction pathway in human hepatocellular carcinoma cells // Int J Oncol. Jul;19(l): 129-35.

138. Schmitt CA, McCurrach ME, de Stanchina. E, Wallace-Brodeur RR, Lowe SW. (1999) // INK4a/ARF mutations accelerate lymphomagenesis and promote chemoresistance by disabling p53 // Genes Dev., V. 13(20), P.2670-7.

139. Sharpless NE, DePinho RA. (1999) // The INIC4A/ARF locus and its two gene products // Curr Opin Genet Dev., V.9(l), P.22-30.

140. Sherbet S.V., Lakshmi M.S. (1998) // S100A4 (MTS1) calcium binding protein in cancer growth, invasion and metastasis // Anticancer Res., V. 18(4A), P.2415-21.

141. Sherman L, Sleeman J, Herrlich P, Ponta H. (1994) // Hyaluronate receptors: key players in growth, differentiation, migration and tumor progression // Curr Opin. Cell. Biol. V.5, P.726-33.

142. Sherr CJ, Weber JD. (2000) // The ARF/p53 pathway // Curr Opin Genet Dev., V.10(l), P.94-9.

143. Shimakage M, Kawahara K, Kikkawa N, Sasagawa 7. Yutsudo M, Inoue H. (2000) // Down-regulation of drs mRNA in human colon adenocarcinomas // Int J Cancer. V.87(l), P.5-11.

144. Shtivelman EA. (1997) //A link between metastasis and resistance to apoptosis of variant small cell lung carcinoma // Oncogene, V. 14(18), P.2167-73.

145. Sicheri F, Kuriyan J. (1997) // Structures of Src-family tyrosine kinases // Curr Opin Struct Biol., V.7(6), P.777-85.

146. Silkensen JR, Skubitz AP, Skubitz KM, Rosenberg ME. (1999) // Identification of clusterin sequences mediating renal tubular cell interactions // J Pept Res. V. 54(5), P.449-57.

147. Stetler-Stevenson WG. (1999) // Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a moving target for therapeutic intervention // J Clin Invest., V.103(9), P. 1237-41.

148. Su ZZ, Austin VN, Zimmer SG, Fisher PB.Liotta LA., (1988) 11 H-ras p21 and the metastatic phenotype // J Natl Cancer Inst., V.80(7), P.468-9.

149. Svee K., White J., Vaillant P., Jessurun J., Roongta 11., Krumwiede M, Johnson /)., Henke C. (1996) // Acute lung injury fibroblast migration and invasion of a fibrin matrix is mediated by CD44 // Genes Dev. V.13, P.35-48.

150. Takahashi K., Eto H., Tanabe K.K. (1999) // Involvement of CD44 in matrix metalloproteinase-2 regulation in human melanoma cells // Int. J. Cancer V.80, P.387-395.

151. Takeda K., Hatakeyama K., Tsuchia Y, Rikiishi H., Kumagai K. (1991) // A correlation between GM-CSF gene expression and metastases in murine tumors.// Int. J. Cancer: V. 47, P. 413-420.

152. Tanaka A, Fujita DJ. (1986) // Expression of a molecularly cloned human c-src oncogene by using a replication-competent retroviral vector // Mol Cell Biol., V.6(l 1), P.3900-9.

153. Tartaglia LA, Ayres TM, Wong GH, GoeddelDV. (1993) // A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death // Cell, V.74(5), P.845-53.

154. Thomas L., Byers HR., Vink J., Stamenkovic I. (1992) // CD44H regulates tumor cell migration on hyaluronate-coated substrate // J.Cell. Biol. V.118, P.971-977.

155. Ticin G, Huang Y, Rommelaere H, Vandekerckhove J, Ampe C, Cowan NJ. (1996) // Pathway leading to correctly folded beta-tubulin // Cell. V.86(2), P.287-96.

156. Tian G, LeM'is SA, Feierbach B, Stearns T, Rommelaere H, Ampe C, Cowan NJ. (1997) // Tubulin subunits exist in an activated conformational state generated and maintained by protein cofactors //J Cell Biol. V. 138(4), P.821-32.

157. Tokumitsu Y, Nakano S, Ueno H, Niho Y. (2000) // Suppression of malignant growth potentials of v-Src-transformed human gallbladder epithelial cells by adenovirus-mediated dominant negative H-Ras // J Cell Physiol., V. 183(2), P.221-7.

158. Turner CE. (2000) // Paxillin interactions // J Cell Sci. V.23, P.4139-40.

159. Vahery A., Keski-Oja J., Vartio T. (1989) // in Fibronectin // (Mosher DF., Ed.), Academic Press, San Diego, CA, P.255-270.

160. Varner, J.A., Cheresh, D.A. (1996) // Integrins and cancer // Curr. Opin. Cell. Biol. V. 8, P. 724-730.

161. Vousden KH, Woude GF. (2000) // The ins and outs of p53 // Nat Cell Biol., V. 2(10), P. 17880.

162. Wary KK, Mainiero F, Isakoff SJ, Marcantonio EE, Giancotti FG. (1996) // The adaptor protein She couples a class of integrins to the control of cell cycle progression // Cell. V.87(4), P.733-43.

163. Wary KK, Mariotti A, Zurzolo C, Giancotti FG. (1998) // A requirement for caveolin-1 and associated kinase Fyn in integrin signaling and anchorage-dependent cell growth // Cell. V.94(5), P.625-34.

164. Webb CP, Taylor GA, Jeffers M, Fiscella M. (1998) // Evidence for a role of Met-HGF/SF during Ras-mediated tumorogenesis/metastasis I! Oncogene V. 22, P. 2019-25.

165. Webb CP, Van Aelst L, Wigler MH, Woude GF. (1998) // Signaling pathways in Ras-mediated tumorigenicity and metastasis // Proc Natl Acad Sci USA. V.95(15), P.8773-8.

166. Weimar IS, de Jong D, Muller EJ, Nakamura T. (1997) // Hepatocyte growth factor/scatter promotes adhesion of limphoma cells to extracellular matrix molecules via alpha 4 betal and alpha 5 betal integrins // Blood V. 89(3), P. 990-1000.

167. Werb Z. (1997) // ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology // Cell, V.91(4), P.439-42.

168. Werbajh SE, Urtreger AJ, Puricelli LI, de Lustig ES, Bal de Kier Joffe E, Kornblihtt AR. (1998) // Downregulation of fibronectin transcription in highly metastatic adenocarcinoma cells//FEBS Lett., V.440(3), P.277-81.

169. Williams NG, Roberts TM. (1994) // Signal transduction pathways involving the Raf proto-oncogene // Cancer Metastasis Rev., V.13(l), P.105-16.

170. WurfelJ., RoselM., Setter S., Claas C., HerlevseM., WethR., Zolle M. (1999) // Metastasis-assotiation of the rat ortholog of the human epithelial glycoprotein antigen EGF314 // Oncogene V. 18(14), P.2323-34.

171. Xu W, Doshi A, Lei M, Eck MJ, Harrison SC. (1999) // Crystal structures of c-Src reveal features of its autoinhibitory mechanism// Mol Cell., V.3(5), P.629-38.

172. Xu W, Harrison SC, Eck MJ. (1997) I! Three-dimensional structure of the tyrosine kinase c-Src //Nature, V.385(6617), P.595-602.

173. Yu CL, Meyer DJ, Campbell GS, Lamer AC, Carter-Su C, Schwartz J, Jove R. (1995) // Enhanced DNA-binding activity of a Stat3-related protein in cells transformed by the Src oncoprotein // Science, V.269(5220), P.81-3.

174. Yu, Q., Stamenkovic, I. (1999) // Localization of matrix metalloproteinase 9 to the cell surface provides a mechanism for CD44-mediated tumor invasion // Genes Dev. V.13, P.35-48.

175. Zellweger T, Miyake H, July LV, Akbari M, Kiyama S, Gleave ME. (2001) // Chemosensitization of human renal cell cancer using antisense oligonucleotides targeting the antiapoptotic gene clusterin//Neoplasia. V.3(4), P.360-7.

176. Zindy F, Eischen CM, Randle DH, Kamijo T, Cleveland JL, Sherr С J, Roussel MF. (1998) // Мус signaling via the ARF tumor suppressor regulates p53-dependent apoptosis and immortalization // Genes Dev., V.12(15), P.2424-33.