Анализ ассоциации полиморфизма генов "сосудистой системы" и "эндотелиальной дисфункции" с развитием преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Демин, Григорий Сергеевич

• Демин, Григорий Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Демин, Григорий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез преэклампсии.

1.2. Классификация преэклампсии.

1.3. Формирование представлений о генетической природе преэклампсии.

1.4. Генетические факторы, связанные с развитием преэклампсии.

1.4.1. Гены главного комплекса гистосовместимости (HLA).

1.4.2. Гены детоксикации ксенобиотиков (метаболизма).

1.4.3. Гены системы свертывания крови.

1.4.4. Гены, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления.

1.4.4.1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая и кининоген-калликреиновая системы.

1.4.4.2. Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

1.4.4.3. Ген ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

1.4.4.3.1. Функции и локализация ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

1.4.4.3.2. Структура и полиморфизм гена А СЕ.

1.4.4.4. Ген ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI1).

1.4.4.4.1. Роль ингибитора активатора плазминогена (ИТАП-1) при различных заболеваниях.

1.4.4.4.2. Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (РА11).Ъ?>

1.4.5. Гены «эндотелиальной дисфункции».

1.4.5.1. Гены NO-синтетаз (NOS).

1.4.5.1.1. NO-синтетазы и роль оксида азота (NO) в организме.

1.4.5.1.2. Полиморфизм гена нейрональной NO-синтетазы (NOS1).

1.4.5.1.3. Полиморфизм гена индудибельной NO-синтетазы (NOS2).

1.4.5.1.4. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3).

1.4.5.2. Гены цитокинов и ростовых факторов.

1.4.5.2.1. Роль фактора некроза опухолей альфа (TNF-a) в организме.

1.4.5.2.2. Полиморфизм гена TNF-a.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Обследуемые группы.

2.2. Реактивы, ферменты и биопрепараты.

2.3. Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови.

2.4. Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ).

2.4.1. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2.4.2. Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции.

2.4.3. Электрофорез и визуализация результатов.

2.5. Математические методы анализа.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Разработка системы молекулярных маркеров для определения риска развития преэклампсии.

3.1.1. Выбор молекулярных маркеров преэклампсии.

3.1.2. Выбор нуклеотидных последовательностей, длин ПЦР продуктов, эндонуклеаз рестрикций и последовательностей праймеров.

3.1.3. Оптимизация условий ПЦР и электрофоретического разделения ПЦР-продуктов.

3.2. Клиническая характеристика исследуемых групп и подгрупп пациентов

3.2.1. Сравнительный анализ клинических параметров у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из СевероЗападного региона России.

3.2.2. Сравнительный анализ клинических параметров у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из СевероЗападного региона Греции.

3.3. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов в популяционных выборках из Северо-Западного региона России и СевероЗападного региона Греции.

3.3.1. Анализ соответствия распределений закону Харди-Вайнберга.

3.3.2. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов между контрольными группами из Северо-Западного региона России и Северо-Западного региона Греции.:.

3.3.3. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов между группами больных с преэклампсией из Северо-Западного региона России и Северо-Западного региона Греции.

3.4. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контрольной группе в* популяционной выборке из Северо-Западного региона России.

3.4.1. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «сосудистой системы».:.

3.4.2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «эндотелиальной дисфункции».

3.4.3. Анализ сочетаний генотипов по генам «эндотелиальной дисфункции» и «сосудистой системы» у больных с преэклампсией и в контрольной группе

3.4.3.1. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» и «протективных» генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контроле.

3.4.3.2. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» и «протективных» генотипов исследуемых генов в подгруппах больных с преэклампсией и в контроле.

3.5. Анализ ассоциации клинических параметров и генотипов по исследуемым генам у больных из Северо-западного региона России.

3.6. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из Северо-Западного региона Греции.

3.6.1. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «сосудистой системы».

3.6.2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «эндотелиальной дисфункции».

3.6.3. Анализ сочетаний генотипов по генам «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из Северо-Западного региона Греции. 130.

3.6.3.1. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контроле.

3.6.3.2. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов исследуемых генов в подгруппах больных с преэклампсией и в контроле. 130 3.7. Анализ ассоциации клинических параметров и генотипов по исследуемым генам у больных из Северо-западного региона Греции.

4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ ассоциации полиморфизма генов "сосудистой системы" и "эндотелиальной дисфункции" с развитием преэклампсии»

Актуальность проблемы. Исследование преэклампсии или гестоза является одной из наиболее актуальных задач современного акушерства. Преэклампсия занимает лидирующие позиции в патологии беременности. В настоящее время ее частота колеблется от 7% до 22% (Кулаков, Мурашко, 1998, Pipkin, 1999, Клинические., 2005). В структуре причин материнской смертности в Российской Федерации преэклампсия, стабильно занимая 3-е. место, составляет от 11,8% до 14,8% и остается основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных (Савельева и др., 1992, Зильбер и др., 1997, Сидорова, Калюжина, 1998). По данным ВОЗ, у каждого пятого ребенка, родившегося от матери с преэклампсией, в той или иной степени нарушено'физическое и психоэмоциональное развитие, значительно, выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте (Bussolino et al., 1980, Duley et al., 2004).

Причины развития преэклампсии зависят от многих факторов и до, конца не изучены. Несмотря на многочисленные исследования, во всем мире до сих пор нет единого мнения о причинах возникновения преэклампсии. Несомненно, что заболевание непосредственно связано с беременностью, так как прекращение последней всегда способствует выздоровлению (Клинические., 2005). Существует несколько взаимодополняющих гипотез развития преэклампсии, к ним относятся неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая и генетическая теории (Абрамченко и др., 1995, Зильбер и др., 1997, Серов и др., 1997, Клинические., 2005, Chappell, Morgan, 2006). Наиболее обоснованной считается роль дисфункции-эндотелиальных клеток в генезе преэклампсии (Клинические., 2005, Chappell, Morgan, 2006).

Согласно данным исследований последних лет, генетическая компонента заболевания может составлять до 50% всех факторов, влияющих на развитие преэклампсии (Cnattingius et al., 2004).

Поиск молекулярных маркеров, ассоциированных с развитием преэклампсии - важнейшая задача для понимания патогенеза, лечения и профилактики заболевания. Однако необходимо отметить, что результаты, полученные разными исследователями при изучении генетической предрасположенности к преэклампсии, зачастую противоречивы. Кроме того, пока еще не разработан системный подход при исследовании данной патологии. Принимая во внимание приоритетность эндотелиальной дисфункции в генезе преэклампсии, значение артериального давления как основного диагностического признака заболевания и данные предыдущих исследований по генетике данной патологии, мы предположили, что именно существование полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» во многом сможет объяснить, очевидные индивидуальные различия в отношении происхождения и течения заболевания.

Таким образом, выявление взаимосвязи *между дисфункцией эндотелия, полиморфизмом генов, ответственных за его функционирование, у больных с преэклампсии поможет приблизить к пониманию роли генетического полиморфизма в патогенезе заболевания.

Цель и задачи исследования. Оценить роль полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» в развитии преэклампсии в двух этнически различающихся популяциях. Достижение этой цели предусматривало решение следующих задач:

1. Разработать систему молекулярных маркеров для анализа полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции».

2. С использованием разработанной системы определить частоты аллельных вариантов генов «сосудистой системы» - АСЕ (I/O) и РАН (4G/5G) и «эндотелиальной дисфункции» - NOS1 (AAT)n, NOS2 (CCTTT)n, NOS3 (894G>T и 4а/4Ь) и TNF-a (-308G>A и -238G>A) у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционных выборках из Северо-Западного региона России и Северо-Западного региона Греции.

3. Провести сравнительный анализ частот аллельных вариантов генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» в контрольных группах из России и Греции и группах больных с преэклампсией из двух стран и изучить ассоциацию проанализированных молекулярных маркеров со степенью тяжести заболевания, а также с клиническими и биохимическими параметрами у больных с преэклампсией в двух разных популяциях (Россия и Греция).

4. Определить вклад генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» в развитие преэклампсии с учетом межпопуляционных различий.

5. На-основе полученных данных разработать молекулярно-биологическую модель развития преэклампсии при^ наличии- молекулярных маркеров риска заболевания.

Научная новизна работы. Впервые изучены особенности аллельного полиморфизма генов «сосудистой системы» - АСЕ (I/D) и PAI1 (4G/5G) и «эндотелиальной дисфункции» - NOS1 (AAT)n, NOS2 (CCTTT)n, NOS3 (894G>T и 4а/4Ь) и TNF-a (-308G>A и -238G>A) при преэклампсии в популяциях России и Греции, а также проанализирована ассоциация аллельных вариантов изученных генов с тяжестью течения заболевания. Разработаны новые варианты идентификации полиморфных аллелей ряда генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции». Впервые показаны достоверные отличия, как между контрольными группами, так и между группами больных с преэклампсией из России и Греции по частотам аллельных вариантов ряда изученных генов. Впервые выявлены ассоциации между развитием преэклампсии, степенью тяжести заболевания и полиморфизмом генов NOS1 и NOS3 у больных с преэклампсией из СевероЗападного региона России. Впервые показана ассоциация развития преэклампсии, степени тяжести заболевания и полиморфизма генов NOS1, NOS2, NOS3 и TNF-a у больных с преэклампсией из Северо-Западного региона Греции. Впервые показан синергический (аддитивный) эффект различных сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов по генам «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» при развитии и прогрессировании преэклампсии в популяционных выборках из России и Греции. Впервые продемонстрирована ассоциация некоторых аллельных вариантов генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с изменчивостью клинически значимых признаков у больных с преэклампсией. Впервые предложена молекулярно-биологическая модель развития преэклампсии при наличии молекулярных маркеров риска заболевания. Практическая значимость. Анализ аллельного полиморфизма генов «сосудистой системы» - АСЕ (I/D) и РАН (4G/5G) и «эндотелиальной дисфункции» -NOS1 (AAT)n, NOS2 (ССТТТ)П, NOS3 (894G>T и 4а/4Ь) и TNF-а (-308G>A и -238G>A) можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития преэклампсии с учетом межпопуляционных различий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработана система идентификации молекулярных маркеров риска развития преэклампсии.

2. Контрольные группы и группы больных с преэклампсией из России и Греции отличаются по частотам аллелей и генотипов по генам «эндотелиальной дисфункции» (гены NOS1, NOS2, NOS3 и TNF-a).

3. Генотипы NOS1 10/15 и NOS3 4а/4Ь, а также сочетание определенных генотипов по генам «эндотелиальной дисфункции» (NOS1 15/- + NOS3 4а/-) ассоциированы с развитием преэклампсии в популяции Северо-западного региона России.

4. Носительство сочетанного генотипа NOS3 4b/4b + PAI1 4G/- увеличивает риск развития преэклампсии в популяции Северо-западного региона Греции.

5. Выявлена ассоциация определенных сочетаний генотипов по генам «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием легкой и тяжелой форм преэклампсии в популяциях из России и Греции.

6. Выявленная* ассоциация «функционально неблагоприятных» генотипов по генам1 «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с преэклампсией подтверждает роль данных метаболических систем (сосудистой и эндотелия) в развитии заболевания:

7. Аллельные варианты генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» ассоциированы с рядом клинических и биохимических параметров у больных с преэклампсией.

8. Предложена молекулярно-биологическая модель развития* преэклампсии. при наличии молекулярных маркеров риска заболевания.

Апробация работы. Результаты работы, были представлены на 12-й и 13-й^ международных междисциплинарных конференциях молодых ученых (Санкт-Петербург, 200 Г, 2006), конференции^ «Молодые биологи Санкт-Петербурга - 300-летию города» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской конференции Научно-образовательных центров (Казань, 2004), ПГ Международной anti-ageing конференции «Медицина долголетия и качества жизни» (Москва, 2007), 3-й ежегодной встрече Международного общества по фармакогеномике в- 2004 году (Санторини, Греция), на Европейском конгрессе по генетике человека.в 2005 году (Прага, Чехия). Диссертация апробирована на научных 'семинарах Лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека ГУ научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта и Лаборатории репродуктивной генетики человека Университета г. Иоаннина (Греция).

Работа была подержана грантами Администрации Санкт-Петербурга (М02-2.6Д-726, М03-2.6Д-233, М05-2.6К-435), РФФИ (05-04-58595-з), CRDF (ST-012-0), INTAS (05-109-5066).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 259 источников, из них 216 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 51 рисунком, содержит 3 приложения.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Демин, Григорий Сергеевич

выводы

1. Разработана система идентификации ряда молекулярных маркеров преэклампсии.

2. Контрольные группы и группы больных с преэклампсией из России и Греции отличаются по частотам аллелей и генотипов по генам NOSl, NOS2, NOS3 и TNF-a (гены «эндотелиальной дисфункции»).

3. Наличие генотипов NOS1 10/15 и NOS3 4а/4Ь и сочетанного генотипа NOS1 15/- + NOS3 4а/- по генам «эндотелиальной дисфункции» увеличивает риск развития преэклампсии в популяции Северо-западного региона России, а носительство сочетанного генотипа'NOS3 4b/4b + РАИ 4G/— в популяции Северо-западного региона Греции.

4. В популяциях из России и Греции развитие легкой и тяжелой форм преэклампсии ассоциировано с носительством различных специфических молекулярных маркеров.

5. Развитие преэклампсии) ассоциировано с дисбалансом в одних и тех же системах генов («сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции»), но при этом молекулярные маркеры заболевания в разных странах различные.

6. Аллельные варианты генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» ассоциированы с некоторыми патогенетически значимыми клиническими и биохимическими параметрами у больных с преэклампсией.

7. Разработана молекулярно-биологическая модель развития преэклампсии при наличии определенных молекулярных маркеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Демин, Григорий Сергеевич, 2008 год

1. Абрамченко В.В., Костюшов Е.В., Щербина JI.A. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. СПб: Logos, 1995.

2. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. М.: Медицина, 1989. -656 с.

3. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. Физиология системы гемостаза. -М.: 1995.-243 с.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. -459с.

5. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 1. -С.15-21.

6. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991.

7. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин.мед. 1997. - Т. 75, №4. - С.18-21.

8. Зильбер А.П., Шифман Е.М., Павлов А.Г. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики. Петрозаводск: 1997. 52 с.

9. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 512 с.

10. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза//Акушерство и гинекология. 1998. -Т. 5.-С. 3-6.

11. Мельников В.А., Купаев И.А., Липатов И.С. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью // Акушерство и гинекология. 1992. - Т. 3. - С. 19.

12. Нагнибеда А.Н., Павлова Л.П. Неотложные состояния в акушерстве и гинекологии на догоспитальном этапе. СПб: Специальная литература, 1998.-76 с.

13. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити, 1996. - 345 с.

14. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений / Курс лекций. Новосибирск: 2003. - 203 с.

15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2003. -312 с.

16. Савельева Г.М., Шалина Р1И., Дживелегова Г.Д. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов // Акушерство и гинекология. -1992.-Т. 3.-С. 14-17.

17. Серов В.Н. Гестоз современная лечебная тактика // Русский Медицинский Журнал. - 2005. - Т. 13, №1. - С. 2-6.

18. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: ООО "Медицинское информационное' агентство", 1997. - 424 с.

19. Сидорова И.С., Калюжина JI.C. Профилактика гестоза антиагрегантами и антиоксидантами у беременных с артериальной гипертензией // Акушерство и гинекология. 1998. - Т. 5. - С. 55-59.

20. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. М.: Медицина, 1986. - 336 с.

21. Худолей B.Bi Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб: НИИ Химии СПбГУ, 1999. - 419 с.

22. Шарабчиев Ю.Т., Дудина Т.В. Показатели здоровья в цифрах и фактах: Справочник. Минск: Книжный Дом, 2004. - 320 с.

23. Akomolafe A., Lunetta K.L., Erlicb P.M., Cupples L.A., Baldwin C.T., Huyck M., Green R.C., Farrer L.A. Genetic association between-endothelial nitric oxide synthase and Alzheimer disease // Clin Genet. 2006. - Vol. 70, N. l.-P. 49-56.

24. Alexander B.T., Miller M.T., Kassab S., Novak J., Reckelhoff J.F., Kruckeberg W.C., Granger J.P. Differential expression of renal nitric oxide synthase isoforms during pregnancy in rats // Hypertension. 1999. - Vol. 33, N. 1, Pt 2. - P. 435-439.

25. Alfirevic Z., Mousa H.A., Martlew V., Briscoe L., Perez-Casal M., Toh C.H. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications // Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 97, N. 5, Pt 1. - P. 753-759.

26. Ali M., Khoo S.K., Turner S., Stick S., Le Souef P., Franklin P. NOS1 polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr Allergy Immunol. 2003. - Vol. 14, N. 4. - P. 261265.

27. Aoki Т., Hirota Т., Tamari M., Ichikawa К., Takeda К., Arinami Т., Shibasaki M., Noguchi E. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis // J Hum Genet. 2006. - Vol. 51, N. 8. - P.677-685.

28. Arbogast B.W., Leeper S.C., Merrick R.D., Olive K.E., Taylor R.N. Which plasma factors bring about disturbance of endothelial function in preeclampsia? // Lancet. 1994. - Vol. 343, N. 8893. - P. 340-341.

29. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T., Bjornsson H., Walker J.J., Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population // Br J Obstet Gynaecol. 1990. - Vol. 97, N. 9. - P. 762-769.

30. Austgulen R., Espevik Т., Mecsei R., Scott H. Expression of receptors for tumor necrosis factor in human placenta at term // Acta Obstet Gynecol Scand. 1992. - Vol. 71, N. 6. - P. 417-424.

31. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function // Am J Kidney Dis. 1994. - Vol. 24, N. 1. - P. 112-129.

32. Balding J., Kane D., Livingstone W., Mynett-Johnson L., Bresnihan В., Smith O., FitzGerald O. Cytokine gene polymorphisms: association with psoriatic arthritis susceptibility and severity // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48, N. 5. -P. 1408-1413.

33. Bao S., Rai J., Schreiber J. Expression of nitric oxide synthase isoforms in human pregnant myometrium at term // J Soc Gynecol Investig. 2002. - Vol. 9,N. 6.-P. 351-356.

34. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334, N. 26. -P. 1717-1725.

35. Bell J. ACE in the hole // Hum Mol Genet. 1992. - Vol. 1, N. 3. - P. 147148.

36. Benedetto C., Marozio L., Salton L., Maula V., Chieppa G., Massobrio M. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and' HELLP syndrome // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002. - Vol. 81, N. 12. - P. 10951100.

37. Bolis P.F., Martinetti Bianchi M., La Fianza A., Franchi M., Cuccia Belvedere M. Immunogenetic aspects of preeclampsia // Biol Res Pregnancy Perinatol. 1987. - Vol. 8, N. 1, 1st Half. - P. 42-45.

38. Buckova D., Izakovicova Holla L., Vacha J. Polymorphism 4G/5G in the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated allergic diseases and asthma in the Czech population // Allergy. -2002. Vol. 57, N. 5. - P. 446-448.

39. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. 1990. - Vol. 275, N. 1-2. - P. 8790.

40. Bussolino F., Benedetto C., Massobrio M., Camussi G. Maternal vascular prostacyclin activity in pre-eclampsia // Lancet. 1980. - Vol. 2, N. 8196. -P.702.

41. Cabrera C., Bohr D. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure //Biochem Biophys Res Commun. 1995. - Vol. 206, N. 1. - P. 7781.t

42. Chappell S., Morgan L. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clin Sci (Lond). 2006. - Vol. 110, N. 4. - P. 443-458.

43. Charbit M., Blazy I., Gogusev J., Pouzet В., Brocart D., Sachs C., Dechaux M. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat // Pediatr Nephrol. 1997. - Vol. 11, N. 5. - P. 617622.

44. Chen G., Wilson R., Wang S.H., Zheng H.Z., Walker J.J., McKillop J.H: Tumour, necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene polymorphism and expression in pre-eclampsia // Clin Exp Immunol. 1996. - Vol. 104, N. 1. -P. 154-159.

45. Chen Y.P., Pfab Т., Slowinski Т., Richter C.M., Godes M., Hocher B. Impacti' of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertension

46. Chin Med J (Engl). 2006. - Vol. 119, N. 9. - P. 719-724.F

47. Chesley L.C., Cooper D.W. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women // Br J Obstet Gynaecol. 1986. - Vol. 93, N. 9. - P. 898! 908.

48. Chikosi A.B., Moodley J., Pegoraro R.J., Lanning P.A., Rom L. 5,10f methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in black South African1 women with pre-eclampsia // Br J Obstet Gynaecol. 1999. - Vol. 106, N. 11.f-P. 1219-1220.t

49. Glark C.J., Davies E., Anderson N.H., Farmer R., Friel E.G., Fraser R:, Gonnell J.M. Alpha-adducin and angiotensin I-converting enzyme polymorphisms in essential hypertension // Hypertension. 2000. - Vol. 36, N. 6. - P. 990-994.

50. Daher S., Sass N., Oliveirar E.G., Mattar R. Cytokine genotyping in preeclampsia // Am J Reprod Immunol. 2006. - Vol; 55, N. 2. - P. 130-135.

51. Dahlback B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to activated protein С caused by Arg506 to Gin mutation in factor

52. V as a pathogenic risk factor for venous thrombosis // Thromb Haemost. -1995. Vol. 74, N. 1. - P. 139-148.

53. Dalmaz C.A., Santos K.G., Botton M.R., Tedoldi C.L., Roisenberg I. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population // Blood Cells Mol Dis. 2006. - Vol. 37,N. 2.-P. 107-110.

54. Day C.P., Grove J., Daly A.K., Stewart M.W., Avery P.J., Walker M. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance // Diabetologia. 1998. - Vol. 41, N. 4. - P. 430-434.

55. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts // Am J Obstet Gynecol. 1998. - Vol. 179, N. 5. - P. 1359-1375.

56. Demin G.S., Ivashchenko Т.Е., Mozgovaia H.V., Malysheva O.V., Baranov V.S. Association of some vascular genetic markers with different forms of preeclampsia // Eur J Hum Genet. 2005. - Vol. 13, N. 1. - P. 331-332.

57. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J., Momose N., Gibbons G.H., Dzau V.J. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease // Circulation. 1996. - Vol. 94, N.l 1. - P. 2756-2767.

58. Disentangling fetal and maternal susceptibility for pre-eclampsia: a Britishmulticenter candidate-gene study // Am J Hum Genet. 2005. - Vol. 77, N. 1.-P. 127-131.

59. Duley L., Henderson-Smart D.J., Knight M., King J.F. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications // Cochrane Database Syst Rev. 2004. - N. 1. - P. CD004659.

60. Ehlers M.R., Riordan J.F. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role // Biochemistry. 1989. - Vol. 28, N. 13. -P.5311-5318.

61. Elkins J.S., Douglas V.C., Johnston S.C. Alzheimer disease risk and genetic variation in ACE: a meta-analysis // Neurology. 2004. - Vol. 62, N. 3. -P.363-368.

62. Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A., Kerber R., Mineau G., Carrillo J., Varner M.W. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia // N Engl J Med. 2001. - Vol. 344, N. 12. - P. 867-872.

63. Fabbro D., D'Elia A.V., Spizzo R., Driul L., Barillari G., Di Loreto C., Marchesoni D.,' Damante G. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. -2003. Vol. 56, N. 1. - P. 17-22.

64. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S., Nakane M., Schwarz P., Gath I., Kleinert H. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions // Hypertension. 1994. - Vol. 23, N. 6, Pt 2. - Р.Л 121-1131.

65. Fox, C.S., Heard-Costa N.L., Vasan R.S., Murabito J.M., D'Agostino R.B., Sr:, Atwood L.D. Genomewide linkage analysis of weight change in the, Framingham Heart Study // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90, N. 6. -P. 3197-3201.

66. Freedman B.I., Yu H., Anderson P:J., Roh B.H., Rich S.S., Bowden D.W. Genetic analysis of nitric oxide and endothelin in end-stage renal^"disease // Nephrol Dial Transplant. 2000. - Vol. 15, N. 11. - P. 1794-1800.

67. Friedman S.A., Taylor R.N., Roberts J.M. Pathophysiology of preeclampsia // Clin Perinatal. 1991. - Vol. 18, N. 4. - P. 661-682.

68. Galao A.O., de Souza L.H., da Costa B.E., Scheibe R.M., Poli de Figueiredo C.E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in preeclampsia and normal pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 2004. - Vol. 191, N. 3. - P. 821824.

69. Giner V., PochE., Bragulat E., Oriola J., Gonzalez D., Coca A., De La Sierra^ A. Renin-angiotensin-system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension. 2000. - Vol. 35, N. 1, Pt 2. - P. 512517.

70. Goodfellow C.F. Maternal lymphocyte responses during normal and abnormal pregnancies, measured in vitro using composite trophoblast antigens and phytohaemagglutinin // Immunol Rev. 1983. - Vol. 75. - P. 61-85.

71. Grasemann H., Drazen J.M., Deykin A., Israel E., De Sanctis G.T., Pillari A., Yandava C.H. Simple tandem repeat polymorphisms in the neuronal nitricoxide synthase gene in different ethnic populations // Hum Hered. 1999: -Vol. 49, N.3.-P. 139-141.

72. Hassetti C., Aicher L., Sidhu J.S., Omiecinski C.J. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro ofamino acid variants // Hum Mol Genet. 1994. - Vol. 3, N. 3. - P: 421-428. ,.

73. Hatagima A. Genetic polymorphisms , and! metabolism of endocrine disruptorsi in cancer susceptibility // Cad Saude Publica. 2002. -Vol. 18, N. 2. - P. 357377.

74. Ileiskanen J., Romppanen E.L., Hiltunem M:, Iivonen S., Mannermaa A., Punnonen K., Heinonen S. Polymorphism in- the tumor necrosis factor-alpha gene in women with preeclampsia // J Assist Reprod Genet. 2002. - Vol. 19, N. 5. - P. 220-223.

75. Hofmann G.E., Rao C.V., Brown M.J., Murray L.F., Schultz G.S., Siddiqi T.A. Epidermal growth factor in urine of nonpregnant women and pregnant women throughout pregnancy and at delivery // J Clin Endocrinol Metab. -1988. Vol. 66, N. 1. - P. 119-123.

76. Hooper N.M. Angiotensin converting enzyme: implications from molecular biology for its physiological functions // Int J Biochem. 1991. - Vol; 23, N. 7-8.-P. 641-647.

77. Humphries A.W., Dewolfe V.G., Lafevre F.A., Britton R.C. Arteriosclerotic abdominal aortic aneurysms // Postgrad Med. 1960. - Vol. 28. - P.' 236-241.

78. Hunley Т.Е., Iwasaki S., Homma Т., Коп V. Nitric oxide and endothelin in* pathophysiological settings // Pediatr Nephrol. 1995. - Vol. 9, N. 2. - P. 235244.

79. Hviid T.V., Hylenius S., Rorbye C., Nielsen L.G. HLA-G allelic variants are associated with differences in the HLA-G mRNA isoformjproflle and HLA-G mRNA levels // Immunogenetics. 2003. - Vob. 55, N. 2. - P. 63-79.

80. Hylenius S., Andersen A.M., Melbye M., Hviid T.V. Association between' HLA-G genotype and risk of pre-eclampsia: a case-control study using family triads // Mol Hum Reprod. 2004. - Vol. 10, N. 4. - P. 237-246.

81. Jeng J.R. Association of PAI-1 gene promoter 4G/5G polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension // Am J Hypertens. 2003. - Vol. 16, N. 4. - P. 290-296.

82. Johannesen J., Tarnow L., Parving H.H., Nerup J., Pociot F. CCTTT-repeat polymorphism in the human NOS2-promoter confers low risk of diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, N.4. - P. 560-562.

83. Johnston C.I. Franz Volhard Lecture. Renin-angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control // J Hypertens Suppl. 1992. -Vol. 10, N. 7. - P. SI 3-26.

84. Kaiser Т., Brennecke S.P., Moses E.K. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms are not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia in Australian women // Gynecol Obstet Invest. 2000. - Vol. 50, N. 2. - P. 100-102.

85. Kaiser Т., Brennecke S.P., Moses E.K. C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia among Australian women // Hum Hered. 2001. - Vol. 51, N. 1-2. - P. 20-22.

86. Kaiser Т., Grehan M., Brennecke S.P., Moses E.K. Association of the TNF2 allele with eclampsia // Gynecol Obstet Invest. 2004. - Vol. 57, N. 4. -P.204-209.

87. Khalil R.A., Granger J.P. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons from animal models // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002. - Vol. 283, N. 1. - P. R29-45.

88. Kilpatrick D.C. Influence of human leukocyte antigen and tumour necrosis factor genes on the development of pre-eclampsia // Hum Reprod Update. -1999.-Vol. 5, N. 2.-P. 94-102.

89. Kilpatrick D.C., Liston W.A., Gibson F., Livingstone J. Association betweenssusceptibility to pre-eclampsia within families and HLA DR4 // Lancet. -1989. Vol. 2, N. 8671. - P. 1063-1065.

90. Knight J.C., Udalova I., Hill A.V., Greenwood B.M., Peshu N., Marsh K., Kwiatkowski D. A* polymorphism that affects OCT-1 binding to the TNF promoter region is associated with severe malaria // Nat Genet. 1999. - Vol. 22,N. 2.-P. 145-150.

91. Kobashi G., Yamada H., Ohta K., Kato E., Ebina Y., Fujimoto S. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy // Am J Med Genet. 2001. - Vol. 103, N. 3. - P. 241-244.